ES2239260T3 - Fabricacion del alfa-tocoferol. - Google Patents
Fabricacion del alfa-tocoferol.Info
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Abstract
Un procedimiento para la fabricación del (todo rac)- á-tocoferol, caracterizado porque se somete la fitil- trimetilhidroquinona aislada, purificada, a una catálisis ácida promoviendo con ello el cierre del anillo en (todo rac)- á-toco-ferol.
Description
Fabricación del
\alpha-tocoferol.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la fabricación del (todo
rac)-\alpha-tocoferol mediante la
ciclación catalizada por ácido (o "cierre del anillo") de la
fitiltrimetil-hidroquinona. Como ya es sabido, el
(todo rac)-\alpha-tocoferol (o
bien el
"dl-\alpha-tocoferol") como
ha sido llamado mayormente en la técnica anterior), es una mezcla
diastereomérica del
2,5,7,8-tetrametil-2-(4',8',12'-trimetil-tridecil)-6-cromanol
(\alpha-tocoferol, el cual es el más activo e
industrialmente el más importante miembro del grupo de la vitamina
E.
El (todo
rac)-\alpha-tocoferol se fabrica
industrialmente generalmente mediante la reacción catalizada por
ácido de la trimetilhidroquinona (TMHQ) con isofitol (IP) la cual
se supone que transcurre esencialmente en dos pasos químicos, a
saber, la alquilación de la TMHQ con el isofitol, que conduce en
particular a la fitiltrimetilhidroquinona (PTMHQ), seguido por el
cierre del anillo de la PTMHQ para dar el (todo
rac)-\alpha-tocoferol. Los dos
pasos químicos se efectúan en el mismo medio de disolvente o mezcla
de disolventes y catalizador y bajo las mismas condiciones de
reacción, a saber, en un margen de temperaturas óptimamente
estrecho. Además, uno de los reactantes, normalmente el IP, se
emplea habitualmente en una cantidad en exceso por encima de la
cantidad de los otros reactantes, y no se efectúa ningún intento
para aislar y opcionalmente purificar el intermedio producido en el
primer paso químico, es decir, el paso de alquilación, PTMHQ, antes
de someter este intermedio al paso de cierre del anillo que conduce
al producto final, (todo
rac)-\alpha-tocoferol. En todos
los casos el procedimiento debe ser cuidadosamente optimizado para
obtener la máxima selectividad y rendimiento del (todo
rac)-\alpha-tocoferol dentro de
las exigencia típicas de fabricación industrial de productividad y
coste. La mayor parte de estos procedimientos suministran el
tocoferol en estado crudo el cual está altamente coloreado y a
menudo con no más del 90% de pureza, lo cual requiere a continuación
unas operaciones adicionales de purificación con el fin de alcanzar
la alta pureza necesaria para el empleo alimenticio y farmacéutico.
La situación descrita más arriba se refleja en la literatura
científica y de patentes, en las cuales se describe un gran número
de catalizadores ácidos, disolventes y condiciones de reacción p.
ej., temperaturas para la fabricación del (todo
rac)-\alpha-tocoferol a partir de
la TMHQ y el IP mediante la metodología esencialmente "proceso de
un pot" ó "proceso directo".
Ha sido aceptado que la reacción de la TMHQ con
el IP proporciona unos intermedios transitorios, particularmente la
PTMHQ, la cual no se observa normalmente ni tiene lugar en pequeñas
cantidades, en estados intermedios del procedimiento [ver por
ejemplo, Schegovev et al.,
Khimiko-farmatsevticheskii Zhurnal 17, 1,
93-95 (1983) y Wang et al., J. Supercritical
Fluids 17, 135-143 (2000)]. Empleando las
vigorosas condiciones de reacción, el intermedio PTMHQ puede
acumularse hasta cierto grado, a continuación aislarse por
cromatografía y caracterizarse mínimamente [Schegovev et al,
loc cit, y Khimiko-farmatsevticheskii Zhurnal
33, 40-42 (1999)]. La PTMHQ se ha demostrado
que puede convertirse en \alpha-tocoferol cuando
se somete a condiciones de reacción ácida más típicamente
vigorosas. En estas publicaciones no se menciona nada sobre la
selectividad o rendimiento de la reacción. Otros han demostrado que
el análogo homoquiral de la PTMHQ se convierte en
RRR-\alpha-tocoferol a través de
la acción de las enzimas ciclasa de tocoferol [Woggon et
al., Biorg. Med. Chem. 4, 1129-34 (1996)
y Helv. Chim. Acta 76, 1729 (1993)]. En este trabajo, tanto
la conversión y el rendimiento se informa que son altos, pero las
condiciones empleadas para la transformación son significativamente
diferentes de las empleadas para las transformaciones químicas.
