JP6365905B2 - 尿素類またはチオ尿素類の存在下においてキラルピロリジン類を使用するキラル４−クロマノン類の生成 - Google Patents

尿素類またはチオ尿素類の存在下においてキラルピロリジン類を使用するキラル４−クロマノン類の生成 Download PDF

Info

Publication number
JP6365905B2
JP6365905B2 JP2016522628A JP2016522628A JP6365905B2 JP 6365905 B2 JP6365905 B2 JP 6365905B2 JP 2016522628 A JP2016522628 A JP 2016522628A JP 2016522628 A JP2016522628 A JP 2016522628A JP 6365905 B2 JP6365905 B2 JP 6365905B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
group
compound
chiral
aryl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2016522628A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016523881A (ja
Inventor
ウラ レチノワ，
ウラ レチノワ，
トーマス ネッチェル，
トーマス ネッチェル，
ステファン アッカーマン，
ステファン アッカーマン，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
Publication of JP2016523881A publication Critical patent/JP2016523881A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6365905B2 publication Critical patent/JP6365905B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は、トコフェロールおよびトコトリエノールの合成の分野に関する。
［発明の背景］
クロマン化合物は、キラル天然物および生物活性化合物の重要なクラスを代表する。クロマン化合物の１つの重要なクラスは、ビタミンＥおよびそのエステルである。多くの場合、ビタミンＥは、そのエステルの形態で商品化されており、なぜなら後者は向上した安定性を示すからである。
一方において、ビタミンＥの典型的な技術的合成は、異性体の混合物をもたらす。他方において、分子の環中のエーテル原子の隣に位置しているキラル中心（本明細書において後で用いられる式の中で＊で示される）においてＲ配置（すなわち、２Ｒ配置）を有するトコフェロールおよびトコトリエノールによって、一般的に、Ｓ配置を有する対応する異性体と比較してより高い対生物活性（生物作用能）が生じることが示されている。特に活性があるのは、例えばＨ．ＷｅｉｓｅｒらによりＪ．Ｎｕｔｒ．１９９６，１２６（１０），２５３９−４９において開示されているように、全てのキラル中心において天然の配置を有するトコフェロールの異性体、例えば、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−トコフェロールである。このことは、この異性体を分離するための効率的な方法に対する強い要求に繋がる。したがって、ビタミンＥの、またそれのみならずそのエステル、特にその酢酸エステルの、およびその前駆体の、異性体分離に主要な関心がある。
クロマトグラフィー法による全ての異性体の分離は、極めて難しく費用がかかる。
こうした固有の問題を克服するために、所望の異性体のみの選択的生成を可能にする立体特異的合成を提供することが試みられてきた。しかしながら、こうした方法は、異性体混合物をもたらす従来からの工業的合成と比較して、非常に費用がかかり、複雑で、かつ／または珍しい。
したがって、所望の異性体をもたらす立体特異的合成経路を提供することに大きな関心が存在する。
特に困難であるのは、クロマン環の２位におけるキラル炭素中心において所望のキラリティを特異的に達成することである。
クロマン類の合成経路は、それらの対応するクロマノン類を介するものである。α−トコフェロールは、ピロリジンの存在下において２−アセチル−３，５，６−トリメチルヒドロキノンおよびファルネシルアセトンから入手可能である４−オキソ−α−トコトリエノールからα−トコトリエノールを介して合成され得ることが、Ｋａｂｂｅ ａｎｄ Ｈｅｉｔｚｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７８；（１２）：８８８−８８９から知られている。しかしながら、この手順は、クロマン環またはクロマノン環の２位における配置から考えてラセミ混合物をもたらす。
［発明の概要］
したがって、本発明が解決しようとする課題は、クロマノン環またはクロマン環における２位から考えて立体特異的な状態でのクロマノン類またはクロマン類（すなわち、式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物）の合成のための方法を提供することである。
驚くべきことに、請求項１に記載の製造方法が、この課題を解決することができることが見出された。
特に、特定のキラル化合物と少なくとも１種の式（Ｘ−Ａ）の尿素化合物または少なくとも１種の式（Ｘ−Ｂ）のチオ尿素化合物との組み合わせが、所望の生成物の生成および所望の立体選択的生成をもたらすことが見出された。詳しく言えば、所望の異性体が所望されない異性体よりも選択的に生成され、ゼロより大きいエナンチオマー比、または１より大きい［２Ｒ］立体異性体と［２Ｓ］立体異性体との比が得られる。
本発明のさらなる態様は、さらなる独立請求項の主題である。特に好ましい実施形態は、従属請求項の主題である。
［発明の詳細な説明］
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0006365905
