KR101154117B1 - α-토코페릴 아세테이트의 제조방법 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 A의 촉매의 존재하에 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 피톨(R이 OH인 하기 화학식 IV), 아이소피톨(R이 OH인 하기 화학식 III), 및 하기 화학식 III 및 화학식 IV로 표시되는 (아이소)-피톨 유도체로 구성된 군에서 선택된 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 임의의 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 또는 반응 중간체로서 수득된 그의 이중결합 이성질체를 환화시켜 α-토코페릴 아세테이트를 수득하는 것을 포함하는, α-토코페릴 아세테이트의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 촉매에서 Mn+이 Ag+, Cu+, Ga3+, Sc3+, Lu3+, Ho3+, Tm3+, Yb3+ 또는 Hf4+인 것이 바람직하다:
화학식 A
Mn+(R1SO3 -)n
화학식 III
화학식 IV
상기 식에서,
Mn+는 은, 구리, 갈륨, 하프늄 또는 희토류 금속 양이온이고;
n은 양이온 Mn+의 원자가이고;
R1은 불소, C1-8-퍼플루오로알킬 또는 퍼플루오로아릴이고;
R은 C2-5-알카노일옥시, 벤조일옥시, 메실옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 토실옥시이다.
Description
본 발명은 α-토코페릴 아세테이트의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
비타민 E, α-토코페릴 아세테이트의 산업적 합성은 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논(TMHQ)을 (아이소)피톨 또는 피틸 할라이드와 반응시키는 것을 기초로 한다(예를 들어, 문헌[Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry Vol. A27, VCH(1996), pp. 478-488] 참조). TMHQ는 케토아이소포론으로부터 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논 다이아세테이트(예를 들어, EP-A 0 850 910, EP-A 0 916 642, EP-A 0 952 137 또는 EP-A 1 028 103에 기술됨) 및 후자의 비누화를 통해 수득될 수도 있다.
EP-A 0 658 552는 또한 α-토코페롤 및 그의 유도체의 제조방법을 개시하고 있으며, 이때 플루오로설포네이트 [M(RSO3)3], 니트레이트 [M(NO3)3] 및 설페이트 [M2(SO4)3]는 M이 Sc, Y 또는 란타나이드 원자를 나타내고, R은 불소, 불소화된 저급 알킬기 또는 하나 이상의 불소원자로 치환될 수도 있는 아릴기를 나타내는 촉매로서 사용된다. 반응은 촉매 및 출발물질, TMHQ 및 알릴 알콜 유도체 또는 알케닐 알콜, 예컨대 피톨 또는 아이소피톨에 비활성인 용매, 예를 들어 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 지방족 에스터중에서 수행된다. 바람직하게는 알릴 알콜 유도체 또는 알케닐 알콜이 TMHQ에 비해 4% 또는 10% 몰과량으로 사용된다.
α-토코페롤은 산화 조건하에서 불안정하기 때문에, 보통 더 안정하고 더 다루기 편리한 아세테이트로 전환된다. 그러므로, 비타민 E, 즉 α-토코페릴 아세테이트의 통상적인 상업 형태의 제조는 α-토코페롤을 에스터화하는 추가적인 단계(TMHQ를 (아이소)피톨 또는 피틸 할라이드와 반응시켜 수득하는 것과 같은 단계)를 포함한다.
후자의 예는 DE-OS 2 160 103에서 기술된 공정으로서, (아이소)피톨 또는 피틸 할라이드를 TMHQ 또는 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트와 철 또는 염화 제 1 철 및 염화 수소의 존재하에 반응시킨다. 모든 경우에서 α-토코페롤은 추가적 단계에서 그의 아세테이트로 반드시 전환되어 수득된다. DE-OS 24 04 621에서 개시된 바와 같은 고체 산 촉매가 사용되는 경우에도 마찬가지이다. DE-A 100 11 402에 따른 공정에서와 같이 심지어 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1,4-다이아세테이트가 출발물질로서 사용되는 경우에도, α-토코페롤은 유의한 양으로 수득되어, 추가로 부분적인 아세틸화가 필요한데, 이는 α-토코페롤 및 α-토코페릴 아세테이트가 쉽게 증류로 분리될 수 없기 때문이다.
