DE60203734T2

DE60203734T2 - Herstellung von alpha-tocopherol

Info

Publication number: DE60203734T2
Application number: DE60203734T
Authority: DE
Inventors: Werner Bonrath; Carl David BURDICK; Thomas Netscher; Frank Schager; Dominik Thomas
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2001-10-31
Filing date: 2002-10-23
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2022-10-24
Also published as: EP1446398B1; EP1446398A1; ES2239260T3; WO2003037883A1; DE60203734D1; US20050187393A1; CN1271065C; US7626046B2; JP2005507422A; CN1578777A; ATE293108T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol durch die Säurekatalysierte Cyclisierung (oder „Ringschluss") von Phytyltrimethylhydrochinon. (all-rac)-α-Tocopherol (oder wie es am häufigsten im Stand der Technik bezeichnet wird „dl-α-Tocopherol") ist bekanntlich ein diastereomeres Gemisch von 2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4',8',12'-trimethyl-tridecyl)-6-chromanol (α-Tocopherol), welches das aktivste und industriell wichtigste Mitglied der Gruppe von Vitamin E ist.
(all-rac)-α-Tocopherol wird im Allgemeinen industriell durch die Säure-katalysierte Reaktion von Trimethylhydrochinon (TMHQ) mit Isophytol (IP), von dem angenommen wird, dass es im Wesentlichen zwei chemische Schritte beinhaltet, d.h. die Alkylierung von TMHQ mit Isophytol, was insbesondere zu Phytyltrimethylhydrochinon (PTMHQ) führt, gefolgt vom Ringschluss von PTMHQ zu (all-rac)-α-Tocopherol, hergestellt. Die zwei chemischen Schritte werden in dem gleichen Medium von Lösungsmittel oder gemischten Lösungsmitteln und Katalysator und unter den gleichen Reaktionsbedingungen, beispielsweise in einem optimierten, engen Temperaturbereich, bewirkt. Darüber hinaus wird gewöhnlich ein Reaktant, normalerweise das IP, in einer Überschussmenge gegenüber der Menge des anderen Reaktanten angewendet und es erfolgt keine Isolierung und gegebenenfalls Reinigung des in dem ersten chemischen Schritt, d.h. dem Alkylierungsschritt, hergestellten Zwischenprodukts PTMHQ, vor dem Unterziehen des Zwischenprodukts dem Ringschlussschritt, der zu dem Endprodukt (all-rac)-α-Tocopherol führt. In allen Fällen muss das Verfahren sorgfältig optimiert werden, um maximale Selektivität und Ausbeute von (all-rac)-α-Tocopherol inner halb typischer industrieller Herstellungsgrenzen von Produktivität und Kosten zu erhalten. Die meisten von diesen Verfahren liefern das Tocopherol in einem Rohzustand, der stark gefärbt und häufig nicht mehr als 90% rein ist, was dann weitere Reinigungsvorgänge erfordert, um die hohe für Nahrung und pharmazeutische Verwendung geforderte Reinheit zu erreichen. Die vorstehend beschriebene Situation wird in der wissenschaftlichen und Patentliteratur reflektiert, worin eine große Vielzahl von Säurekatalysatoren, Lösungsmitteln und Reaktionsbedingungen, beispielsweise Temperaturen, für die Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol aus TMHQ und IP im Wesentlichen durch die „Eintopf"- und „Durchgangsverfahren"-Methodologie offenbart werden.
Es wird angenommen, dass die Reaktion von TMHQ mit IP übergangsmäßige Zwischenprodukte, insbesondere PTMHQ, ergibt, die entweder normalerweise nicht beobachtet werden oder in kleinen Mengen bei Zwischenstufen des Verfahrens stattfinden [siehe beispielsweise Schegovev et al., Khimiko-farmatsevticheskii Zhurnal 17, 1, 93–95 (1983) und Wang et al., J. Supercritical Fluids 17, 135–143 (2000)]. Unter Anwendung von weniger heftigen Reaktionsbedingungen kann das Zwischenprodukt PTMHQ in gewissem Maß akkumuliert werden, dann durch Chromatographie isoliert und minimal charakterisiert werden [Schegovev et al., loc cit, und Khimiko-farmatevticheskii Zhurnal 33, 40–42 (1999)]. PTMHQ erwies sich als zu α-Tocopherol umwandelbar, wenn es typischeren heftigen sauren Reaktionsbedingungen unterzogen wurde. In diesen Veröffentlichungen wird nichts über die Selektivität oder Ausbeute der Reaktion ausgewiesen. Andere haben gezeigt, dass das homochirale Analoge von PTMHQ durch die Wirkung von Tocopherolcyclaseenzymen zu RRR-α-Tocopherol umgewandelt wird [Woggon et al., Bioorg. Med. Chem. 4, 1129–34 (1986) und Helv. Chim. Acta 76, 1729 (1993)]. In dieser Arbeit werden sowohl der Umsatz als auch die Ausbeute als hoch mitgeteilt, jedoch sind die für die Überführung verwendeten Bedingungen deutlich verschieden von jenen, die für die chemischen Umwandlungen angewendet werden. Somit sind die Nebenprodukte und die Selektivität für die chemische Überführung bislang unbekannt.
