DE102004038800A1

DE102004038800A1 - Herstellung von Tocol, Tocolderivaten und Tocopherolen

Info

Publication number: DE102004038800A1
Application number: DE102004038800A
Authority: DE
Inventors: Lisa Giraudi; Werner Bonrath
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2003-08-13
Filing date: 2004-08-10
Publication date: 2005-03-31
Also published as: US7105686B2; CN1603322A; US20050038269A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Tocol, Tocolderivaten und Tocopherolen, insbesondere alpha-Tocopherol, durch die Umsetzung eines Hydrochinons, charakterisiert durch 0 bis 3 Methylgruppen, insbesondere 2,3,5-Trimethylhydrochinon, mit Isophytol, Phytol oder einem (Iso)phytolderivat, am stärksten bevorzugt mit Isophytol, in Gegenwart von Gadoliniumtrifluormethansulfonat, Gd(OSO¶2¶CF¶3¶)¶3¶, als der Katalysator in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem. Dieses zweiphasige Lösungsmittelsystem besteht im wesentlichen aus einem polaren organischen Lösungsmittel und einem nichtpolaren organischen Lösungsmittel. Das polare organische Lösungsmittel ist vorzugsweise Ethylencarbont und/oder Propylencarbonat. Das nichtpolare Lösungsmittel ist vorzugsweise zumindest ein Lösungsmittel, das aus der Gruppe, bestehend aus Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan und Methylcyclohexan, ausgewählt wird.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Tocol, Tocolderivaten und Tocopherolen, wie die, die beispielsweise auf Seite 5, dritter Absatz von DE-OS 21 60 103 offenbart werden, insbesondere α-Tocopherol (TCP), durch die Umsetzung eines Hydrochinons, charakterisiert durch 0 bis 3 Methylgruppen, insbesondere 2,3,5-Trimethylhydrochinon (TMHQ, mit Phytol (PH) oder einem Phytolderivat, beispielsweise Isophytol (IP) oder einer (Iso)phytylverbindung, in Gegenwart von Gadoliniumtrifluormethansulfonat, Gd(OSO₂CF₃)₃, als der Katalysator in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem.
Bekanntermaßen ist (all-rac)-α-Tocopherol (oder wie es größtenteils im Stand der Technik bezeichnet wird, „d,l-α-Tocopherol") ein Gemisch aus vier diastereomeren Paaren von Enantiomeren von 2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4',8',12'-trimethyl-tridecyl)-6-chromanol (α-Tocopherol), welches das biologisch aktivste und industriell wichtigste Mitglied der Vitamin-E-Gruppe ist.

Viele Verfahren zur Herstellung von „d,l-α-Tocopherol" (wird so in der hierin nachstehend überprüften Literatur bezeichnet) durch die Umsetzung von TMHQ mit IP oder PH in der Gegenwart eines Katalysators oder Katalysatorsystems und in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem werden in der folgenden ausgewählten Literatur beschrieben.

EP-A 0 658 552 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von α-Tocopherol und Derivaten davon, wobei Fluorsulfonate [M(RSO₃)₃), Nitrate [M(NO₃)₃] und Sulfate [M₂(SO₄)₃] als Katalysatoren verwendet werden, wobei M ein Sc-, Y- oder Lanthanoidatom darstellt, und R Fluor, eine fluorierte Niederalkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt, die durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches zu dem Katalysator und den Ausgangsmaterialien, TMHQ und Allylalkoholderivaten oder Alkenylalkoholen, inert ist, wobei Beispiele des Lösungsmittels aromatische Kohlenwasserstoffe, lineare und cyclische Ether, Ester und chlorierte Kohlenwasserstoffe sind. Vorzugsweise werden die Allylalkoholderivate oder Alkenylalkohole in einem molaren Überschuß von 4% oder 10% im Vergleich zu TMHQ verwendet.

Gemäß EP-B 0 694 541 wird ein Carbonatester, ein niederer Fettsäureester oder ein Mischlösungsmittel aus einem nichtpolaren Lösungsmittel und einem niederen C_1–5-Alkohol als Lösungsmittel zur Herstellung von TCP verwendet. Als Katalysator wird eine Mineralsäure, eine Lewis-Säure, ein Säureionenaustauschharz oder ein Triflat, Nitrat oder Sulfat von Sc, Y oder einem Lanthanoidelement verwendet. Die Ausgangsmaterialien, TMHQ und IP, PH oder ein PH-Derivat, werden vorzugsweise in äquimolaren Mengen verwendet.

In dem Verfahren von EP-A 1 180 517 werden TMHQ und IP oder PH in der Gegenwart eines Bis(perfluorierten Hydrocarbylsulfonyl)imids oder eines Metallsalzes davon umgesetzt, um TCP zu erhalten. Lösungsmittel für diese Umsetzung sind polare organische Lösungsmittel, wie aliphatische und cyclische Ketone, aliphatische und cyclische Ester und Carbonate, und nichtpolare organische Lösungsmittel, wie aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe oder Gemische davon.