Así, los productos secundarios y la selectividad de la
transformación química son desconocidas hasta ahora.
El (todo
rac)-\alpha-tocoferol producido
normalmente en forma cruda mediante la reacción de la TMHQ con el
IP, es ya bien conocido por los expertos ocupados en el campo
técnico, es altamente coloreado y contiene varios productos
secundarios, tales como los fitadienos y sus polímeros,
diastereómeros de isómeros del benzofurano substituido de
tocoferol, y otros conocidos y otros productos secundarios todavía
sin identificar en cantidades que pueden variar desde un tanto por
ciento pequeño hasta un 10% ó más. La génesis de estos productos no
se conoce con certeza. Estos productos secundarios deben separarse
del crudo (todo
rac)-\alpha-tocoferol o de su
acetato mediante varios medios, tales como la destilación, con el
fin de obtener acetato de (todo
rac)-\alpha-tocoferol de alta
pureza. Esto trae como consecuencia más operaciones y gastos de
capital adicionales. Además, los métodos de purificación no son
normalmente suficientemente eficientes, de forma que
inevitablemente pequeñas cantidades de estos productos secundarios
están presentes en el producto comercial.
En el ámbito de la presente invención se ha
descubierto ahora que la PTMHQ en su forma aislada, purificada y
perfectamente caracterizada como tal, puede convertirse
sorprendentemente en (todo
rac)-\alpha-tocoferol con un
rendimiento muy alto, en algunos casos casi con un rendimiento
cuantitativo, y con casi una completa selectividad. Así, es posible
por primera vez obtener (todo
rac)-\alpha-tocoferol de las
mezclas de reacción en una forma que no necesita una posterior
purificación a fondo, puesto que está virtualmente exento de
productos secundarios que de otra manera estarían presentes, es
decir, cuando se emplea la metodología del "proceso
directo".
Además, se ha descubierto que la reacción
pertinente de cierre del anillo tiene lugar limpiamente empleando
varios catalizadores ácidos y disolventes, los cuales cuando se
emplean en el "proceso directo" no permiten altas
selectividades y rendimientos equivalentes. El cierre del anillo
tiene lugar de manera particularmente eficiente en disolventes con
un alto momento dipolar.
En particular, se ha descubierto
sorprendentemente que la eficiencia del cierre del anillo se
potencia extraordinariamente si la PTMHQ aislada y purificada, se
emplea como material de partida en lugar de sus precursores TMHQ e
IP. Además, el disolvente empleado es de preferencia uno que tiene
un alto momento dipolar, particularmente uno mayor de 9 x
10^{-30} (culombio-metros (C-m).
Expresado empleando otras unidades alternativas, el momento dipolar
del disolvente empleado es mayor de 2,7 Debye (D).
En consecuencia, el objeto de la presente
invención es el proporcionar un procedimiento para la fabricación
del (todo rac)-\alpha-tocoferol
selectivamente y en un alto rendimiento, evitando así la producción
de productos secundarios indeseables. Este objeto se consigue
empleando como material de partida la PTMHQ aislada y purificada.
El disolvente, el catalizador ácido y las condiciones de reacción
bajo las cuales se efectúa la reacción, p. ej., la temperatura de
reacción, pueden corresponder esencialmente a las empleadas hasta
ahora para el procedimiento de fabricación del (todo
rac)-\alpha-tocoferol a partir de
la TMHQ e IP. Sin embargo, con respecto al disolvente, es preferible
uno con un alto momento dipolar, particularmente uno mayor de 9 x
10^{-30} C-m (ó 2,7 D). Así, de acuerdo con el
procedimiento de la presente invención, se proporciona un
procedimiento para la fabricación de (todo
rac)-\alpha-tocoferol,
caracterizado sometiendo la
fitiltri-metilhidroquinona aislada, purificada, a
la catálisis ácida, promoviendo así el cierre del anillo en el (todo
rac)-\alpha-tocoferol. El
disolvente o por lo menos un componente de una mezcla de
disolventes en los cuales se efectúa la reacción de cierre del
anillo, tiene de preferencia un alto momento dipolar, en particular
un momento dipolar mayor de 9 x 10^{-30} C-m (ó
2,7 D).
La reacción implicada en el cierre del anillo
está representada en el siguiente esquema de reacción:
La PTMHQ empleada como material de partida del
procedimiento de la presente invención puede obtenerse por cualquier
medio conocido que se quiera o por un medio todavía desconocido.
