JPH07291958A

JPH07291958A - α−トコフェロール誘導体の製造方法

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Publication number: JPH07291958A
Application number: JP6111685A
Authority: JP
Inventors: Norio Karibe; 則夫苅部; Kenji Hayashi; 憲司林; Norio Minami; 法夫南; Noriyasu Hirose; 徳康広瀬; Chiaki Seki; 千秋関
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1994-04-28
Filing date: 1994-04-28
Publication date: 1995-11-07
Anticipated expiration: 2018-12-22
Also published as: JP3482618B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】抗不妊ビタミン、血中脂質低下剤、血流促進
剤、活性酸素消去剤、細胞老化防止剤、抗酸化剤などと
して有用なα−トコフェロール誘導体の新規な製造法を
提供する。【構成】従来、α−トコフェロール誘導体の製造にあ
たっては、ルイス酸が用いられてきたが、実際には塩化
亜鉛が多用されている。しかし、塩化亜鉛はトリメチル
ヒドロキノンあるいはフィトール類に対して化学量論的
に約当量を使用することが好ましく、製造コストに占め
る割合が大きい難点があり、反応容積や廃棄物処理量が
増大すること、また補触媒として塩酸・硫酸・リン酸等
のプロトン酸の併用が好ましいこと、使用できる溶媒に
制限が多ことなど多くの問題点があった。そこで塩化亜
鉛に代わる工業的に優れた触媒が望まれていた。ところ
が、臭化亜鉛を用いることにより、所期の目的を達成し
てα−トコフェロール誘導体を工業的に製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗不妊ビタミン、血中脂
質低下剤、血流促進剤、活性酸素消去剤、細胞老化防止
剤、抗酸化剤などとして有用なα−トコフェロール誘導
体(IV)の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来α−トコフェロール誘導体(IV)は、
下記化学式で表されるトリメチルヒドロキノン(I)と、

【０００３】

【化５】

【０００４】下記化学式で表されるフィトール類のいず
れか

【０００５】

【化６】

【０００６】をフリーデルクラフツ反応により縮合させ
て製造されてきた。

【０００７】

【化７】

【０００８】フリーデルクラフツ反応においては触媒が
必須であり、具体的には塩化亜鉛、塩化アルミニウム、
塩化第二錫、塩化第二鉄、四塩化チタン、三フッ化ホウ
素・エーテル錯体等のルイス酸、またはルイス酸と塩
酸、硫酸、リン酸等のプロトン酸の組み合わせが用いら
れてきた。例えば特公昭45-21835号公報には塩化亜鉛と
ハロゲン化水素を用いる方法が、特開昭47-14176号公報
には塩化第二鉄と塩化水素を用いる方法が、特公昭45-2
1712号公報には塩化第二錫と塩化水素を用いる方法が、
特公昭47-8821号公報には三フッ化ホウ素・エーテル錯
体と酸を用いる方法が記載されている。しかし実際に
は、収率、製品純度、操作性、価格などの観点から、塩
化亜鉛が多用されている。

【０００９】

【本発明が解決しようとする問題点】従来、α−トコフ
ェロール誘導体(IV)の製造方法において触媒として用い
られる塩化亜鉛は、トリメチルヒドロキノン(I)あるい
はフィトール類に対して化学量論的に約当量を使用する
ことが好ましく、触媒ではあっても製造コストに占める
割合が大きく経済的な難点があることと、反応容積や廃
棄物処理量が増大する問題もあった。また塩酸・硫酸・
リン酸等のプロトン酸を補触媒として使用することが好
ましかった。さらに塩化亜鉛を触媒とする場合には、使
用できる溶媒に制限が多く、アルコール系溶媒を利用す
ることはできなかった。

【００１０】このように、塩化亜鉛を触媒とする従来の
α−トコフェロール誘導体(IV)の製造方法では、経済
性、操作性、廃棄物処理等において多くの問題点があ
り、これらに代わる工業的に優れた触媒が望まれてい
た。