In Applied Catalysis A: General 202 (2000), Seiten 117 bis 120, werden „mikroeingekapselte" (MC-)-Katalysatoren, MC-(F₃CSO₂)₂NH und MC-Sc(OSO₂CF₃)₃, zur Synthese von TCP, ausgehend von TMHQ und IP, verwendet. Ungünstigerweise können die MC-Katalysatoren nicht rückgeführt werden und verlieren ihre Aktivität nach einer einzigen Verwendung.

Journal of Catalysis 182, 282–284 (1999) beschreibt die Verwendung von heterogenen, festen Säurekatalysatoren, wie Nafion^® NR 50, ein Copolymer von Tetrafluorethen und einem Perfluorsulfonylether, oder Amberlyst^® 15, ein stark saures Kationenaustauschharz mit SO₃H-funktionellen Gruppen, zur TCP-Synthese. Diese Katalysatoren sind jedoch ziemlich teuer.

Um Tocol, Tocolderivate und Tocopherole, wie α-Tocopherol, gemäß der Verfahren von DE-OS 21 60 103 sowie US 3,789,086 zu erhalten, werden Verbindungen der folgenden Formel

worin X Wasserstoff, Alkanoyl oder Aroyl ist, und R¹, R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind, mit Verbindungen der folgenden Formeln

worin Y -CH₂-CH(CH₃)- oder -CH=C(CH₃)- ist und A Halogen, Hydroxy, verethertes Hydroxy oder verestertes Hydroxy ist, in Gegenwart von HCl und Fe und/oder FeCl₂ als der Katalysator umgesetzt.

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung von Tocol, Tocolderivaten und Tocopherolen, insbesondere α-Tocopherol, unter Verwendung eines Katalysators und eines Lösungsmittels bereitzustellen, wobei der verwendete Katalysator keine oder zumindest eine ziemlich verringerte korrosive Wirkung aufweist, nicht toxisch und nicht teuer ist, die Umwelt nicht verschmutzt, und die gewünschte Reaktion so selektiv wie möglich und in hohen Ausbeuten katalysiert. Außerdem sollte der Katalysator ohne weiteres abtrennbar und mehrmals wieder verwendbar sein.

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird durch die Umsetzung einer Verbindung a) der Formel (II), wobei X¹, X² und X³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,

d. h. ein Hydrochinon, charakterisiert durch 0 bis 3 Methylgruppen, nämlich TMHQ (Formel (II) mit X¹ = X² = X³ = Methyl), 2,3-Dimethylhydrochinon, 2,5-Dimethylhydrochinon, 2,6-Dimethylhydrochinon, 2-Methylhydrochinon oder Hydrochinon, vorzugsweise durch die Umsetzung von TMHQ, mit
einer Verbindung b), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus PH (Formel (IV) mit R = OH), IP (Formel (III) mit R = OH) und (Iso)phytolderivaten, dargestellt durch die folgenden Formeln (III) und (IV) mit R = C_2–5-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Methansulfonyloxy (= Mesyloxy), Benzensulfonyloxy oder Toluensulfonyloxy (= Tosyloxy),

oder einer Verbindung b), vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus PH, IP und (Iso)phytolderivaten, dargestellt durch die Formeln (III) und (IV) mit R = Acetyloxy oder Benzoyloxy, stärker bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus PH und IP, am stärksten bevorzugt mit IP,
unter Verwendung von Gadoliniumtrifluormethansulfonat, Gd(OSO₂CF₃)₃, als der Katalysator in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem erreicht, um eine Verbindung der folgenden Formel (I) (ein Tocol, ein Tocolderivat oder ein Tocopherol) zu erhalten, wobei X¹, X² und X³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind, vorzugsweise X¹, X² und X³ alle Methyl (= TCP) sind,

Was den Substituenten R angeht, sind bevorzugte Beispiele für „C_2–5-Alkanoyloxy" Acetyloxy, Propionyloxy und Pivaloyloxy.

Während die Herstellung von (einem) (all-rac)-Tocol (-Derivat) oder (all-rac)-Tocopherol, insbesondere (all-rac)-α-Tocopherol, bevorzugt ist, ist die Erfindung nicht auf die Herstellung dieser speziellen isomeren Form beschränkt, und andere isomere Formen können unter Verwendung von Phytol, Isophytol oder einem Derivat davon als das Ausgangsmaterial in der geeigneten isomeren Form erhalten werden. Daher wird (RS,R,R)-α-Tocopherol beispielsweise erhalten werden, wenn (R,R)-Phytol, (R,R,R)-Isophytol, (SR,R)-Isophytol oder (RS,R,R)-Isophytol oder ein geeignetes (Iso)phytol-Derivat und TMHQ verwendet werden. Dasselbe trifft auf die Herstellung der anderen chiralen Tocol(Derivate) und Tocopherole zu.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird TMHQ mit PH und/oder IP, stärker bevorzugt mit IP, zu TCP umgesetzt.

