DE112004001149B4

DE112004001149B4 - Herstellung von Tocopherolen unter Verwendung eines Wismutkatalysators

Info

Publication number: DE112004001149B4
Application number: DE112004001149.3T
Authority: DE
Inventors: Werner Bonrath; Lisa Giraudi
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2003-07-08
Filing date: 2004-06-29
Publication date: 2020-08-20
Anticipated expiration: 2024-06-30
Also published as: DE112004001149T5; CN1816539A; CN100398532C; EP1641772B1; EP1641772A1; WO2005005407A1

Abstract

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel I, worin X, Xund Xunabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind und RWasserstoff oder Acetyl ist, mit der Maßgabe, daß Rnur Acetyl ist, wenn X, Xund Xalle Methyl sind,durch die katalysierte Reaktioneiner Verbindung a) der Formel II, worin X, Xund Xunabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind und RWasserstoff oder Acetyl ist, mit der Maßgabe, daß Rnur Acetyl ist, wenn X, Xund Xalle Methyl sind,mit einer Verbindung b), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phytol, Isophytol und (iso)Phytolderivaten, dargestellt durch die folgenden Formeln III und IV, worin R= C-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Mesyloxy, Benzolsulfonyloxy oder Tosyloxy,dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von Wismuttrifluormethansulfonat, Bi(OSOCF), als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Tocolen und Tocopherolen, bevorzugt α-Tocopherol (TCP), oder seinem Acetat α-Tocopherylacetat (TCPA) durch die Umsetzung eines Hydrochinons, umfassend 0 bis 3 Methylgruppen, bevorzugt durch die Umsetzung von 2,3,5-Trimethylhydrochinon (TMHQ) bzw. 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat (TMHQA) mit Phytol (PH) oder einem Phytolderivat, z. B. Isophytol (IP) oder einer (iso)Phytylverbindung, in Gegenwart von Wismuttrifluormethansulfonat, Bi(OSO₂CF₃)₃, als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Wismuttrifluormethansulfonat als Katalysator in Friedel-Crafts-Alkylierungsreaktionen und Ringschlußreaktionen in organischen Lösungsmitteln.
Bekanntermaßen ist (all-rac)-α-Tocopherol (oder, wie es meistens in der Technik bezeichnet wird, „d,l-α-Tocopherol“) ein diastereoisomeres Gemisch aus 2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4',8',12'-trimethyl-tridecyl)-6-chromanol (α-Tocopherol), welches das biologisch aktivste und industriell wichtigste Mitglied der Vitamin E-Gruppe ist.
Viele Verfahren zur Herstellung von „d,l-α-Tocopherol“ (als solches in der nachstehend besprochenen Literatur bezeichnet) und seines Acetats durch die Umsetzung von TMHQ/TMHQA mit IP oder PH in Gegenwart eines Katalysators oder Katalysatorsystems und in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem, werden in der folgenden ausgewählten Literatur beschrieben.
In Applied Catalysis A: General 202 (2000), Seiten 117 bis 120 werden „mikroeingekapselte“ (MC) Katalysatoren, MC-(F₃CSO₂)₂NH und MC-Sc(OSO₂CF₃)₃, für die Synthese von TCP, ausgehend von TMHQ und IP, verwendet. Ungünstigerweise können die MC-Katalysatoren nicht wiedergewonnen werden und verlieren ihre Aktivität nach einem einzigen Einsatz.
Journal of Catalysis 182, 282 - 284 (1999) beschreibt die Verwendung von heterogenen festen Säurekatalysatoren wie Nafion^® NR 50, einem Copolymer von Tetrafluorethen und einem Perfluorsulfonylether, oder Amberlyst^® 15, einem stark sauren Kationenaustauschharz mit funktionalen SO₃H-Gruppen, für die TCP-Synthese. Diese Katalysatoren sind jedoch ziemlich teuer.
In den Verfahren von DE-OS 21 60 103 sowie US 3,789,086 werden Verbindungen mit der folgenden Formel
worin X Wasserstoff, Alkanoyl oder Aroyl ist und R¹, R² und R³ jeweils Wasserstoff oder Methyl sind, mit Verbindungen der folgenden Formeln,
worin Y -CH₂-CH(CH₃)- oder -CH=C(CH₃)- ist und A Halogen, Hydroxy, verethertes Hydroxy oder verestertes Hydroxy ist, in der Gegenwart von HCl und Fe und/oder FeCl₂ als den Katalysator, umgesetzt, um Tocole und Tocopherole wie α-Tocopherol, zu erhalten.
Beispielswiese kann TCP in sein Acetat, Succinat und weitere bekannte Anwendungsformen durch Standardverfahren, die z. B. in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Bd. A27, 5. Auflage, Seiten 484 bis 485, VCH VerlagsgesellschaftmbH, D-69451 Weinheim, 1996 beschrieben werden, umgewandelt werden. Im Gegensatz zu TCP, das gegen oxidative Bedingungen labil ist, sind die Ester stabiler und bequemer zu handhaben.
EP 0 658 552 A1 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von α-Tocopherol unter Verwendung von Fluorsulfonaten, Nitraten und Sulfaten verschiedenster Metalle, wobei aber das Metall Wismut hierbei nicht verwendet wird.
EP 1 000 940 A1 offenbart Verfahren zur Herstellung von Tocopherolen in überkritischen Lösungsmitteln, wobei keine Wismutkatalysatoren verwendet werden.
Ein Verfahren zur Herstellung von Wismut-Trifluormethansulfonat wird in der WO 01/64695 offenbart. Derartige Wismutkatalysatoren können zur Acylierung aromatischer Verbindungen verwendet werden, wie in der US 6,184,418 offenbart.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Tocolen und Tocopherolen, insbesondere α-Tocopherol und α-Tocopherolacetat durch die Verwendung eines Katalysators und eines Lösungsmittels, worin der verwendete Katalysator keine oder zumindest eine stark verringerte korrosive Wirkung hat, nicht toxisch ist, die Umwelt nicht verschmutzt und die gewünschte Reaktion so selektiv wie möglich und in hohen Ausbeuten katalysiert. Ferner sollte der Katalysator seine Aktivität in kleinen, tatsächlich katalytischen Mengen zeigen und ohne weiteres trennbar und mehrere Male wieder verwendbar sein.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung wird erreicht,
durch die Umsetzung einer Verbindung a) der Formel II, worin X¹, X² und X³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind und R² Wasserstoff oder Acetyl ist, mit der Maßgabe, daß R² nur Acetyl ist, wenn X¹, X² und X³ alle Methyl sind (= TMHQA),
d. h., ein Hydrochinon mit 0 bis 3 Methylgruppen oder Trimethylhydrochinonacetat, nämlich TMHQ (Formel II, worin X¹ = X² = X³ = Methyl und R² = Wasserstoff), TMHQA (Formel II, worin X¹ = X² = X³ = Methyl und R² = Acetyl), 2,3-Dimethylhydrochinon, 2,5-Dimethylhydrochinon, 2,6-Dimethylhydrochinon, 2-Methylhydrochinon oder Hydrochinon,
bevorzugt durch die Umsetzung von TMHQ oder TMHQA, mit
einer Verbindung b), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus PH (Formel IV, worin R³ = OH), IP (Formel III, worin R³ = OH) und (iso)Phytolderivaten, dargestellt durch die folgenden Formeln III und IV, worin R³ = C_2-5-Alkanoyloxy (C_1-4-Alkyl-C(O)O), Benzoyloxy (C₆H₅(CO)O), Methansulfonyloxy (= Mesyloxy; H₃C(SO₂)O), Benzolsulfonyloxy (C₆H₅(SO₂)O) oder Toluolsulfonyloxy (= Tosyloxy; H₃C-C₆H₄(SO₂)O),