Por ejemplo, es conocido a partir de las técnicas de la patente USP
4.208.334 (Fitton et al.), que la reacción de la TMHQ con el
IP puede efectuarse en un disolvente combinado y un medio
catalizador del ácido Brönsted ácido trifluoracético o su
anhídrido. En contraste con ello, se ha descubierto que al emplear
cantidades meramente catalíticas de ácido trifluoracético o de su
anhídrido y un disolvente añadido, particularmente un sistema
disolvente de dos fases tal como el carbonato de etileno y heptano o
carbonato de propileno y heptano, se forma predominantemente PTMHQ
más bien que (todo
rac)-\alpha-tocoferol, por lo que
la reacción se efectúa generalmente a temperaturas de 20ºC a 140ºC,
en particular en el margen de 40ºC a 120ºC, y con mayor
preferencia, en el margen de 80ºC a 100ºC. En estas condiciones,
tiene lugar la deseada alquilación de la TMHQ con el IP, pero no el
siguiente paso de cierre del anillo en ningún grado apreciable. En
otro aspecto, incluyendo en general la elección del disolvente en
el cual se efectúa la reacción, pueden emplearse las condiciones
indicadas en dicha especificación de la patente US. En consecuencia
puede emplearse como disolvente en la reacción para producir PTMHQ,
un disolvente más convencional como p. ej., el tolueno, heptano,
cloruro de metileno, ácido acético, dietiléter o un hidrocarburo
aromático, p. ej., benceno o un xileno, con menos cantidad, es
decir, con una cantidad catalítica, de catalizador. Como se ha
indicado más arriba, se emplea de preferencia como disolvente un
sistema mixto (de dos fases) de carbonato de etileno o propileno -
heptano; en este caso, el ratio entre el volumen de carbonato de
etileno o propileno y el heptano (este último como 1 unidad de
volumen), está convencionalmente en el margen desde aproximadamente
0,8:1 hasta aproximadamente 1,25:1.
Pueden emplearse otros métodos para producir el
material de partida necesario PTMHQ, y en efecto el procedimiento de
la presente invención no está limitado de ninguna manera al actual
procedimiento de obtención de la PTMHQ de partida.
Independientemente del método de producción del
material de partida, a saber la PTMHQ, la
"fitiltrimetilhidroquinona purificada, aislada", empleada en el
procedimiento de la presente invención es de una pureza hasta un
95%. En general cuanto más pura es la PTMHQ, más se prefiere su
empleo como material de partida. Se prefiere una pureza de por lo
menos un 98% para el material de partida PTMHQ. En cualquier caso
el PTMHQ puede ser isoméricamente el isómero E ó Z puro, o puede
ser una mezcla de isómeros E y Z obtenida en cualquier proporción
deseada. En el caso de que deba obtenerse el producto PTMHQ menos
puro, es decir uno con una pureza determinada o menos del 95%,
entonces dicho producto puede purificarse hasta el grado necesario
para el procedimiento, por métodos de purificación conocidos por los
expertos en la técnica, tales como cristalización, extracción
líquido-líquido, extracción fluida supercrítica,
cromatografía de lecho móvil simulado o destilación. La subsiguiente
reacción de cierre del anillo es sorprendentemente muy limpia y
selectiva, y así el grado de pureza de la PTMHQ ejerce una
influencia decisiva en el rendimiento y la pureza con los cuales se
produce el (todo
rac)-\alpha-tocoferol a partir de
la PTMHQ en el procedimiento de la presente invención.
La conversión de la PTMHQ en (todo
rac)-\alpha-tocoferol, se efectúa
en principio sometiendo la PTMHQ en forma líquida (empleando la
PTMHQ como tal, sin añadir ningún disolvente) o en solución, a la
acción de cualquier catalizador ácido a las temperaturas adecuadas.
Después de separar el catalizador, puede aislarse substancialmente
puro obteniéndose el (todo
rac)-\alpha-tocoferol crudo,
libre de cualquier disolvente empleado, o si se desea, convertido
in situ en acetato de (todo
rac)-\alpha-tocoferol.