の化合物の製造方法であって、少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物の存在下および少なくとも１種の式（Ｘ−Ａ）の尿素化合物または少なくとも１種の式（Ｘ−Ｂ）のチオ尿素化合物の存在下において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物と式（ＩＩ−Ｂ）の化合物とを反応させる工程
Figure 0006365905
を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素またはメチル基であり、
Ｒ２およびＲ２’は、水素またはフェノール保護基を表し、
Ｒ５は、直鎖もしくは分岐の完全に飽和したＣ６〜２５アルキル基または少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐のＣ６〜２５アルキル基のいずれかを表し、
Ｙ１は、ＣＨ２Ｙ２または
Figure 0006365905
［式中、Ｒ６は、少なくとも１個の芳香族基および／またはＣ＝Ｏおよび／またはＮＨおよび／またはＮＨ２基を任意選択でさらに含む直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基を表し、
Ｙ２は、ＯＨまたはＯＲ７またはＮＨＲ７またはＮＨＣＯＯＲ７または
Figure 0006365905
（式中、Ｒ７は、
少なくとも１個の芳香族基および／もしくはＣ＝Ｏおよび／もしくはＮＨおよび／もしくはＮＨ２基を任意選択でさらに含む直鎖もしくは分岐のＣ１〜１２アルキル基、
または
アリール基もしくは置換アリール基もしくはヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基
のいずれかを表す）のいずれかを表し、および
点線は、対応する置換基を式（ＩＩ−Ｃ）の残部に結合している結合を表す］のいずれかを表し、
式中、＊は、式（Ｉ）のキラル異性体のキラル中心を表し、
式中、
Ｚ１は、Ｈまたは基ＣＨ２Ｚ４またはアリール基のいずれかを表し、
Ｚ２は、Ｈまたは基ＣＨ２Ｚ４またはアリール基のいずれかを表し、
Ｚ３は、Ｈまたは基ＣＨ２Ｚ４またはアリール基のいずれかを表す
（式中、Ｚ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）
が、但し、Ｚ１がＨとは異なる場合、そのＺ２はＨを表す、
方法に関する。
本明細書における用語「互いに独立して」とは、置換基、部分または基に関連して、同様に示された置換基、部分または基が、同じ分子内において異なる意味を持って同時に存在し得ることを意味している。
「Ｃｘ〜ｙアルキル」基または「Ｃｘ〜ｙアシル」基は、それぞれ、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むアルキル基またはアシル基であり、すなわち、例えば、Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基である。アルキル基またはアシル基は、直鎖でも分岐でもよい。例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３は、Ｃ４アルキル基と見なさる。
「Ｃｘ〜ｙアルキレン」基は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むアルキレン基であり、すなわち、例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン基は、２〜６個の炭素原子を含むアルキル基である。アルキレン基は、直鎖でも分岐でもよい。例えば、基−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−は、Ｃ３アルキレン基と見なされる。
用語「水素」とは、本明細書において、Ｈ２ではなくＨを意味する。
分子の式中の符号＊は、本明細書において、前記分子中のキラル中心を表す。
本明細書において、一重の点線はいずれも、置換基を分子の残部に結合している結合を表す。
個々のキラル炭素中心のキラリティは、Ｒ．Ｓ．Ｃａｈｎ、Ｃ．Ｋ．ＩｎｇｏｌｄおよびＶ．Ｐｒｅｌｏｇにより定義された規則に従ってＲまたはＳという表示で示される。立体化学におけるこのＲ／Ｓ概念および絶対配置の決定のための規則は、当業者に知られている。
残基Ｒ５は、直鎖もしくは分岐の完全に飽和したＣ６〜２５アルキル基または少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐のＣ６〜２５アルキル基のいずれかを表す。
好ましくは、基Ｒ５は、式（ＩＩＩ）のものである。
Figure 0006365905
式（ＩＩＩ）において、ｍおよびｐは、互いに独立して、０〜５の値を表すが、但し、ｍとｐとの合計は、１〜５である。さらに、ｓ１およびｓ２で表される式（ＩＩＩ）中の部分構造は、任意の順序であり得る。点線は、式（ＩＩＩ）の置換基を式（ＩＩ−Ｂ）または式（Ｉ）の化合物の残部に結合している結合を表す。さらに、＃は、キラル中心を表すが、但し、前記中心が２個のメチル基に連結されている場合は明らかにこの限りではない。
基Ｒ５は、式（ＩＩＩ−ｘ）のものであることが好ましい。
Figure 0006365905
上述のように、ｓ１およびｓ２で表される式（ＩＩＩ）中の部分構造は、任意の順序であり得る。したがって、末端基が部分構造ｓ２を有している場合は、この末端部分構造がキラル中心を有さないことは明らかである。
１つの好ましい実施形態において、ｍは３を表し、ｐは０を表す。
別の好ましい実施形態において、ｐは３を表し、ｍは０を表す。
したがって、Ｒ５は、好ましくは、式（ＩＩＩ−Ａ）、特に（ＩＩＩ−ＡＲＲ）、または（ＩＩＩ−Ｂ）のものである。
Figure 0006365905
好ましいのは、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の以下の組み合わせである。
Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３
または