Der Katalysator Gd(OSO₂CF₃)₃, der beispielsweise gemäß einer Verfahrensweise erhalten werden kann, die von Moulay El Mustapha Hamidi und Jean-Louis Pascal in Polyhedron 1994, 13(11), 1787–1792 beschrieben wird, und der ebenso kommerziell erhältlich ist, kann in Feststofform sowie in Lösung oder als Suspension verwendet werden. Vorzugsweise wird der Katalysator in dem organischen polaren Lösungsmittel, das ein Teil des zweiphasigen Lösungsmittelsystems (siehe nachstehend) ist, in dem die Umsetzung durchgeführt wird, gelöst oder suspendiert. Die Konzentration der Lösung ist nicht kritisch. Außerdem toleriert der Katalysator Spuren von protischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol und Wasser. Nach Beendigung der Reaktion kann der Katalysator mit der polaren Phase rückgeführt werden.

Die zweiphasigen Lösungsmittelsysteme, die zur Umsetzung von Verbindung a), vorzugsweise TMHQ, und Verbindung b) zu Tocol, einem Tocolderivat oder einem Tocopherol, wie TCP, gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Gemische aus polaren, nicht-protischen, organischen Lösungsmitteln, wie cyclischen Carbonaten, insbesondere Ethylencarbonat, Propylencarbonat und 1,2-Butylencarbonat, und nichtpolaren Lösungsmitteln, wie linearen, verzweigten oder cyclischen C_5–15-Alkanen, insbesondere linearen, verzweigten oder cyclischen C_6–10-Alkanen.

Besonders bevorzugte polare, nicht-protische, organische Lösungsmittel sind Ethylencarbonat und Propylencarbonat.

Besonders bevorzugte nichtpolare Lösungsmittel sind Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan und Methylcyclohexan oder Gemische davon. Das am stärksten bevorzugte nichtpolare Lösungsmittel ist Heptan.

Das am stärksten bevorzugte zweiphasige Lösungsmittelsystem sind Gemische aus Ethylencarbonat und/oder Propylencarbonat und Hexan, Heptan oder Octan, insbesondere Gemische aus Ethylencarbonat und Heptan, Gemische aus Propylencarbonat und Octan, und Gemische aus Ethylencarbonat, Propylencarbonat und Heptan.

Günstigerweise ist die Molmenge von Verbindung a) (insbesondere TMHQ) zumindest etwa 25% höher als die Molmenge von Verbindung b). Vorzugsweise variiert das Molverhältnis von Verbindung a) zu Verbindung b) in dem Reaktionsgemisch von etwa 1,25 : 1 bis etwa 3 : 1, stärker bevorzugt von etwa 1,35 : 1 bis etwa 2,2 : 1, am stärksten bevorzugt von etwa 1,5 : 1 bis etwa 2 : 1.

Die Menge des verwendeten Katalysators Gd(OSO₂CF₃)₃ basiert auf der Menge von Verbindung b), die in der geringeren Molmenge verwendet wird. Normalerweise beträgt die relative Menge von Gd(OSO₂CF₃)₃ zu der Menge von Verbindung b) etwa 0,1 bis etwa 1,8 Mol-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 1,5 Mol-%, stärker bevorzugt etwa 0,8 bis etwa 1,2 Mol-%. Diese Mengen von Gd(OSO₂CF₃)₃ sind ausreichend, um hohe Ausbeuten des gewünschten Produktes zu erhalten. In diesem Zusammenhang ist der Ausdruck „Menge von Gd(OSO₂CF₃)₃" so zu verstehen, daß er sich auf das Gewicht von reinem vorhandenem Gadoliniumtrifluormethansulfonat bezieht, selbst wenn der Katalysator unrein und/oder in Form eines Adduktes mit einem Lösungsmittel vorliegen kann. Die Synthese von Addukten wird beispielsweise in US 3,615,169 beschrieben.

In den zweiphasigen Lösungsmittelsystemen variiert die Menge des polaren Lösungsmittels zu der Menge des nichtpolaren Lösungsmittels günstigerweise von etwa 5 : 1 bis etwa 1 : 10, vorzugsweise von etwa 3 : 1 bis etwa 1 : 5, stärker bevorzugt von etwa 2 : 1 bis etwa 1 : 1,25, bezogen auf das Volumen. Die Menge des verwendeten polaren Lösungsmittels beträgt günstigerweise von etwa 0,5 ml bis etwa 2,0 ml, vorzugsweise von etwa 0,6 ml bis etwa 1,75 ml, stärker bevorzugt von etwa 0,8 ml bis etwa 1,6 ml, bezogen auf 1 mmol der Verbindung b).

