JP2005507422A - α−トコフェロールの製造 - Google Patents
α−トコフェロールの製造 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005507422A JP2005507422A JP2003540164A JP2003540164A JP2005507422A JP 2005507422 A JP2005507422 A JP 2005507422A JP 2003540164 A JP2003540164 A JP 2003540164A JP 2003540164 A JP2003540164 A JP 2003540164A JP 2005507422 A JP2005507422 A JP 2005507422A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solvent
- acid
- aliphatic
- tocopherol
- phytyltrimethylhydroquinone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
- C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【0001】
本発明は、フィチルトリメチルヒドロキノンの酸触媒環化(または「閉環」)による(全-rac)−α−トコフェロールの製造方法に関する。既知のように、(全-rac)−α−トコフェロール(または、先行技術で主に呼ばれてきたように、「dl−α−トコフェロール」)は、2,5,7,8−テトラメチル−2−(4’,8’,12’−トリメチル−トリデシル)−6−クロマノール(α−トコフェロール)のジアステレオマー混合物であり、これは、ビタミンE群の最も活性で、かつ工業的に最も重要な構成員である。
【0002】
(全-rac)−α−トコフェロールは、一般に、トリメチルヒドロキノン(TMHQ)とイソフィトール(IP)との酸触媒反応によって工業的に製造される。これは本質的に二つの化学工程を包含すると考えられる。すなわち、TMHQをイソフィトールでアルキル化して、特にフィチルトリメチルヒドロキノン(PTMHQ)に至る工程と、その後で、PTMHQを閉環して(全-rac)−α−トコフェロールに至る工程である。これらの二つの化学工程は、溶媒または混合溶媒および触媒の同じ媒質中で、同じ反応条件下、たとえば最適化された狭い温度範囲内で実施される。更には、一方の反応体、通常はIPが、もう一方の反応体の量を超える過剰量で用いられ、第一化学工程、すなわちアルキル化工程で生成された中間体PTMHQを、最終生成物(全-rac)−α−トコフェロールを生じる閉環工程に付す前にこの中間体を単離して、場合により精製する試みはなされない。あらゆる場合にこの手順は、生産性およびコストの典型的な工業的製造の制約の範囲内で最大の(全-rac)−α−トコフェロール選択率および収率を得るために、注意深く最適化されなければならない。これらの手順の大部分は、高度に着色され、そして多くの場合、純度90%以下の粗状態にあるトコフェロールを供給し、これはその場合、食品および医薬品用途に必要とされる高純度を得るためにさらなる精製操作を必要とする。上記の状況は、科学特許文献に反映されており、これらの文献において、多数の酸触媒、溶媒、および反応条件、たとえば温度が、本質的に「ワンポット(one-pot)」または「スループロセス(through process)」方法によって、TMHQおよびIPからの(全-rac)−α−トコフェロールの製造のために開示されている。
【0003】
TMHQとIPとの反応は、方法の中間段階において通常は観察されないか、少量でしか発生しない過渡的中間体、特にPTMHQを生じさせる[たとえばSchegovevら、Khimiko-farmatsevticheskii Zhurnal 17, 1, 93-95 (1983)およびWangら、J. Supercritical Fluids 17, 135-143 (2000)参照]。あまり過酷でない反応条件を用いることによって、中間体PTMHQは、ある程度まで蓄積することができ、次いでクロマトグラフィーによって単離され、最小限特徴決定されうる[Schegovevら、上記引例中、およびKhimiko-farmatevticheskii Zhurnal 33, 40-42 (1999)]。PTMHQは、より典型的に過酷な酸性反応条件に付された時、α−トコフェロールへ転換可能であることが証明されている。これらの出版物において、反応の選択率または収率について何も記載されていない。PTMHQのホモキラル類似体が、トコフェロールシクラーゼ酵素の作用によって、RRR−α−トコフェロールに転換されることを証明したものもある[Woggonら、Bioorg. Med. Chem. 4, 1129-34 (1986)およびHelv. Chim. Acta 76, 1729 (1993)]。この研究において、転換率および収率の両方が高いと報告されているが、この転換に用いられた条件は、これらの化学変換に用いられたものと有意に異なる。したがって、この化学変換の副生成物および選択率は、これまでのところ知られていない。