그러므로, 본 발명의 목적은, 추가적인 아세틸화 단계를 거치지 않고, 촉매의 존재하에 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트로부터 출발하여 α-토코페릴 아세테이트를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 목적은 α-토코페릴 아세테이트(TCPA)의 제조에 대한 신규한 접근을 통해 성취된다. 본 접근방법에 따라서, 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(TMHQA)를 피톨(PH), 아이소피톨(IP) 또는 (아이소)피톨 유도체중 하나와 반응시켜 TCPA 또는 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트(PTMHQA)를 수득하는 것이며, 후자는 TCPA를 얻기 위해 폐환반응한다.
그러므로, 첫 번째 태양에서 본 발명은 하기 화학식 A의 촉매의 존재하에 하기 화학식 II로 표시되는 TMHQA를 피톨(R이 OH인 하기 화학식 IV), 아이소피톨(R이 OH인 하기 화학식 III), 및 하기 화학식 III 및 IV로 표시되는 (아이소)피톨 유도체로 구성된 군에서 선택된 화합물, 바람직하게는 피톨, 아이소피톨, 및 하기 화학식 III 및 IV(이때, R은 아세틸옥시 또는 벤조일옥시임)로 표시되는 (아이소)피톨 유도체로 구성된 군에서 선택된 화합물, 더 바람직하게는 피톨 및 아이소피톨로 구성된 군에서 선택된 화합물, 가장 바람직하게는 아이소피톨과 반응시켜 하기 화학식 I로 표시되는 α-토코페릴 아세테이트를 수득하는 것을 포함하는 제조방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
Mn+는 은, 구리, 갈륨, 하프늄 또는 희토류 금속 양이온이고;
n은 양이온 Mn+의 원자가이고;
R1은 불소, C1-8-퍼플루오로알킬 또는 퍼플루오로아릴이고;
R은 C2-5-알카노일옥시, 벤조일옥시, 메탄설포닐옥시(=메실옥시), 벤젠설포닐옥시 또는 톨루엔설포닐옥시(=토실옥시)이다.
또 하나의 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 A의 촉매의 존재하에 TMHQA를 피톨, 아이소피톨, 및 상기 정의된 화학식 III 및 IV로 표시되는 (아이소)피톨 유도체로 구성된 군에서 선택된 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V로 표시되는 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 및/또는 그의 이중결합 이성질체를 수득하고, 3-피틸-2,5,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 및/또는 그의 이중결합 이성질체를 환화시켜(하기에서 설명되는 바와 같음) α-토코페릴 아세테이트를 수득하는 것을 포함하는 제조방법에 관한 것이다:
화학식 A
Mn+(R1SO3 -)n
상기 식에서,
Mn+, n 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
치환체 R에 관해서, "C2-5-알카노일옥시"는 선형의 C2-5-알카노일옥시 및 분지형의 C4-5-알카노일옥시를 포함한다. "C2-5-알카노일옥시"의 바람직한 예로는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 및 피발로일옥시가 있다.
금속 양이온 Mn+에 관해서, 본 발명에 사용되는 촉매에 존재할 수도 있는 희토류 금속 양이온의 예로는 Sc3+, Y3+, Lu3+, La3+, Ho3+, Tm3+, Gd3+ 및 Yb3+가 있다. 바람직한 양이온은 Ag+, Cu+, Ga3+, Sc3+, Lu3+, Ho3+, Tm3+, Yb3+ 및 Hf4+, 특히 바람직하게는 Ag+, Ga3+, Sc3+ 및 Hf4+이다.
R1에 관해서, "C1-8-퍼플루오로알킬"은 선형의 C1-8-퍼플루오로알킬 및 분지형의 C3-8-퍼플루오로알킬을 포함한다. 바람직한 C1-8-퍼플루오로알킬은 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 노나플루오로-n-부틸, 더 바람직하게는 트라이플루오로메틸 또는 노나플루오로-n-부틸, 가장 바람직하게는 트라이플루오로메틸이다.