bevorzugt mit einer Verbindung b), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus PH, IP und (iso)-Phytolderivaten der Formeln III und IV, worin R³ = Acetyloxy oder Benzoyloxy, stärker bevorzugt mit einer Verbindung b), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus PH und IP, am stärksten bevorzugt mit IP,
unter Verwendung eines Katalysators, der zuvor für diese Umsetzung nicht verwendet wurde, wie hierin nachstehend spezifiziert, in einem organischen Lösungsmittel, wodurch ein Tocol, ein Tocopherol oder α-Tocopherolacetat, dargestellt durch die folgende Formel I, worin X¹, X² und X³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind und R¹ Wasserstoff oder Acetyl ist, mit der Maßgabe, daß R¹ nur Acetyl ist, wenn X¹, X² und X³ alle Methyl sind, erhalten wird.
In Anbetracht des Substituenten R³: Sind bevorzugte Beispiele für „C_2-5-Alkanoyloxy“ Acetyloxy (H₃C(CO)O, Propionyloxy (H₃CCH₂(CO)O) und Pivaloyloxy ((H₃C)₃(CO)O).
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung - eine Friedel-Crafts-Alkylierungsreaktion gefolgt von einer Ringschlußreaktion - ist dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von Wismuttrifluormethansulfonat, Bi(OSO₂CF₃)₃, als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Während die Herstellung von (all-rac)-Tocolen und (all-rac)-Tocopherolen wie (all-rac)-α-Tocopherol (Formel I, worin X¹ = X² = X³ = CH₃ und R¹ = H) und (all-rac)-α-Tocopherylacetat (Formel I, worin X¹ = X² = X³ = Methyl und R¹ = Acetyl) bevorzugt ist, ist die Erfindung nicht auf die Herstellung dieser besonderen isomeren Form beschränkt, und es können andere isomere Formen durch die Verwendung von Phytol, Isophytol oder einem Derivat davon als Ausgangsmaterial in der geeigneten isomeren Form erhalten werden. So wird z. B. (RS,R,R)-α-Tocopherol/(RS,R,R)-α-Tocopherylacetat erhalten, wenn (R,R)-Phytol, (R,R,R)-Isophytol, (S,R,R)-Isophytol oder (RS,R,R)-Isophytol oder ein geeignetes (iso)Phytolderivat verwendet wird. Das gleiche gilt für die Herstellung der anderen Tocole und Tocopherole.
Herstellung eines Tocols oder Tocopherols. bevorzugt α-Tocopherol (Formel I, worin X¹. X² und X³ = CH₃ und R¹ = H)
In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung eines Tocols oder Tocopherols, bevorzugt TCP (Formel I, worin X¹ = X² = X³ = CH₃ und R¹ = H) durch die Umsetzung eines Hydrochinons mit 0 bis 3 Methylgruppen, bevorzugt durch die Umsetzung von TMHQ (Formel II, worin X¹ = X² = X³ = CH₃ und R² = H), mit IP, PH oder einem (iso)Phytolderivat, dargestellt durch die Formeln III und IV, wie oben definiert, in Gegenwart von Wismuttrifluormethansulfonat, Bi(OSO₂CF₃)₃, als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel.
Herstellung von α-Tocopherylacetat (Formel I, worin X¹ = X² = X³ = CH₃ und R¹ = Acetyl)
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung von TCPA (Formel I, worin X¹ = X² = X³ = Methyl und R¹ = Acetyl) ausgehend von TMHQA (Formel II, worin X¹ = X² = X³ = Methyl und R² = Acetyl) und IP, PH oder einem (iso)Phytolderivat, dargestellt durch die Formeln III und IV, wie oben definiert, in Gegenwart von Wismuttrifluormethansulfonat, Bi(OSO₂CF₃)₃, als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel.
Das Ausgangsmaterial TMHQA kann z. B. durch selektive Hydrolyse von 2,3,5-Trimethylhydrochinon-diacetat, wie in EP1 239 045 beschrieben, erhalten werden. Die (iso)Phytylverbindungen sowie die Hydrochinone, die 0 bis 3 Methylgruppen umfassen, können durch herkömmliche Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. PH und seine Derivate, dargestellt durch die Formel IV, können als E/Z-Gemisch sowie in reiner E- oder reiner Z-Form verwendet werden. Bevorzugt ist die Verwendung von PH und seinen Derivaten, dargestellt durch die Formel IV, als E/Z-Gemisch.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird TMHQ (Formel II, worin X¹ = X² = X³ = CH₃ und R² = H) mit PH (Formel IV, worin R³ = OH) und/oder IP (Formel III, worin R³ = OH), stärker bevorzugt mit IP, zu TCP (Formel I, worin X¹ = X² = X³ = CH₃ und R¹ = H) umgesetzt.
Der Katalysator Bi(OSO₂CF₃)₃ kann in fester Form sowie in Lösung oder als Suspension verwendet werden. Bevorzugt wird der Katalysator in dem Lösungsmittel/Lösungsmittelsystem, in dem die Reaktion durchgeführt wird, gelöst oder suspendiert. Die Konzentration der Lösung ist nicht kritisch. Ferner toleriert der Katalysator Spuren protischer Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol und Wasser. Wenn die Reaktion in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem (siehe unten) durchgeführt wird, kann der Katalysator aus der polaren Phase wiedergewonnen werden.
Beispiele für Lösungsmittel, die für die Umsetzung der Verbindungen a) und b) beispielsweise zu TCP oder TCPA, je nach dem, gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind polare nicht protische, organische Lösungsmittel wie aliphatische und cyclische Carbonate, insbesondere Ethylencarbonat, Propylencarbonat und 1,2-Butylencarbonat; aliphatische Ester und cyclische Ester (Lactone), insbesondere Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat und γ-Butyrolacton; aliphatische und cyclische Ketone, insbesondere Diethylketon, Isobutylmethylketon, Cyclopentanon und Isophoron; und Gemische davon. Besonders bevorzugt sind Ethylencarbonat und/oder Propylencarbonat.
