JP6365905B2 - 尿素類またはチオ尿素類の存在下においてキラルピロリジン類を使用するキラル4−クロマノン類の生成 - Google Patents
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Description
本発明は、トコフェロールおよびトコトリエノールの合成の分野に関する。
クロマン化合物は、キラル天然物および生物活性化合物の重要なクラスを代表する。クロマン化合物の1つの重要なクラスは、ビタミンEおよびそのエステルである。多くの場合、ビタミンEは、そのエステルの形態で商品化されており、なぜなら後者は向上した安定性を示すからである。
したがって、本発明が解決しようとする課題は、クロマノン環またはクロマン環における2位から考えて立体特異的な状態でのクロマノン類またはクロマン類(すなわち、式(I)または(V)の化合物)の合成のための方法を提供することである。
第1の態様において、本発明は、式(I)
の化合物の製造方法であって、少なくとも1種の式(II−C)のキラル化合物の存在下および少なくとも1種の式(X−A)の尿素化合物または少なくとも1種の式(X−B)のチオ尿素化合物の存在下において、式(II−A)の化合物と式(II−B)の化合物とを反応させる工程
を含み、
式中、R1、R3およびR4は、互いに独立して、水素またはメチル基であり、
R2およびR2’は、水素またはフェノール保護基を表し、
R5は、直鎖もしくは分岐の完全に飽和したC6〜25アルキル基または少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐のC6〜25アルキル基のいずれかを表し、
Y1は、CH2Y2または
[式中、R6は、少なくとも1個の芳香族基および/またはC=Oおよび/またはNHおよび/またはNH2基を任意選択でさらに含む直鎖または分岐のC1〜12アルキル基を表し、
Y2は、OHまたはOR7またはNHR7またはNHCOOR7または
(式中、R7は、
少なくとも1個の芳香族基および/もしくはC=Oおよび/もしくはNHおよび/もしくはNH2基を任意選択でさらに含む直鎖もしくは分岐のC1〜12アルキル基、
または
アリール基もしくは置換アリール基もしくはヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基
のいずれかを表す)のいずれかを表し、および
点線は、対応する置換基を式(II−C)の残部に結合している結合を表す]のいずれかを表し、
式中、*は、式(I)のキラル異性体のキラル中心を表し、
式中、
Z1は、Hまたは基CH2Z4またはアリール基のいずれかを表し、
Z2は、Hまたは基CH2Z4またはアリール基のいずれかを表し、
Z3は、Hまたは基CH2Z4またはアリール基のいずれかを表す
(式中、Z4は、HまたはC1〜C6アルキル基を表す)
が、但し、Z1がHとは異なる場合、そのZ2はHを表す、
方法に関する。
R1=R3=R4=CH3
または
R1=R4=CH3、R3=H
または
R1=H、R3=R4=CH3
または
R1=R3=H、R4=CH3
である。
である。
・α−トコフェロール(R1=R3=R4=CH3、R5=(II−A)、特に(II−ARR)、R2=H)、
・β−トコフェロール(R1=R4=CH3、R3=H、R5=(II−A)、特に(II−ARR)、R2=H)、
・γ−トコフェロール(R1=H、R3=R4=CH3、R5=(II−A)、特に(II−ARR)、R2=H)、
・δ−トコフェロール(R1=R3=H、R4=CH3、R5=(II−A)、特に(II−ARR)、R2=H)、
・α−トコトリエノール(R1=R3=R4=CH3、R5=(II−B)、R2=H)、
・β−トコトリエノール(R1=R4=CH3、R3=H、R5=(II−B)、R2=H)、
・γ−トコトリエノール(R1=H、R3=R4=CH3、R5=(II−B)、R2=H)、
・δ−トコトリエノール(R1=R3=H、R4=CH3、R5=(II−B)、R2=H)、
およびそれらのエステル、特に、酢酸エステル(R2=COCH3)、またはリン酸エステル
からなる群から選択される異性体である。
a)少なくとも1種の式(II−A)の化合物、および
b)少なくとも1種の式(II−B)のケトン、および
c)少なくとも1種の式(II−C)のキラル化合物、および
d)少なくとも1種の式(X−A)の尿素化合物または少なくとも1種の式(X−B)のチオ尿素化合物
を含む組成物に関する。
本発明を、以下の実験によりさらに説明する。
