JP4558506B2 - 酢酸α−トコフェリルの製造方法 - Google Patents
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Description
以下の実施例において「OTf」は、「トリフラート」、即ち「F3CSO3」を意味する。
スターラー、水分離器、及び還流冷却器を取り付けた四つ口フラスコ中で、TMHQA 19.7g(100mmol)及び溶媒(表1を参照のこと)25mlをアルゴン雰囲気下で撹拌しながら還流温度で加熱した(油浴140〜145℃)。触媒の添加後(IPに基づく触媒の相対量については、以下の表1を参照のこと)、IP 36.18ml(100mmol)を0.8ml/分の速度で加えた。IPの添加の終了後、この反応混合物を30分間加熱還流した。反応混合物を冷却して、減圧下で溶媒を留去した。粘性の油状物を得た。IPに基づく(全−rac)−TCPAの収率については、表1を参照のこと。同様に生成したPTMHQAは、反応時間を延長することにより制御反応条件下でTCPAに環化することができ、TCPAのより良好な全収率が得られた。
* 少量の二重結合異性体が含まれる
◆ 「フィタジエン」は、出発物質の式(III)又は(IV)により表される化合物の脱水反応により生成した幾つかのC−20異性体の混合物であり、例えば、蒸留により生成物から容易に除去することができる。
スターラー、水分離器、及び還流冷却器を取り付けた四つ口フラスコ中で、TMHQA 19.7g(100mmol)及びγ−ブチロラクトン25mlをアルゴン雰囲気下で撹拌しながら約110℃まで加熱した(油浴115℃)。触媒の添加後(IPに基づく触媒の相対量については、表2を参照のこと)、IP 36.18ml(100mmol)を0.8ml/分の速度で加えた。IPの添加の終了後、この反応混合物を30分間加熱還流した。反応混合物を80℃に冷却して、ヘプタン50mlで3回抽出した。合わせたヘプタン相から減圧下で溶媒を留去した。粘性の油状物を得た。IPに基づく(全−rac)−TCPAの収率については、表2を参照のこと。
スターラー、水分離器、及び還流冷却器を取り付けた四つ口フラスコ中で、TMHQA 39.24g(200mmol)、炭酸エチレン30g及びヘプタン450mlをアルゴン雰囲気下で撹拌しながら還流するまで加熱した(油浴140℃)。触媒の添加後(IPに基づく触媒の相対量については、表3を参照のこと)、IP 36.18ml(100mmol)を0.8ml/分の速度で加えた。この反応混合物を更に10分間加熱して、次にヘプタンを約20分以内に留去した。その後、反応混合物を80〜90℃で表3に表示される時間加熱した。反応混合物を80℃に冷却した。ヘプタン150mlを反応混合物に加えた。この反応混合物を80〜90℃で更に10分間撹拌した。メカニカルスターラーを取り出して、反応混合物を5℃に冷却した。ヘプタン層を分離して、減圧下で溶媒を留去した。粘性の油状物を得た。IPに基づく(全−rac)−TCPAの収率については、表3を参照のこと。
スターラー、水分離器、及び還流冷却器を取り付けた四つ口フラスコ中で、TMHQA 39.24g(200mmol)、炭酸エチレン30g、及びヘプタン450mlをアルゴン雰囲気下で還流するまで加熱した(油浴140℃)。触媒の添加後(IPに基づく触媒の相対量については、以下の表4を参照のこと)、IP 36.18ml(100mmol)を表4に表示される速度で加えた。IPの完全な添加後、水約1.8mlを分離した。その後、反応混合物を10分間加熱還流した。反応混合物を撹拌下で5℃に冷却した。ヘプタン層を分離して、減圧下で溶媒を留去した。粘性の油状物を得た。IPに基づく(E,Z)−(全−rac)−PTMHQA(E:Z=2.2〜2.4:1)の収率については、表4を参照のこと。