Stärker bevorzugt sind zweiphasige Lösungsmittelsysteme, die polare und nicht polare Lösungsmittel umfassen.
Beispiele für polare Lösungsmittel in solchen zweiphasigen Lösungsmittelsystemen sind die polaren, nicht protischen organischen Lösungsmittel, die oben zitiert wurden. Besonders bevorzugt sind cyclische Carbonate und Lactone, insbesondere Ethylencarbonat, Propylencarbonat und γ-Butyrolacton. Am stärksten bevorzugt sind die cyclischen Carbonate, insbesondere Ethylencarbonat und Propylencarbonat und Gemische davon.
Beispiele für nicht polare Lösungsmittel in solchen zweiphasigen Lösungsmittelsystemen sind aliphatische lineare, aliphatische verzweigte oder aliphatische cyclische C_5-15-Kohlenwasserstoffe, insbesondere lineare, verzweigte oder cyclische C_5-15-Alkane. Besonders bevorzugt sind lineare, verzweigte oder cyclische C_6-10-Alkane, besonders bevorzugt sind Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan und Methylcyclohexan oder Gemische sind Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan und Methylcyclohexan oder Gemische davon. Das am stärksten bevorzugte nicht polare Lösungsmittel ist Heptan.
Die am stärksten bevorzugten zweiphasigen Lösungsmittelsysteme sind Gemische von Ethylencarbonat und/oder Propylencarbonat und Hexan, Heptan oder Octan, insbesondere Gemische von Ethylencarbonat und Heptan, Gemische von Propylencarbonat und Octan und Gemische von Ethylencarbonat, Propylencarbonat und Heptan.
Das Molverhältnis von Verbindung a) zu Verbindung b) in dem Reaktionsgemisch variiert herkömmlicherweise von etwa 1,15 : 1 bis etwa 3:1, bevorzugt von etwa 1,25 : 1 bis etwa 2,2 : 1, stärker bevorzugt von etwa 1,5 : 1 bis etwa 2:1.
Die Menge des verwendeten Katalysators Bi(OSO₂CF₃)₃, basiert auf der Menge von Verbindung a) oder b), die in der geringeren Molmenge verwendet wird. Üblicherweise beträgt die relative Menge von Bi(OSO₂CF₃)₃ zu der Menge an Verbindung a) oder b) etwa 0,025 bis etwa 0,1 mol-%, bevorzugt etwa 0,035 bis etwa 0,09 mol-%, stärker bevorzugt etwa 0,05 bis etwa 0,08 mol-%. Solche katalytische Mengen an Bi(OSO₂CF₃)₃ reichen aus, um hohe Ausbeuten des gewünschten Produktes zu erhalten. In diesem Zusammenhang soll unter dem Ausdruck „Menge an Bi(OSO₂CF₃)₃“ das Gewicht an vorhandenem reinem Wismuttrifluormethansulfonat zu verstehen sein, auch wenn der Katalysator unrein und/oder in Form eines Adduktes mit einem Lösungsmittel vorliegen kann.
Die Menge des verwendeten polaren Lösungsmittels liegt herkömmlicherweise bei etwa 0,5 ml bis etwa 2,0 ml, bevorzugt etwa 0,6 ml bis etwa 1,75 ml, stärker bevorzugt etwa 0,8 ml bis etwa 1,6 ml, basierend auf 1 mmol von Verbindung b).
In den zweiphasigen Lösungsmittelsystemen variiert die Menge an polarem Lösungsmittel zu der Menge an nicht polarem Lösungsmittel herkömmlicherweise zwischen etwa 5 : 1 und etwa 1 : 10, bezogen auf das Volumen, bevorzugt von etwa 3 : 1 bis etwa 1 : 5, bezogen auf das Volumen, stärker bevorzugt von etwa 2 : 1 bis etwa 1 : 1,25, bezogen auf das Volumen.
Es wurde herausgefunden, daß das cyclische Carbonat, das in den zweiphasigen Lösungsmittelsystemen verwendet wird, mehrere Male wieder gewonnen werden kann.
Die Reaktion wird günstigerweise bei Temperaturen von etwa 80 bis etwa 160 °C, bevorzugt von etwa 90 bis etwa 150 °C, stärker bevorzugt etwa 100 °C bis etwa 145 °C durchgeführt.
Der Druck, unter dem die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch, günstigerweise wird sie jedoch bei atmosphärischem Druck durchgeführt.
Überdies wird das Verfahren günstigerweise unter einer Inertgasatmosphäre, bevorzugt gasförmigem Stickstoff oder Argon durchgeführt.
Die tatsächliche Reaktion dauert im allgemeinen etwa 0,5 bis 6 Stunden, bevorzugt etwa 0,75 bis 3 Stunden, insbesondere etwa 1 bis 2 Stunden.
Das Verfahren gemäß der Erfindung kann diskontinuierlich oder kontinuierlich und betriebstechnisch gesehen im allgemeinen auf eine sehr einfache Art und Weise durchgeführt werden, indem beispielsweise (1) Verbindung b) - als solche oder gelöst in dem nicht polaren Lösungsmittel (wenn die Reaktion in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem durchgeführt wird) wie oben erwähnt, bevorzugt als solche - portionsweise oder kontinuierlich zu einem Gemisch aus Bi(OSO₂CF₃)₃, Verbindung a) und dem polaren Lösungsmittel/zweiphasigen Lösungsmittelsystem gegeben wird.
Es ist ebenso möglich ein Gemisch aus Bi(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a) - jeweils in dem polaren Lösungsmittel gelöst oder suspendiert - portionsweise oder kontinuierlich zu Verbindung b) oder zu dem Gemisch aus Verbindung a), in dem polaren Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und Verbindung b) zu gegeben.
Dies kann wie folgt von statten gehen:

(2) Ein Gemisch aus Bi(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a), jeweils in dem polaren Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, wird portionsweise oder kontinuierlich zu Verbindung b) - als solche oder gelöst in dem nicht polaren Lösungsmittel, gegeben, wenn die Reaktion in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem durchgeführt wird.

Wenn die Reaktion mit einem Überschuß an Verbindung a) durchgeführt wird, (siehe oben) gibt es zwei weitere Möglichkeiten:

(3) Zu einem Gemisch aus Verbindung b) - als solche, wenn die Reaktion letztlich nur in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird, oder gelöst in dem nicht polaren Lösungsmittel, wenn die Reaktion letztlich in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem (siehe oben) durchgeführt wird - und einer im wesentlichen äquimolaren Menge an Verbindung a), in dem polaren Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, wird ein Gemisch aus Bi(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a), jeweils in dem polaren Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, gegeben. Die zugegebene Menge an Verbindung a) ist hier die im wesentlichen überschüssige Menge an Verbindung a) gegenüber der eingesetzten Menge an Verbindung b).
(4) Zu einem Gemisch aus Verbindung b) - als solche, wenn die Reaktion letztlich nur in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird, oder gelöst in dem nicht polaren Lösungsmittel, wenn die Reaktion letztlich in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem (siehe oben) durchgeführt wird - und Verbindung a), in dem polaren Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, wobei die Menge an Verbindung a) gegenüber der Menge an Verbindung b) die größere Menge ist, wird ein Gemisch aus Bi(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a), jeweils gelöst oder suspendiert in dem polaren Lösungsmittel, gegeben. Die zugegebene Menge an Verbindung a) ist hier eine im wesentlichen äquimolare Menge bezogen auf die eingesetzte Menge an Verbindung b).

Wenn die Reaktion in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem durchgeführt wird, ist es ferner möglich, Verbindung a) - gelöst oder suspendiert in dem polaren Lösungsmittel - oder ein Gemisch aus Bi(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a) - jeweils gelöst oder suspendiert in dem polaren Lösungsmittel - portionsweise oder kontinuierlich zu einem Gemisch aus Verbindung b), gelöst in dem nicht polaren Lösungsmittel, und Bi(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a) - jeweils gelöst oder suspendiert in dem polaren Lösungsmittel - zu geben.
Dies kann auf drei verschiedene Arten von statten gehen:

(5) Zu einem Gemisch aus Verbindung b), gelöst in dem nicht polaren Lösungsmittel, und Bi(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a), jeweils gelöst oder suspendiert in dem polaren Lösungsmittel, wobei die Menge an Verbindung a) gegenüber der eingesetzten Menge an Verbindung b) wesentlich größer ist, wird eine Lösung oder Suspension aus Verbindung a) in dem polaren Lösungsmittel gegeben. Die zugegebene Menge an Verbindung a) ist hier eine im wesentlichen äquimolare Menge bezogen auf die eingesetzte Menge an Verbindung b).
(6) Zu einem Gemisch aus Verbindung b), gelöst in dem nicht polaren Lösungsmittel, und Bi(OSO₂CF₃)₃ und einer im wesentlichen äquimolaren Menge an Verbindung a), jeweils gelöst oder suspendiert in dem polaren Lösungsmittel, wird eine Lösung oder Suspension aus Verbindung a) in dem polaren Lösungsmittel gegeben. Die zugegebene Menge an Verbindung a) ist hier gegenüber der eingesetzten Menge an Verbindung b) wesentlich größer.
(7) Zu einem Gemisch aus Verbindung b), gelöst in dem nicht polaren Lösungsmittel, und Bi(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a), jeweils gelöst oder suspendiert in dem polaren Lösungsmittel, wobei die Mengen an Bi(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a) in diesem Gemisch weniger betragen als ihre Gesamtmengen, wie sie in der Reaktion verwendet werden, werden weitere Mengen an Bi(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a), jeweils gelöst oder suspendiert in dem polaren Lösungsmittel, gegeben. Bevorzugt haben die polare Lösung, die Bi(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a) enthält, mit der die Reaktion gestartet wird, und die zugegebene polare Lösung, die Bi(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a) enthält, dieselbe Konzentration.

Bevorzugt sind die Verfahren 1 und 4, am stärksten bevorzugt ist Verfahren 1.
Die Zugaberate einer Komponente zu der anderen ist nicht kritisch. Günstigerweise wird die zuzugebende Komponente kontinuierlich über einen Zeitraum von etwa 20 bis etwa 90 Minuten, bevorzugt etwa 25 bis etwa 75 Minuten, stärker bevorzugt etwa 30 bis etwa 60 Minuten, unabhängig von dem Maßstab, in dem das Verfahren durchgeführt wird, zugegeben.
Wenn Verbindung b) in einem nicht polaren Lösungsmittel, wie oben erwähnt, gelöst wird, beträgt die resultierende Konzentration an Verbindung b) in der Lösung günstigerweise etwa 5 bis etwa 35 Gew.-%, bevorzugt etwa 10 bis etwa 30 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 15 bis etwa 25 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Lösung.
Die Konzentration von Verbindung a), gelöst oder suspendiert in dem polaren Lösungsmittel (mit oder ohne Bi(OSO₂CF₃)₃), liegt für gewöhnlich im Bereich von etwa 5 bis etwa 25 Gew.-%, bevorzugt etwa 5 bis etwa 20 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 10 bis etwa 17 Gew.-%, (in jedem Fall) basierend auf dem Gesamtgewicht der Lösung.
Nach der Beendigung der Zugabe von Verbindung b) (in dem nicht polaren Lösungsmittel) oder Verbindung a) in dem polaren Lösungsmittel oder dem Gemisch aus Bi(OSO₂CF₃)₃ und Verbindung a) in dem polaren Lösungsmittel und einem geeigneten anschließenden Reaktionszeitraum, kann die Isolierung des Produktes und seine Reinigung, sofern erforderlich, durch Verfahren, die herkömmlicherweise in der organischen Chemie verwendet werden, erfolgen.
Die vorliegende Erfindung sorgt zum Beispiel für eine hoch selektive und sehr ergiebige Herstellung von TCP.
Weitere Vorteile der Verwendung des Katalysators in dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Vermeidung von Korrosion, die Vermeidung von Abwasserverschmutzung mit chlorierten Nebenprodukten, die ermöglichte leichte Isolierung der hergestellten Tocole und Tocopherole wie (all-rac)-TCP aus dem Gemisch nach der Reaktion.
Verfahren zur Herstellung von Formulierungen aus α-Tocopherol und seinen Estern
Das TCP, das durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, oder seine Ester, die daraus gemäß den Standardverfahren erhalten werden, können weiter durch irgendein Verfahren, das einem Fachmann bekannt ist, zum Beispiel denen, die in WO 96/01103 , WO 98/15195 und US 6,030,645 offenbart werden, formuliert werden.
Verwendung von Bi(OSO₂CF₃)₃ als Katalysator in Friedel-Crafts-Alkylierungsreaktionen und Ringschlußreaktionen in organischen Lösungsmitteln
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Verwendung von Wismuttrifluormethansulfonat, Bi(OSO₂CF₃)₃, als Katalysator in Friedel-Crafts-Alkylierungsreaktionen und/oder Ringschlußreaktionen in organischen Lösungsmitteln.
Friedel-Crafts-Alkylierungsreaktionen und Ringschlußreaktionen sind einem Fachmann bekannt. Beispiele werden z. B. in Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3. Aufl., John Wiley & Sons, New York 1985, S. 479 - 484 und S. 730 - 732, und F. A. Carey, R. J. Sundberg, Organische Chemie, VCH Verlag, Weinheim, 1995, S. 1329 - 1333 offenbart.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ausführlicher, sollen ihren Umfang jedoch in keinsterweise einschränken.
Beispiele
Allgemeine Bemerkungen
TMHQ (98 %, Fluka, Buchs) wurde ohne weitere Reinigung verwendet. IP (96,3 %, Teranol, Lalden) wurde mit einem Metrohm 665 Dosimat zugegeben. Phytylacetat (98 %, E/Z = 2,5/1) und Phytylbenzoat (96 %, E/Z = 2,4/1) wurden in Heptan gelöst und mit einem Tropftrichter zugegeben. Die Rohprodukte wurden durch Gaschromatographie (GC) analysiert.
Bi(OSO₂CF₃)₃ wurde aus Bi₂O₃, wie in S. Repichet, Tetrahedron Letters, 2002, 43, 993 - 995 beschrieben, synthetisiert. Der verwendete Katalysator enthielt 6,37 % Wasser und 1,25 % Ethanol - bestimmt durch Elementaranalyse gemäß Karl Fischer.
Die Menge an Katalysator wurde auf der Basis des reinen Katalysators berechnet und basierte auf der Menge an verwendetem IP.
Alle Reaktionen wurden unter Argon durchgeführt.
Beispiel A: Herstellung von (all-rac)-TCP in polaren organischen Lösungsmitteln
In einem 200 ml Vierhalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Wasserabscheider und einem Rückflußkondensator wurden 5,04 g (33 mmol) TMHQ und vorgegebene Mengen an Lösungsmittel (γ-Butyrolacton oder Diethylketon) und Bi(OSO₂CF₃)₃ (siehe Tabelle 1 unten) unter Argonatmosphäre auf Rückflußtemperatur (Ölbad 140 bis 145 °C) erhitzt. 11,9 ml (33 mmol) IP wurden bei einer Rate von 0,6 ml/Minute zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 30 bis 60 Minuten nach der Beendigung der Zugabe von IP erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde heruntergekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurde ein viskoses Öl erhalten. Für die Ausbeute an (all-rac)-TCP siehe Tabelle 1.
Beispiel B: Herstellung von (all-rac)-TCP in cyclischen Carbonaten