바람직한 "퍼플루오로아릴"의 예로는 트라이플루오로메틸로 일치환되거나 다치환된 퍼플루오로페닐이 있다. 더 바람직한 퍼플루오로아릴은 퍼플루오로페닐이다.
화학식 A의 촉매는, 예를 들어 미국 특허 제 3,615,169 호 또는 문헌 [Journal of Organometallic Chemistry 2001, 624, 392-394]에서 개시된 과정에 따라 수득될 수도 있다. 촉매 Gd(F3CSO3)3은, 예를 들어 문헌[Moulay El Mustapha Hamidi and Jean-Louis Pascal in Polyhedron 1994, 13(11), 1787-1792]에 기술된 과정에 따라 수득될 수 있다. Sc(F3CSO3)3, La(F3CSO3)3, Ho(F3CSO3)3, Tm(F3CSO3)3, Yb(F3CSO3)3, F3CSO3Ag, F3CSO3Cu 벤젠 착물 및 Hf(F3CSO3)4?H2O 뿐만 아니라 Gd(F3CSO3)3 또한 알드리치(Aldrich, 스위스 부치 소재)로부터 시판되고 있다. Y(F3CSO3)3 및 Lu(F3CSO3)3은 플루카(Fluka, 스위스 부치 소재)로부터 시판되고 있다. Ga(F3CSO3)3은 아크로스 오가닉(Acros Organics, 벨기에 길 소재)으로부터 시판되고 있다.
출발물질 TMHQA는 예를 들어 EP 1 239 045에서 기술된 바와 같이, 2,3,5-트라이메틸하이드로퀴논-다이아세테이트를 선택적으로 가수분해함으로써 수득될 수도 있다. (아이소)피틸 화합물은 당업자에 의해 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 IV로 표시되는 피톨 및 그의 유도체는 E/Z-혼합물 및 순수 E- 또는 순수 Z-형태로서 사용될 수 있다. E/Z-혼합물로서 화학식 IV로 표시되는 피톨 및 그의 유도체의 용도가 바람직하다.
(총-라세미)-α-토코페릴 아세테이트의 제조방법이 바람직하나, 본 발명은 특정 입체 형태의 제조방법으로 제한되지 않으며, 적절한 이성질체 형태의 출발물질로서 피톨, 아이소피톨 또는 그의 유도체를 사용함으로써 다른 입체 형태도 수득될 수 있다. 그러므로, (RS,R,R)-α-토코페릴 아세테이트는 (R,R)-피톨, (R,R,R)-아이소피톨, 또는 (S,R,R)-아이소피톨, (RS,R,R)-아이소피톨 또는 적절한 (아이소)피톨 유도체를 사용할 때 수득된다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, TMHQA를 피톨 및/또는 아이소피톨, 더 바람직하게는 아이소피톨과 반응시키고, 필요에 따라 중간체 PTMHQA 및/또는 그의 이중결합 이성질체를 환화시켜 α-토코페릴 아세테이트를 수득한다.
양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 물에 대해 안정한 화학식 A의 촉매는 고체 형태, 및 용액 형태 또는 현탁액 형태로 사용될 수 있으므로, 물 또는 극성 유기 용매, 예컨대 환형 카보네이트가 용매 또는 분산 매질로서 사용될 수 있다. 용액중의 촉매의 농도는 중요하지 않다. 반응이 2상 용매계(하기 참조)에서 일어나게 되면 촉매는 반응 후 극성 상으로부터 회수될 수 있다. 바람직하게 사용된 촉매는 고체 형태이다.
본 발명에 따라 TMHQA를 화학식 III 및/또는 IV로 표시되는 화합물과 반응시켜 PTMHQA(및 그의 이중결합 이성질체)/TCPA를 수득하는데 적합한 용매의 예로는 비양성자성 비극성 유기 용매, 예컨대 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 그의 혼합물, 바람직하게는 지방족 탄화수소, 및 비양성자성 극성 유기 용매, 예컨대 지방족 및 환형 카보네이트, 지방족 에스터 및 환형 에스터(락톤), 지방족 및 환형 케톤 및 그의 혼합물이 있다.