Es ist ein Vorteil der vorliegenden Erfindung, daß das cyclische Carbonat, das in dem zweiphasigen Lösungsmittelsystem verwendet wird, und die nicht-umgesetzte Verbindung a), wie TMHQ, rückgeführt werden können. Deshalb ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) (ein Tocol, ein Tocolderivat oder ein Tocopherol), vorzugsweise TCP,

umfassend die folgenden Schritte:

i) Umsetzen einer Verbindung a) der Formel (II), wobei X¹, X² und X³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind, vorzugsweise TMHQ,
mit einer Verbindung b), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus PH, IP und (Iso)phytol-Derivaten, dargestellt durch die folgenden Formeln (III) und (IV) mit R = C_2–5-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Mesyloxy, Benzensulfonyloxy oder Tosyloxy

in Gegenwart von Gadoliniumtrifluormethansulfonat, Gd(OSO₂CF₃)₃, als der Katalysator in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem, das im wesentlichen aus einem polaren organischen Lösungsmittel und einem nichtpolaren organischen Lösungsmittel besteht, wobei die Verbindung a), vorzugsweise TMHQ, in dem polaren organischen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert wird, und die Molmenge der Verbindung a), insbesondere die Molmenge von TMHQ, zumindest etwa 25% höher als die Molmenge von Verbindung b) ist, vorzugsweise das Molverhältnis der Verbindung a) zu der Verbindung b), das in dem Reaktionsgemisch vorliegt, etwa 1,25 : 1 bis etwa 3 : 1, stärker bevorzugt etwa 1,35 : 1 bis etwa 2,2 : 1, am stärksten bevorzugt etwa 1,5 : 1 bis etwa 2 : 1 beträgt;
ii) Trennen der polaren Phase, enthaltend das polare organische Lösungsmittel, den Katalysator und die nicht-umgesetzte Verbindung a), wie TMHQ, von der nichtpolaren Phase, enthaltend das nichtpolare organische Lösungsmittel und die hergestellte Verbindung der Formel (I) (Tocol(Derivat) oder Tocopherol);
iii) Rückführen der polaren Phase zu Schritt i) des Verfahrens.

Die Umsetzung einer Verbindung a), vorzugsweise TMHQ, mit Verbindung b) wird günstigerweise bei Temperaturen von etwa 80°C bis etwa 160°C, vorzugsweise von etwa 90°C bis etwa 150°C, stärker bevorzugt von etwa 100°C bis etwa 145°C, durchgeführt.

Der Druck, unter dem die Umsetzung der Verbindung a), vorzugsweise TMHQ, mit Verbindung b) durchgeführt wird, ist nicht kritisch, aber die Umsetzung wird günstigerweise bei atmosphärischem Druck durchgeführt.

Außerdem wird das erfindungsgemäße Verfahren günstigerweise unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise gasförmigem Stickstoff oder Argon, durchgeführt.

Die tatsächliche Umsetzung der Verbindung a), vorzugsweise TMHQ, mit Verbindung b) dauert im allgemeinen etwa 2 bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 23 Stunden, insbesondere etwa 4 bis etwa 22 Stunden.

Die erfindungsgemäßen Verfahren können diskontinuierlich oder kontinuierlich und im allgemeinen betrieblich in einer sehr einfachen Weise, beispielsweise durch (1) portionsweises oder kontinuierliches Zugeben von Verbindung b) zu einem Gemisch aus dem nichtpolaren Lösungsmittel (wie oben erwähnt) und einer Lösung/Suspension aus Gd(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a) in dem polaren Lösungsmittel (wie oben erwähnt), durchgeführt werden.

Eine weitere Möglichkeit ist (2) die portionsweise oder kontinuierliche Zugabe einer Lösung aus Verbindung b) in dem nichtpolaren Lösungsmittel (wie oben erwähnt) zu einem Gemisch aus Gd(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a), wobei jedes in dem polaren Lösungsmittel, wie oben erwähnt, gelöst oder suspendiert wird.

Es ist ebenso möglich, (3) ein Gemisch aus Gd(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a) – jedes in dem polaren Lösungsmittel gelöst oder suspendiert – zu Verbindung b), die in dem nichtpolaren Lösungsmittel gelöst wurde, oder (4/5) zu einem Gemisch aus der Verbindung a), die in dem polaren Lösungsmittel gelöst oder suspendiert wurde, und Verbindung b), die in dem nichtpolaren Lösungsmittel gelöst wurde, portionsweise oder kontinuierlich zuzugeben. Die betrieblichen Varianten (4) und (5) können folgendermaßen durchgeführt werden:
(4) Zu einem Gemisch aus Verbindung b), die in dem nichtpolaren Lösungsmittel gelöst wurde, und einer im wesentlichen äquimolaren Menge von Verbindung a), die in dem polaren Lösungsmittel gelöst oder suspendiert wurde, wird ein Gemisch aus Gd(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a), jedes in dem polaren Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, zugegeben. Die zugegebene Menge von Verbindung a) ist hier die erhebliche Überschußmenge von Verbindung a) gegenüber der eingesetzten Menge von Verbindung b).