In einem Vierhalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Wasserabscheider und einem Rückflußkondensator, wurden 49,5 mmol TMHQ, 0,036 mmol Bi(OSO₂CF₃)₃ und eine vorgegebene Menge des cyclischen Carbonats (Menge und Art, siehe Tabelle 1) unter Argonatmosphäre auf 103 - 105 °C (Ölbad: 145 °C) erhitzt. 11,9 ml (33 mmol) IP wurden bei einer Rate von 0,6 ml pro Minute über 20 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 bis 60 Minuten nach der Beendigung der Zugabe von IP erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80 °C heruntergekühlt und 50 ml Heptan wurden zu der Carbonatphase zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt und die Phasen getrennt. Die Heptanphase wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurde ein viskoses Öl erhalten. Für die Ausbeute an (all-rac)-TCP siehe Tabelle 1. Tabelle 1: Umsetzung von TMHQ und IP zu (all-rac)-TCP in ausgewählten polaren Lösungsmitteln. Die Menge an Bi(OSO₂CF₃)₃ und die Ausbeute basieren auf IP, das Molverhältnis von TMHQ zu IP betrug 1 zu 1 in allen Fällen. Wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, werden die besten Ausbeuten in zweiphasigen Lösungsmittelsystemen erhalten.

Bi(OSO₂CF₃)₃ [mol-%] - basierend auf IP	Lösungsmittel	Ausbeute TCP [%]
0,1	Diethylketon (50 ml)	65,5
0,1	γ-Butyrolacton (50 ml)	61,2
0,11	Ethylencarbonat (40 g)	91,3
0,11	Propylencarbonat (30 g)	91,2
0,11	Ethylencarbonat/Propylencarbonat (15 g/15 g)	90,5

Beispiel C: Herstellung von (all-rac)-TCP in zweiphasigen Lösungsmittelsystemen
In einem 200 ml Vierhalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Wasserabscheider und einem Rückflußkondensator, wurden 7,53 g (50 mmol) TMHQ und vorgegebene Mengen an Bi(OSO₂CF₃)₃ und dem zweiphasigen Lösungsmittelsystem (Menge siehe Tabelle 2 unten) unter Argonatmosphäre zum Rückfluß (Ölbad: 140 °C) erhitzt. 11,9 ml (33 mmol) IP wurden bei einer Rate von 0,6 ml/Minute zugegeben. Ungefähr 0,9 ml Wasser wurden nach der Beendigung der Zugabe von Isophytol gesammelt. Das Heptan wurde innerhalb von ungefähr 20 Minuten abdestilliert. Danach wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 125 bis 130 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80 °C heruntergekühlt. 50 ml Heptan wurden zu der Carbonatphase zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 Minuten bei 50 °C gerührt. Die Heptanschicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurde ein viskoses Öl erhalten. Für die Ausbeute von (all-rac)-TCP siehe Tabelle 2 unten.
Die Carbonatphase kann wiederverwendet werden.
Beispiel D: Andere Reihenfolge der Zugabe der Komponenten
In einem 200 ml Vierhalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Wasserabscheider und einem Rückflußkondensator, wurden 7,53 g (50 mmol) TMHQ, 11,9 ml (33 mmol) IP und 50 ml Heptan unter Argonatmosphäre auf 103 - 105 °C erhitzt. 0,0366 mmol Bi(OSO₂CF₃)₃, gelöst in 30 g Propylencarbonat, wurden über 2 Stunden zugegeben. Während der Reaktion wurde kontinuierlich Wasser entfernt. Danach wurde das Reaktionsgemisch 60 Minuten bei 103 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80 °C heruntergekühlt, die Phasen wurden getrennt und die Heptanphase unter vermindertem Druck konzentriert. Es wurde ein viskoses Öl erhalten. Die Ausbeute von (all-rac)-TCP betrug 92,5 % - basierend auf IP.