0.5mmolの2−アセチル−3,5,6−トリメチルヒドロキノンおよび0.795mmolの表1に示す添加剤を、磁気撹拌機、加熱デバイス、水およびアルゴン供給源を備えた20mL丸底フラスコ中で、23℃にて、2.5mL(23.47mmol)のトルエンに懸濁させた。次いで、0.514mmolのE,E−ファルネシルアセトンを添加し、最後に0.795mmolの(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジンを添加した。この反応混合物を、23℃で表1に示す時間にわたり撹拌した。120℃まで加熱すると、水が留去され、反応混合物が褐色になってきた。120℃での示される時間後に、反応混合物を23℃まで冷却した。次いで、1mLの2N HClを添加し、この混合物を分液漏斗に移し、十分に振盪した。トルエン相を分離し、中性の水相が得られるまで10mLの水複数回分で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、40℃および10ミリバールで濃縮する。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.30(s,3H);1.51(s,6H);1.52(s,3H);1.54−1.58(m,1H);1.61(d,J=0.9Hz,3H);1.67−1.78(m,1H);1.67−2.10(m,10H);2.08(s,3H);2.16(s,3H);2.48(s,3H);2.51(d,J=15.8Hz,1H);2.68(d,J=15.8Hz,1H),4.45(s br,1H);4.99−5.05(m,3H)ppm.
13C NMR(CDCl3,75.5MHz)δ12.1;12.8;13.3;15.9;16.0;17.7;22.2;23.7;25.1;26.6;26.8;39.4;39.7(2C);49.5;79.4;116.7;120.4;123.5;124.0;124.1;124.4;131.3;132.0;135.1;135.7;145.8;152.8;195.2ppm.
6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2−((3E,7E)−4,8,12−トリメチルトリデカ−3,7,11−トリエン−1−イル)クロマン−4−オンを、Baldenius et al.(欧州特許出願公開第0989126A1号明細書)により詳細に記載されているように、亜鉛末および塩酸水での処理により、α−トコトリエノールに変換した。
Claims (14)
- 式(I)
の化合物の製造方法であって、少なくとも1種の式(II−C)のキラル化合物の存在下および少なくとも1種の式(X−A)の尿素化合物または少なくとも1種の式(X−B)のチオ尿素化合物の存在下において、式(II−A)の化合物と式(II−B)の化合物とを反応させる工程
を含み、
式中、R1、R3およびR4は、互いに独立して、水素またはメチル基であり、
R2およびR2’は、水素またはフェノール保護基を表し、
R5は、直鎖もしくは分岐の完全に飽和したC6〜25アルキル基または少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐のC6〜25アルキル基のいずれかを表し、
Y1は、CH2Y2または
[式中、R6は、少なくとも1個の芳香族基および/またはC=Oおよび/またはNHおよび/またはNH2基を任意選択でさらに含む直鎖または分岐のC1〜12アルキル基を表し、
Y2は、OHまたはOR7またはNHR7またはNHCOOR7または
(式中、R7は、
少なくとも1個の芳香族基および/もしくはC=Oおよび/もしくはNHおよび/もしくはNH2基を任意選択でさらに含む直鎖もしくは分岐のC1〜12アルキル基、
または
アリール基もしくは置換アリール基もしくはヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基
のいずれかを表す)のいずれかを表し、および
点線は、前記対応する置換基を式(II−C)の残部に結合している結合を表す]のいずれかを表し、
式中、*は、式(I)のキラル異性体のキラル中心を表し、
式中、
Z1は、Hまたは基CH2Z4またはアリール基のいずれかを表し、
Z2は、Hまたは基CH2Z4またはアリール基のいずれかを表し、
Z3は、Hまたは基CH2Z4またはアリール基のいずれかを表す
(式中、Z4は、HまたはC1〜C6アルキル基を表す)
が、但し、Z1がHとは異なる場合、前記Z2はHを表す、
方法。 - 式(I)
の化合物の製造方法であって、少なくとも1種の式(II−C)のキラル化合物の存在下および少なくとも1種の式(X−A)の尿素化合物または少なくとも1種の式(X−B)のチオ尿素化合物の存在下において、式(II−A)の化合物と式(II−B)の化合物とを反応させる工程