지방족 탄화수소의 바람직한 예로는 선형, 분지형 또는 환형 C5- 내지 C15-알 칸이 있다. 특히 바람직한 것은 선형, 분지형 또는 환형 C6- 내지 C10-알칸, 특히 바람직한 것은 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산 및 메틸사이클로헥산 또는 그의 혼합물이다. 방향족 탄화수소의 바람직한 예로는 벤젠, 톨루엔, o-, m- 및 p-자일렌 및 그의 혼합물이 있다. 가장 바람직한 비극성 용매는 헵탄이다.
지방족 및 환형 카보네이트의 바람직한 예로는 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트 및 1,2-부틸렌 카보네이트가 있다. 지방족 에스터 및 환형 에스터(락톤)의 바람직한 예로는 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트 및 γ-부티로락톤이 있다. 지방족 및 환형 케톤의 바람직한 예로는 다이에틸 케톤, 아이소부틸 메틸 케톤, 사이클로펜타논 및 아이소포론이 있다. 특히 바람직한 것은 환형 카보네이트 및 락톤, 특히 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트 및 γ-부티로락톤이다. 가장 바람직한 것은 환형 카보네이트, 특히 에틸렌 카보네이트 및 프로필렌 카보네이트 및 그의 혼합물이다.
더 바람직한 것은 극성 및 비극성 용매를 포함하는 2상 용매계이다.
그러한 2상 용매계중의 비극성 용매의 예는 상기 언급된 비극성 용매이다.
그러한 2상 용매계중의 극성 용매의 예는 상기 언급된 극성 용매이다.
가장 바람직한 2상 용매계는 에틸렌 카보네이트 및/또는 프로필렌 카보네이트 및 헥산, 헵탄 또는 옥탄의 혼합물, 특히 에틸렌 카보네이트 및 헵탄의 혼합물, 프로필렌 카보네이트 및 옥탄의 혼합물, 및 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트 및 헵탄의 혼합물이다.
반응 혼합물중의 TMHQA 대 화학식 III 및/또는 IV로 표시되는 화합물의 몰비는 약 3:1 내지 약 0.8:1, 바람직하게는 약 2:1 내지 약 1:1, 더 바람직하게는 약 1.75:1 내지 약 1:1로 편리하게 다양하다.
사용된 화학식 A의 촉매의 양은 TMHQA 또는 화학식 III 또는 화학식 IV로 표시되는 화합물중 더 적은 몰량으로 사용되는 것을 기준으로 한다. TMHQA 또는 화학식 III 또는 화학식 IV로 표시되는 화합물에 대한 화학식 A의 촉매의 상대적인 양은 보통 약 0.001 내지 약 1몰%, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.1몰%, 더 바람직하게는 약 0.003 내지 약 0.1몰%이다. 그러한 화학식 A의 촉매량은 목적 생성물을 높은 수율로 수득하기에 충분하다. 본원에서의 "화학식 A의 촉매의 양"이란, 심지어 촉매가 불순하거나 용매와 함께 부가물의 형태로 존재하더라도, 존재하는 순수 화학식 A의 촉매의 중량을 지칭하는 것으로 이해된다.
사용된 유기 용매의 양은 화학식 III 또는 IV로 표시되는 화합물 1mmol당 약 0.25ml 내지 약 6ml, 바람직하게는 약 0.5ml 내지 약 3ml이고, 이때 이들 양이 반응이 단일상(비극성 유기 용매 또는 극성 유기 용매) 또는 2상 용매계중 어느 것에서 수행되는지에 관계없이 용매의 총량을 지칭한다.
만약 공정이 2상 용매계에서 수행된다면, 비극성 용매 대 극성 용매의 부피비는 약 1:5 내지 약 30:1, 바람직하게는 약 1:3 내지 약 20:1, 가장 바람직하게는 약 10:1 내지 약 15:1이 편리하다.
2상 용매계중에 사용된 환형 카보네이트는 여러번 재순환될 수 있음이 밝혀졌다.
알킬화 반응이 약 20℃ 내지 약 160℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 150℃, 더 바람직하게는 약 105℃내지 약 150℃, 가장 바람직하게는 약 125℃ 내지 약 145℃의 온도에서 수행되는 것이 편리하다.