Ｒ１＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ
または
Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３
または
Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３
Ｒ２およびＲ２’は、水素またはフェノール保護基のいずれかを表す。
フェノール保護基は、フェノール基（式（Ｉ）または（ＩＩ−Ａ）中のＯＨ）を保護する基であって、容易に（すなわち、従来技術の方法により）脱保護されて再びフェノール基とし得る基である。
フェノール保護基は、分子の残部と共に、特にエステル、エーテルまたはアセタールからなる群から選択される、化学官能基を形成している。この保護基は、当業者に知られている標準的な方法によって容易に除去され得る。
フェノール保護基が分子の残部と共にエーテルを形成する場合、置換基Ｒ２またはＲ２’は、特に、直鎖または分岐のＣ１〜１０アルキル基またはシクロアルキル基またはアラルキル基である。好ましくは、置換基Ｒ２またはＲ２’は、ベンジル基または置換ベンジル基であり、特に好ましくは、ベンジル基である。
フェノール保護基が分子の残部と共にエステルを形成する場合、このエステルは、有機酸または無機酸のエステルである。
エステルが有機酸のエステルである場合、この有機酸は、モノカルボン酸またはポリカルボン酸（すなわち、２個以上のＣＯＯＨ基を有する酸）であり得る。ポリカルボン酸は、好ましくは、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸またはフマル酸である。
好ましくは、この有機酸は、モノカルボン酸である。
したがって、置換基Ｒ２またはＲ２’は、好ましくはアシル基である。このアシル基は、特に、Ｃ１〜７アシル基、好ましくは、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、もしくはベンゾイル基、または置換ベンゾイル基である。
エステルが無機酸のエステルである場合、この無機酸は、好ましくは、硝酸または特にリン酸、ピロリン酸、亜リン酸、硫酸および亜硫酸からなる群から選択される多塩基酸（すなわち、酸分子１個当たり２個以上のプロトンを供与することができる酸）である。
フェノール保護基が分子の残部と共にアセタールを形成する場合、置換基Ｒ２またはＲ２’は、好ましくは、
Figure 0006365905
であり、ｎ＝０または１である。
したがって、そのように形成されたアセタールは、好ましくは、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭエーテル）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭエーテル）またはテトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰエーテル）である。この保護基は、酸によって容易に除去され得る。
保護基は、ＨであるＲ２またはＲ２’を有する対応する分子と保護剤との反応によって導入される。
対応するフェノール保護基をもたらす保護剤、ならびにこの反応の化学プロセスおよび条件は、当業者に知られている。例えばフェノール保護基が分子の残部と共にエステルを形成する場合、好適な保護剤は、例えば酸、無水物またはハロゲン化アシルである。
保護剤との上記の反応によってエステルが形成され、前記エステルが有機ポリカルボン酸または無機多塩基酸のエステルである場合において、必ずしも全ての酸基が本明細書の意味において保護されたと認められるようにエステル化されているとは限らない。無機多塩基酸の好ましいエステルは、リン酸エステルである。
保護基Ｒ２またはＲ２’は、ベンゾイル基またはＣ１〜４アシル基、特に、アセチル基またはトリフルオロアセチル基であることが好ましい。Ｒ２またはＲ２’がアシル基、特にアセチル基を表す分子は、対応する未保護の分子からエステル化により容易に調製され得、それぞれ、フェノール化合物は、対応するエステルからエステル加水分解により得られ得る。
保護剤と反応させる工程は、式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物（これらの調製は、本明細書において後でより詳細に説明される）の製造の異なる段階で行われ得る（すなわち、この反応は、例えば、式（ＩＩ−Ａ）の化合物のレベルで、または化合物（Ｉ）もしくは化合物（Ｖ）の調製の前もしくは後に行われ得る）ということを認識することが重要である。
Ｒ２およびＲ２’は、Ｈであることが特に好ましい。
本発明の方法は、式（ＩＩ−Ａ）の化合物と式（ＩＩ−Ｂ）の化合物とを反応させる工程を含む。
（ＩＩ−Ａ）の対応する化合物および式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、容易に入手可能である。例えば、（ＩＩ−Ａ）の化合物は、Ｇ．Ｍａｎｅｃｋｅ，Ｇ．Ｂｏｕｒｗｉｅｇ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６２，９５，１４１３−１４１６に開示されている方法から合成され得る。
式（ＩＩ−Ａ）の化合物と式（ＩＩ−Ｂ）の化合物との間の上述の反応は、少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物の存在下および少なくとも１種の式（Ｘ−Ａ）の尿素化合物または少なくとも１種の式（Ｘ−Ｂ）のチオ尿素化合物の存在下において行われる。
Figure 0006365905
基Ｙ１は、ＣＨ２Ｙ２または
Figure 0006365905
のいずれかを表す。
Ｒ６は、第１の例において、直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基を表す。特に好適な直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基およびオクチル基である。
