DE69920586T2

DE69920586T2 - Herstellung von alpha-Tocopherol

Info

Publication number: DE69920586T2
Application number: DE69920586T
Authority: DE
Inventors: Fabrice Aquino; Werner Bonrath
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 1998-07-10
Filing date: 1999-06-26
Publication date: 2005-11-03
Anticipated expiration: 2019-06-27
Also published as: JP2000044556A; DE69920586D1; BR9902781A; CN1241566A; CA2276921A1; KR20000011530A; US6452023B1; IN188479B; CN1245399C

Description

Herstellung von α-Tocopherol
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von d,l-α-Tocopherol durch die säurekatalysierte Kondensation von Trimethylhydrochinon (TMHQ) mit Isophytol (IP) oder Phytol (PH) in einem Lösungsmittel. Bekanntlich ist d,l-α-Tocopherol ein Diastereomerengemisch von 2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4',8',12'-trimethyltridecyl)-6-chromanol (α-Tocopherol), das das wirksamste und industriell bedeutendste Mitglied der Vitamin-E-Gruppe darstellt.
Viele Verfahren zur Herstellung von d,l-α-Tocopherol durch Kondensation von TMHQ mit IP oder PH in Gegenwart eines Katalysators oder Katalysatorsystems und in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem werden in der Literatur beschrieben. Diese Verfahren gehen zurück auf die Arbeit von Karrer et al., Bergel et al. sowie Smith et al. [siehe Helv. Chim. Acta 21, 520 f. (1938), Nature 142, 36 f. (1938) bzw. Science 88, 37 f. (1938) und J. Am. Chem. Soc. 61, 2615 f. (1939)]. Während Karrer et al. die Synthese von d,l-α-Tocopherol aus TMHQ und Phytylbromid in Gegenwart von wasserfreiem Zinkchlorid (ZnCl₂, eine Lewis-Säure) ausführten, verwendeten nicht nur Bergel et al., sondern auch Smith et al. TMHQ und PH als Ausgangsmaterialien. In den nachfolgenden Jahren wurden viele Modifizierungen, beispielsweise alternative Lösungsmittel und Lewis-Säuren, entwickelt. Aus der Arbeit von Karrer et al. wurde im Jahr 1941 ein technisch interessantes Verfahren zur Herstellung von d,l-α-Tocopherol entwickelt, welches auf der Kondensation von TMHQ mit IP in Gegenwart des Katalysatorsystems ZnCl₂/Salzsäure (HCl) (US-Patent 2411969) basierte. Spätere Veröffentlichungen, beispielsweise Japanische Patentveröffentlichungen (Kokai) 54380/1985, 64977/1985 und 226979/1987 [Chemical Abstracts (C.A.) 103, 123731s (1985), C.A. 103, 104799d (1985) bzw. C.A. 110, 39217r (1989)], beschreiben diese Kondensation in Gegenwart von Zink und/oder ZnCl₂ und einer Bronsted (protonischen)-Säure, wie Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise HCl, Trichloressigsäure, Essigsäure und dergleichen, insbesondere ZnCl₂/HCl, als das Katalysatorsystem. Nachteile von diesen und weiteren veröffentlichten Verfahren, die durch ZnCl₂ in Kombination mit einer Bronsted-Säure gekennzeichnet sind, sind die korrosiven Eigenschaften der Säuren und die Verunreinigung des Abwassers mit Zinkionen im Ergebnis der großen Menge für die Katalyse erforderlichem ZnCl₂.
Die Herstellung von d,l-α-Tocopherol durch die Reaktion von TMHQ mit Phytylchlorid, PH oder IP in Gegenwart von Bortrifluorid (BF₃) oder seinem Etherat (BF₃·Et₂O) wird in deutschen Patenten 960720 und 1015446 sowie in US-Patent 3444213 beschrieben. Jedoch hat auch BF₃ korrosive Eigenschaften.
Die Kondensation von TMHQ mit IP oder PH in Gegenwart einer Lewis-Säure, beispielsweise ZnCl₂, BF₃ oder Aluminiumtrichlorid (AlCl₃), einer starken Säure, beispielsweise HCl, und einem Aminsalz als Katalysatorsystem wird auch in der europäischen Patentveröffentlichung (EP) 100471 beschrieben. In einer früheren Patentveröffentlichung, DOS 2606830, wird das IP oder PH mit Ammoniak oder einem Amin vorbehandelt, bevor die Kondensation mit TMHQ in Gegenwart von ZnCl₂ und einer Säure bewirkt wird. In beiden Fällen treten Korrosionsprobleme auf.