【0004】
TMHQとIPとの反応によって粗形態で通常生成される(全-rac)−α−トコフェロールは、高度に着色され、そしてフィタジエンおよびこれらのポリマー、トコフェロールの置換ベンゾフラン異性体のジアステレオマーなどの様々な副生成物、ならびにその他の既知の副生成物、およびいまだに同定されていない副生成物を、数パーセント〜10%以上の異なる量で含有するということが当業者には周知である。これらの副生成物の起源は、確かには知られていない。これらの副生成物は、高純度の(全-rac)−α−トコフェロールアセテートを得るために、様々な手段によって、たとえば蒸留によって、粗(全-rac)−α−トコフェロールまたはそのアセテートから除去されなければならない。これの結果として、さらなる運転および資本支出が生じる。更に、精製方法は通常は十分に効率的というわけでなく、したがって少量のこれらの副生成物が商品中に存在することは避けられない。
【0005】
本発明の範囲内において、単離された精製形態にあり、そのようなものとして十分に特徴付けられたPTMHQが、驚くべきことに、非常に高い収率で、場合によっては、ほぼ定量的収率で、ほぼ完全な選択率をもって、(全-rac)−α−トコフェロールへ転換されうることが今や見出された。したがって、費用がかかるそれ以上の精製を必要としない形態で、反応混合物から(全-rac)−α−トコフェロールを得ることが初めて可能になった。理由は、他のやり方で、すなわち「スループロセス」方法を用いる場合に発生する副生成物を実質的に含まないからである。
【0006】
更には、この関連の閉環反応が、「スループロセス」で用いられた場合には同等の高い選択率および収率を可能にしない様々な酸触媒および溶媒を用いてもクリーンに発生するということが見出された。この閉環は、高い双極子モーメントを有する溶媒中で特に効率的に進行する。
【0007】
特に、驚くべきことに、単離された精製PTMHQが、その先駆物質TMHQおよびIPの代わりに出発原料として用いられるならば、閉環の効率が劇的に向上するということが見出された。更には、用いられる溶媒は、好ましくは、高い双極子モーメント、特に9×10-30クーロンメートル(C-m)を超える双極子モーメントを有するものである。これに代わる単位を用いて表示された場合、用いられる溶媒の双極子モーメントは、2.7デバイ(D)を超える。
【0008】
したがって、本発明の目的は、(全-rac)−α−トコフェロールを選択的かつ高収率で製造する方法を提供し、ゆえに望まれない副生成物の生成を防ぐことである。この目的は、単離された精製PTMHQを出発原料として用いて達成される。溶媒、酸触媒、およびこの反応が実施される場合のさらなる反応条件、たとえば反応温度は、TMHQおよびIPから(全-rac)−α−トコフェロールを製造する方法にこれまで用いられているものに本質的に対応することができる。しかし、溶媒に関して、これは、好ましくは、高い双極子モーメント、特に9×10-30C-m(または2.7D)を超える双極子モーメントを有するものである。したがって、本発明の方法によれば、(全-rac)−α−トコフェロールの製造方法であって、単離された精製フィチルトリメチルヒドロキノンを酸触媒作用に付し、これによって(全-rac)−α−トコフェロールへの閉環を促進することを特徴とする方法が提供される。閉環反応が実施されるところの溶媒または溶媒混合物の少なくとも1種の成分は、好ましくは、高い双極子モーメント、特に9×10-30C-m(または2.7D)を超える双極子モーメントを有するものである。
【0009】
包含される閉環反応は、次の反応スキームで表される。
【0010】
【化1】
【0011】
本発明の方法の出発原料として用いられるPTMHQは、所望の既知手段またはいまだに知られていない手段のいずれによって生成されてもよい。たとえば、米国特許第4,208,334号(Fittonら)の教示から、TMHQとIPとの反応は、組合わされた溶媒およびブレンステッド酸、トリフルオロ酢酸、またはその無水物の触媒媒質中で実施されてもよいことが知られている。これに対して、単なる触媒量のトリフルオロ酢酸またはその無水物、および添加溶媒、特に二相溶媒系、たとえばエチレンカーボネートおよびヘプタンまたはプロピレンカーボネートおよびヘプタンを用いた場合、PTMHQが、(全-rac)−α−トコフェロールよりもむしろ優勢的に形成され、これによって反応は、一般に約20℃〜約140℃、特に約40℃〜約120℃の範囲、最も好ましくは約80℃〜約100℃の範囲の温度で実施されることが見出された。このような条件下、IPでのTMHQの所望のアルキル化が生じるが、その後の閉環工程は、認めうる程度までは発生しない。一般に、反応が実施されるところの溶媒の選択を含むその他の点において、前記米国特許明細書に示されている条件を利用することができる。したがって、PTMHQを生成するための反応における溶媒として、より通常の溶媒、たとえばトルエン、ヘプタン、塩化メチレン、酢酸、ジエチルエーテル、または芳香族炭化水素、たとえばベンゼンまたはキシレンを、より少ない量、すなわち触媒量の触媒とともに用いてもよい。上記のように、混合(二相)エチレンまたはプロピレンカーボネート−ヘプタン系が、好ましくは溶媒として用いられる。この場合、エチレンまたはプロピレンカーボネート対ヘプタンの容量比(後者を1容量単位として)は、約0.8:1〜約1.25:1の範囲にあることが好都合である。