반응은 대기압에서 수행되는 것이 편리하다.
추가로, 공정은 비활성 기체 대기, 바람직하게는 기체 질소 또는 아르곤 하에서 수행되는 것이 편리하다.
본 발명에 따른 공정은 회분식 또는 연속식으로, 일반적으로 매우 간단한 방법으로 조작하에, 예를 들어 (1) 화학식 III 또는 IV로 표시되는 화합물을 그 자체로 또는 상기 언급된 바와 같이 비극성 용매(만약 반응이 비극성 용매 또는 2상 용매계에서 수행된다면)중에 용해된 형태로, 바람직하게는 그 자체로, 조금씩 또는 연속적으로 화학식 A의 촉매, TMHQA 및 용매/2상 용매계의 혼합물에 첨가함으로써 수행될 수 있다.
또한, (2) 후속적으로 촉매를, 바람직하게는 그 자체로 및 화학식 III 또는 IV로 표시되는 화합물을 그 자체로 또는 상기 언급된 바와 같이 비극성 용매(만약 반응이 비극성 용매 또는 2상 용매계에서 수행된다면)중에 용해된 형태로, 바람직하게는 그 자체로, TMHQA 및 용매/2상 용매계에 첨가하는 것이 가능하다.
하나의 성분을 다른 성분에 첨가하는 비율은 중요하지 않다. 화학식 III 또는 IV로 표시되는 화합물을 약 0.2 내지 약 1ml/분, 바람직하게는 약 0.4 내지 약 0.8ml/분으로 계속해서 첨가하는 것이 편리하다. 촉매는 이미 도달한 반응 온도를 갖는 용매/2상 용매계와 TMHQA의 혼합물에 한번에 첨가되는 것이 바람직하다.
(비극성 용매중의) 화학식 III 또는 IV로 표시되는 화합물의 첨가 완료 후에, 반응 혼합물은 추가로 약 10 내지 약 60분, 바람직하게는 약 20 내지 약 30분동안 반응 온도에서 적합하게 가열된다. 후처리는 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 과정에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 공정에 의해 TMHQA를 TCPA로 전환하는 것은 하나의 단계로 진행되거나 중간체인 PTMHQA를 단리하여 수행될 수 있다. 추가로, 후자의 이성질체, 즉 (Z)- 또는 (E)-아세트산 4-하이드록시-2,5,6-트라이메틸-3-(3,7,11,15-테트라메틸-헥사데스-3-에닐)-페닐 에스터(하기 화학식 VIa) 및/또는 아세트산 4-하이드록시-2,5,6-트라이메틸-3-[3-(4,8,12-트라이메틸-트라이데실)-부트-3-에닐]페닐 에스터(하기 화학식 VIb)는 반응 혼합물중에 소량으로 형성될 수도 있다:
이들 모든 중간체들은 목적 생성물, TCPA를 수득하기 위해 가열함으로써 환 화될 수도 있다. 환화는 알킬화에서 사용된 바와 동일한 촉매 및 반응 조건을 사용함으로써 수행될 수도 있다.
본 발명은 TCPA의 고선택성 및 고수율 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 공정에서 촉매로서 상기 정의된 바와 같은 화학식 A를 사용시 추가적 이점은, (총-라세미)-TCPA의 고수율 및 고선택성 뿐만 아니라 반응후의 혼합물로부터 생산된 (총-라세미)-TCPA가 용이하게 단리될 수 있다는 점 외에도 α-토코페롤의 형성이 본질적으로 피해진다는 점이다. 본원에서, "본질적으로 피해진다"란 α-토코페롤이 TMHQA 또는 화학식 III 또는 IV로 표시되는 화합물중 더 적은 양으로 사용되는 것을 기준으로 3% 이하, 바람직하게는 2.5% 이하, 더 바람직하게는 1.5% 이하로 형성되는 것을 의미한다.
추가로, 하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
하기 실시예에서, "OTf"는 트라이플레이트, 즉 F3CSO3을 의미한다.