(5) Zu einem Gemisch aus Verbindung b), die in dem nichtpolaren Lösungsmittel gelöst wurde, und Verbindung a), die in dem polaren Lösungsmittel gelöst oder suspendiert wurde, wobei die Menge von Verbindung a) die erhebliche Überschußmenge von Verbindung a) gegen über der eingesetzten Menge von Verbindung b) ist, wird ein Gemisch aus Gd(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a), jedes in dem polaren Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, zugegeben. Die zugegebene Menge von Verbindung a) ist hier im wesentlichen die äquimolare Menge in bezog auf die eingesetzte Menge von Verbindung b).

Es ist ebenso möglich, Verbindung a) – gelöst oder suspendiert in dem polaren Lösungsmittel – oder ein Gemisch aus Gd(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a) – jedes gelöst oder suspendiert in dem polaren Lösungsmittel – zu einem Gemisch aus Verbindung b), die in dem nichtpolaren Lösungsmittel gelöst wurde, und Gd(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a) – jedes gelöst oder suspendiert in dem polaren Lösungsmittel – portionsweise oder kontinuierlich zuzugeben. Dies kann in drei unterschiedlichen Wegen durchgeführt werden:
(6) Zu einem Gemisch aus Verbindung b), die in dem nichtpolaren Lösungsmittel gelöst wurde, und Gd(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a), jedes in dem polaren Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, wobei die Menge von Verbindung a) die erhebliche Überschußmenge von Verbindung a) gegenüber der eingesetzten Menge von Verbindung b) ist, wird eine Lösung oder Suspension von Verbindung a) in dem polaren Lösungsmittel zugegeben. Die zugegebene Menge von Verbindung a) ist hier im wesentlichen die äquimolare Menge in bezug auf die eingesetzte Menge von Verbindung b).

(7) Zu einem Gemisch aus Verbindung b), die in dem nichtpolaren Lösungsmittel gelöst wurde, und Gd(OSO₂CF₃)₃ und einer im wesentlichen äquimolaren Menge von Verbindung a), jedes gelöst oder suspendiert in dem polaren Lösungsmittel, wird eine Lösung oder Suspension von Verbindung a) in dem polaren Lösungsmittel zugegeben. Die zugegebene Menge von Verbindung a) ist hier die erhebliche Überschußmenge von Verbindung a) gegenüber der eingesetzten Menge von Verbindung b).

(8) Zu einem Gemisch aus Verbindung b), die in dem nichtpolaren Lösungsmittel gelöst wurde, und Gd(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a), jedes gelöst oder suspendiert in dem polaren Lösungsmittel, wobei die Mengen von Gd(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a) in diesem Gemisch weniger als ihre bei der Umsetzung verwendeten Gesamtmengen sind, werden weitere Mengen an Gd(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a), jedes gelöst oder suspendiert in dem polaren Lösungsmittel, zugegeben. Vorzugsweise weisen die polare Lösung, enthaltend Gd(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a), womit die Umsetzung beginnt, und die zugegebene polare Lösung, enthaltend Gd(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a), dieselbe Konzentration auf.

Außerdem kann (9) eine Lösung/Suspension aus Gd(OSO₂CF₃)₃ in dem polaren Lösungsmittel zu dem zweiphasigen Gemisch einer Lösung/Suspension von Verbindung a) in dem polaren organischen Lösungsmittel und einer Lösung von Verbindung b) in dem nichtpolaren organischen Lösungsmittel zugegeben werden.

Bevorzugt sind Verfahren (1) und (9), am stärksten bevorzugt ist Verfahren (1).

Die Zugabegeschwindigkeit der einen Komponente zu der anderen ist nicht kritisch. Günstigerweise wird die Komponente, die zugegeben werden soll, kontinuierlich über einen Zeitraum von etwa 20 bis etwa 90 Minuten, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 75 Minuten, stärker bevorzugt etwa 30 bis etwa 60 Minuten, unabhängig von dem Umfang, in dem das Verfahren durchgeführt wird, zugegeben.

Die Konzentration von Verbindung b), die in dem nichtpolaren Lösungsmittel gelöst wurde, beträgt günstigerweise etwa 5 bis etwa 35 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 30 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 15 bis etwa 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung.

Die Konzentration von Verbindung a), die in dem polaren Lösungsmittel gelöst oder suspendiert wurde (mit oder ohne Gd(OSO₂CF₃)₃), liegt normalerweise zwischen etwa 5 und etwa 25 Gew.-%, vorzugsweise etwa 5 und etwa 20 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 10 bis etwa 17 Gew.-%, (in jedem Fall) bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung.

Nach Beendigung der Zugabe der Lösung/Suspension von Verbindung b) oder der Lösung/Suspension von Verbindung a) oder der Lösung/Suspension des Gemisches aus Gd(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a) und einer entsprechenden anschließenden Reaktionszeit werden die zwei Phasen des zweiphasigen Lösungsmittelsystems voneinander getrennt: Die polare Phase, enthaltend das polare organische Lösungsmittel, die nicht-umgesetzte Verbindung a) und den Katalysator, wird vorteilhafterweise rückgeführt. Die Isolierung des Produktes (der Verbindung der Formel (I); Tocol, ein Tocolderivat oder ein Tocopherol, vor zugsweise TCP) von der nichtpolaren Phase, d. h. dem nichtpolaren Lösungsmittel, und seine Reinigung, wenn erforderlich, können durch die Verfahrensweisen, die konventionell in der organischen Chemie verwendet werden, ausgeführt werden.