【0012】
必要とされる出発原料PTMHQを生成するために、その他の既知の方法が用いられてもよく、実際に本発明の方法は、出発PTMHQを得るための現実の方法に決して限定されない。
【0013】
出発原料の生成方法とは無関係に、本発明の方法に用いられる「単離された精製フィチルトリメチルヒドロキノン」であるPTMHQは、少なくとも95%の程度の純度である。一般に、PTMHQが高純度であればあるほど、これは出発原料としての使用により好ましい。出発原料PTMHQには少なくとも98%の純度が好ましい。いずれにせよ、PTMHQは、異性体的に高純度のEまたはZ異性体であってもよいし、所望の割合または得られた割合におけるEおよびZ異性体の混合物であってもよい。純度のより低いPTMHQ生成物、すなわち95%未満の測定純度を有するものが得られるならば、その場合には、このような生成物は、結晶化、液−液抽出、超臨界流体抽出、擬移動床クロマトグラフィー、または蒸留などの当業者に知られている精製方法によって、この本法に必要とされる程度まで精製することができる。その後の閉環反応は、驚くべきことに、非常にクリーンかつ選択的であり、したがってPTMHQの純度は、本発明の方法でPTMHQから(全-rac)−α−トコフェロールが生成される収率および純度に対して決定的な影響を及ぼす。
【0014】
PTMHQの(全-rac)−α−トコフェロールへの転換は、原則として、液体形態のPTMHQ(このPTMHQは、添加溶媒を用いずにそのまま用いられる)または溶液状のPTMHQを、適切な温度で酸触媒の作用に付すことによって実施される。触媒の除去後、実質的に純粋な粗(全-rac)−α−トコフェロールは、触媒がない状態で単離することもできるし、所望であれば、その場で(全-rac)−α−トコフェロールアセテートに転換することもできる。
【0015】
溶媒の選択は、あらゆる溶媒(溶媒混合物を含む)を含む。溶媒は明らかに、次のような基準、すなわち、PTMHQ、生成された(全-rac)−α−トコフェロール、または酸触媒と破壊的に相互作用しない、反応条件下にPTMHQを少なくとも部分的に溶解させる、そして反応温度で液体状態を維持するために高圧を加えることを要するか、要しないかにかかわらず、その液体状態を維持することができるという基準に合致しなければならない。更には、選択された溶媒または溶媒混合物(特に二相溶媒系)の少なくとも1種の溶媒は、好ましくは、9×10-30C-m(または2.7D)を超える双極子モーメントを有する。一般に、この溶媒は、室温および標準圧力で液体、高圧で液体、液化ガス(たとえば超臨界状態にあるガス、すなわちいわゆる超臨界流体)、または二相もしくは多相溶媒系、たとえばエマルジョンもしくはミセルであってもよい。上記のように、PTMHQそれ自体は、溶媒を添加せずに反応させることもでき、この場合、これは一般に液体、たとえばペースト様形態にある。好ましくは、上記基準を満たす溶媒として、単極溶媒または少なくとも1種の極性溶媒が存在する溶媒混合物が用いられる。
【0016】
各々の場合、上記カテゴリーにおけるこれらの1以上の特定の構成員(これらのそれぞれの双極子モーメントをカッコ内に示す)を有する溶媒の種類の例は、次のとおりである。
【0017】
室温および標準圧力で液体:
脂肪族および芳香族炭化水素、たとえばヘプタン(ゼロ)、トルエン(1.0D)、およびニトロベンゼン(13.3D);
ハロゲン化(特に塩化)脂肪族および芳香族炭化水素、たとえば塩化メチレン(5.2D)、1,2−ジクロロエタン(6.1D)、およびクロロベンゼン(5.4D);
脂肪族および環状エーテル、たとえばジブチルエーテル(3.9D)、ジメトキシエタン(5.7D)、テトラヒドロフラン(5.8D)、およびジオキサン(1.5D);
脂肪族、環状、および芳香族エステル、たとえばエチルアセテート(6.1D)、ジエチルカーボネート(3.0D)、プロピレンカーボネート(16.5D)、およびγ−ブチロラクトン(13.7D);
脂肪族および芳香族ならびに混合脂肪族/芳香族ケトン、たとえば2−ブタノン(9.2D)、および4−メチル−2−ペンタノン(2.7D);
アミド、たとえばジメチルホルムアミド(10.8D)およびN−メチルピロリドン(13.6D);
スルホン、たとえばスルホラン(16.0D);
【0018】
高圧で液体:
標準沸点を超える温度で用いられ、高圧を加えることによって液体形態に維持される上記炭化水素、エーテル、エステル、ケトン、アミド、およびスルホン、特にブタンおよび塩化メチレン溶媒ならびにこのような条件下の二硫化炭素;
【0019】
液化ガス:
適切な高圧下のプロパン、二酸化炭素、二酸化硫黄、および亜酸化窒素;
【0020】
二相または多相系:
脂肪族炭化水素と脂肪族、環状、または芳香族エステルとの系、たとえばヘプタンと、エチレンカーボネートまたはプロピレンカーボネートとの系。
【0021】