실시예 1
교반기, 수분 분리기 및 환류 응축기가 장착된 4목 플라스크에, TMHQA 19.7g(100mmol) 및 용매(하기 표 1 참조) 25ml를 아르곤 대기하에 교반하에 환류 온도(오일욕 140 내지 145℃)로 가열한다. 촉매(IP를 기준으로 촉매의 상대량은 하기 표 1 참조)의 첨가 후, IP 36.18ml(100mmol)를 0.8ml/분의 속도로 첨가한다. 반응 혼합물을 IP의 첨가 완료 후에 환류하에 30분동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고 감압하에 증발시킨다. 점성 오일을 수득한다. IP를 기준으로 (총-라세미)-TCPA의 수율은 하기 표 1을 참조한다. 또한 형성된 PTMHQA를 반응 시간을 연장함으로써 제어된 반응 조건하에 TCPA로 환화시켜 TCPA의 더 나은 수율을 수득할 수 있다.
실시예 2
교반기, 수분 분리기 및 환류 응축기가 장착된 4목 플라스크에, TMHQA 19.7g(100mmol) 및 γ-부티로락톤 25ml를 아르곤 대기하에 교반하에 약 110℃(오일욕 115℃)로 가열한다. 촉매(IP를 기준으로 촉매의 상대량은 하기 표 2 참조)의 첨가 후, IP 36.18ml(100mmol)를 0.8ml/분의 속도로 첨가한다. 반응 혼합물을 IP의 첨가 완료 후에 환류하에 30분동안 가열한다. 반응 혼합물을 80℃로 냉각하고 헵탄 50ml로 3회 추출한다. 결합된 헵탄상을 감압하에 증발시킨다. 점성 오일을 수득한다. IP를 기준으로 (총-라세미)-TCPA의 수율은 하기 표 2를 참조한다.
실시예 3
교반기, 수분 분리기 및 환류 응축기가 장착된 4목 플라스크에, TMHQA 39.24g(200mmol) 및 에틸렌 카보네이트 30g 및 헵탄 450ml를 아르곤 대기하에 교반하에 환류 온도(오일욕 140℃)로 가열한다. 촉매(IP를 기준으로 촉매의 상대량은 하기 표 3 참조)의 첨가 후, IP 36.18ml(100mmol)를 0.8ml/분의 속도로 첨가한다. 반응 혼합물을 추가로 10분동안 가열한 후, 약 20분내로 헵탄을 증류 제거한다. 그 후에, 반응 혼합물을 하기 표 3에 나타낸 시간동안 80 내지 90℃로 가열한다. 반응 혼합물을 80℃로 냉각한다. 헵탄 150ml를 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 추가로 10분동안 80 내지 90℃에서 교반한다. 기계적 교반기를 제거하고 반응 혼합물을 5℃로 냉각한다. 헵탄층을 분리하고 감압하에 증발시킨다. 점성 오일을 수득한다. IP를 기준으로 (총-라세미)-TCPA의 수율은 하기 표 3을 참조한다.
실시예 4
교반기, 수분 분리기 및 환류 응축기가 장착된 4목 플라스크에, TMHQA 39.24g(200mmol), 에틸렌 카보네이트 30g 및 헵탄 450ml를 아르곤 대기하에 교반하에 환류 온도(오일욕 140℃)로 가열한다. 촉매(IP를 기준으로 촉매의 상대량은 하기 표 4 참조)의 첨가 후, IP 36.18ml(100mmol)를 하기 표 4에 나타낸 속도로 첨가한다. IP의 첨가 완료 후에, 물 약 1.8ml를 분리한다. 그 후에, 반응 혼합물을 환류하에 10분동안 가열한다. 반응 혼합물을 교반하에 5℃로 냉각한다. 헵탄층을 분리하고 감압하에 증발시킨다. 점성 오일을 수득한다. IP를 기준으로 (E,Z)-(총-라세미)-PTMHQA(E:Z=2.2 내지 2.4:1)의 수율은 하기 표 4를 참조한다.