Das normalerweise in roher Form durch die Reaktion von TMHQ mit IP hergestellte (all-rac)-α-Tocopherol ist dem Fachmann als stark gefärbt und verschiedene Nebenprodukte, wie Phytadiene und deren Polymere, Diastereomere von substituierten Benzofuranisomeren von Tocopherol und andere bekannte oder bislang noch unidentifizierte Nebenprodukte in Mengen, die von einigen Prozent bis 10% oder mehr variieren, enthaltend, gut bekannt. Die Entstehung dieser Produkte ist mit Bestimmtheit nicht bekannt. Diese Nebenprodukte müssen von dem rohen (all-rac)-α-Tocopherol oder seinem Acetat durch verschiedene Mittel, wie Destillation, entfernt werden, um hochreines (all-rac)-α-Tocopherolacetat zu erhalten. Dies führt zu zusätzlichen Arbeits- und Kostenaufwendungen. Weiterhin sind die Reinigungsverfahren gewöhnlich nicht ausreichend effizient, sodass kleine Mengen von diesen Nebenprodukten unvermeidbar in dem kommerziellen Produkt vorliegen.
Im Umfang der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, dass PTMHQ in isolierter, gereinigter Form und vollständig charakterisiert als solches überraschenderweise zu (all-rac)-α-Tocopherol in sehr hoher Ausbeute, in einigen Fällen in nahezu quantitativer Ausbeute, und mit fast vollständiger Selektivität umgewandelt werden kann. Somit ist es für das erste Mal möglich, (all-rac)-α-Tocopherol von Reaktionsgemischen in einer Form zu erhalten, die keine weitere teure Reinigung erfordert, da sie tatsächlich frei von Nebenprodukten ist, was sonst stattfindet, d.h., wenn die „Durchgangsverfahren"-Methodologie angewendet wird.
Darüber hinaus wurde gefunden, dass diese betreffende Ringschlussreaktion sauber unter Verwendung verschiedener Säurekatalysatoren und Lösungsmittel auftritt, die, wenn in dem „Durchgangsverfahren" verwendet, keine äquivalenten hohen Selektivitäten und Ausbeuten ermöglichen. Der Ringschluss ver läuft besonders effizient in Lösungsmitteln mit einem hohen Dipolmoment.
Insbesondere wurde überraschend gefunden, dass die Wirksamkeit des Ringschlusses überaus verstärkt ist, wenn isoliertes, gereinigtes PTMHQ anstelle seiner Vorstufen TMHQ und IP als das Ausgangsmaterial verwendet wird. Darüber hinaus ist das angewendete Lösungsmittel vorzugsweise jenes, das ein hohes Dipolmoment, insbesondere jenes größer als 9 × 10^–30 Coulomb-Meter (C-m), aufweist. Ausgedrückt unter Verwendung einer alternativen Einheit ist das Dipolmoment des angewendeten Lösungsmittels größer als 2,7 Debye (D).
Folglich ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren für die Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol selektiv und in hoher Ausbeute bereitzustellen, um somit die Herstellung von unerwünschten Nebenprodukten zu vermeiden. Diese Aufgabe wird unter Verwendung von isoliertem, gereinigtem PTMHQ als Ausgangsmaterial gelöst. Das Lösungsmittel, der Säurekatalysator und die weiteren Reaktionsbedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird, beispielsweise die Reaktionstemperatur, können im Wesentlichen jenen, die bislang für das Herstellungsverfahren von (all-rac)-α-Tocopherol aus TMHQ und IP verwendet wurden, entsprechen. Jedoch ist es bezüglich des Lösungsmittels bevorzugt, eines mit hohem Dipolmoment, insbesondere eines größer als 9 × 10^–30 C-m (oder 2,7 D), anzuwenden. Somit wird gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Verfahren für die Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol bereitgestellt, gekennzeichnet durch Unterziehen von isoliertem gereinigtem Phytyltrimethylhydrochinon saurer Katalyse, wodurch Ringschluss zu (all-rac)-α-Tocopherol gefördert wird. Das Lösungsmittel oder mindestens eine Komponente eines Lösungsmittelgemisches, worin die Ringschlussreaktion ausgeführt wird, ist vorzugsweise eines mit einem hohen Dipolmoment, insbesondere einem Dipolmoment größer als 9 × 10^–30 C-m (oder 2,7 D).