上記種類の溶媒およびこれらの特定の構成員のいくつかは、9×10-30C-m(または2.7D)を超える双極子モーメントを特徴とし、本発明の方法における使用に好ましい。このような溶媒の永久双極子モーメントは、物理有機化学に関する文献、たとえばC.Reichardt, Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry (VCH, 1990)およびY. Marcus, The Properties of Solvents (Wiley, 1999)において知られている方法によって測定することができる。その他の好ましい種類の溶媒は、脂肪族および芳香族炭化水素、ハロゲン化(特に塩素化)脂肪族炭化水素および脂肪族エステル以外の、「室温および標準圧力で液体」というカテゴリーで上に列挙された溶媒の種類である。
【0022】
本発明による方法は、酸触媒作用下、すなわち酸触媒の存在下に実施される。原則として、ブレンステッド酸もしくはルイス酸、または両タイプの混合物を用いることができ、TMHQおよびIP(またはフィトールもしくはこれの誘導体)からのα−トコフェロールの製造に関する化学及び特許文献は、この目的のためのこのような触媒を数多く開示している。適切なブレンステッド酸触媒のうち、たとえば硫酸;リン酸;たとえばNafion(登録商標)という商標で入手しうるポリペルフルオロアルキレンスルホン酸などの「超酸」;ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アミン、(CF3SO)2NHなどの「NH−酸」化合物および12−タングストリン酸などのヘテロポリ酸を挙げることができる。適切なルイス酸触媒のうち、たとえば塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、および三塩化アルミニウムを挙げることができる。これらの触媒およびさらなるこのような適切な触媒は、先行技術、たとえば欧州特許第782,993号、欧州特許第784,042号、欧州特許第937,055号、欧州特許第949,255号、欧州特許第970,953号、欧州特許第1,000,940号、および欧州特許第1,134,218号などの欧州特許公報(EP)に開示されているか、まだ未公開の欧州特許出願第0119322.4号、第01101026.1号、および第01122499.5号に記載されている。
【0023】
好ましくは、触媒は、ブレンステッド酸(プロトン性の酸)または2種以上のこのような酸の混合物、たとえば硫酸、p−トルエンスルホン酸、Nafion(登録商標)NR50、12−タングストリン酸、またはビス(トリフルオロメタンスルホニル)アミン、特にブレンステッド酸または2種以上のブレンステッド酸の混合物、たとえば、他のタイプの酸触媒の不存在下における、これらの例示されたものの1種以上である。
【0024】
方法は、約−20℃〜約+200℃、好ましくは約0℃〜約150℃、最も好ましくは約90℃〜約130℃の温度で実施されることが好都合である。
【0025】
便利には、用いられる溶媒の量は、溶媒の重量に対する出発原料PTMHQの重量パーセント(重量%)に換算して、PTMHQの重量%が約0.1〜約100重量%になるような量であり、この範囲が、PTMHQが溶媒中に完全には溶解されない場合を含むような量である。この範囲の非常に上限寄りの部分では、PTMHQは、溶媒の添加なしで用いられると理解される(「100%重量%」とは、純度100%のPTMHQが、溶媒の完全な非存在下に酸触媒閉環反応に付されることを意味する)。しかし、好ましくは、(添加される)溶媒中のPTMHQの重量%は約2〜約20重量%である。
【0026】
用いられる所与の触媒の適切な量は、関与する特定の触媒およびその他の可変反応パラメーターを十分に考慮に入れて、経験的に決定されなければならない。関連情報は、上記の、TMHQおよびIPまたはフィトール(誘導体)からのα−トコフェロールの製造に関する文献、特に特許文献で提供されている。本発明の場合、ベースは当然、用いられるPTMHQの量であり、それに対する触媒の相対量は、一般に約0.001〜約20重量%、好ましくは約0.1〜約10重量%である。
【0027】
α−トコフェロールの製造において通常であるように、本発明の方法は、不活性ガス雰囲気下、好ましくは気体窒素またはアルゴン下に実施されることが好都合である。
【0028】
実際の反応は、一般に約1〜約30時間、好ましくは約2〜約24時間、特に約3〜約18時間続く。
【0029】
一般に、反応は、熟練した化学者およびエンジニアに知られている次のような通常の方法で、転換が完了するかまたは実質的に完了するまで、流体相での適切な混合により、PTMHQを酸触媒の作用に付すことによって実施される。効率的な実施を可能にする既知のエンジニアリング選択肢、たとえば標準的攪拌オートクレーブ、カスケード反応器、ループ反応器、固定触媒床を用いることができる。触媒は、ろ過、抽出、吸着などの従来の手段によって除去することができる。溶媒もまた、従来の手段、たとえば蒸留によって除去して、高純度(全-rac)−α−トコフェロールを供給することができる。あるいはまた反応混合物を、触媒を除去するか、除去しないかにかかわらず、酢酸無水物、酢酸、または酢酸エステルなどのアセチル化剤で直接処理して、遊離トコフェロールを(全-rac)−α−トコフェロールアセテートへ転換することもできる。