Ein weiteres interessantes Verfahren zur Herstellung von d,l-α-Tocopherol aus TMHQ und IP umfasst das Anwenden eines isolierten TMHQ-BF₃- oder -AlCl₃-Komplexes und eines Lösungsmittelgemisches, das durch eine Nitroverbindung gekennzeichnet ist (DOS 1909164). Dieses Verfahren vermeidet einen großen Überschuss der Bildung von unerwünschten Nebenprodukten, weil es milde Reaktionsbedingungen einbezieht. Die Aus beute an d,l-α-Tocopherol, bezogen auf IP und die Verwendung des Lösungsmittelgemisches Methylenchlorid/Nitromethan, wird als 77 % angegeben. Die Verwendung eines solchen Lösungsmittelgemisches ist jedoch nachteilig.
Die Herstellung von d,l-α-Tocopherol durch Kondensation von TMHQ mit IP unter Verwendung von Kationenaustauschharzkomplexen von Metallionen (Zn²⁺, Sn²⁺ und Sn⁴⁺) wird in Bull. Chem. Soc. Japan 50, 2477-2478 (1977) offenbart; unter anderen Nachteilen ergibt dies das Produkt in unbefriedigenden Ausbeuten.
Die Anwendung von makroreticulären Ionenaustauschern, beispielsweise Amberlyst^®15 als Katalysator für die Kondensation von TMHQ mit IP, wird in US-Patent 3459773 beschrieben. Jedoch konnte das d,l-α-Tocopherol nicht in der erforderlichen Reinheit erhalten werden.
EP 603695 beschreibt die Herstellung von d,l-α-Tocopherol in flüssigem oder überkritischem Kohlendioxid durch die Kondensation von TMHQ mit IP oder PH in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie ZnCl₂/HCl und Ionenaustauschern. Die berichteten Ausbeuten sind unbefriedigend.
Die Kondensation in Gegenwart eines Katalysatorsystems, das aus Eisen-II-chlorid, metallischem Eisen und HCl-Gas oder wässriger Lösung besteht, wird in DOS 2160103 und US-Patent 3789086 beschrieben. Die Bildung von weniger Nebenprodukten wird vorteilhaft mit dem vorstehend erwähnten Verfahren unter Verwendung von ZnCl₂/HCl verglichen. Jedoch sind Korrosionsprobleme und Chloridverunreinigung gleichsam nachteilig.
Eine interessante Alternative für die Kondensation von TMHQ mit IP zu d,l-α-Tocopherol umfasst das Anwenden von Trifluoressigsäure oder seinem Anyhdrid als Katalysator ( EP 12824 ). Obwohl in diesem Verfahren das Vermeiden von HCl erreicht wird, ist der Katalysator relativ kostspielig.
Die Anwendung der Heteropolysäure, 12-Wolframphosphor- oder 12-Wolframkieselsäure als Katalysator für die Kon densation von TMHQ mit IP wurde das erste Mal in React. Kinet. Catal. Lett. 47(1), 59-64 (1992), beschrieben. d,l-α-Tocopherol konnte unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel in etwa 90%iger Ausbeute erhalten werden.
Ein weiteres in der Literatur beschriebenes Verfahren [ EP 658552 ; Bull. Chem. Soc. Japan 68, 3569-3571 (1995)] für die Synthese von d,l-α-Tocopherol basiert auf der Verwendung eines Scandium-, Yttrium- oder Lanthanidfluorsulfonats, -nitrats oder -sulfats, beispielsweise Scandiumtrifluormethansulfonat. Mit bis zu etwa 10 % Überschuss an IP ergibt dieses Verfahren Ausbeuten von bis zu 98 %.
Die Anwendung von ionenausgetauschtem Bentonit, Montmorillonit oder Saponit durch Behandlung mit beispielsweise Scandiumchlorid und anderen Metallsalzen (Yttrium, Lanthanum etc.) als Katalysator für die Kondensation von TMHQ mit IP oder PH hat als einen Nachteil die Notwendigkeit einer großen Katalysatormenge [ EP 677520 ; Bull. Chem. Soc. Japan 69, 137-139 (1996)].
Gemäß den Beispielen von EP 694541 kann die Kondensation von TMHQ mit IP zu α-Tocopherol in hohen Ausbeuten und mit einer hohen Produktreinheit erreicht werden, wenn solche Lösungsmittel, wie Carbonatester, Fettsäureester und gemischte Lösungsmittelsysteme angewendet werden, wobei Katalyse durch ZnCl₂/HCl bewirkt wird. Nachteile bei diesem Verfahren sind, zusätzlich zu der Verunreinigung des Abwassers durch Zinkionen, die gewöhnlich große angewendete "Katalysatormenge" von ZnCl₂.