La selección de disolventes incluye cualquier
disolvente (incluyendo una mezcla de disolventes) que cumpla
claramente con los criterios de, no interactuar destructivamente
con la PTMHQ, con el (todo
rac)-\alpha-tocoferol producido o
con el catalizador ácido, de disolver por lo menos parcialmente la
PTMHQ en las condiciones de la reacción, y de ser capaz de
permanecer en estado líquido a las temperaturas de reacción con o
sin necesidad de aplicar una presión elevada para mantener dicho
estado. Además, el disolvente seleccionado o por lo menos uno de
los disolventes de una mezcla de disolventes (en particular un
sistema disolvente de dos fase) tiene de preferencia un momento
dipolar mayor de 9 x 10^{-30} C-m (ó 2,7 D). En
general el disolvente puede ser un líquido a temperatura ambiente y
presión normal, un líquido a presión elevada, un gas licuado (p.
ej., un gas en un estado supercrítico, es decir, en un llamado
fluido supercrítico) o un sistema disolvente de dos o múltiples
fases tal como una emulsión o una micela. Como se indica más
arriba, la propia PTMHQ puede reaccionar sin la adición de un
disolvente, y en este caso está generalmente en forma líquida p.
ej., en forma pastosa. De preferencia, como disolvente que satisface
los criterios anteriores, se emplea un único disolvente polar o una
mezcla de disolventes en la cual está presente por lo menos un
disolvente polar.
Como ejemplos de diferentes clases de
disolventes, con uno o más miembros específicos de los mismos en
cada caso (sus respectivos momentos dipolares están dados entre
paréntesis), pueden citarse en las categorías más arriba
mencionadas:
Hidrocarburos alifáticos y aromáticos, p. ej.,
heptano (cero), tolueno (1,0 D) y nitrobenceno (13,3 D);
Hidrocarburos alifáticos y aromáticos halogenados
(particularmente clorados), p. ej., cloruro de metileno (5,2 D),
1,2-dicloroetano (6,1 D) y clorobenceno (5,4
D);
Eteres alifáticos y cíclicos, p. ej., dibutil
éter (3,9 D), dimetoxietano (5,7 D), tetrahidrofurano (5,8 D) y
dioxano (1,5 D);
Esteres alifáticos, cíclicos y aromáticos, p.
ej., acetato de etilo (6,1 D), carbonato de dietilo (3,0 D),
carbonato de propileno (16,5 D) y
\gamma-butirolactona (13,7);
Cetonas alifáticas y aromáticas, y
alifático/aromáticas mixtas, p. ej., 2-butanona
(9,2 D) y
4-metil-2-pentanona
(2,7 D);
Amidas, p. ej., dimetilformamida (10,8) y
N-metilpirrolidona (13,6 D);
Sulfonas, p. ej., sulfolana (16,0 D);
Los hidrocarburos anteriores, éteres, ésteres,
cetonas, amidas y sulfonas empleadas a temperaturas por encima de
sus puntos de ebullición normales y mantenidos en forma líquida
mediante la aplicación de elevadas presiones, especialmente los
disolventes butano y cloruro de metileno, y también el disulfuro de
carbono en las condiciones citadas;
Propano, dióxido de carbono, dióxido de azufre y
óxido nitroso a presiones elevadas apropiadas;
Un hidrocarburo alifático con un éster alifático,
cíclico o aromático, p. ej., heptano y carbonato de etileno o
carbonato de propileno.
Alguna de las clases de disolventes anteriores y
miembros específicos de los mismos presentan un momento dipolar
mayor de 9 x 10^{-30} C-m (ó 2,7 D), y son
preferidos para emplear en el procedimiento de la presente
invención. El momento dipolar permanente de cualquiera de estos
disolventes puede medirse mediante métodos ya conocidos en la
literatura referente a la química orgánica física, p. ej., C.
Reichardt, Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry
("Disolventes y efectos de los disolventes en la Química
Orgánica") (VCH, 1990) e Y. Marcus, The Properties of Solvents
("Las propiedades de los disolventes") (Wiley, 1999). Otras
clases preferidas de disolventes son aquello disolventes citados
antes con la categoría de "líquidos a temperatura ambiente y
presión normal" distintos de los hidrocarburos alifáticos y
aromáticos halogenados (particularmente clorados), hidrocarburos
alifáticos y ésteres alifáticos.
El procedimiento de acuerdo con la presente
invención se efectúa con catálisis ácida, es decir, en presencia de
un catalizador ácido. En principio, puede emplearse cualquier ácido
Brönsted o Lewis, o una mezcla de ambos tipos, y la literatura
científica y de patentes referente a la fabricación del
\alpha-tocoferol a partir de la TMHQ y el IP (o
fitol o un derivado del mismo) describe muchos de estos
catalizadores para esta finalidad. Entre los catalizadores ácidos
Brönsted adecuados pueden mencionarse por ejemplo, el ácido
sulfúrico; ácido fosfórico; los llamados "superácidos" como los
ácidos poliperfluoralquilensulfónicos, adquiribles en el comercio
con el nombre registrado de Nafion®; los compuestos llamados
"ácidos NH" como el
bis(trifluormetansulfonil)amina,
(CF_{3}SO)_{2}NH; y los llamados heteropoliácidos como
el ácido 12-tungstofosfórico. Entre los
catalizadores ácidos Lewis adecuados pueden mencionarse por ejemplo,
el cloruro de zinc, trifluoruro de boro y tricloruro de aluminio.