【0030】
次の実施例によって本発明の方法を例示する。
【0031】
実施例1
出発原料フィチルトリメチルヒドロキノンの調製
トリメチルヒドロキノン(15.5g、100mmol)、プロピレンカーボネート(100ml)、およびヘプタン(100ml)の混合物を、水分離器、還流凝縮器、およびアルゴンガス化手段を備えた三つ口反応フラスコにおいて140℃(浴温)に加熱した。次いでトリフルオロ酢酸(0.5ml、6.52mmol)を、還流温度で、注射器を用いて二相反応混合物に滴下し、次いで、得られた溶液にイソフィトール(35.99ml、100mmol)を140℃(内部温度100℃)で30分間かけて添加した。140℃で更に10分間攪拌した後、水およびヘプタンを反応混合物から留去した。生成されたフィチルトリメチルヒドロキノンを、カーボネート相からヘプタン50mlポーションで3回抽出し、合わせたヘプタン相を室温まで冷ました。得られた黄色がかった懸濁液をP4フリットに通してろ過し(2〜3日を要する)、冷プロピレンカーボネート(4℃)100mlおよび冷ヘプタン(4℃)500mlで洗浄して、痕跡量のトリメチルヒドロキノンおよび副生成物を除去した。白いロウ質残渣を高真空下に3時間乾燥させた。このように生成されたフィチルトリメチルヒドロキノンは、約95%の純度を有することがわかった。
【0032】
【表1】
【0033】
また、生成物フィチルトリメチルヒドロキノンを、無色のペースト状物であるそのジアセテートとして特性決定して、以下の結果を得た。
【0034】
【表2】
【0035】
このフィチルトリメチルヒドロキノンを、−20℃においてメタノールで洗浄することによって更に精製した。前記洗浄は、P4フリット(この生成物20gに対して300ml)で実施し、得られたより高純度の物質の分析をガスクロマトグラフィー(GC)によって実施した。97.1%(面積%)の純度が確立された。この精製方法の結果を次の表に示す。
【0036】
【表3】
【0037】
実施例2
精製されたフィチルトリメチルヒドロキノンの閉環:選択率の測定
精製されたフィチルトリメチルヒドロキノン1.03g(2.39mmol)をシュレンク管に移し、プロピレンカーボネート(10ml;双極子モーメント16.5D)とヘプタン(10ml;ゼロ双極子モーメント)との混合物中に溶解した。この反応混合物を100℃(内部温度)に加熱し、触媒溶液(触媒10モル%)を添加することによって閉環を開始した。140℃の浴温での1時間中に、ヘプタンの留去によって内部温度が120〜125℃に上昇した。次いで反応混合物を室温まで冷まし、分離されたカーボネート相をヘプタンで3回抽出した。合わせたヘプタン相を蒸発させ、無色の残渣をGCで分析した。その結果を次の表に示す。
【0038】
【表4】
【0039】
実施例3
様々な触媒を用いる(全-rac)−α−トコフェロールへのフィチルトリメチルヒドロキノンの環化
蒸留プロピレンカーボネート(543ml;双極子モーメント16.5D)中フィチルトリメチルヒドロキノン(23.76g、63.5mmol)の原液をアルゴン雰囲気下に調製した。
【0040】
原液20mlおよびヘプタン20ml(ゼロ双極子モーメント)を、アルゴン下、還流凝縮器およびアルゴンガス化手段を具備した三つ口フラスコに移した。次いで、反応混合物を100℃/120℃(内部温度T℃)に加熱し、触媒を添加した。1時間(その間、5、10、20、30、および60分後にGCを実施)後、反応混合物を室温まで冷まし、分離されたカーボネート相をヘプタンで3回抽出した。合わせたヘプタン相を蒸発させ、黄褐色の残渣をGCによって分析した。
【0041】
使用した触媒:1M硫酸(H2SO4)1ml、1Mリン酸(H3PO4)1ml、ヘプタン10ml中p−トルエンスルホン酸(p−TsOH)19mg、Nafion(登録商標)NR50 93mg、ホスホタングステン酸(HPA)66mg、またはプロピレンカーボネート7.66ml中ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アミン(TFMS)50mgの溶液0.1ml。
【0042】
結果を次の表に示す。
【0043】
【表5】
【0044】
実施例4
様々な濃度のp−トルエンスルホン酸を用いるフィチルトリメチルヒドロキノンの(全-rac)−α−トコフェロールへの環化
原液10mlとヘプタン(ゼロ双極子モーメント)10mlとの混合物を、アルゴン雰囲気下、100℃に加熱した(内部温度、ヘプタンを還流)。100℃で10分後、プロピレンカーボネート(双極子モーメント16.5D)中に溶解した触媒p−トルエンスルホン酸(p−TsOH)を注射器で添加した。触媒添加完了の10、20、40、60、および180分後に反応の転換率および選択率をGCによってチェックした。3時間後、ヘプタン100mlを添加し、ヘプタン相を分離した。カーボネート相をヘプタン20mlで3回抽出し、合わせたヘプタン相を真空下に濃縮した。得られた褐色残渣をGCによって分析した。GC分析の結果を次の表に示す。
【0045】
【表6】
【0046】
実施例5