Gemäß WO 97/28151 kann die säurekatalysierte Kondensation von TMHQ mit IP in cyclischem Carbonat oder α-Lacton als Lösungsmittel ausgeführt werden. Der bevorzugte Katalysator ist ein Gemisch von Orthoborsäure und Oxal-, Wein- oder Zitronensäure oder Bortrifluoridetherat.
Aus den vorangehenden Erläuterungen wird deutlich, dass die meisten der bislang bekannten Verfahren starke Nachteile aufweisen. Somit treten in allen Verfahren, in de nen solche Katalysatoren, wie Bortrifluorid, verwendet werden, Korrosionsprobleme auf. Toxizitätsprobleme mit den Bortrifluoridaddukten treten auch auf, und wenn Eisen oder Zink angewendet werden, gibt es eine Verunreinigung des Abwassers mit den Metallionen, die heute nicht mehr hinnehmbar ist. Bei einigen Verfahren ist die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten, beispielsweise Phytyltoluol und Chlorphytole, ein besonders ernstes Problem.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von d,l-α-Tocopherol durch die Kondensation von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol in Gegenwart eines Katalysators und in einem Lösungsmittel, das nicht die Nachteile von vorher bekannten Verfahren aufweist, bereitzustellen. In dieser Hinsicht ist es notwendig, dass der verwendete Katalysator keine oder mindestens eine stark verminderte Korrosionswirkung aufweist, nicht toxisch ist, die Umwelt nicht verunreinigt und die gewünschte Reaktion so selektiv wie möglich und in hohen Ausbeuten katalysiert. Weiterhin sollte der Katalysator seine Aktivität in kleinen tatsächlichen katalytischen Mengen zeigen, und sollte leicht abtrennbar und einige Male wiederverwendbar sein.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch Ausführen der Kondensation von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol in Gegenwart von maximal 0,4 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht von Isophytol oder Phytol, von 12-Wolframphosphorsäure (H₃PW₁₂O₄₀), 12-Molybdophosphorsäure (H₃PMo₁₂O₄₀) oder 12-Wolframkieselsäure (H₄SiW₁₂O₄₀) als Katalysator gelöst. Darüber hinaus wird die Kondensation in Ethylen- oder Propylencarbonat oder einem Gemisch von beiden Carbonaten oder, falls geeignet, in einem Gemisch von einem oder beiden Carbonaten und einem unpolaren Lösungsmittel als Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem bewirkt.
Die Kondensation selbst wird durch das nachstehende nur die Reaktion mit IP zeigende Reaktionsschema wiedergegeben.
Folglich zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von d,l-α-Tocopherol durch die säurekatalysierte Kondensation von Trimethylhydrochinon in Isophytol oder Phytol in Ethylen- oder Propylencarbonat oder einem Gemisch von beiden Carbonaten oder in einem Gemisch von einem oder beiden der Carbonate und einem unpolaren Lösungsmittel durch Ausführen der Kondensation in Gegenwart von maximal 0,4 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht von Isophytol oder Phytol, von 12-Wolframphosphorsäure, 12-Molybdophosphorsäure oder 12-Wolframkieselsäure als Säurekatalysator aus.
Wenn zusätzlich zu Ethylen- oder Propylencarbonat oder einem Gemisch von beiden Carbonaten ein unpolares Lösungsmittel angewendet wird, ist dies geeigneterweise Hexan, Heptan oder Octan, vorzugsweise Heptan.
Die Kondensation wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen von 50°C bis 150°C, vorzugsweise 70°C bis 130°C, insbesondere bei 100°C, bewirkt.
Weiterhin wird Trimethylhydrochinon üblicherweise in einem molaren Überschuss von 30-130 %, vorzugsweise 50-100 %, gegenüber der Menge an verwendetem Isophytol oder Phytol, angewendet. Ein besonderer Bereich ist 30 bis 65 % molarer Überschuss. Der Vorteil der Anwendung eines relativ großen (bis zu 120 %) molaren Überschusses von Trimethylhydrochinon ist, dass ein wirksamer Verfahrensvorgang ein kontinuierliches Zurückführen des nicht umgesetzten Trimethylhydrochinons in das Reaktionsmedium beinhaltet.