Ｒ６は、第２の例において、少なくとも１個の芳香族基および／またはＣ＝Ｏおよび／またはＮＨおよび／またはＮＨ２基をさらに含む直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基を表す。この実施形態に好適な式（ＩＩ−Ｃ）の化合物の例は、
Figure 0006365905
である。
Ｙ２は、ＯＨまたはＯＲ７またはＮＨＲ７またはＮＨＣＯＯＲ７または
Figure 0006365905
のいずれかを表す。
Ｒ７は、第１の例において、直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基を表す。特に好適な直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基およびオクチル基である。
Ｒ７は、第２の例において、少なくとも１個の芳香族基および／またはＣ＝Ｏおよび／またはＮＨおよび／またはＮＨ２基をさらに含む直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基を表す。
Ｒ７は、第３の例において、アリール基または置換アリール基またはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を表す。このアリール基または置換アリール基またはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基は、特に、
Figure 0006365905
である。
式（ＩＩ−Ｃ）の化合物は、
Figure 0006365905
からなる群から選択されることが好ましい。
式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、対応する前駆体から合成され得、例えば、国際公開第２００９／０１９１３２号パンフレットに記載されているように、化合物（Ｅ，Ｅ）−ファルネシルアセトンが、ネロリドールから鎖延長反応により合成され得る。
１つの好ましい実施形態において、基Ｒ５は、キラル中心を何ら含まない。（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンおよび（５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、特に、（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンからなる群からの式（ＩＩ−Ｂ）の化合物が好ましい。
基Ｒ５がキラル中心を含む場合は、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、純粋なキラル異性体の形態であることが好ましい。
これは、立体特異的合成経路によるか、または天然に存在する化合物もしくはその誘導体の単離によるか、またはキラル立体異性体の混合物からの分離により達成され得る。
例えば、（６Ｒ，１０Ｒ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンは、Ｔｈｏｍａｓ ＥｌｔｚらによりＪ．Ｃｈｅｍ．Ｅｃｏｌ．（２０１０）３６：１３２２−１３２６において開示されているように、ＮａＩＯ４および触媒量のＲｕＣｌ３を用いた酸化により、天然に存在する（Ｒ，Ｒ）−フィトールから得られ得る。
別の好ましい実施形態において、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は炭素−炭素二重結合を少なくともケト基に対してγ，δ位に有するメチルケトンである。好ましくは、これは、６−メチルヘプタ−５−エン−２−オン、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン、（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オン、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン、（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン、（Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オン、（Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オン；（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン；（Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，１３−ジエン−２−オン、（Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，１３−ジエン−２−オン；（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン；（Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５−エン−２−オン、（Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５−エン−２−オン；（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９−ジエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９−ジエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９−ジエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９−ジエン−２−オン；（５Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１３−ジエン−２−オン、（５Ｅ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１３−ジエン−２−オン、（５Ｚ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１３−ジエン−２−オン、（５Ｚ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１３−ジエン−２−オン；（Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１７−ジエン−２−オン、（Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１７−ジエン−２−オン；（５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｅ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｚ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｚ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｅ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｚ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｚ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン；（５Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１３，１７−トリエン−２−オン、（５Ｅ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１３，１７−トリエン−２−オン、（５Ｚ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１３，１７−トリエン−２−オン、（５Ｚ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，１３，１７−トリエン−２−オン；（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１７−トリエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１７−トリエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１７−トリエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１７−トリエン−２−オン；（５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｅ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｚ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｚ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、（ＺＥ，９Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｅ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｚ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、（５Ｚ，９Ｚ，１３Ｚ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３，１７−テトラエン−２−オン、（５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ）−６，１０，１４，１８−テトラメチルノナデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンからなる群から選択される。
基Ｒ５中にキラル中心が存在する場合において、特にＲ５が式（ＩＩＩ−ＡＲＲ）を有する場合、式（ＩＩ−Ｂ）の対応する化合物は、国際公開第２００６／０６６８６３Ａ１号パンフレットおよび国際公開第２０１２／１５２７７９Ａ１号パンフレット（これらの全内容が参照により本明細書に援用される）に開示されているように、そのオレフィン不飽和前駆体を、キラルイリジウム錯体を用いて不斉水素化することにより調製され得る。
今記述したばかりの化合物がキラル炭素中心を有する場合において、前記キラル中心は、式（ＩＩＩ−ｘ）に示されるとおりの配置を有することが好ましい。
好ましくは、この実施形態における式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン（ゲラニルアセトン）または（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５，９−ジエン−２−オン（ネリルアセトン）または（５Ｅ，９Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン（Ｅ，Ｅ−ファルネシルアセトン）または（５Ｚ，９Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９−ジエン−２−オン（Ｚ，Ｚ−ファルネシルアセトン）または（Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは（Ｅ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンまたは（Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンであり、好ましくは、ゲラニルアセトンまたはＥ，Ｅ−ファルネシルアセトンまたは（Ｚ）−６，１０−ジメチルウンデカ−５−エン−２−オンまたは（Ｚ）−６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５−エン−２−オンであり、より好ましくは、ゲラニルアセトンまたはＥ，Ｅ−ファルネシルアセトンである。