を含み、
式中、R 1 、R 3 およびR 4 は、互いに独立して、水素またはメチル基であり、
R 2 およびR 2’ は、水素またはフェノール保護基を表し、
R 5 は、式(III)
(式中、mおよびpは、互いに独立して、0〜5の値を表すが、但し、mとpとの合計は、1〜5であり、
ここで、s1およびs2で表される式(III)中の部分構造は、任意の順序であり得、および
点線は、式(III)の置換基を式(II−B)または式(I)の残部に結合している結合を表し、
式中、#は、キラル中心を表すが、但し、前記中心が2個のメチル基に連結されている場合は明らかにこの限りではない)
のものであり、
Y 1 は、CH 2 Y 2 または
[式中、R 6 は、少なくとも1個の芳香族基および/またはC=Oおよび/またはNHおよび/またはNH 2 基を任意選択でさらに含む直鎖または分岐のC 1〜12 アルキル基を表し、
Y 2 は、OHまたはOR 7 またはNHR 7 またはNHCOOR 7 または
(式中、R 7 は、
少なくとも1個の芳香族基および/もしくはC=Oおよび/もしくはNHおよび/もしくはNH 2 基を任意選択でさらに含む直鎖もしくは分岐のC 1〜12 アルキル基、
または
アリール基もしくは置換アリール基もしくはヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基
のいずれかを表す)のいずれかを表し、および
点線は、前記対応する置換基を式(II−C)の残部に結合している結合を表す]のいずれかを表し、
式中、 * は、式(I)のキラル異性体のキラル中心を表し、
式中、
Z 1 は、Hまたは基CH 2 Z 4 またはアリール基のいずれかを表し、
Z 2 は、Hまたは基CH 2 Z 4 またはアリール基のいずれかを表し、
Z 3 は、Hまたは基CH 2 Z 4 またはアリール基のいずれかを表す
(式中、Z 4 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキル基を表す)
が、但し、Z 1 がHとは異なる場合、前記Z 2 はHを表す、
方法。 - R1=R3=R4=CH3
または
R1=R4=CH3、R3=H
または
R1=H、R3=R4=CH3
または
R1=R3=H、R4=CH3
を特徴とする、請求項1または2に記載の方法。 - 式(X−A)の前記尿素化合物が、尿素、1,3−ジメチル尿素、1,3−ジエチル尿素、1,1,3−トリメチル尿素、1,1,3−トリエチル尿素、1,3−ジフェニル尿素および1,3−ビス(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)尿素からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 式(X−B)の前記チオ尿素化合物が、チオ尿素、1,3−ジメチルチオ尿素、1,3−ジエチルチオ尿素、1,1,3−トリメチルチオ尿素、1,1,3−トリエチルチオ尿素、1,3−ジフェニルチオ尿素および1,3−ビス(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チオ尿素からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)または(V)中の*の付いた前記キラル中心においてR配置を有する異性体が、前記キラル中心においてS配置を有する対応する異性体と比較して選択的に生成されることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- a)少なくとも1種の式(II−A)の化合物、および
b)少なくとも1種の式(II−B)のケトン、および
c)少なくとも1種の式(II−C)のキラル化合物、および
d)少なくとも1種の式(X−A)の尿素化合物または少なくとも1種の式(X−B)のチオ尿素化合物
を含む組成物であって、
式中、R1、R3およびR4は、互いに独立して、水素またはメチル基であり、
R2’は、水素またはフェノール保護基を表し、
R5は、直鎖もしくは分岐の完全に飽和したC6〜25アルキル基または少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐のC6〜25アルキル基のいずれかを表し、
Y1は、CH2Y2または
[式中、R6は、少なくとも1個の芳香族基および/またはC=Oおよび/またはNHおよび/またはNH2基を任意選択でさらに含む直鎖または分岐のC1〜12アルキル基を表し、