실시예 5
기계적 교반기, 온도계, 수분 분리기 및 환류 응축기가 장착된 200ml들이 4목 플라스크에, TMHQA 9.7g(49.5mmol), 에틸렌 카보네이트 40g, 촉매 Gd(F3CSO3)3(IP를 기준으로 촉매의 상대량은 하기 표 5 참조) 및 헵탄 50ml를 채운다. 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 환류 온도(오일욕 140 내지 145℃)로 가열한다. IP 11.9ml(33mmol)를 0.6ml/분의 속도로 첨가한다. IP의 첨가 완료 후에, 물 약 0.2ml를 수집한다. 헵탄을 약 20분내로 증류 제거한다. 그 후에, 반응 혼합물을 22시간동안 125 내지 130℃로 가열한다. 반응 혼합물을 80℃로 냉각한다. 헵탄 50ml를 카보네이트상에 첨가한다. 반응 혼합물을 추가로 10분동안 50℃에서 교반한다. 헵탄층을 분리하고 감압하에 증발시킨다. 점성 오일을 수득하고 기체 크로마토그래피(GC)(스쿠알렌 1.0g, 피리딘 100ml 및 N,O-비스(트라이메틸실릴)트라이플루오로아세트아마이드(BSTFA) + 1% 트라이메틸클로로실란(TMCS) 100ml로 구성된 내부 표준을 사용함)로 분석한다. IP를 기준으로 (총-라세미)-α-토코페릴 아세테이트의 수율은 하기 표 5를 참조한다.
실시예 6
(E/Z)-(총-라세미)-PTMHQA 1.00mmol을 아르곤하에 슐렌크(Schlenk)관으로 옮기고 n-부틸 아세테이트 3ml 또는 γ-부티로락톤 3ml 또는 톨루엔 3ml 또는 에틸렌 카보네이트 1.2g중에 용해한다. 용액을 130 내지 140℃(오일욕 온도)로 가열하고 물중의 촉매의 저장액(Sc(OTf)3 0.2몰; Ga(OTf)3 0.2몰; AgOTf 0.2몰; Hf(OTf)4 0.2몰) 25㎕(PTMHQA를 기준으로 0.05몰%) 또는 12.5㎕(PTMHQA를 기준으로 0.025몰%)를 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 가열한다. 그 후 용액을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에(톨루엔 또는 n-부틸 아세테이트를 용매로서 사용하는 경우) 제거한다. γ-부티로락톤을 용매로서 사용하는 경우에, 반응 혼합물을 헵탄 약 5ml로 3회 추출한다. 에틸렌 카보네이트를 용매로서 사용하는 경우에, 반응 혼합물에 헵탄 5ml를 첨가하여, 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고 층을 분리하고 헵탄상을 진공에서 농축한다. 수득된 오일을 기체 크로마토그래피(GC) 분석법으로 시험한다. PTMHQA를 기준으로 수율은 하기 표 6을 참조한다.
Claims (25)
- 하기 화학식 A의 촉매의 존재하에 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 피톨(R이 OH인 하기 화학식 IV), 아이소피톨(R이 OH인 하기 화학식 III), 및 하기 화학식 III 및 화학식 IV로 표시되는 (아이소)-피톨 유도체로 구성된 군에서 선택된 화합물과 반응시켜 α-토코페릴 아세테이트를 수득하는 것을 포함하는, α-토코페릴 아세테이트의 제조방법:화학식 AMn+(R1SO3 -)n화학식 III
화학식 IV
상기 식에서,Mn+는 은, 구리, 갈륨, 하프늄 또는 희토류 금속 양이온이고;n은 양이온 Mn+의 원자가이고;R1은 트라이플루오로메틸이고;R은 C2-5-알카노일옥시, 벤조일옥시, 메실옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 토실옥시이다. - 제 1 항에 있어서,촉매에서 Mn+는 Ag+, Cu+, Ga3+, Sc3+, Lu3+, Ho3+, Tm3+, Yb3+ 또는 Hf4+인 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,촉매에서 Mn+는 Ag+, Ga3+, Sc3+ 또는 Hf4+인 제조방법.