様々な溶媒を用いるフィチルトリメチルヒドロキノンの(全-rac)−α−トコフェロールへの環化−半反応時間(reaction half time)の決定
フィチルトリメチルヒドロキノン(0.82g、1.9mmol)を、アルゴン下、特に還流凝縮器およびアルゴンガス化手段を具備した四つ口フラスコに移し、検査される溶媒[ヘプタン(ゼロ双極子モーメント)、γ−ブチロラクトン(双極子モーメント13.7D)、ヘプタン/プロピレンカーボネート(双極子モーメント16.5D)溶媒系、容量比1:1]20ml中に溶解した。反応混合物を120℃(浴温)に加熱し、触媒p−トルエンスルホン酸(p−TsOH)1モル%(塩化メチレン10ml中0.1mmolを1.9ml)を注射器で添加した。10、20、30、40、60、および120分後に反応混合物のサンプルを採取して転換率をチェックした。得られた分析データから、溶媒ごとに半反応時間を計算し、検査される溶媒の双極子モーメントと相関させた。ヘプタンの場合、反応はゼロ次反応であった。この状況は、低い転換率の場合に適切であった。γ−ブチロラクトンおよびヘプタン/プロピレンカーボネートプロピレンの場合、一次反応が観察された。y軸の対数計算後、50%値を記録した。
【0047】
【表7】
Claims (13)
- (全-rac)−α−トコフェロールの製造方法において、単離された精製フィチルトリメチルヒドロキノンを酸触媒作用に付し、これによって(全-rac)−α−トコフェロールへの閉環を促進することを特徴とする方法。
- 単離された精製フィチルトリメチルヒドロキノンが、少なくとも95%、好ましくは少なくとも98%の程度の純度である、請求項1記載の方法。
- 単離された精製フィチルトリメチルヒドロキノンを、添加溶媒の非存在下に酸触媒作用に付す、請求項1または2記載の方法。
- 単離された精製フィチルトリメチルヒドロキノンを、溶媒または溶媒混合物中で酸触媒作用に付す、請求項1または2記載の方法。
- 溶媒または溶媒混合物の少なくとも1種の溶媒成分が、9×10-30C-m(または2.7D)を超える双極子モーメントを有するものである、請求項4記載の方法。
- 溶媒または溶媒混合物のいずれかの溶媒成分が、脂肪族または芳香族炭化水素;ハロゲン化(特に塩素化)脂肪族または芳香族炭化水素;脂肪族または環状エーテル;脂肪族、環状、または芳香族エステル;脂肪族、芳香族、または混合脂肪族/芳香族ケトン;アミド;スルホン;その標準沸点を超える温度で用いられ、高圧を加えることによって液体形態に維持される、場合によりハロゲン化された上記炭化水素、エーテル、エステル、ケトン、アミド、およびスルホンのうちのいずれか1種;適切な高圧下の液化プロパン、二酸化炭素、二酸化硫黄、または亜酸化窒素;あるいは特に脂肪族、環状、または芳香族エステルと一緒の脂肪族炭化水素である、二相または多相系である、請求項4または5記載の方法。
- 溶媒または溶媒混合物のいずれかの溶媒成分が、ハロゲン化(特に塩素化)芳香族炭化水素;脂肪族または環状エーテル;環状または芳香族エステル;脂肪族、芳香族、または混合脂肪族/芳香族ケトン;アミド;あるいはスルホンである、請求項6記載の方法。
- 酸触媒が、硫酸、リン酸、ポリペルフルオロアルキレンスルホン酸、「NH−酸」、ヘテロポリ酸、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、または上記ブレンステッド酸のいずれかと上記ルイス酸のいずれかとの混合物である、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
- 酸触媒が、さらなるタイプの酸触媒の非存在下におけるブレンステッド酸または2種以上のブレンステッド酸の混合物である、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
- 約−20〜約+200℃、好ましくは約0〜約150℃、最も好ましくは約90〜約130℃の温度で実施される、請求項1〜9のいずれか1項記載の方法。
- 用いられる溶媒の量が、溶媒の重量に対する出発原料フィチルトリメチルヒドロキノンの重量パーセント(重量%)に換算して、フィチルトリメチルヒドロキノンの重量%が約0.1〜約100重量%になるような量であり、この範囲が、フィチルトリメチルヒドロキノンが溶媒中に完全には溶解されない場合を含み、好ましくは約2〜約20重量%になるような量である、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
- 用いられるフィチルトリメチルヒドロキノンの量に対する触媒の量が、約0.001〜約20重量%、好ましくは約0.1〜約10重量%である、請求項1〜11のいずれか1項記載の方法。
- (全-rac)−α−トコフェロールへの閉環を促進する酸触媒作用の完了後、触媒を除去するか、除去しないで、反応混合物をアセチル化剤、たとえば酢酸無水物、酢酸、または酢酸エステルで直接処理して、遊離トコフェロールを(全-rac)−α−トコフェロールアセテートへ転換する、請求項1〜12のいずれか1項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01125966 | 2001-10-31 | ||