Vorteile bei der Verwendung des Katalysators in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind die Vermeidung von Korrosion, die Vermeidung von Abwasserverschmutzung mit chlorierten Nebenprodukten, die Rückführung der nicht-umgesetzten Verbindung a) und die Rückführung des Katalysators. Weitere Vorteile sind die hohen Ausbeuten (all-rac)-TCP, die hohe Selektivität sowie die ermöglichte schnelle Isolierung des hergestellten (all-rac)-TCP aus dem Gemisch nach der Reaktion, wenn die Verbindung a) TMHQ ist.

TCP kann beispielsweise in sein Acetat, Succinat und weitere bekannte Anwendungsformen durch Standardverfahren umgewandelt werden, wie beispielsweise in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Bd. A27, 5. Auflage, Seiten 484 bis 485, VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-69451 Weinheim, 1996, beschrieben. Im Gegensatz zu beispielsweise TCP, das für oxidative Zustände anfällig ist, sind die Ester stabiler und günstiger zu handhaben.

Verfahren zur Herstellung, von Formulierungen aus α-Tocopherol und seinen Estern

Das α-Tocopherol, erhalten durch das erfindungsgemäße Verfahren, oder seine Ester, erhalten daraus gemäß den Standardverfahren, kann außerdem durch irgendein Verfahren, das dem Fachmann bekannt ist, formuliert werden, wie beispielsweise die, die in US 6,162,474 , US 2001/0009679, US 6,180,130 , US 6,426,078 , US 6,030,645 , US 6,150,086 , US 6,146,825 , US 6,001,554 , US 5,938,990 , US 6,530,684 , US 6,536,940 , US 2004/0053372, US 5,668,183 , US 5,891,907 , US 5,350,773 , US 6,020,003 , US 6,329,423 , WO 96/32949, US 5,234,695 , WO 00/27362, EP 0 664 116 , US 2002/0127303, US 5,478,569 , US 5,925,381 , US 6,651,898 , US 6,358,301 , US 6,444,227 , WO 96/01103 und WO 98/15195 offenbart werden.

Die folgenden Beispiele werden bevorzugte Ausführungsformen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung darstellen. Diese Beispiele sind ausschließlich für Darstellungszwecke und sind nicht als Einschränkungen der vorliegenden Erfindung auszulegen, da viele Va riationen davon ohne Abweichung vom Geltungsbereich und vom Geist der Erfindung möglich sind.
Allgemeine Bemerkungen
TMHQ (98%, Fluka in Buchs, Schweiz) wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Isophytol (97%, Teranol in Lalden, Schweiz) wurde mit einem Metrohm 665 Dosimat zugegeben. Gd(OSO₂CF₃)₃ ist beispielsweise in 98%iger Reinheit von Aldrich (in Buchs, Schweiz) kommerziell erhältlich. Das 1 : 1-Gemisch aus Ethylencarbonat und Propylencarbonat kam von Huntsman (Huston Texas; Lot 8N400).
Die Rohprodukte wurden durch Gaschromatographie (GC) analysiert. Alle Reaktionen wurden unter Argon durchgeführt.
Beispiele A bis C: Herstellung, von (all-rac-TCP, ausgehend von IP
In einen 200-ml-Vierhalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Wasserabscheider und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurden 7,53 g (50 mmol) TMHQ, variierende Mengen des Katalysators Gd(OSO₂CF₃)₃ (Menge, basierend auf IP; siehe Tabelle 1), 50 ml eines Gemisches aus Ethylencarbonat und Propylencarbonat (Volumen/Volumen = 1 : 1) und 50 ml Heptan unter Argonatmosphäre zum Rückfluß aufgeheizt (Ölbad: 140 bis 145°C). 11,9 ml (33 mmol) IP wurden bei einer Geschwindigkeit von 0,6 ml/Minute zugegeben. Ungefähr 0,2 ml Wasser wurden als Gemisch mit Heptan nach der vollständigen Zugabe von IP abdestilliert. Danach wurde das Heptan abdestilliert, um die Reaktion bei einer höheren Temperatur zu beenden. Deshalb wurde das Reaktionsgemisch für 22 Stunden bei 125 bis 130°C erhitzt. Dann wurde es auf 80°C abgekühlt. 50 ml Heptan wurden zu der Carbonatphase zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für zusätzliche 10 Minuten bei 50°C gerührt. Die Heptanschicht wurde abgetrennt und das Heptan unter vermindertem Druck verdampft. Ein viskoses Öl wurde erhalten und durch GC unter Verwendung des internen Standards analysiert. Die Ausbeute von (all-rac)-TCP (siehe Tabelle 1) basiert auf IP. Die Carbonatschicht mit dem nicht-umgesetzten TMHQ und dem Katalysator Gd(OSO₂CF₃)₃ wurde rückgeführt.
Tabelle 1: Einfluß der Menge des Katalysators auf die Herstellung von TCP
Beispiel D: Herstellung von (all-rac)-TCP, ausgehend von Phytylacetat
In einem 200-ml-Vierhalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Wasserabscheider und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurden 7,54 g (49,5 mmol) TMHQ, 202,2 mg (1 Mol-%, basierend auf Phytylacetat) Gd(OSO₂CF₃)₃, 40 g Ethylencarbonat und 15 ml Heptan unter Argonatmosphäre zum Rückfluß aufgeheizt (Ölbad: 145°C, Rühren: 400 Umdrehungen pro Minute). 11,17 g (32,79 mmol) Phytylacetat wurden in 35 ml Heptan gelöst und durch einen Tropftrichter innerhalb 1 Stunde und 15 Minuten zugegeben. Der Tropftrichter wurde mit 3 ml Heptan gewaschen. Ungefähr 0,2 ml Wasser wurden nach der vollständigen Zugabe des Phytylacetats abdestilliert. Das Heptan wurde innerhalb ungefähr 10 Minuten abdestilliert, um die Reaktion bei einer höheren Temperatur zu beenden. Daher wurde das Reaktionsgemisch für 1 Stunde und 45 Minuten bei 125 bis 130°C erhitzt. Danach wurde es auf 80°C abgekühlt und 50 ml Heptan wurden zu dem Gemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für zusätzliche 10 Minuten bei 50°C gerührt. Die Heptanschicht wurde abgetrennt und das Heptan unter vermindertem Druck, beginnend bei 100 mbar (40°C) und bis zu 10 mbar innerhalb 1 Stunde, verdampft. 14,45 g eines viskosen Öls wurden in 91,54%iger Reinheit isoliert (GC, interner Standard). Ausbeute: 13,23 g (all-rac)-TCP, 93,6% basierend auf Phytylacetat.
Beispiel E: Herstellung von (all-rac)-TCP, ausgehend von Phytylbenzoat
In einem 200-ml-Vierhalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Wasserabscheider und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurden 7,54 g (49,5 mmol) TMHQ, 203,9 mg (1 Mol-% basierend auf Phytylbenzoat) Gd(OSO₂CF₃)₃, 40 g Ethylencarbonat und 25 ml Heptan unter Argonatmosphäre zum Rückfluß aufgeheizt (Ölbad: 145°C, Rühren: 400 Umdrehungen pro Minute). 13,22 g (32,82 mmol) Phytylbenzoat wurden in 25 ml Heptan gelöst und durch einen Tropftrichter innerhalb 1 Stunde und 20 Minuten zugegeben. Der Tropftrichter wurde mit 3 ml Heptan gewaschen. Ungefähr 0,6 ml Wasser wurden nach der vollständigen Zugabe von IP abdestilliert. Das Heptan wurde innerhalb ungefähr 10 Minuten abdestilliert, um die Reaktion bei einer höheren Temperatur zu beenden. Deshalb wurde das Reaktionsgemisch für 2 Stunden und 30 Minuten bei 125 bis 130°C erhitzt. Danach wurde es auf 80°C abgekühlt und 50 ml Heptan wurden zu dem Gemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für zusätzliche 10 Minuten bei 50°C gerührt. Die Heptanschicht wurde abgetrennt und das Heptan unter vermindertem Druck, beginnend bei 100 mbar (40°C) und bis zu 10 mbar innerhalb 1 Stunde, verdampft. 17,0 g eines stark viskosen Öls mit einer kleinen Menge an Feststoff wurde in 79,04%iger Reinheit isoliert (GC, interner Standard). Ausbeute: 13,44 g (all-rac)-TCP, 95,0% basierend auf Phytylbenzoat.
Vergleichsbeispiel F: Herstellung von (all-rac)-TCP in Heptan
In einem 200-ml-Vierhalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Wasserabscheider und einem Rückflußkühler ausgestattet war, wurden 7,54 g (49,5 mmol) TMHQ, 200,7 mg (1 Mol-% basierend auf IP) Gd(OSO₂CF₃)₃ und 50 ml Heptan unter Argonatmosphäre zum Rückfluß aufgeheizt (Ölbad: 145°C, Rühren: 400 Umdrehungen pro Minute). 11,9 ml (33 mmol) IP wurden bei einer Geschwindigkeit von 0,6 ml/Minute zugegeben. Spuren von Wasser wurden nach der vollständigen Zugabe von IP abdestilliert. Danach wurde das Reaktionsgemisch für 27 Stunden bei 98 bis 101°C erhitzt. Dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Cellite/Speedex filtriert. Das Heptan wurde unter vermindertem Druck, beginnend bei 100 mbar (40°C) und bis zu 10 mbar innerhalb 1 Stunde verdampft. 14,26 g eines orangen Niederschlags wurden in 28,68%iger Reinheit isoliert (GC, interner Standard). Ausbeute 4,09 g (all-rac)-TCP, 28,8% basierend auf IP.
Tabelle 2: Zusammenfassung der Beispiele D bis F