- 삭제
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,사용된 촉매의 상대량이 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 또는 화학식 III 또는 화학식 IV로 표시되는 화합물중 더 적은 몰량으로 사용되는 것을 기준으로 0.001몰% 내지 1몰%인 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 피톨, 아이소피톨 또는 이들 둘 다와 반응시켜 α-토코페릴 아세테이트를 수득하는 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,비양성자성 비극성 유기 용매 또는 비양성자성 극성 유기 용매중에서 수행되며, 이때 상기 극성 유기 용매가 지방족 및 환족 카보네이트, 지방족 에스터 및 락톤, 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택되고, 상기 비극성 유기 용매가 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소로 구성된 군에서 선택되는, 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,극성 용매 및 비극성 용매의 2상 용매계에서 수행되며, 이때 상기 극성 용매가 지방족 및 환족 카보네이트, 지방족 에스터 및 락톤, 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택되고, 상기 비극성 용매가 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소로 구성된 군에서 선택되는, 제조방법.
- 삭제
- 제 8 항에 있어서,극성 용매가 환족 카보네이트이고, 비극성 용매가 선형, 분지형 또는 환형 C5- 내지 C15-알칸인 제조방법.
- 제 10 항에 있어서,극성 용매가 에틸렌 카보네이트 또는 프로필렌 카보네이트 또는 그의 혼합물이고, 비극성 용매가 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산 또는 그의 혼합물인 제조방법.
- 제 7 항에 있어서,사용된 화학식 III 또는 화학식 IV로 표시되는 화합물 1mmol당 0.25ml 내지 6ml의 유기 용매를 사용하고, 이때 이들 양이 반응이 단일상(비극성 유기 용매 또는 극성 유기 용매) 또는 2상 용매계(비극성 유기 용매 및 극성 유기 용매)중 어느 것에서 수행되는지에 관계없이 용매의 총량을 지칭하는 제조방법.
- 제 8 항에 있어서,2상 용매계에서 비극성 용매 대 극성 용매의 부피비가 1:5 내지 30:1인 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,반응 혼합물에서 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 대 화학식 III 또는 화학식 IV로 표시되는 화합물의 몰비가 3:1 내지 0.8:1인 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,반응이 20℃ 내지 160℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
- 제 1 항에 있어서,하기 화학식 A의 촉매의 존재하에 비양성자성 유기 용매중에서 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트를 아이소피톨 또는 피톨과 반응시켜 α-토코페릴 아세테이트를 수득하며, 이때 상기 비양성자성 유기 용매가 지방족 및 환족 카보네이트, 지방족 에스터 및 락톤, 및 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소로 구성된 군에서 선택되는, 제조방법:화학식 AMn+(R1SO3 -)n상기 식에서,Mn+는 은, 구리, 갈륨, 하프늄 또는 희토류 금속 양이온이고;n은 양이온 Mn+의 원자가이고;R1은 트라이플루오로메틸이다.
- 제 11 항에 있어서,극성 용매가 에틸렌 카보네이트이고, 비극성 용매가 헵탄인 제조방법.
- 제 12 항에 있어서,사용된 화학식 III 또는 화학식 IV로 표시되는 화합물 1mmol당 0.5ml 내지 3ml의 유기 용매를 사용하는 제조방법.
- 제 13 항에 있어서,2상 용매계에서 비극성 용매 대 극성 용매의 부피비가 1:3 내지 20:1인 제조방법.
- 제 19 항에 있어서,2상 용매계에서 비극성 용매 대 극성 용매의 부피비가 10:1 내지 15:1인 제조방법.
- 제 14 항에 있어서,반응 혼합물에서 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 대 화학식 III 또는 화학식 IV로 표시되는 화합물의 몰비가 2:1 내지 1:1인 제조방법.
- 제 21 항에 있어서,반응 혼합물에서 2,3,6-트라이메틸하이드로퀴논-1-아세테이트 대 화학식 III 또는 화학식 IV로 표시되는 화합물의 몰비가 1.75:1 내지 1:1인 제조방법.
- 제 15 항에 있어서,반응이 80℃ 내지 150℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
- 제 23 항에 있어서,반응이 105℃내지 150℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
- 제 24 항에 있어서,반응이 125℃ 내지 145℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
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