より好ましくは、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、６，１０−ジメチルウンデカン−２−オンまたは６，１０，１４−トリメチルペンタデカン−２−オンである。
最も好ましくは、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、（６Ｒ），１０−ジメチルウンデカン−２−オンまたは（６Ｒ，１０Ｒ），１４−トリメチルペンタデカン−２−オンのいずれかである。
式（ＩＩ−Ｃ）の化合物は、
Figure 0006365905
からなる群から選択されることがより好ましい。
本発明の方法は、少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物の存在下および少なくとも１種の式（Ｘ−Ａ）の尿素化合物または少なくとも１種の式（Ｘ−Ｂ）のチオ尿素化合物の存在下において式（ＩＩ−Ａ）の化合物と式（ＩＩ−Ｂ）の化合物とを反応させる工程を含む。
Figure 0006365905
明確にするために、同じ式中で同じ表示を有する置換基は、本出願においては同じ基を表すことが強調される。これは、式（Ｘ−Ａ）および（Ｘ−Ｂ）において、２つの基Ｚ１が同一であるということを意味する。
それらの式において、Ｚ１は、Ｈまたは基ＣＨ２Ｚ４またはアリール基のいずれかを表し、Ｚ２は、Ｈまたは基ＣＨ２Ｚ４またはアリール基のいずれかを表し、Ｚ３は、Ｈまたは基ＣＨ２Ｚ４またはアリール基のいずれかを表す（式中、Ｚ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）が、但し、Ｚ１がＨとは異なる場合、そのＺ２はＨを表す。
すなわち、尿素およびチオ尿素（Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝Ｈ）の場合を除いて、全ての好適な尿素類またはチオ尿素類が、必ず式（ＸＩ−ａ１）または（ＸＩ−ａ２）または（ＸＩ−ｂ１）または（ＸＩ−ｂ２）の構造要素を共通に有するということを認識することが重要である。
Figure 0006365905
なお、（Ｘ１−ａ１）、（ＸＩ−ａ２）、（Ｘ−Ｉ−ｂ１）および（ＸＩ−ｂ２）の構造において、窒素原子に結合した炭素（Ｃで示される）は、ＣＨ２炭素原子または芳香族炭素原子のいずれかである。
Ｚ１またはＺ２またはＺ３中のアリール基は、好ましくは、式（ＸＩＩ）
Figure 0006365905
（式中、Ｚ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣＦ３基であり、ｎは、０または１または２または３を表す）
の基である。
したがって、式（ＸＩＩ）の前記基は、フェニル環に結合した０個または１個または２個または３個のいずれかの基Ｚ５を有する。
２個の基Ｚ５が結合している場合において、それらは、好ましくは、結合部位から見てメタ位で結合している。
３個の基Ｚ５が結合している場合において、それらは、好ましくは、結合部位から見てオルト位およびパラ位で結合している。
好ましい実施形態において、式（Ｘ−Ａ）の尿素化合物は、尿素、１，３−ジメチル尿素、１，３−ジエチル尿素、１，１，３−トリメチル尿素、１，１，３−トリエチル尿素、１，３−ジフェニル尿素および１，３−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）尿素からなる群から選択される。
好ましい実施形態において、式（Ｘ−Ｂ）のチオ尿素化合物は、チオ尿素、１，３−ジメチルチオ尿素、１，３−ジエチルチオ尿素、１，１，３−トリメチルチオ尿素、１，１，３−トリエチルチオ尿素、１，３−ジフェニルチオ尿素および１，３−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素からなる群から選択される。
より好ましい式（Ｘ−Ａ）の尿素化合物または式（Ｘ−Ｂ）のチオ尿素化合物は、尿素、１，３−ジメチル尿素、１，１，３−トリメチル尿素および１，３−ジフェニル尿素からなる群、またはチオ尿素、１，３−ジフェニルチオ尿素および１，３−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素からなる群のいずれかから選択される。
式（ＩＩ−Ｃ）の化合物は、キラル化合物である。この化合物は、純粋な立体異性体として直接使用されるか、または知られている技術によって本発明のための使用の前にＲ立体異性体とＳ立体異性体とに分離される。
式（ＩＩ−Ｃ）で示される異性体は、＊で示されたキラル中心においてＲ配置を示す式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物の異性体を選択的にもたらすことが見出された。
したがって、式（ＩＩ−Ｃ）の化合物のキラリティは、生成される化合物のキラリティに、すなわち、式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物に、重要な影響を及ぼすことが見出された。
したがって、上記の方法により、式（Ｉ）中の＊の付いたキラル中心においてＲ配置を有する異性体が、前記キラル中心においてＳ配置を有する対応する異性体と比較して選択的に生成される。
他方において、式（ＩＩ−Ｃ）の化合物の代わりに式（ＩＩ−Ｃ’）で示される立体異性体を用いた場合は、＊で示されたキラル中心においてＳ配置を示す式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物の異性体が選択的に得られることが見出された。
Figure 0006365905
式（ＩＩ−Ａ）の化合物と式（ＩＩ−Ｂ）の化合物とは、少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物の存在下および少なくとも１種の式（Ｘ−Ａ）の尿素化合物または少なくとも１種の式（Ｘ−Ｂ）のチオ尿素化合物の存在下において反応させられる。
この反応は、有機溶媒中で行われることが好ましい。一実施形態において、反応は、炭化水素である有機溶媒中、好ましくは芳香族炭化水素中、特にトルエン中で、特に、好ましくは８０℃〜１５０℃の温度、より好ましくは９０℃〜１４０℃の温度、最も好ましくは１００〜１１０℃の温度において、周囲圧力で行われる。反応温度は、溶媒の沸点よりも約５〜１０℃低いことが好ましい。