Die einbezogene Ringschlussreaktion wird durch das nachstehende Reaktionsschema wiedergegeben:
Das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete PTMHQ kann durch beliebige gewünschte bekannte oder bislang noch unbekannte Mittel hergestellt werden. Beispielsweise ist aus den Lehren von USP 4 208 334 (Fitton et al.) bekannt, dass die Reaktion von TMHQ mit IP in einem kombinierten Lösungsmittel- und Katalysatormedium von der Brönsted-Säure Trifluoressigsäure oder deren Anhydrid ausgeführt werden kann. In Gegensatz dazu wurde gefunden, dass beim Anwenden von nur katalytischen Mengen Trifluoressigsäure oder deren Anhydrid und einem zugegebenen Lösungsmittel, insbesondere einem Zweiphasenlösungsmittelsystem, wie Ethylencarbonat und Heptan oder Propylencarbonat und Heptan, vorwiegend PTMHQ gebildet wird, anstatt (all-rac)-α-Tocopherol, wobei die Reaktion im Allgemeinen bei Temperaturen von 20°C bis 140°C, insbesondere jenen im Bereich von 40°C bis 120°C und besonders bevorzugt im Bereich von 80°C bis 100°C bewirkt wird. Unter solchen Bedingungen findet die gewünschte Alkylierung von TMHQ mit IP, jedoch nicht der anschließende Ringschlussschritt in irgendeinem nennenswerten Ausmaß statt. In anderer Hinsicht können die in der US-Patentbeschreibung angegebenen Bedingungen, einschließlich im Allgemeinen der Auswahl des Lösungsmittels, in dem die Reaktion durchgeführt wird, genutzt werden. Folglich kann als ein Lösungsmittel in der Reaktion, um PTMHQ herzustellen, ein herkömmlicheres Lösungsmittel, wie Toluol, Heptan, Methylenchlorid, Essigsäure, Diethylether oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol oder ein Xylol, mit einer geringen Menge, d.h. einer katalytischen Menge, Katalysator verwendet werden. Wie vorstehend ausgewiesen, wird ein gemischtes (Zweiphasen) Ethylen- oder Propylencarbonat-Heptansystem vorzugsweise als Lösungsmittel angewendet; wobei in diesem Fall das Volumenverhältnis von Ethylen- oder Propylencarbonat zu Heptan (das letztere als 1 Volumeneinheit) geeigneterweise im Bereich von etwa 0,8:1 bis etwa 1,25:1 liegt.
Andere bekannte Verfahren können zum Herstellen des geforderten Ausgangsmaterials PTMHQ verwendet werden und tatsächlich ist das erfindungsgemäße Verfahren keinesfalls auf das eigentliche Verfahren zum Gewinnen des Ausgangs-PTMHQ beschränkt.
Ungeachtet des Herstellungsverfahrens für das Ausgangsmaterial PTMHQ, ist das „isolierte, gereinigte Phytyltrimethylhydrochinon", das in dem erfindungsgemäßen Verfahren angewendet wird, mindestens 95% rein. Im Allgemeinen gilt, je reiner das PTMHQ, umso bevorzugter ist es zur Verwendung als Ausgangsmaterial. Eine Reinheit von mindestens 98% für das Ausgangsmaterial PTMHQ ist bevorzugt. In jedem Fall kann das PTMHQ-Isomer reines E- oder Z-Isomer sein oder es kann ein Gemisch von E- und Z-Isomeren in beliebigem gewünschten oder erhaltenen Verhältnis sein. Sollte ein weniger reines PTMHQ-Produkt erhalten werden, d.h. jenes mit einer ermittelten Reinheit von weniger als 95%, dann kann ein solches Produkt zu dem für das Verfahren erforderlichen Ausmaß durch Reinigungsverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, wie Kristallisation, flüssig-flüssig-Extraktion, superkritische Fluidextraktion, simulierte Wanderbettchromatographie oder Destillation, gereinigt werden. Die anschließende Ringschlussreaktion ist überraschenderweise sehr sauber und selektiv und so übt der Reinheitsgrad von dem PTMHQ einen entscheidenden Einfluss auf die Ausbeute und die Reinheit aus, in der das (all-rac)-α-Tocopherol aus dem PTMHQ in dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wird.
Die Umsetzung von PTMHQ zu (all-rac)-α-Tocopherol wird hauptsächlich durch Unterziehen des PTMHQ, in flüssiger Form (wobei das PTMHQ als solches ohne irgendein zugegebenes Lösungsmittel verwendet wird) oder in Lösung, der Wirkung des Säurekatalysators bei geeigneten Temperaturen bewirkt. Nach Entfernung des Katalysators kann im Wesentlichen reines, rohes (all-rac)-α-Tocopherol frei von beliebigem, angewendetem Lösungsmittel oder, falls erwünscht, in situ umgewandelt zu (all-rac)-α-Tocopherolacetat, isoliert werden.