Estos y otros catalizadores adecuados se describen en la técnica
anterior, por ejemplo, en las publicaciones de Patente Europea (EP)
como en las EP 782.993, EP 784.042, EP 937.055, EP 949.255, EP
970.953, EP 1.000.940 y EP 1.134.218, o descritas en las
aplicaciones de patente europea todavía sin publicar 0119322.4,
01101026.1 y 01122499.5.
De preferencia, el catalizador es un ácido
Brönsted (ácido prótico) o una mezcla de dos o más ácidos de este
tipo, p. ej., ácido sulfúrico, ácido
p-toluensulfónico, Nafion® NR 50, ácido
12-tungstofosfórico, o
bis(trifluor-metansulfonil)amina, en
particular un ácido Brönsted o mezcla de dos o más ácidos Brönsted,
tales como uno o más de los ejemplos citados, en ausencia de
cualquier otro tipo de catalizadores ácidos.
El procedimiento se efectúa convenientemente a
las temperaturas de -20ºC a +200ºC, de preferencia de 0ºC a 150ºC y
con mayor preferencia de 90ºC a 130ºC.
Convenientemente, la cantidad de disolvente
empleado, expresado en términos del tanto por ciento en peso (% en
peso) del material de partida PTMHQ en relación al peso del
disolvente, es tal que el % en peso de PTMHQ varía de 0,1 a 100% en
peso, incluyendo este margen, casos en los que la PTMHQ no está
completamente disuelta en el disolvente. En la parte más alta de
este intervalo se comprende que la PTMHQ se emplee sin adición de
disolvente (100% en peso significa que el 100% de PTMHQ puro está
sometido a la reacción de cierre del anillo catalizado con ácido en
ausencia completa de disolvente). Sin embargo, de preferencia, el %
en peso de PTMHQ en el disolvente (añadido) es de 2 a 20% en
peso.
La cantidad adecuada de cualquier catalizador
empleado dada, debe determinarse empíricamente tomando debida cuenta
del catalizador particular implicado y los otros parámetros
variables de la reacción. La pertinente información se encuentra en
la literatura, particularmente la literatura de patentes
concerniente a la fabricación del \alpha-tocoferol
a partir de la TMHQ y el IP ó fitol (derivados), como se ha
descrito anteriormente. En el presente caso, la base es por supuesto
la cantidad de PTMHQ empleada y la cantidad relativa de catalizador
para ello es generalmente de 0,001 a 20% en peso, de preferencia de
0,1 al 10% en peso.
Como es habitual en la fabricación del
\alpha-tocoferol, el procedimiento de la presente
invención se efectúa convenientemente en una atmósfera de gas
inerte, de preferencia nitrógeno gaseoso o argón.
La reacción efectiva precisa de 1 a 30 horas, de
preferencia de 2 a 24 horas, especialmente de 3 a 18 horas.
Generalmente, la reacción tiene lugar de la
manera habitual ya conocida por los expertos químicos e ingenieros
sometiendo la PTMHQ a la acción de (los) catalizador(es) con
un mezclado adecuado en la fase fluida hasta que la conversión sea
completa o substancialmente completa. Pueden emplearse las opciones
de ingeniería conocidas, tales como autoclaves estándar con
agitación, reactores en cascada, reactores en bucle, lechos fijos
de catalizador, etc., las cuales permiten que pueda emplearse una
práctica eficiente. El catalizador puede eliminarse mediante medios
convencionales, tales como filtración, extracción, adsorción, etc.
El disolvente puede también eliminarse por métodos convencionales
tales como destilación, para suministrar el (todo
rac)-\alpha-tocoferol.
Alternativamente, la mezcla de reacción con o sin eliminación del
catalizador, puede tratarse directamente con agentes de acetilación
tales como el anhídrido acético, ácido acético o un éster acético
para convertir el tocoferol libre en acetato de (todo
rac)-\alpha-tocoferol.