メカニカルスターラー、温度計、水分離器及び還流冷却器を取り付けた200mlの四つ口フラスコに、TMHQA 9.7g(49.5mmol)、炭酸エチレン40g、触媒Gd(F3CSO3)3(IPに基づく触媒の相対量については、表5を参照のこと)及びヘプタン50mlを充填した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で還流するまで加熱した(油浴140〜145℃)。IP 11.9ml(33mmol)を0.6ml/分の速度で加えた。IPの完全な添加後、水約0.2mlを回収した。約20分以内にヘプタンを留去した。その後、反応混合物を125〜130℃で22時間加熱した。反応混合物を80℃に冷却した。ヘプタン50mlを炭酸エステル相に加えた。反応混合物を50℃で更に10分間撹拌した。ヘプタン層を分離して、減圧下で溶媒を留去した。粘性の油状物を得て、これをガスクロマトグラフィー(GC)(スクアレン1.0g、ピリジン100ml及び[N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(BSTFA)+1%トリメチルクロロシラン(TMCS)]100mlからなる内部標準を使用)により分析した。IPに基づく(全−rac)−酢酸α−トコフェリルの収率については、表5を参照のこと。
(E/Z)−(全−rac)−PTMHQA 1.00mmolをアルゴン下でシュレンク管に移して、酢酸n−ブチル3ml又はγ−ブチロラクトン3ml又はトルエン3ml又は炭酸エチレン1.2gに溶解した。この溶液を130〜140℃(油浴温度)に加熱して、水中の触媒のストック溶液[Sc(OTf)3 0.2mol/l;Ga(OTf)3 0.2mol/l;AgOTf 0.2mol/l;Hf(OTf)4 0.2mol/l]25μl(PTMHQAに基づいて0.05mol%)又は12.5μl(PTMHQAに基づいて0.025mol%)を加えた。この反応混合物を1時間加熱した。次に溶液を室温に冷却して、減圧下で溶媒を除去した(トルエン又は酢酸n−ブチルを溶媒として使用する場合)。γ−ブチロラクトンを溶媒として使用する場合には、反応混合物をヘプタン約5mlで3回抽出した。炭酸エチレンを溶媒として使用する場合には、ヘプタン5mlを反応混合物に加え、この混合物を5℃に冷却して、層を分離し、ヘプタン相を真空で濃縮した。得られた油状物は、ガスクロマトグラフィー(GC)分析により試験した。PTMHQAに基づく収率については、表6を参照のこと。
Claims (26)
- 酢酸α−トコフェリルの製造方法であって、2,3,6−トリメチルヒドロキノン−1−アセタートを、フィトール(R=OHである、式(IV))、イソフィトール(R=OHである、式(III))、並びに下記式(III)及び(IV):
- 触媒においてMn+が、Ag+、Cu+、Ga3+、Sc3+、Lu3+、Ho3+、Tm3+、Yb3+又はHf4+である、請求項1記載の方法。
- 触媒においてMn+が、Ag+、Ga3+、Sc3+又はHf4+である、請求項1記載の方法。
- 触媒においてR1が、トリフルオロメチルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- 触媒が、2,3,6−トリメチルヒドロキノン−1−アセタート又は式(III)若しくは(IV)により表される化合物のいずれか少ないモル量で使用される方に基づいて、0.001mol%〜1mol%の相対量で使用される、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
- 2,3,6−トリメチルヒドロキノン−1−アセタートを、フィトール及び/又はイソフィトールと反応させ、そして必要であれば、中間反応生成物として得られる任意の3−フィチル−2,5,6−トリメチルヒドロキノン−1−アセタート又はその二重結合異性体を環化することにより、酢酸α−トコフェリルを製造する、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 方法が、非プロトン性非極性又は非プロトン性極性有機溶媒中で行われる、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- 方法が、極性溶媒と非極性溶媒の二相溶媒系中で行われる、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- 極性溶媒が、脂肪族及び環状炭酸エステル、脂肪族エステル及び環状エステル、脂肪族及び環状ケトン、並びにこれらの混合物よりなる群から選択され、そして非極性溶媒が、脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素よりなる群から選択される、請求項8記載の方法。