Die Auswahl der Lösungsmittel schließt beliebiges Lösungsmittel (einschließlich eines Lösungsmittelgemischs) ein, das deutlich die Kriterien von nicht zerstörender Wechselwirkung mit dem PTMHQ, dem hergestellten (all-rac)-α-Tocopherol oder dem Säurekatalysator, von mindestens teilweisem Auflösen des PTMHQ unter den Reaktionsbedingungen und zum Beibehalten-Können des flüssigen Zustands bei den Reaktionstemperaturen mit oder ohne erforderliche Anwendung von erhöhtem Druck zum Halten des Zustands erfüllen muss. Darüber hinaus hat das ausgewählte Lösungsmittel oder mindestens ein Lösungsmittel von einem Lösungsmittelgemisch (insbesondere ein Zweiphasenlösungsmittelsystem) vorzugsweise ein Dipolmoment größer als 9 × 10^–30 C-m (oder 2,7 D). Im Allgemeinen kann das Lösungsmittel bei Raumtemperatur und Normaldruck eine Flüssigkeit sein, bei erhöhtem Druck eine Flüssigkeit sein, ein verflüssigtes Gas (beispielsweise ein Gas in einem superkritischen Zustand, d.h. ein so genanntes superkritisches Fluid) oder ein Zwei- oder Mehrphasenlösungsmittelsystem, wie eine Emulsion oder eine Mi celle, sein. Wie vorstehend ausgewiesen, kann PTMHQ selbst ohne den Zusatz eines Lösungsmittels umgesetzt werden und in diesem Fall ist es im Allgemeinen in flüssiger, beispielsweise in pastenartiger Form. Vorzugsweise wird als das Lösungsmittel, das den vorstehenden Kriterien genügt, ein einziges polares Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch, worin mindestens ein polares Lösungsmittel vorliegt, verwendet.
Beispiele für Klassen von Lösungsmitteln mit in jedem Fall einem oder mehreren speziellen Mitgliedern davon (deren entsprechende Dipolmomente werden in Klammern angegeben) sind in den vorstehenden Kategorien wie nachstehend:
Bei Raumtemperatur und Normaldruck vorliegende Flüssigkeiten:
Aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Heptan (null), Toluol (1,0 D) und Nitrobenzol (13,3 D);
Halogenierte (teilweise chlorierte) aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylenchlorid (5,2 D), 1,2-Dichlorethan (6,1 D) und Chlorbenzol (5,4 D);
Aliphatische und cyclische Ether, beispielsweise Dibutylether (3,9 D), Dimethoxyether (5,7 D), Tetrahydrofuran (5,8 D) und Dioxan (1,5 D);
Aliphatische, cyclische und aromatische Ester, beispielsweise Essigsäureethylester (6,1 D), Diethylcarbonat (3,0 D), Propylencarbonat (16,5 D) und γ-Butylrolacton (13,7 D);
Aliphatische und aromatische und gemischte aliphatische/aromatische Ketone, beispielsweise 2-Butanon (9,2 D) und 4-Methyl-2-pentanon (2,7 D);
Amide, beispielsweise Dimethylformamid (10,8 D) und N-Methylpyrrolidon (13,6 D);
Sulfone, beispielsweise Sulfolan (16,0 D);
Bei erhöhtem Druck vorliegende Flüssigkeiten:
Die vorstehenden Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester, Ketone, Amide und Sulfone, die bei Temperaturen oberhalb ihrer normalen Siedepunkte und Gehalten in flüssiger Form durch die Anwendung von erhöhten Drücken verwendet werden, insbesondere die Lösungsmittel Butan und Methylenchlorid und auch Schwefelkohlenstoff unter solchen Bedingungen;
Verflüssigte Gase:
Propan, Kohlendioxid, Schwefeldioxid und Stickoxid unter geeignetem, erhöhtem Druck;
Zwei- oder Mehrphasensysteme:
Ein aliphatischer Kohlenwasserstoff mit einem aliphatischen, cyclischen oder aromatischen Ester, beispielsweise Heptan und Ethylencarbonat oder Propylencarbonat.
Einige der vorstehend genannten Klassen von Lösungsmitteln und speziellen Mitgliedern davon weisen ein Dipolmoment größer als 9 × 10^–30 C-m (oder 2,7 D) auf und diese sind zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt. Das permanente Dipolmoment von beliebigen solchen Lösungsmitteln kann durch Verfahren, die in der die physikalische organische Chemie betreffenden Literatur bekannt sind, beispielsweise C. Reichardt, Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry (VCH, 1990) und Y. Marcus, The Properties of Solvents (Wiley, 1999) gemessen werden. Andere bevorzugte Klassen von Lösungsmitteln sind jene Klassen, die vorstehend unter der Kategorie „Flüssigkeiten bei Raumtemperatur und Normaldruck" angeführt wurden, welche von aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten (insbesondere chlorierten) aliphatischen Kohlenwasserstoffen und aliphatische Estern verschieden sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter saurer Katalyse bewirkt, d.h. beim Vorliegen eines Säurekatalysators. Im Prinzip kann eine beliebige Brönsted- oder Lewissäure oder ein Gemisch beider Typen verwendet werden und die wissenschaftliche und Patentliteratur, die die Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol aus TMHQ und IP (oder Phytol oder einem Derivat davon) betrifft, offenbart viele solche Katalysatoren für diesen Zweck. Unter den geeigneten Brönstedsäurekatalysatoren können beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, „Supersäuren", wie die Polyperfluoralkylensulfonsäuren, die unter der Handelsmarke Nafion^® erhältlich sind, „NH-Säure"-Verbindungen, wie Bis(trifluormethansulfonyl)amin, (CF₃SO)₂NH und Heteropolysäuren, wie 12-Wolframphosphorsäure, erwähnt werden. Unter den geeigneten Lewissäurekatalysatoren können beispielsweise Zinkchlorid, Bortrifluorid und Aluminiumtrichlorid erwähnt werden. Diese und weitere solche geeignete Katalysatoren werden auf dem Fachgebiet offenbart, beispielsweise in den Europäischen Patentveröffentlichungen (EP), wie EP 782 993 , EP 784 042 , EP 937 055 , EP 949 255 , EP 970 953 , EP 1 000 940 und EP 1 134 218 oder beschrieben in den bislang noch unveröffentlichten Europäischen Patentanmeldungen 0119322.4, 01101026.1 und 01122499.5.