El procedimiento de acuerdo con la invención se
ilustra con los siguientes ejemplos:
Una mezcla de trimetilhidroquinona (15,5 g, 100
mmoles), carbonato de propileno (100 ml) y heptano (100 ml) se
calentó a 140ºC (temperatura del baño) en un matraz de reacción de
tres bocas equipado con un separador de agua, un condensador de
reflujo y medios para la gasificación con argón, A continuación se
añadió ácido trifluoracético (0,5 ml, 6,52 mmoles) gota a gota
empleando una jeringa, a la mezcla de reacción bifásica a
temperatura de reflujo, seguido de isofitol (35,99 ml, 100 mmoles)
a la solución resultante durante un período de 30 minutos a 140ºC
(temperatura interna 100ºC). Después de agitar durante 10 minutos
más a 140ºC, se eliminaron por destilación, el agua y el heptano de
la mezcla de reacción. La fitiltrimetilhidroquinona producida se
extrajo con tres porciones de 50 ml de heptano de la fase de
carbonato, y la fase combinada de heptano se enfrió hasta
temperatura ambiente. La suspensión amarillenta resultante se
filtró a través de una frita P4 (son necesarios 2-3
días), y se lavó con 100 ml de carbonato de propileno frío (4ºC) y
500 ml de heptano frío (4ºC para eliminar trazas de
trimetilhidroquinona y productos secundarios. El residuo ceroso de
color blanco se secó durante 3 horas al alto vacío. La
fitiltrimetilhidroquinona así producida se obtuvo con una pureza de
aproximadamente el 95%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400,4
MHz): \delta = 0,85-0,95 (m, 12 H, 4 CH_{3}),
0,97-1,57 (m, aproximadamente 19 alif. H),
1,60-1,64 y 1,67-1,71 (2 x m, 1
arom. CH_{3}, Z y E), 1,88-2,22 (m, 11 H, 5 alif.
H + 2 arom. CH_{3}), 3,30 (d,
CH_{2}-CH=C, J = 6,7 Hz, E), 3,34
("d", CH_{2},-CH=C, J = 6,7 Hz, Z), 3,71 y 3,72 (2 x
s, OH, E y Z), 4,39 y 4,40 (2 x s, OH, E y Z), 5,14 y 5,17 ppm (2 x
"t", CH=C, J = aproximadamente 6,6 y 6,8 Hz, Z y E);
E:Z = 70:30;
IR (film, cm^{-1}): 3350s, 2925s, 1460s, 1380w,
1335m, 1245s, 1175m, 1085s, 1055m, 945w, 840m;
EM (EI): m/e = 430 (76%, M^{+}), 205 (19,
[M-C_{16}H_{33}]^{+}), 165(100,
C_{10}H_{13}O_{2}^{+}), 164 (98);
Análisis elemental: C_{29}H_{50}O_{2}
(430,717): Calc.: C 80,87%, H 11,70%; Encontrado: C 80,75%, H
11,77%.
El producto, la fitiltrimetilhidroquinona, se
caracterizó también como su diacetato, una pasta incolora, con los
siguientes resultados:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250,1
MHz): \delta = 0,80-0,92 (m,12 H, 4 CH_{3}),
0,94-1,60 (m, aproximadamente 19 alif. H), 1,65 y
1,71 (2 x m_{c}, 1 arom, CH_{3}, Z y E),
1,86-2,18 (m, 11 H, 5 alif. H + 2 arom, CH_{3}),
2,31 (s, Ac-CH_{3}), 2,34 (s,
Ac-CH_{3}), 3,20 (m_{c},
CH_{Z}-CH=C), 4,95 ppm ("t", CH=C, J
= aproximadamente 6 Hz),
E:Z = 70:30;
IR (film, cm^{-1}): 2953s, 1783s, 1462s, 1367s,
1195s, 1080m, 1053w, 1010w, 909w, 888w, 840w;
EM (EI): m/e = 514 (7%, M^{+}), 471 (37,
[M-COCH_{3}]^{+}), 430 (100,
[M-2 COCH_{Z}]^{+}), 207 (34), 165 (52,
C_{10}H_{13}O_{2}^{+}), 164 (38);
Análisis elemental: C_{33}H_{54}0_{4}
(514,791): Calc. C 77,00%, H 10,57%; Encontrado C 77,44%, H
10,48%.