Tabelle 2: Einfluß der Menge an Bi(OSO₂CF₃)₃ auf die Umsetzung von TMHQ und IP zu (all-rac)-TCP in zweiphasigen Lösungsmittelsystemen. Die Menge an Bi(OSO₂CF₃)₃ und die Ausbeute basieren auf IP, das Molverhältnis von TMHQ zu IP betrug 1,5 zu 1 in Ethylencarbonat/Heptan, in allen anderen Fällen 1 zu 1. ¹⁾ Reaktionszeit = 360 Minuten (alle anderen Fälle 30 Minuten)

Bi(OSO₂CF₃)₃ [mol-%] - basierend auf IP	Lösungsmittel	Ausbeute TCP [%]
0,11	Heptan/Propylencarbonat (30 g/50 ml) (Beispiel D)	92,5
0,1	Propylencarbonat/Heptan (30 g/50 ml)	95,3
0,1	γ-Butyrolacton/Heptan (40 g/50 ml)	86,9
0,1	Ethylencarbonat/Heptan (40 g/50 ml)	95,7
0,075	Ethylencarbonat/Heptan (40 g/50 ml)	94,1
0,05	Ethylencarbonat/Heptan (40 g/50 ml)	96,8
0,1	Ethy lencarbonat/Propylencarbonat/Heptan (15 g/15 g/50 ml)	98,1
0,075	Ethylencarbonat/Propylencarbonat/Heptan (15 g/15 g/50 ml)	98,0
0,05	Ethylencarbonat/Propylencarbonat/Heptan (15 g/15 g/50 ml)	98,3
0,025	Ethylencarbonat/Propylencarbonat/Heptan (15 g/15 g/50 ml)	61,4
0,025	Ethylencarbonat/Propylencarbonat/Heptan (15 g/15 g/50 ml)	85,5¹⁾

Beispiel E: Synthese von (all-rac)-TCPA in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem

In einen 200 ml Vierhalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Wasserabscheider und einem Rückflußkondensator, wurden 9,7 g (49,5 mmol) TMHQA, 40 g Ethylencarbonat, vorgegebene Mengen des Katalysators Bi(OSO₂CF₃)₃ (siehe Tabelle 3 unten) und 50 ml Heptan gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argonatmosphäre auf Rückfluß (Ölbad: 140 bis 145 °C) erhitzt. Als das Heptan (Siedetemperatur: 99,4 °C) rückflußkochte, wurden 11,9 ml (33 mmol) IP tropfenweise bei einer Rate von 0,595 ml/Minute zugegeben. Das Heptan wurde zur Entfernung von Wasser, das sich während der Reaktion bildete, abdestilliert und das resultierende Gemisch bei 120 °C 30 Minuten erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf 80 °C heruntergekühlt, 50 ml Heptan wurden zugegeben und das resultierende Gemisch wurde weitere 10 Minuten bei 50 °C gerührt. Nach der Trennung der Phasen wurde die Heptanschicht unter vermindertem Druck, beginnend mit 95 mbar kontinuierlich bis 10 mbar, innerhalb einer Stunde eingedampft. Es wurde ein viskoses Öl erhalten und durch GC analysiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 zusammengefaßt. Tabelle 3: Umsetzung von IP und TMHQA zu (all-rac)-TCPA in Gegenwart von Bi(OSO₂CF₃)₃ als Katalysator in einem Durchgangsverfahren. Die Ausbeuten basieren auf IP.

Bi(OSO₂CF₃)₃ [mol-%] - basierend auf IP	Ausbeute TCPA [%]	Ausbeute TCP [%]	Ausbeute „Phytadiene“²⁾ [%]
0,1	78,5	12,0	4,0
0,075	83,1	6,9	4,7
0,051	82,2	7,0	4,1
²⁾ „Phytadiene“ sind die Nebenprodukte, die aus Verbindung b) resultieren und als die Summe von Verbindungen definiert werden, die im Bereich der Retentionszeit t_R von 6,7 bis 8,5 Minuten in GC detektiert werden.

Beispiel F: Herstellung von (all-rac)-TCP, ausgehend von TMHO und E/Z-Phytylacetat in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem
In einem 50 ml Vierhalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurden 1,14 g (7,5 mmol) TMHQ, 4,1 mg (0,1 mol-%) Bi(OSO₂CF₃)₃, 6 g Ethylencarbonat und 5 ml Heptan unter Argonatmosphäre auf Rückfluß (Ölbad 145 °C, Rühren 300 U/min) erhitzt. 1,7 g (4,92 mmol) E/Z (all-rac)-Phytylacetat wurden in 5 ml Heptan gelöst und durch einen Tropftrichter innerhalb von 50 Minuten zugegeben. Der Tropftrichter wurde mit 2 ml Heptan gewaschen. Das Heptan wurde innerhalb von ungefähr 10 Minuten abdestilliert. Danach wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden und 15 Minuten bei 125 bis 130 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80 °C heruntergekühlt und 10 ml Heptan wurden zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 Minuten bei 50 °C gerührt. Die Heptanschicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck, beginnend mit 100 mbar und kontinuierlich bis zu 10 mbar, innerhalb einer Stunde eingedampft. Ausbeute: 1,79 g (all-rac)-TCP (viskoses Öl), 84,5 %, basierend auf Phytylacetat.
Beispiel G: Herstellung von (all-rac)-TCP. ausgehend von TMHO und E/Z-Phytylbenzoat in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem
In einem 50 ml Vierhalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurden 0,95 g (6,2 mmol) TMHQ, 3,4 mg (0,1 mol-%) Bi(OSO₂CF₃)₃, 5 g Ethylencarbonat und 5 ml Heptan unter Argonatmosphäre auf Rückfluß (Ölbad 145 °C, Rühren 300 U/min) erhitzt. 1,72 g (4,12 mmol) E/Z (all-rac)-Phytylbenzoat wurden in 5 ml Heptan gelöst und durch einen Tropftrichter innerhalb von 50 Minuten zugegeben. Der Tropftrichter wurde mit 2 ml Heptan gewaschen. Das Heptan wurde innerhalb von ungefähr 10 Minuten abdestilliert. Danach wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden und 15 Minuten bei 125 bis 130 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80 °C heruntergekühlt und 10 ml Heptan wurden zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 Minuten bei 50 °C gerührt. Die Heptanschicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck, beginnend mit 100 mbar und kontinuierlich bis zu 10 mbar, innerhalb einer Stunde eingedampft. Ausbeute: 1,75 g (all-rac)-TCP (viskoses Öl), 98,6 %, basierend auf Phytylbenzoat.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel I, worin X¹, X² und X³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind und R¹ Wasserstoff oder Acetyl ist, mit der Maßgabe, daß R¹ nur Acetyl ist, wenn X¹, X² und X³ alle Methyl sind,
durch die katalysierte Reaktion einer Verbindung a) der Formel II, worin X¹, X² und X³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind und R² Wasserstoff oder Acetyl ist, mit der Maßgabe, daß R² nur Acetyl ist, wenn X¹, X² und X³ alle Methyl sind,
mit einer Verbindung b), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phytol, Isophytol und (iso)Phytolderivaten, dargestellt durch die folgenden Formeln III und IV, worin R³ = C_2-5-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Mesyloxy, Benzolsulfonyloxy oder Tosyloxy,

dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von Wismuttrifluormethansulfonat, Bi(OSO₂CF₃)₃, als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das C_2-5-Alkanoyloxy aus der Gruppe, bestehend aus Acetyloxy, Propionyloxy und Pivaloyloxy, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin 2,3,5-Trimethylhydrochinon (Formel II, worin X¹ = X² = X³ = CH₃ und R² = H) oder sein Acetat (Formel II, worin X¹ = X² = X³ = CH₃ und R² = Acetyl) mit einer Verbindung b), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phytol, Isophytol und (iso)Phytolderivaten, dargestellt durch die folgenden Formeln III und IV, worin R³ = Acetyloxy oder Benzoyloxy, zu α-Tocopherol (Formel I, worin X¹ = X² = X³ = CH₃ und R¹ = H) oder α-Tocopherylacetat (Formel I, worin X¹ = X² = X³ = CH₃ und R¹ = Acetyl) umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin 2,3,5-Trimethylhydrochinon oder 2,3,6-Trimethylhydrochinon-1-acetat (Verbindung a)) mit Phytol und/oder Isophytol, bevorzugt mit Isophytol, zu α-Tocopherol oder α-Tocopherylacetat umgesetzt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das organische Lösungsmittel ein polares Lösungsmittel ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus aliphatischen und cyclischen Carbonaten, aliphatischen Estern und cyclischen Estern, aliphatischen und cyclischen Ketonen und Gemischen davon.
Verfahren nach Anspruch 5, worin das organische Lösungsmittel Ethylencarbonat und/oder Propylencarbonat ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, worin das organische Lösungsmittel ein zweiphasiges Lösungsmittelsystem aus einem polaren Lösungsmittel und einem nicht polaren Lösungsmittel ist, wobei das polare Lösungsmittel mindestens ein cyclisches Carbonat ist und das nicht polare Lösungsmittel mindestens ein aliphatischer linearer, aliphatischer verzweigter oder aliphatischer cyclischer C_5-15-Kohlenwasserstoff, bevorzugt ein lineares, verzweigtes oder cyclisches C_5-15-Alkan ist.
Verfahren nach Anspruch 7, worin das polare Lösungsmittel Ethylencarbonat oder Propylencarbonat oder ein Gemisch davon ist, und das nicht polare Lösungsmittel Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Methylcyclohexan oder ein Gemisch davon, bevorzugt Heptan ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 7 oder 8, worin das Volumenverhältnis des polaren Lösungsmittels zu dem nicht polaren Lösungsmittel in dem zweiphasigen Lösungsmittelsystem im Bereich von etwa 5 : 1 bis etwa 1 : 10, bevorzugt etwa 3 : 1 bis etwa 1 : 5, insbesondere etwa 2 : 1 bis etwa 1 : 1,25, liegt.
Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 9, worin etwa 0,5 ml bis etwa 2,0 ml, bevorzugt etwa 0,6 ml bis etwa 1,75 ml, stärker bevorzugt etwa 0,8 ml bis etwa 1,6 ml eines polaren organischen Lösungsmittels pro mmol Verbindung b) verwendet werden.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin die relative Menge des Katalysators, Bi(OSO₂CF₃)₃, zu der Menge an Verbindung a) oder Verbindung b), welches auch immer in der geringeren Molmenge vorliegt, etwa 0,025 mol-% bis etwa 0,1 mol-%, bevorzugt etwa 0,035 mol-% bis etwa 0,09 mol-%, stärker bevorzugt etwa 0,05 bis etwa 0,08 mol-%, beträgt.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin das Molverhältnis von Verbindung a) zu Verbindung b) in dem Reaktionsgemisch etwa 1,15 : 1 bis etwa 3 : 1, bevorzugt etwa 1,25 : 1 bis etwa 2,2 : 1, stärker bevorzugt etwa 1,5 : 1 bis etwa 2 : 1 beträgt.
Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 12, worin Verbindung b) als solche oder in Lösung portionsweise oder kontinuierlich zu einem Gemisch aus Bi(OSO₂CF₃)₃, Verbindung a) und dem polaren Lösungsmittel/zweiphasigen Lösungsmittelsystem gegeben wird.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin die Reaktion bei Temperaturen von etwa 80 °C bis etwa 160 °C, bevorzugt etwa 90 °C bis etwa 150 °C, insbesondere etwa 100 °C bis etwa 145 °C, durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung von Formulierungen aus α-Tocopherol und α-Tocopherolacetat, worin α-Tocopherol und sein Acetat, erhalten durch ein Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, verwendet wird.