Vorzugsweise ist der Katalysator eine Brönstedsäure (protische Säure) oder Gemisch von zwei oder mehreren solcher Säuren, beispielsweise Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Nafion^® NR 50, 12-Wolframphosphorsäure oder Bis(trifluormethansulfonyl)amin, insbesondere eine Brönstedsäure oder Gemisch von zwei oder mehreren Brönstedsäuren, wie eine von mehreren von diesen beispielhaft angeführten, in Abwesenheit von beliebigen, weiteren Arten von Säurekatalysatoren.
Das Verfahren wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen von –20°C bis +200°C, vorzugsweise 0°C bis 150°C und besonders bevorzugt 90°C bis 130°C bewirkt.
Herkömmlicherweise variiert die Menge des verwendeten Lösungsmittels, ausgedrückt bezüglich Gewichtsprozent (Gew.-%) des Ausgangsmaterials PTMHQ bezüglich des Gewichts des Lösungsmittels derart, dass die Gewichtsprozent an PTMHQ von 0,1 bis 100 Gew.-% variieren, dieser Bereich schließt Fälle ein, wo das PTMHQ nicht vollständig in dem Lösungsmittel gelöst ist. An dem obersten Teil dieses Bereichs wird das PTMHQ natürlich ohne die Zugabe eines Lösungsmittels verwendet („100 Gew.-% bedeutet, dass 100 reines PTMHQ der durch Säure katalysierten Ringschlussreaktion in vollständiger Abwesenheit eines Lösungsmittels unterzogen wird). Vorzugsweise ist jedoch der Gewichtsprozentsatz an PTMHQ in dem (zugesetzten) Lösungsmittel 2 bis 20 Gew.-%.
Eine geeignete Menge an beliebigem angewendetem, zugegebenem Katalysator muss unter Berücksichtigung des jeweiligen einbezogenen Katalysators und der anderen variablen Reaktionsparameter empirisch bestimmt werden. Relevante Informationen werden in der Literatur bereitgestellt, insbesondere der Patentliteratur, die die Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol aus TMHQ und IP oder Phytol (Derivate), wie vorstehend hierin angegeben, betrifft. Im vorliegenden Fall ist die Grundlage natürlich die Menge an angewendetem PTMHQ und die relative Katalysatormenge hierzu ist im Allgemeinen 0,001 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-%.
Wie für die Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol üblich, wird das erfindungsgemäße Verfahren herkömmlicherweise unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise gasförmigem Stickstoff oder Argon, ausgeführt.
Die tatsächliche Reaktion dauert im Allgemeinen 1 bis 30 Stunden, vorzugsweise 2 bis 24 Stunden, insbesondere 3 bis 18 Stunden.