La fitiltrimetilhidroquinona se purificó a
continuación lavando con metanol a -20ºC. Dicho lavado se efectuó
sobre una frita P4 (300 ml para 20 g de producto), y el análisis
del material más puro se obtuvo por cromatografía de gases (GC). Se
obtuvo una pureza de 97,1% (% del área). Los resultados del método
de purificación están resumidos en la siguiente tabla:
| Composición del producto purificado | Cantidad del constituyente respecto al total del producto |
| TMHQ | 0,5 |
| Fitadienos | 0,3 |
| (todo rac)-\alpha-tocoferol | 0,2 |
| Fitiltrimetilhidroquinona | 97,1 |
| Rendimiento (basado sobre fitiltrimetilhidroquinona | < 50% |
| cruda) |
Se transfirieron 1,03 g (2,39 mmoles) de
fitiltrimetil-hidroquinona purificada a un tubo de
Schlenk y se disolvieron en una mezcla de carbonato de propileno
(10 ml; momento dipolar 16,5 D) y heptano (10 ml; momento dipolar
cero). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC (temperatura
interna) y el cierre del anillo se inició añadiendo la solución del
catalizador (10 moles % de catalizador). Durante una hora a la
temperatura del baño de 140ºC la temperatura interna aumentó a
120-125ºC mediante la eliminación del heptano por
destilación. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a
temperatura ambiente y la fase separada de carbonato se extrajo tres
veces con heptano. Las fases combinadas de heptano se evaporaron y
el residuo incoloro se analizó mediante GC, los resultados de la
cual están resumidos en la siguiente tabla:
Se preparó una solución en stock de
fitiltrimetilhidro-quinona (23,76 g, 63,5 mmoles)
en carbonato de propileno destilado (543 ml; momento dipolar 16,5
D) en una atmósfera de argón.
Se transfirieron 20 ml de solución de stock y 20
ml de heptano (momento dipolar cero) en atmósfera de argón a un
matraz de tres bocas equipado con un condensador de reflujo y
medios para la gasificación del argón. La mezcla de reacción se
calentó a continuación a 100ºC/120ºC (temperatura interna TºC), y se
añadió el catalizador. Después de una hora, durante la cual se
controló la reacción mediante una GC después de 5, 10, 20, 30 y 60
minutos. la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente
y la fase separada de carbonato se extrajo tres veces con heptano.
Las fases de heptano combinadas se evaporaron y el residuo de color
amarillo pardo se analizó mediante GC.
Catalizadores empleados: 1 ml de ácido sulfúrico
1 M (H_{2}SO_{4}), 1 ml de ácido fosfórico 1 M
(H_{3}PO_{4}), 19 mg de ácido p-toluensulfónico
(p-TsOH) en 10 ml de heptano, 93 mg de Nafion®
NR50, 66 mg de ácido fosfotúngstico (HPA) ó 0,1 ml de una solución
de 50 mg de bis(trifluormetansulfonil)amina (TFMS) en
7,66 ml de
\hbox{carbonato de propileno.}
Los resultados están resumidos en la siguiente
tabla:
Solución en stock: 0,6% de TMHQ, 0,3% de
fitadienos, 0,4% de (todo
rac)-\alpha-tocoferol, 95,6% de
PTMHQ. Todas las cantidades están expresadas en el % del área de la
GC. Tiempo de reacción 60 minutos.
Una mezcla de 10 ml de solución de stock y 10 ml
de heptano (momento dipolar cero) se calentó a 100ºC (temperatura
interna, reflujo de heptano) en atmósfera de argón. Después de 10
minutos a 100ºC se añadió con una jeringa, el catalizador ácido
p-toluensulfónico (p-TsOH), disuelto
en carbonato de propileno (momento dipolar 16,5 D). La conversión y
selectividad de la reacción se comprobó mediante GC después de 10,
20, 40, 60 y 180 minutos y a continuación se añadió la totalidad
del catalizador. Después de tres horas se añadieron 100 ml de
heptano y la fase heptano se separó. La fase carbonato se extrajo
tres veces con 20 ml de heptano y las fases combinadas de heptano se
concentraron al vacío. El residuo de color pardo resultante se
analizó por GC. Los resultados del análisis GC están resumidos en
la siguiente tabla:
Se transfirió la fitiltrimetilhidroquinona (0,82
g, 1,9 mmoles) en atmósfera de argón a un matraz de cuatro bocas
equipado entre otros, con un condensador de reflujo y medios para
la gasificación del argón, y se disolvió en 20 ml del disolvente
investigado [heptano (momento dipolar cero),
\gamma-butirolactona (momento dipolar 13,7 D),
heptano/carbonato de propileno (momento dipolar 16,5 D), sistema
disolvente en el ratio de volumen 1:1)]. La mezcla de reacción se
calentó a 120ºC (temperatura del baño) y se añadió 1 mol % del
catalizador ácido p-toluensulfónico
(p-TsOH) (1,9 ml de 0,1 mmoles en 10 ml de cloruro
de metileno) con una jeringa. Se tomaron muestras de la mezcla de
reacción a los 10, 20, 30, 40, 60 y 120 minutos para comprobar la
conversión. A partir de los datos obtenidos de los tiempos mitad de
reacción para cada disolvente, se calcularon y correlacionaron con
el momento dipolar de los disolventes investigados. Para el heptano
la reacción fue de orden cero. Esta situación es apropiada en casos
de una conversión pequeña. Para la
\gamma-butirolactona y el carbonato de
heptano/propileno, se observó una reacción de primer orden. Después
del cálculo logarítmico del eje de las y, se tomó el valor del
50%.