【００１１】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、上
記従来触媒の問題点の改善を目指して鋭意研究を重ねて
きた。その結果、触媒として臭化亜鉛を用いることによ
り、所期の目的を達成してα−トコフェロール誘導体(I
V)を工業的に製造できることを見い出し本発明を完成し
た。

【００１２】従って本発明の目的は、抗不妊ビタミン、
血中脂質低下剤、血流促進剤、活性酸素消去剤、細胞老
化防止剤、抗酸化剤などとして有用なα−トコフェロー
ル誘導体(IV)の工業的に優れた製造方法を提供すること
にある。

【００１３】本発明にかかるアリルアルコール誘導体(I
I)は下記一般式で表される。

【００１４】

【化８】

【００１５】式中、nは０ないし１〜５の整数を、Ｌは
水酸基、ハロゲン原子、アセトキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスル
ホニルオキシ基またはトルエンスルホニルオキシ基を意
味する。ハロゲン原子とは具体的には、例えば塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等を挙げること
ができる

【００１６】さらに具体的には以下の化合物を挙げるこ
とができるが、本発明におけるアリルアルコール誘導体
(II)はこれらに限定されない。さらにこれらの化合物中
には分子内に不斉炭素原子を有するものもあるが、dl体
はもちろん、いずれの光学活性体も含まれることは言う
までもない。 (1) イソプレニルアルコール［別名；３−メチル−２−
ブテン−１−オール］ (2) 塩化イソプレニル［別名；１−クロロ−３−メチル
−２−ブテン］ (3) 臭化イソプレニル［別名；１−ブロモ−３−メチル
−２−ブテン］ (4) ヨウ化イソプレニル［別名；１−ヨード−３−メチ
ル−２−ブテン］ (5) ３，７−ジメチル−２−オクテン−１−オール (6) １−クロロ−３，７−ジメチル−２−オクテン (7) １−ブロモ−３，７−ジメチル−２−オクテン (8) １−ヨード−３，７−ジメチル−２−オクテン (9) ３，７，１１−トリメチル−２−ドデセン−１−オ
ール (10)１−クロロ−３，７，１１−トリメチル−２−ドデ
セン (11)１−ブロモ−３，７，１１−トリメチル−２−ドデ
セン (12)１−ヨード−３，７，１１−トリメチル−２−ドデ
セン (13)フィトール (14)塩化フィチル (15)臭化フィチル (16)ヨウ化フィチル (17)酢酸フィチル (18)メタンスルホン酸フィチル (19)トルエンスルホン酸フィチル (20)３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−２−イ
コセン−１−オール (21)１−クロロ−３，７，１１，１５，１９−ペンタメ
チル−２−イコセン (22)１−ブロモ−３，７，１１，１５，１９−ペンタメ
チル−２−イコセン (23)１−ヨード−３，７，１１，１５，１９−ペンタメ
チル−２−イコセン (24)３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−
２−テトラコセン−１−オール (25)１−クロロ−３，７，１１，１５，１９，２３−ヘ
キサメチル−２−テトラコセン (26)１−ブロモ−３，７，１１，１５，１９，２３−ヘ
キサメチル−２−テトラコセン (27)１−ヨード−３，７，１１，１５，１９，２３−ヘ
キサメチル−２−テトラコセン

【００１７】次に、本発明におけるアルケニルアルコー
ル(III)は下記一般式で表される。

【００１８】

【化９】

【００１９】式中、nは前記と同様の意味を有する。さ
らに具体的には以下の化合物を挙げることができるが、
本発明におけるアルケニルアルコール(III)はこれらに
限定されない。さらにこれらの化合物中には分子内に不
斉炭素原子を有するものもあるが、dl体はもちろん、い
ずれの光学活性体も含まれることは言うまでもない。 (1) ２−メチル−３−ブテン−２−オール (2) ３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オール (3) ３，７，１１−トリメチル−１−ドデセン−３−オ
ール (4) イソフィトール (5) ３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−１−イ
コセン−３−オール (6) ３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−
１−テトラコセン−３−オール