Im Allgemeinen wird die Reaktion in einer für den ausgebildeten Chemiker und Ingenieur bekannten üblichen Weise durchgeführt durch Unterziehen von PTMHQ der Wirkung des/der Säurekatalysators/en mit geeignetem Vermischen der fluiden Phase bis der Umsatz vollständig oder im Wesentlichen voll-ständig ist. Bekannte Ausführungsoptionen, wie gerührte Standardautoklaven, Kaskadenreaktoren, Schleifenreaktoren, feste Katalysatorbetten, usw., die eine wirksame Ausführung erlau ben, können angewendet werden. Der Katalysator kann durch herkömmliche Mittel, wie Filtration, Extraktion, Adsorption, usw., entfernt werden. Das Lösungsmittel kann auch durch herkömmliche Mittel, wie Destillation, entfernt werden, um reines (all-rac)-α-Tocopherol bereitzustellen. Alternativ kann das Reaktionsgemisch mit oder ohne Entfernung von Katalysator direkt mit Acetylierungsmitteln, wie Acetanhydrid, Essigsäure oder einem Essigsäureester, zum Umwandeln des freien Tocopherols zu (all-rac)-α-Tocopherolacetat behandelt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1
Herstellung von Ausgangsmaterial Phytyltrimethylhydrochinon
Ein Gemisch von Trimethylhydrochinon (15,5 g, 100 mmol), Propylencarbonat (100 ml) und Heptan (100 ml) wird auf 140°C (Badtemperatur) in einem mit einem Wasserscheider, einem Rückflusskühler und Argonbegasungsmitteln ausgestatteten Dreihalsreaktionskolben erhitzt. Trifluoressigsäure (0,5 ml, 6,52 mmol) wurde dann tropfenweise unter Verwendung einer Spritze zu dem Zweiphasenreaktionsgemisch bei der Rückflusstemperatur gegeben, gefolgt von Isophytol (35,99 ml, 100 mmol) zu der erhaltenen Lösung innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten bei 140°C (Innentemperatur 100°C). Nach Rühren für weitere 10 Minuten bei 140°C wurden Wasser und Heptan von dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Das hergestellte Phytyltrimethylhydrochinon wurde mit drei 50 ml-Portionen Heptan aus der Carbonatphase extrahiert und die vereinigte Heptanphase wurde auf Raumtemperatur heruntergekühlt. Die erhaltene gelbliche Suspension wurde durch eine P4-Fritte (erforderte 2–3 Tage) filtriert und mit 100 ml kaltem Propylencarbonat (4°C) und 500 ml kaltem Heptan (4°C) gewaschen, um Spuren von Trimethylhydrochinon und Nebenprodukten zu entfernen. Der weiße wachsartige Rückstand wurde 3 Stunden unter Hochvakuum getrocknet. Von dem so herge stellten Phytyltrimethylhydrochinon wurde gefunden, dass es eine Reinheit von etwa 95% aufweist.
¹H-NMR (CDCl₃, 400,4 MHz): δ = 0,85–0,95 (m, 12H, 4 CH₃), 0,97–1,57 (m, etwa 19 aliph. H), 1,60–1,64 und 1,67–1,71 (2 × m, 1 arom. CH₃, Z und E), 1,88–2,22 (m, 11H, 5 aliph. H + 2 arom. CH₃), 3,30 (d, CH₂-CH=C, J = 6,7 Hz, E), 3,34 („d", CH₂-CH=C, J = 6,7 Hz, Z), 3,71 und 3,72 (2 × s, OH, E und Z), 4,39 und 4,40 (2 × s, OH, E und Z), 5,14 und 5,17 ppm (2 × „t", CH=C, J = etwa 6,6 und 6,8 Hz, Z und E); E:Z = 70:30;
IR(Film, cm^–1): 3350s, 2925s, 1460s, 1380w, 1335m, 1245s, 1175m, 1085s, 1055m, 945w, 840m;
MS(EI): m/e = 430 (76%, M⁺), 205 (19, [M-C₁₆H₃₃]⁺), 165 (100, C₁₀H₁₃O₂ ⁺), 164 (98);
Elementaranalyse: C₂₉H₅₀O₂ (430,717): berechnet C80,87%, H11,70%; gefunden C80,75%, H11,77%.
Das Produkt Phytyltrimethylhydrochinon wurde auch als ein Diacetat, eine farblose Paste, mit den nachstehenden Ergebnissen charakterisiert:
¹H-NMR (CDCl₃, 250,1 MHz): δ = 0,80–0,92 (m, 12H, 4CH₃), 0,94–1,60 (m, etwa 19 aliph. H), 1,65 und 1,71 (2 × m_c, 1 arom. CH₃, Z und E), 1,86–2,18 (m, 11H, 5 aliph. H + 2 arom. CH₃), 2,31 (s, Ac-CH₃), 2,34 (s, Ac-CH₃), 3,20 (m_c, CH₂-CH=C), 4,95 ppm („t", CH=C, J = etwa 6 Hz). E:Z = 70:30;
IR(Film, cm^–1): 2953s, 1783s, 1462s, 1367s, 1195s, 1080m, 1053w, 1010w, 909w, 888w, 840w;
MS(EI): m/e = 514 (7%, M⁺), 471 (37, [M-COCH₃]⁺), 430 (100, [M-2COCH₂]⁺), 207 (34), 165 (52, C₁₀H₁₃O₂ ⁺), 164 (38);
Elementaranalyse: C₃₃H₅₄O₄ (514,791): berechnet C77,00%, H10,57%; gefunden C77,44%, H10,48%.