| (1) Tiempo de reacción mitad, de la reacción de ciclación (Forma abierta-Toco) |
| (2) Momento dipolar en 10-30 C-m |
| (3) Tiempo de reacción mitad, en minutos |
Claims (13)
1. Un procedimiento para la fabricación del (todo
rac)-\alpha-tocoferol,
caracterizado porque se somete la fitiltrimetilhidroquinona
aislada, purificada, a una catálisis ácida promoviendo con ello el
cierre del anillo en (todo
rac)-\alpha-toco-ferol.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde la fitiltrimetilhidroquinona aislada,
purificada, tiene una pureza de por lo menos el 95%, de preferencia
por lo menos el 98%.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, ó la reivindicación 2, en donde la
fitiltrimetilhidroquinona aislada, purificada, se somete a una
catálisis ácida en ausencia de un disolvente añadido.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, ó la reivindicación 2, en donde la
fitiltrimetilhidroquinona aislada, purificada, se somete a una
catálisis ácida en un disolvente o mezcla de disolventes.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en donde el disolvente o por lo menos un
componente disolvente de la mezcla de disolventes es un disolvente
con un momento dipolar mayor de 9 x 10^{-30} C-m
(ó 2,7 D).
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4 ó la reivindicación 5, en donde el disolvente o
cualquier componente disolvente de una mezcla de disolventes es un
hidrocarburo alifático o aromático; un hidrocarburo alifático o
aromático halogenado (particularmente, clorado); un éter alifático
o cíclico; un éster alifático, cíclico o aromático; una cetona
alifática, aromática o mixta alifática/aromática; una amida; una
sulfona; cualquiera de los hidrocarburos antes mencionados
opcionalmente halogenados, éteres, ésteres, cetonas, amidas y
sulfonas empleadas a una temperatura por encima de su punto normal
de ebullición y mantenidas en forma líquida mediante la aplicación
de una elevada presión; propano licuado, dióxido de carbono, dióxido
de azufre u óxido nitroso a presión elevada apropiada; o un sistema
de dos fases o múltiples fases, siendo en particular un
hidrocarburo alifático con un éster alifático, cíclico o
aromático.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en donde el disolvente o cualquier componente de
disolvente de una mezcla de disolventes es un hidrocarburo
aromático halogenado (particularmente clorado); un éter alifático o
cíclico; un éster cíclico o aromático; una cetona alifática,
aromática o mixta alifática/aromática; una amida; o una sulfona.
8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el catalizador ácido es el
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, un ácido
poliperfluoralquilensulfónico, un "ácido NH", un
heteropoliácido, cloruro de zinc, trifluoruro de boro, tricloruro
de aluminio o una mezcla de cualquiera de los ácidos Brönsted antes
mencionados con uno cualquiera de los ácidos Lewis antes
mencionados.
9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el catalizador ácido es un
ácido Brönsted o mezcla de dos o más ácidos Brönsted en ausencia de
cualquier otro tipo de catalizador ácido.
10. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el procedimiento
se efectúa a temperaturas de -20ºC a +200ºC, de preferencia de 0ºC a
150ºC y con la mayor preferencia, de 90ºC a 130ºC.
11. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la cantidad de
(cualquier) disolvente empleado, expresado en términos del tanto
por ciento en peso (% en peso) del material de partida
fitiltrimetilhidroquinona relativo al peso de disolvente, es tal que
el % en peso de la fitiltrimetilhidroquinona es de 0,1 a 100% en
peso, incluyendo este intervalo casos en donde la
fitiltrimetilhidroquinona no está completamente disuelta en el
disolvente, de preferencia de 2 al 20% en peso.
12. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la cantidad de
catalizador relativa a la cantidad de fitiltrimetilhidroquinona
empleada es desde 0,001 a 20% en peso, de preferencia de 0,1 a 10%
en peso.
13. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde después de
completar la catálisis ácida promotora del cierre del anillo para
dar el (todo
rac)-\alpha-tocoferol, la mezcla
de reacción se trata directamente, con o sin eliminación del
catalizador, con un agente de acetilación tal como el anhídrido
acético, ácido acético o un éster acético para convertir el
tocoferol libre en acetato de (todo
rac)-\alpha-tocoferol.
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