Y2は、OHまたはOR7またはNHR7またはNHCOOR7または
(式中、R7は、
少なくとも1個の芳香族基および/もしくはC=Oおよび/もしくはNHおよび/もしくはNH2基を任意選択でさらに含む直鎖もしくは分岐のC1〜12アルキル基、
または
アリール基もしくは置換アリール基もしくはヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基
のいずれかを表す)のいずれかを表し、および
点線は、前記対応する置換基を式(II−C)の残部に結合している結合を表す]のいずれかを表し、
式中、
Z1は、Hまたは基CH2Z4またはアリール基のいずれかを表し、
Z2は、Hまたは基CH2Z4またはアリール基のいずれかを表し、
Z3は、Hまたは基CH2Z4またはアリール基のいずれかを表す
(式中、Z4は、HまたはC1〜C6アルキル基を表す)
が、但し、Z1がHとは異なる場合、前記Z2はHを表す、
組成物。 - a)少なくとも1種の式(II−A)の化合物、および
b)少なくとも1種の式(II−B)のケトン、および
c)少なくとも1種の式(II−C)のキラル化合物、および
d)少なくとも1種の式(X−A)の尿素化合物または少なくとも1種の式(X−B)のチオ尿素化合物
を含む組成物であって、
式中、R 1 、R 3 およびR 4 は、互いに独立して、水素またはメチル基であり、
R 2’ は、水素またはフェノール保護基を表し、
R 5 は、式(III)
(式中、mおよびpは、互いに独立して、0〜5の値を表すが、但し、mとpとの合計は、1〜5であり、
ここで、s1およびs2で表される式(III)中の部分構造は、任意の順序であり得、および
点線は、式(III)の置換基を式(II−B)の残部に結合している結合を表し、
式中、#は、キラル中心を表すが、但し、前記中心が2個のメチル基に連結されている場合は明らかにこの限りではない)
のものであり、
Y 1 は、CH 2 Y 2 または
[式中、R 6 は、少なくとも1個の芳香族基および/またはC=Oおよび/またはNHおよび/またはNH 2 基を任意選択でさらに含む直鎖または分岐のC 1〜12 アルキル基を表し、
Y 2 は、OHまたはOR 7 またはNHR 7 またはNHCOOR 7 または
(式中、R 7 は、
少なくとも1個の芳香族基および/もしくはC=Oおよび/もしくはNHおよび/もしくはNH 2 基を任意選択でさらに含む直鎖もしくは分岐のC 1〜12 アルキル基、
または
アリール基もしくは置換アリール基もしくはヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基
のいずれかを表す)のいずれかを表し、および
点線は、前記対応する置換基を式(II−C)の残部に結合している結合を表す]のいずれかを表し、
式中、
Z 1 は、Hまたは基CH 2 Z 4 またはアリール基のいずれかを表し、
Z 2 は、Hまたは基CH 2 Z 4 またはアリール基のいずれかを表し、
Z 3 は、Hまたは基CH 2 Z 4 またはアリール基のいずれかを表す
(式中、Z 4 は、HまたはC 1 〜C 6 アルキル基を表す)
が、但し、Z 1 がHとは異なる場合、前記Z 2 はHを表す、
組成物。 - R1=R3=R4=CH3
または
R1=R4=CH3、R3=H
または
R1=H、R3=R4=CH3
または
R1=R3=H、R4=CH3
を特徴とする、請求項9または10に記載の組成物。 - 式(X−A)の前記尿素化合物が、尿素、1,3−ジメチル尿素、1,3−ジエチル尿素、1,1,3−トリメチル尿素、1,1,3−トリエチル尿素、1,3−ジフェニル尿素および1,3−ビス(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)尿素からなる群から選択されることを特徴とする、先行する請求項9〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 式(X−B)の前記チオ尿素化合物が、チオ尿素、1,3−ジメチルチオ尿素、1,3−ジエチルチオ尿素、1,1,3−トリメチルチオ尿素、1,1,3−トリエチルチオ尿素、1,3−ジフェニルチオ尿素および1,3−ビス(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チオ尿素からなる群から選択されることを特徴とする、先行する請求項9〜12のいずれか一項に記載の組成物。
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