Das Phytyltrimethylhydrochinon wurde weiter durch Waschen mit Methanol bei –20°C gereinigt. Das Waschen wurde auf einer P4-Fritte (300 ml für 20 g Produkt) bewirkt und die Analyse des erhaltenen, reineren Materials erfolgte durch Gaschromatographie (GC). Eine Reinheit von 97,1 (% Fläche) wurde hergestellt. Die Ergebnisse des Reinigungsverfahrens werden in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben:
Tabelle 1: Reinigung von Phytyltrimethylhydrochinon
Beispiel 2
Ringschluss von gereinigtem Phytyltrimethylhydrochinon: Bestimmung der Selektivität
1,03 g (2,39 mmol) von gereinigtem Phytyltrimethylhydrochinon wurden zu einem Schlenkrohr überführt und in einem Gemisch von Propylencarbonat (10 ml; Dipolmoment 16,5 D) und Heptan (10 ml; Dipolmoment null) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100°C (Innentemperatur) erhitzt und der Ringschluss wurde durch Zusetzen der Katalysatorlösung (10 Mol% Katalysator) gestartet. Innerhalb einer Stunde bei einer Badtemperatur von 140°C wurde die Innentemperatur auf 120–125°C durch Abdestillieren von Heptan erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur heruntergekühlt und die abgetrennte Carbonatphase wurde dreimal mit Heptan extrahiert. Die vereinigten Heptanphasen wurden eingedampft und der farblose Rückstand durch GC analysiert, die Ergebnisse davon werden in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben:
Tabelle 2: Selektivität der Ringschlussreaktion
Beispiel 3
Cyclisierung von Phytyltrimethylhydrochinon zu (all-rac)-α-Tocopherol mit verschiedenen Katalysatoren
Eine Stammlösung von Phytyltrimethylhydrochinon (23,76 g, 63,5 mmol) in destilliertem Propylencarbonat (543 ml; Dipolmoment 16,5 D) wurde unter einer Argonatmosphäre hergestellt.
20 ml Stammlösung und 20 ml Heptan (Dipolmoment null) wurden unter Argonatmosphäre zu einem mit einem Rückflusskühler und einem Begasungsmittel ausgestatteten Dreihalskolben überführt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 100°C/120°C (Innentemperatur T°C) erhitzt und der Katalysator wurde zugegeben. Nach einer Stunde, währenddessen die Reaktion durch GC nach 5, 10, 20, 30 und 60 Minuten verfolgt wurde, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur heruntergekühlt und die abgetrennte Carbonatphase wurde dreimal mit Heptan extrahiert. Die vereinigten Heptanphasen wurden verdampft und der gelbbraune Rückstand wurde durch GC analysiert.
Verwendete Katalysatoren: 1 ml 1 M Schwefelsäure (H₂SO₄), 1 ml 1 M Phosphorsäure (H₃PO₄), 10 mg p-Toluolsul fonsäure (p-TsOH) in 10 ml Heptan, 93 mg Nafion^® NR50, 66 mg Phosphorwolframsäure (HPA) oder 0,1 ml einer Lösung von 50 mg Bis(trifluormethansulfonyl)amin (TFMS) in 7,66 ml Propylencarbonat.
Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben: Tabelle 3: Katalysatorscreening
Stammlösung: 0,6% TMHQ, 0,3% Phytadiene, 0,4% (all-rac)-α-Tocopherol, 95,6 PTMHQ. Alle Menge in GC-Flächen-%, Reaktionszeit 60 Minuten.
Beispiel 4
Cyclisierung von Phytyltrimethylhydrochinon zu (all-arc)-α-Tocopherol bei verschiedenen Konzentrationen an p-Toluol-sulfonsäure
Ein Gemisch von 10 ml der Stammlösung und 10 ml Heptan (Dipolmoment null) wurde auf 100°C (Innentemperatur, Rückfluss von Heptan) unter einer Argonatmosphäre erhitzt. Nach 10 Minuten bei 100°C wurde der Katalysator p-Toluolsulfonsäure (p-TsOH), gelöst in Propylencarbonat (Dipolmoment 16,5 D), in einer Spritze zugegeben. Umsatz und Selektivität der Reaktion wurde durch GC nach 10, 20, 40, 60 und 180 Minuten nach Been digung der Zugabe des Katalysators überprüft. Nach drei Stunden wurden 100 ml Heptan zugegeben und die Heptanphase wurde abgetrennt. Die Carbonatphase wurde dreimal mit 20 ml Heptan extrahiert und die vereinigten Heptanphasen wurden unter Vakuum auf konzentriert. Der erhaltene braune Rückstand wurde durch GC analysiert. Die Ergebnisse der GC-Analyse werden in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben:
Tabelle 4: verschiedene Katalysatorkonzentrationen
Cyclisierung von Phytyltrimethylhydrochinon zu (all-rac)-α-Tocopherol mit verschiedenen Lösungsmitteln – Bestimmung der Reaktionshalbwertszeit
Das Phytyltrimethylhydrochinon (0,82 g, 1,9 mmol) wurde unter Argon in einen mit unter anderem einem Rückflusskühler und einem Argonbegasungsmittel ausgestatteten Vierhalbkolben überführt und in 20 ml des untersuchten Lösungsmittels [Heptan (Dipolmoment null), γ-Butylrolacton (Dipolmoment 13,7 D), Heptan/Propylencarbonat (Dipolmoment 16,5 D)-Lösungsmittelsystem in dem Volumenverhältnis 1:1] gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde auf 120°C (Badtemperatur) erhitzt und 1 Mol% des Katalysators p-Toluolsulfonsäure (p-TsOH) (1,9 ml, 0,1 mMol in 10 ml Methylenchlorid) wurde über eine Spritze zugegeben. Proben des Reaktionsgemisches wurden nach 10, 20, 30, 40, 60 und 120 Minuten genommen, um den Umsatz zu prüfen. Aus den erhaltenen analytischen Daten wurden die Reaktionshalbwertszeiten für jedes Lösungsmittel berechnet und sie korrelierten mit dem Dipolmoment der untersuchten Lösungsmittel. Für Heptan war die Reaktion nullter Ordnung. Diese Situation ist in Fällen von geringem Umsatz geeignet. Für γ-Butylrolacton und Heptan/Propylencarbonatpropylen wurde eine Reaktion erster Ordnung beobachtet. Nach logarithmischer Berechnung von der y-Achse wurde der 50%-Wert genommen.