- 極性溶媒が、少なくとも環状炭酸エステルであり、そして非極性溶媒が、少なくとも直鎖、分岐又は環状C5−〜C15−アルカンである、請求項9記載の方法。
- 極性溶媒が、炭酸エチレン若しくは炭酸プロピレン又はこれらの混合物であり、そして非極性溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン若しくはメチルシクロヘキサン又はこれらの混合物である、請求項10記載の方法。
- 式(III)又は(IV)により表される化合物のいずれか利用される方の1mmol当たり、0.25ml〜6mlの有機溶媒が使用される[これらの量は溶媒の総量に当てはまる、即ち、この反応が、単相(非極性有機溶媒又は極性有機溶媒)で行われるか、二相溶媒系(非極性有機溶媒及び極性有機溶媒)で行われるかに関わらない]、請求項7〜11記載の方法。
- 二相溶媒系における非極性溶媒対極性溶媒の容量比が、1:5〜30:1の範囲にある、請求項8〜11のいずれか1項記載の方法。
- 反応混合物中に存在する2,3,6−トリメチルヒドロキノン−1−アセタート対式(III)又は(IV)により表される化合物のモル比が、3:1〜0.8:1である、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。
- 反応が、20℃〜160℃の温度で行われる、請求項1〜14のいずれか1項記載の方法。
- 2,3,6−トリメチルヒドロキノン−1−アセタートを、イソフィトール又はフィトールと、式:Mn+(R1SO3 −)n[式中、Mn+は、銀、銅、ガリウム、ハフニウム又は希土類金属カチオンであり、nは、カチオンMn+の価数であり、そしてR1は、フッ素、C1-8−ペルフルオロアルキル又はペルフルオロアリールである]の触媒の存在下で、非プロトン性有機溶媒中で反応させ、そして必要であれば、中間反応生成物として得られる任意の3−フィチル−2,5,6−トリメチルヒドロキノン−1−アセタート又はその二重結合異性体を環化することにより、酢酸α−トコフェリルを製造する、請求項1記載の方法。
- 2,3,6−トリメチルヒドロキノン−1−アセタートを、フィトールと反応させ、そして必要であれば、中間反応生成物として得られる任意の3−フィチル−2,5,6−トリメチルヒドロキノン−1−アセタート又はその二重結合異性体を環化することにより、酢酸α−トコフェリルを製造する、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 極性溶媒が炭酸エチレンであり、そして非極性溶媒がヘプタンである、請求項10記載の方法。
- 式(III)又は(IV)により表される化合物のいずれか利用される方の1mmol当たり、0.5ml〜3mlの有機溶媒が使用される[これらの量は溶媒の総量に当てはまる、即ち、この反応が、単相(非極性有機溶媒又は極性有機溶媒)で行われるか、二相溶媒系(非極性有機溶媒及び極性有機溶媒)で行われるかに関わらない]、請求項7〜11記載の方法。
- 二相溶媒系における非極性溶媒対極性溶媒の容量比が、1:3〜20:1の範囲にある、請求項8〜11のいずれか1項記載の方法。
- 二相溶媒系における非極性溶媒対極性溶媒の容量比が、10:1〜15:1の範囲にある、請求項8〜11のいずれか1項記載の方法。
- 反応混合物中に存在する2,3,6−トリメチルヒドロキノン−1−アセタート対式(III)又は(IV)により表される化合物のモル比が、2:1〜1:1である、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。
- 反応混合物中に存在する2,3,6−トリメチルヒドロキノン−1−アセタート対式(III)又は(IV)により表される化合物のモル比が、1.75:1〜1:1である、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。
- 反応が、80℃〜150℃の温度で行われる、請求項1〜14のいずれか1項記載の方法。
- 反応が、105℃〜150℃の温度で行われる、請求項1〜14のいずれか1項記載の方法。
- 反応が、125℃〜145℃の温度で行われる、請求項1〜14のいずれか1項記載の方法。
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