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wobei X¹, X² und X³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind,
durch die katalysierte Umsetzung einer Verbindung a), dargestellt durch die folgende Formel (II)
mit einer Verbindung b), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phytol, Isophytol und (Iso)phytol-Derivaten, dargestellt durch die folgenden Formeln (III) und (IV) mit R = C_2–5-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Mesyloxy, Benzensulfonyloxy oder Tosyloxy,
dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Gadoliniumtrifluormethansulfonat, Gd(OSO₂CF₃)₃, als der Katalysator in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das zweiphasige Lösungsmittelsystem im wesentlichen aus einem polaren organischen Lösungsmittel und einem nichtpolaren organischen Lösungsmittel besteht, wobei die Verbindung a) in dem polaren organischen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert wird und die Molmenge von Verbindung a) zumindest etwa 25% höher als die Molmenge der Verbindung b) ist; wobei die polare Phase, enthaltend das polare organische Lösungsmittel, den Katalysator und die nicht-umgesetzte Verbindung a), von der nichtpolaren Phase, enthaltend das nichtpolare organische Lösungsmittel und die hergestellte Verbindung der Formel (I), abgetrennt wird; und wobei die polare Phase zu der katalysierten Umsetzung nach Anspruch 1 rückgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das C_2–5-Alkanoyloxy aus der Gruppe, bestehend aus Acetyloxy, Propionyloxy und Pivaloyloxy, ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung a) mit einer Verbindung b), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phytol, Isophytol und (Iso)phytol-Derivaten, dargestellt durch die Formeln (III) und (IV) mit R = Acetyloxy oder Benzoyloxy, umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, 2 und/oder 4, wobei die Verbindung a) 2,3,5-Trimethylhydrochinon ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei 2,3,5-Trimethylhydrochinon (Verbindung a)) mit (Verbindung b)) Phytol und/oder Isophytol, vorzugsweise mit Isophytol, zu α-Tocopherol (Verbindung der Formel (I)) umgesetzt wird.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei das zweiphasige Lösungsmittelsystem im wesentlichen aus einem polaren Lösungsmittel und einem nichtpolaren Lösungsmittel besteht, wobei das polare Lösungsmittel zumindest ein cyclisches Carbonat ist, und das nichtpolare Lösungsmittel zumindest ein lineares, verzweigtes oder cyclisches C_5-15-Alkan ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das cyclische Carbonat Ethylencarbonat und/oder Propylencarbonat ist.
Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, wobei das lineare, verzweigte oder cyclische C_5-15-Alkan Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Methylcyclohexan oder ein Gemisch davon, vorzugsweise Heptan, ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 7 bis 9, wobei das Volumenverhältnis des polaren Lösungsmittels zu dem nichtpolaren Lösungsmittel in diesem zweiphasigen Lösungsmittelsystem zwischen etwa 5 : 1 und etwa 1 : 10, vorzugsweise etwa 3 : 1 und etwa 1 : 5, insbesondere etwa 2 : 1 und etwa 1 : 1,25, liegt.
Verfahren nach den Ansprüchen 7 bis 10, wobei etwa 0,5 ml bis etwa 2,0 ml, vorzugsweise etwa 0,6 ml bis etwa 1,75 ml, stärker bevorzugt etwa 0,8 ml bis etwa 1,6 ml eines polaren organischen Lösungsmittels pro mmol der Verbindung b) verwendet werden.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei die relative Menge des Katalysators Gd(OSO₂CF₃)₃ zu der Menge der Verbindung b) etwa 0,1 Mol-% bis etwa 1,8 Mol-%, vorzugsweise etwa 0,5 Mol-% bis etwa 1,5 Mol-%, stärker bevorzugt etwa 0,8 bis etwa 1,2 Mol-%, beträgt.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Molverhältnis von Verbindung a) zu Verbindung b), das in dem Reaktionsgemisch vorliegt, etwa 1,25 : 1 bis etwa 3 : 1, vorzugsweise etwa 1,35 : 1 bis etwa 2,2 : 1, stärker bevorzugt etwa 1,5 : 1 bis etwa 2 : 1, beträgt.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung b) als solche portionsweise oder kontinuierlich zu einem Gemisch aus Gd(OSO₂CF₃)₃, der Verbindung a) und dem zweiphasigen Lösungsmittelsystem zugegeben wird.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 80°C bis etwa 160°C, vorzugsweise etwa 90°C bis etwa 150°C, insbesondere etwa 100°C bis etwa 145°C, durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung von α-Tocopherolestern und/oder Formulierungen von α-Tocopherol und/oder seinen Estern, wobei α-Tocopherol, das durch ein Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche erhalten wird, verwendet wird.