Die Menge an saurem Katalysator ist geeigneterweise 0,1 bis 0,4 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,35 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht von Isophytol oder Phytol.
Wenn die Reaktion in Gegenwart von sowohl einem Carbonat (Ethylen- oder Propylencarbonat oder beiden) als auch einem unpolaren Lösungsmittel ausgeführt wird, dann liegt das Volumenverhältnis des unpolaren Lösungsmittels zu dem in dem Zweiphasenlösungsmittelsystem verwendeten Carbonat zweckmäßigerweise im Bereich von 0,3:1 bis 5:1, vorzugsweise 1:1 bis 3:2. Die (Gesamt)menge an Lösungsmittel, d.h. Carbonat(e) und gegebenenfalls auch unpolares Lösungsmittel, ist derart, dass geeigneterweise 10 bis 100 ml, vorzugsweise 50 bis 80 ml, beispielsweise 30 bis 60 ml, von Carbonat(en) pro 100 mMol Trimethylhydrochinon verwendet werden und zusätzlich 10 bis 150 ml, vorzugsweise 25 bis 100 ml, unpolares Lösungsmittel pro 100 mMol Isophytol oder Phytol angewendet werden. In jedem Fall wird vorzugsweise nur eines oder das andere Carbonat verwendet, entweder als das Lösungsmittel oder als die Carbonatkomponente des Lösungsmittelsystems mit dem unpolaren Lösungsmittel. Als das Letztere wird vorzugsweise Heptan angewendet, und das Carbonat selbst ist vorzugsweise Ethylencarbonat.
Darüber hinaus wird die Kondensation geeigneterweise unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise gasförmigem Stickstoff oder Argon, ausgeführt.
Als der Katalysator wird vorzugsweise 12-Wolframphosphorsäure oder 12-Wolframkieselsäure angewendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann wirksam in einer sehr einfachen Weise durch Zusetzen von Isophytol oder Phytol oder einer Lösung davon in dem gegebenenfalls angewendeten unpolaren Lösungsmittel tropfenweise zu einer Lösung oder Suspension des Trimethylhydrochinons und des sauren Katalysators in Ethylen- oder Propylencarbonat oder einem Gemisch von beiden Carbonaten ausgeführt werden. Die Geschwindigkeit, mit der das Isophytol oder Phytol zugegeben wird, ist nicht kritisch. Üblicherweise jedoch wird es oder die Lösung davon tropfenweise über einen Zeitraum von 0,1 bis 3, vorzugsweise 0,3 bis 2,0, Stunden zugegeben. Nach Beendigung der Isophytol- oder Phytolzugabe und einer geeigneten anschließenden Kondensation, währenddessen es vorteilhaft ist, das erhaltene Wasser durch azeotrope Destillation oder in dem Strom von angewendetem Inertgas zu entfernen, kann Isolierung und Reinigung des erhaltenen d,l-α-Tocopherols durch Verfahren bewirkt werden, die zweckmäßigerweise in der organischen Chemie angewendet werden, beispielsweise durch Destillation. Das Verfahren kann chargenweise oder kontinuierlich ausgeführt werden.
Besondere Vorteile bei der Anwendung des Säurekatalysators in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind zusätzlich zu hohen Ausbeuten an d,l-α-Tocopherol das Vermeiden von Korrosion, das Vermeiden von Abwasserverunreinigung mit Schwermetallionen, die hohe Selektivität sowie die mögliche leichte Isolierung des hergestellten d,l-α-Tocopherols aus dem Gemisch nach der Reaktion.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert:
Beispiele 1-22
Zu einem Gemisch von 23,3 g (150 mMol) 2,3,5-Trimethylhydrochinon (98 % rein), 80 ml Ethylencarbonat oder Propylencarbonat (99 % rein) und 150 mg der Heteropolysäure wurden 31,21 g (100 mMol) Isophytol (95 % rein) entweder einzeln oder in Lösung in bis zu 100 ml Heptan (oder Hexan oder Octan) tropfenweise unter einer Argonatmosphäre und unter Rühren bei 70°C bis 140°C gemäß dem Lösungsmittel über einen Zeitraum von 20 bis 120 Minuten ("zugeführtes IP") gegeben. Während der Zugabe von Isophytol wurde ein azeotropes Gemisch von Wasser/Heptan (oder Wasser/Hexan oder Wasser/Octan) mithilfe eines Wasserscheiders abgeschieden. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren auf 140°C für weitere 30 Minuten erhitzt. Das erhaltene Zweiphasensystem wurde auf 80°C gekühlt und 100 ml Heptan (oder Hexan oder Octan) wurden zugegeben. Die Phasen wurden abgetrennt und die Carbonatschicht wurde erneut verwendet. Die Heptan- (oder Hexan- oder Octan-)schicht wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Bereitstellung von d,l-α-Tocopherol als ein braunes Öl. Die Ergebnisse der verschiedenen Versuche sind in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 zusammengefasst.