【００２０】続いて、本発明にかかるα−トコフェロー
ル誘導体(IV)は下記一般式で表わされる。

【００２１】

【化１０】

【００２２】式中、 nは前記と同様の意味を有する。さ
らに具体的には以下の化合物を挙げることができるが、
本発明におけるα−トコフェロール誘導体(IV)はこれら
に限定されない。さらにこれらの化合物中には分子内に
不斉炭素原子を有するものもあるが、dl体はもちろん、
いずれの光学活性体も含まれることは言うまでもない。 (1) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル
−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール (2) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル
−２−（４−メチルペンチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−６−オール (3) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル
−２−（４，８−ジメチルノニル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−６−オール (4) α−トコフェロール (5) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル
−２−（４，８，１２，１６−テトラメチルヘプタデシ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール (6) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル
−２−（４，８，１２，１６，２０−ペンタメチルヘニ
コシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール

【００２３】最後に、本発明に触媒として用いる臭化亜
鉛は、試薬あるいは工業原料として市販されており、容
易に入手可能である。しかし、これまで臭化亜鉛を触媒
とするα−トコフェロール誘導体(IV)の製造方法は、全
く知られていなかった。

【００２４】次に、本発明にかかる製法について、以下
に詳しく述べる。本製造方法は、フリーデルクラフツ反
応の常法に従って行うことができるが、通常はトリメチ
ルヒドロキノン(I)と触媒を混合し、無溶媒または必要
に応じて溶媒を加え、ここにトリメチルヒドロキノン
(I)に対して約0.9〜1.1当量のアリルアルコール誘導体
(II)またはアルケニルアルコール(III)を加える。また
反応にあたっては窒素、アルゴン等の不活性気流下に行
うことが好ましいが、なくてもよく限定されない。

【００２５】本発明においては無溶媒で実施することも
できるが、溶媒を使用することが好ましい。使用する場
合、トリメチルヒドロキノン(I)、アリルアルコール誘
導体(II)またはアルケニルアルコール(III)あるいは臭
化亜鉛に対して不活性な溶媒であれば限定されない。具
体例としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ニ
トロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニ
トロメタン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタ
ン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエ
ーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロ
ピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪
酸エチル、アセトン、２−ブタノン（メチルエチルケト
ン）、３−ペンタノン（ジエチルケトン）、３−ヘキサ
ノン（エチルプロピルケトン）、４−ヘプタノン（ジプ
ロピルケトン）、２，４−ジメチル−３−ペンタノン
（ジイソプロピルケトン）、プロピルアルコール、ブチ
ルアルコール、ペンタノール、t-アミルアルコール、ヘ
キサン、オクタン、デカン、デカリン、シクロヘキサ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジ
クロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2-トリク
ロロエタン、トリクレン、1,1,1,2-テトラクロロエタ
ン、1,1,2,2-テトラクロロエタン、1-クロロプロパン、
2-クロロプロパン、1,1-ジクロロプロパン、1,2-ジクロ
ロプロパン、1,3-ジクロロプロパン、2,2-ジクロロプロ
パン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン等を挙げるこ
とができるが、好ましくは塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、２−ブタ
ノン、プロピルアルコール、n-ヘキサン、オクタン、シ
クロヘキサンまたはニトロメタンである。

【００２６】溶媒の使用量は限定されないが、通常はト
リメチルヒドロキノン(I)に対して約0.5〜100容を、好
ましくは約0.7〜50容を、さらに好ましくは約1〜20容を
用いる。なお溶媒は単独でも２種類以上の混合物を用い
てもいずれでもよい。さらに塩酸・硫酸・リン酸等の補
触媒を必要としない。