Tabelle 5: Lösungsmittelwirkungen auf den Umsatz von Phytyltrimethylhydrochinon

Claims

Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol, gekennzeichnet durch Unterziehen von isoliertem gereinigtem Phytyltrimethylhydrochinon saurer Katalyse, wodurch Ringschluss zu (all-rac)-α-Tocopherol gefördert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das isolierte gereinigte Phytyltrimethylhydrochinon zu dem Ausmaß von mindestens 95%, vorzugsweise mindestens 98%, rein ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das isolierte gereinigte Phytyltrimethylhydrochinon in Abwesenheit eines zugesetzten Lösungsmittels der sauren Katalyse unterzogen wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das isolierte gereinigte Phytyltrimethylhydrochinon in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch der sauren Katalyse unterzogen wird.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Lösungsmittel oder mindestens eine Lösungsmittelkomponente von dem Lösungsmittelgemisch eines mit einem Dipolmoment größer als 9 × 10³⁰ C-m (oder 2,7 D) ist.
Verfahren nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel oder eine Lösungsmittelkomponente von einem Lösungsmittelgemisch einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff; einen halogenierten (insbesondere chlorierten) aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff; einen aliphatischen oder cyclischen Ether; einen aliphatischen, cyclischen oder aromatischen Ester; ein aliphatisches, aromatisches oder gemischtes aliphatisches/aromatisches Keton; ein Amid; ein Sulfon; beliebige von den vorstehend erwähnten gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, Ethern, Estern, Ketonen, Amiden und Sulfonen, die bei Temperaturen oberhalb ihres normalen Siedepunkts verwendet werden und durch die Anwendung von erhöhtem Druck in flüssiger Form gehalten werden; verflüssigtes Propan, Kohlendioxid, Schwefeldioxid oder Stickstoff(I)oxid unter geeignet hohem Druck; oder ein Zwei- oder Mehrphasensystem, das insbesondere einen aliphatischen Kohlenwasserstoff mit einem aliphatischen, cyclischen oder aromatischen Ester bedeutet, darstellt.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Lösungsmittel oder eine Lösungsmittelkomponente von einem Lösungsmittelgemisch einen halogenierten (insbesondere chlorierten) aromatischen Kohlenwasserstoff; einen aliphatischen oder cyclischen Ether; einen cyclischen oder aromatischen Ester; ein aliphatisches, aromatisches oder gemischtes aliphatisches/aromatisches Keton; ein Amid oder ein Sulfon darstellt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der saure Katalysator Schwefelsäure, Phosphorsäure, eine Polyperfluoralkylensulfonsäure, eine „NH-Säure", eine Heteropolysäure, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Aluminiumtrichlorid oder ein Gemisch von einer der vorstehend erwähnten Brönstedsäuren mit beliebigen der vorstehend erwähnten Lewissäuren darstellt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der saure Katalysator eine Brönstedsäure oder Gemisch von zwei oder mehreren Brönstedsäuren in Abwesenheit von jeglichen weiteren Arten von sauren Katalysatoren ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Verfahren bei Temperaturen von –20°C bis +200°C, vorzugsweise 0°C bis 150°C und besonders bevorzugt 90°C bis 130°C erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Menge von (jedem) angewendeten Lösungsmittel, ausgedrückt in Gewichtsprozent (Gew.-%) des Ausgangsmaterials Phytyltrimethylhydrochinon, bezogen auf das Gewicht an Lösungsmittel, derart ist, dass die Gew.-% Phytyltrimethylhydrochinon von 0,1 bis 100 Gew.-% ist, wobei dieser Bereich Fälle einschließt, in denen das Phytyltrimethylhydrochinon nicht vollständig in dem Lösungsmittel gelöst ist, vorzugsweise 2 bis 20 Gew.-%.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Menge an Katalysator, bezogen auf die Menge von angewendetem Phytyltrimethylhydrochinon, 0,001 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-%, ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei nach Beendigung der sauren Katalyse unter Fördern des Ringschlusses zu (all-rac)-α-Tocopherol das Reaktionsgemisch mit oder ohne Entfernung von Katalysator mit einem Acetylierungsmittel, wie Acetanhydrid, Essigsäure oder einem Essigester, zur Umwandlung des freien Tocopherols zu (all-rac)-α-Tocopherolacetat direkt behandelt wird.