Tabelle 1: Kondensationsreaktion zwischen TMHQ und IP, katalysiert durch verschiedene Heteropolysäuren
Tabelle 2: Kondensationsreaktion zwischen TMHQ und IP, katalysiert durch HPW mit verschiedenen Mengen unpolarem Lösungsmittel (in jedem Fall zugeführtes IP = 30 min)
Beispiele 23-28
Zu einem Gemisch von 23,3 g (150 mMol) 2,3,5-Trimethylhydrochinon (98 % rein), 80 ml Ethylencarbonat (99 % rein), 25 bis 100 ml Hexan oder Heptan und 150 mg 12-Wolframphosphorsäure wurden 31,21 g (100 mMol) Isophytol (95 rein) tropfenweise unter Rühren bei 70°C oder 140°C über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur für weitere 30 Minuten gerührt unter Entfernen des Heptans (oder Hexans). Das erhaltene Zweiphasensystem wurde auf 80°C (oder 60°C) gekühlt und 100 ml Heptan (oder Hexan) wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die Carbonatschicht wurde erneut verwendet. Die Heptan- (oder Hexan-)schicht wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert unter Bereitstellung von d,l-α-Tocopherol als ein braunes Öl. Die Ergebnisse der verschiedenen Versuche werden in der nachstehenden Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Kondensationsreaktion zwischen TMHQ und IP, katalysiert durch HPW, wobei IP ohne Lösungsmittel zugegeben wird

Claims

Verfahren zur Herstellung von d,l-α-Tocopherol durch die säurekatalysierte Kondensation von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol in Ethylen- oder Propylencarbonat oder einem Gemisch beider Carbonate oder in einem Gemisch von einem oder beiden der Carbonate und einem unpolaren Lösungsmittel, wobei das Verfahren durch Ausführen der Kondensation in Gegenwart von maximal 0,4 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht von Isophytol oder Phytol, von 12-Wolframphosphorsäure, 12-Molybdänphosphorsäure oder 12-Wolframkieselsäure als Säurekatalysator gekennzeichnet ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Säurekatalysator 12-Wolframphosphorsäure oder 12-Wolframkieselsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Menge an Säurekatalysator 0,1 bis 0,4 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht von Isophytol oder Phytol, ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Kondensation in Ethylencarbonat oder einem Gemisch davon mit einem unpolaren Lösungsmittel ausgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das unpolare Lösungsmittel Hexan, Heptan oder Octan, vorzugsweise Heptan, ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Volumenverhältnis von dem unpolaren Lösungsmittel zu Carbonat in dem Zwei-Phasen-Lösungsmittelsystem im Bereich von 0,3:1 bis 5:1, vorzugsweise 1:1 bis 3:2, liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Kondensation bei Temperaturen von 50°C bis 150°C, vorzugsweise 70°C bis 130°C, bewirkt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Trimethylhydrochinon in einem molaren Überschuss gegenüber Isophytol oder Phytol von 30 bis 120 %, vorzugsweise 50 bis 100 %, verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei der molare Überschuss 30 bis 65 % ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei 10 bis 100 ml, vorzugsweise 50 bis 80 ml, Carbonat(e) pro 100 mMol Trimethylhydrochinon verwendet werden und, wenn ebenfalls ein unpolares Lösungsmittel verwendet wird, 10 bis 150 ml, vorzugsweise 25 bis 100 ml, des unpolaren Lösungsmittels pro 100 mMol Isophytol oder Phytol verwendet werden.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei 30 bis 60 ml, Carbonat(e) pro 100 mMol Trimethylhydrochinon verwendet werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei Isophytol oder Phytol oder eine Lösung davon in dem angewendeten unpolaren Lösungsmittel tropfenweise zu einer Lösung oder Suspension von Trimethylhydrochinon und dem Säurekatalysator in Ethylen- oder Propylencarbonat oder einem Gemisch beider Carbonate zugegeben wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das bei der Kondensation erhaltene Wasser durch azeotrope Destillation oder in dem verwendeten Inertgasstrom entfernt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Verfahren chargenweise oder kontinuierlich ausgeführt wird.