【００２７】また本発明における触媒の使用量は限定さ
れないが、通常はトリメチルヒドロキノン(I)に対して
約0.01〜1.5当量を、好ましくは約0.05〜1.0当量を、さ
らに好ましくは約0.1〜0.5当量を使用する。このように
本発明方法においては、従来法のように触媒を化学量論
的に約当量使用しなくてもよい。さらに本発明において
は、塩酸・硫酸・リン酸等の補触媒を必要としない利点
がある。

【００２８】本発明における反応温度は室温〜溶媒還流
温度または加熱下において行うことができるが、通常は
100℃程度の加熱下または加熱還流することが反応時間
短縮のため好ましい。100℃程度の加熱下または加熱還
流した場合には、通常１〜12時間程度で終了する。また
適当な溶媒を用いて共沸脱水することにより、さらに反
応時間を短縮することもできる。

【００２９】なお生成したα−トコフェロール誘導体(I
V)は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC、分
子蒸留等の常法により精製することができる。

【００３０】次に本発明を具体的に説明するため以下に
実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないこと
は言うまでもない。

【実施例】

【００３１】実施例１ α−トコフェロールの合成

【００３２】

【化１１】

【００３３】TMH 23.3g(0.15mol)と臭化亜鉛 15.8g(0.0
7mol)を、プロピルアルコール(12.7ml)とトルエン(47.5
ml)の混合液に加え、５分間加熱還流した。加熱還流
下、ここにイソフィトール 47.4g(0.16mol)を３時間か
けて滴下した。そのままさらに8.5時間反応を続けた。
冷却後、ヘキサンを加えて水洗、1N-水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄、水洗し、有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥した。有機相を減圧濃縮して、褐色油状の標題化合物
66.4gを得た。（収率； 100%、 GLC純度； 95.2%）

【００３４】実施例２ α−トコフェロールの合成 TMH 23.3g(0.15mol)と臭化亜鉛 15.8g(0.07mol)を、２
−ブタノン(12.7ml)とトルエン(47.5ml)の混合液に加
え、５分間加熱還流した。加熱還流下、ここにイソフィ
トール 47.4g(0.16mol)を４時間かけて滴下した。その
ままさらに6.5時間反応を続けた。冷却後、ヘキサンを
加えて水洗、1N-水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、水洗
し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を減
圧濃縮して、褐色油状の標題化合物 65.5gを得た。（収
率； 99.5%、 GLC純度； 96.3%）

【００３５】実施例３〜６ α−トコフェロールの合成 TMH 2.9g(0.019mol)を溶媒に懸濁し、室温にて臭化亜鉛
2.15g(0.0095mol)を加えた。次にイソフィトール 5.93
g(0.020mol)を70℃にて15分間で滴下した。６時間加熱
還流し、冷却後、トルエンを加えて、1N-水酸化ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥した。有機相を減圧濃縮して、褐色油
状の標題化合物を下表の通り得た。

【００３６】

【表１】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記化学式で表されるトリメチルヒドロ
キノン(I)と、【化１】下記一般式で表されるアリルアルコール誘導体(II) 【化２】［式中、 nは０ないし１〜５の整数を、Ｌは水酸基、ハ
ロゲン原子、アセトキシ基、メタンスルホニルオキシ
基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオ
キシ基またはトルエンスルホニルオキシ基を意味す
る。］または下記一般式で表されるアルケニルアルコー
ル(III) 【化３】［式中、nは前記と同様の意味を有する。］との縮合反
応において、臭化亜鉛の存在下に行うことを特徴とする
下記一般式で表されるα−トコフェロール誘導体(IV)の
製造方法。【化４】［式中 nは、前記と同様の意味を有する。］
【請求項２】溶媒として塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、２−ブタ
ノン、プロピルアルコール、ブタノール、ペンタノー
ル、t-アミルアルコール、n-ヘキサン、オクタン、シク
ロヘキサンまたはニトロメタンからなる群から選ばれた
１種以上を用いる請求項１記載のα−トコフェロール誘
導体(IV)の製造方法。