PCT/EP2002/011819 WO2003037883A1 (en) | 2001-10-31 | 2002-10-23 | Manufacture of alpha- tocopherol |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005507422A true JP2005507422A (ja) | 2005-03-17 |
Family
ID=8179127
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003540164A Pending JP2005507422A (ja) | 2001-10-31 | 2002-10-23 | α−トコフェロールの製造 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7626046B2 (ja) |
EP (1) | EP1446398B1 (ja) |
JP (1) | JP2005507422A (ja) |
CN (1) | CN1271065C (ja) |
AT (1) | ATE293108T1 (ja) |
DE (1) | DE60203734T2 (ja) |
ES (1) | ES2239260T3 (ja) |
WO (1) | WO2003037883A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006514959A (ja) * | 2003-01-13 | 2006-05-18 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | 酢酸α−トコフェリルの製造方法 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101078957B1 (ko) | 2002-11-21 | 2011-11-01 | 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. | 토코페릴 아세테이트의 제조방법 |
EP1664067A2 (en) * | 2003-09-15 | 2006-06-07 | DSM IP Assets B.V. | A NEW ROUTE TO alpha-TOCOPHEROL, alpha-TOCOPHERYL ALKANOATES AND PRECURSORS THEREOF |
EP1663937A2 (en) * | 2003-09-15 | 2006-06-07 | DSM IP Assets B.V. | Synthesis of alpha-tocopheryl alkanoates and precursors thereof |
US20200131145A1 (en) * | 2017-07-12 | 2020-04-30 | Dsm Ip Assets B.V. | Novel synthesis of intermediates for the preparation of alpha-tocopherol |
CN113640395A (zh) * | 2020-04-27 | 2021-11-12 | 深圳波顿香料有限公司 | 电子烟油中的生育酚乙酸酯的合相色谱分析方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4208334A (en) | 1978-12-22 | 1980-06-17 | Hoffmann-La Roches Inc. | Process for preparation of α-tocopherol |
US6369242B2 (en) | 2000-03-17 | 2002-04-09 | Roche Vitamins Inc. | Tocopherol manufacture by tris(perfluorohydrocarbylsulphonyl) methane or metal methides thereof |
-
2002
- 2002-10-23 US US10/494,005 patent/US7626046B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-23 DE DE60203734T patent/DE60203734T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-23 WO PCT/EP2002/011819 patent/WO2003037883A1/en active Application Filing
- 2002-10-23 CN CN02821423.4A patent/CN1271065C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-23 EP EP02785282A patent/EP1446398B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-23 AT AT02785282T patent/ATE293108T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-10-23 ES ES02785282T patent/ES2239260T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-23 JP JP2003540164A patent/JP2005507422A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006514959A (ja) * | 2003-01-13 | 2006-05-18 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | 酢酸α−トコフェリルの製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE293108T1 (de) | 2005-04-15 |
CN1578777A (zh) | 2005-02-09 |
ES2239260T3 (es) | 2005-09-16 |
US7626046B2 (en) | 2009-12-01 |
CN1271065C (zh) | 2006-08-23 |
DE60203734T2 (de) | 2006-02-09 |
EP1446398B1 (en) | 2005-04-13 |
WO2003037883A1 (en) | 2003-05-08 |
EP1446398A1 (en) | 2004-08-18 |
DE60203734D1 (de) | 2005-05-19 |
US20050187393A1 (en) | 2005-08-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4999690B2 (ja) | クロマン誘導体、特にα−トコフェロールおよびそのアルカノエートの製造方法 | |
KR101154117B1 (ko) | α-토코페릴 아세테이트의 제조방법 | |
JP2005507422A (ja) | α−トコフェロールの製造 | |
JP4917435B2 (ja) | アルケニル化ヒドロキシル化芳香族化合物、クロマン化合物、およびそれらのアシル化誘導体の製造方法 | |
US6066745A (en) | Process for the synthesis of vitamin E | |
EP1134218B1 (en) | Process for manufacturing (all-rac.)-alpha-Tocopherol | |
EP1562929B1 (en) | Manufacture of tocopheryl acetate | |
JPH11246549A (ja) | α−トコフェロールエステルの製造方法 | |
KR20020014769A (ko) | 알파-토코페롤의 제조 방법 | |
WO2022240430A1 (en) | Catalytic conversation of cannabidiol and methods thereof | |
JPS6035347B2 (ja) | α−トコフエロ−ルの合成法 | |
US7153984B2 (en) | Manufacture of α-tocopherol | |
JP4558742B2 (ja) | トリメチルヒドロキノンジアルカノエートの製造方法 | |
EP1227089B1 (en) | Manufacture of (all-rac)-alpha-Tocopherol | |
JP6365905B2 (ja) | 尿素類またはチオ尿素類の存在下においてキラルピロリジン類を使用するキラル4−クロマノン類の生成 | |
EP1641772B1 (en) | Manufacture of tocopherols using a bismuth catalyst | |
WO2003070718A1 (en) | MANUFACTURE OF (ALL-RAC)-α-TOCOPHEROL | |
JPH101477A (ja) | α−トコフェロールの製造法 | |
CS205952B1 (cs) | Způsob přípravy d,l-alfa-tokoferolu | |
JPS6015627B2 (ja) | α−トコフエロ−ルの製造法 | |
JP2004244343A (ja) | 2−ブロモインデンの精製方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051021 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20061130 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20061207 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090428 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090428 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091006 |