別の実施形態において、反応は、アルコール、エーテル、エステル、カルボニトリル、ハロゲン化炭化水素およびラクタムからなる群から選択される有機極性溶媒中で行われる。特に好適な極性溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，２−ジクロロエタン、２，２，２−およびイソプロパノールである。
さらに、有機溶媒の量は、少なくとも、式（ＩＩ−Ａ）の化合物の４重量％溶液が得られるように選択されることが好ましいということが明らかになった。好ましい実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物と有機溶媒との間の重量比は、２：９８〜８０：２０、特に３：９７〜５０：５０、好ましくは４：９６〜３０：７０である。
式（ＩＩ−Ａ）の化合物と式（ＩＩ−Ｂ）の化合物との反応のための温度が低ければ低いほど、＊で示されたキラル中心におけるキラリティから考えて式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物のキラル純度が高くなることが見出された。このキラル純度は、Ｒ異性体の量とＳ異性体の量との差を両異性体の量の合計で除した値の絶対値により決定されるエナンチオマー過剰率（ｅｅ）で表され、通常、％で表される。
Figure 0006365905
本発明者らは、０℃の反応温度を用いることにより、この方法が、２．３の［Ｒ］／［Ｓ］の比に相当する４０％までのエナンチオマー過剰率を有する生成物の生成をもたらすことを明らかにすることができた。しかしながら、反応速度はかなり遅かった。
反応速度の点から見れば、０℃を上回るより高い温度で反応を起こさせることが好ましい。
さらに、特に、低い反応温度が使用される場合においては、反応媒体中に分子篩を用いることが役立ち得るであろう。
エナンチオマー比は、反応条件を最適化することによりさらに高められ得る。エナンチオマー比は、大きければ大きいほどよい。しかしながら、より低いエナンチオマー比においても、本発明は、異性体の（例えば、クロマトグラフィーによる、特にキラル固定相を用いたクロマトグラフィーによる）完全な分離がラセミ混合物と比較してはるかにより少ない労力を必要とするため、有利であり得る。したがって、エナンチオマー比は、少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％であるべきである。
さらなる態様において、本発明は、
ｉ）上に詳細に説明されたとおりの式（Ｉ）の製造方法の工程と、
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の還元の工程と
を含む、式（Ｖ）
Figure 0006365905
の化合物の製造方法に関する。
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５については、既に上で詳細に述べられている。
最も好ましくは、式（Ｖ）のキラル異性体は、
・α−トコフェロール（Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝（ＩＩ−Ａ）、特に（ＩＩ−ＡＲＲ）、Ｒ２＝Ｈ）、
・β−トコフェロール（Ｒ１＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝（ＩＩ−Ａ）、特に（ＩＩ−ＡＲＲ）、Ｒ２＝Ｈ）、
・γ−トコフェロール（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝（ＩＩ−Ａ）、特に（ＩＩ−ＡＲＲ）、Ｒ２＝Ｈ）、
・δ−トコフェロール（Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝（ＩＩ−Ａ）、特に（ＩＩ−ＡＲＲ）、Ｒ２＝Ｈ）、
・α−トコトリエノール（Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝（ＩＩ−Ｂ）、Ｒ２＝Ｈ）、
・β−トコトリエノール（Ｒ１＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ５＝（ＩＩ−Ｂ）、Ｒ２＝Ｈ）、
・γ−トコトリエノール（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝（ＩＩ−Ｂ）、Ｒ２＝Ｈ）、
・δ−トコトリエノール（Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝（ＩＩ−Ｂ）、Ｒ２＝Ｈ）、
およびそれらのエステル、特に、酢酸エステル（Ｒ２＝ＣＯＣＨ３）、またはリン酸エステル
からなる群から選択される異性体である。
特に好ましい式（Ｖ）の化合物は、有機酸および無機酸のエステルである。有機酸のエステルの例は、酢酸エステルおよびコハク酸エステルであり、無機エステルのエステルは、リン酸トコフェリル、リン酸ジトコフェリル、特に、リン酸α−トコフェリルおよびリン酸α−ジトコフェリルである。
最も好ましい式（Ｖ）の化合物は、トコフェロールおよび酢酸トコフェリルである。
最も好ましい式（Ｖ）の化合物は、トコフェロールおよび酢酸トコフェリルである。
工程ｉｉ）における還元は、様々な方法で行われ得る。典型的に、これは、還元手段を用いることにより還元される。
好ましくは、還元は、例えば米国特許第６，０９６，９０７号明細書または欧州特許出願公開第０９８９１２６号明細書（これらの全開示内容が参照により本明細書に援用される）に開示されているように、酸または酸混合物の存在下において金属亜鉛により行われる。
還元工程ｉｉ）は、典型的に、不活性雰囲気下において撹拌容器中で行われる。工程ｉｉ）は、３０〜９０℃の範囲内、特に４０〜６５℃の温度で行われることがさらに好ましい。
反応完了後、式（Ｖ）の化合物は、特に抽出によって、精製される。
式（Ｉ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への還元は、式（Ｉ）または（Ｖ）中の＊で示されたキラル中心のキラリティを変更しないことが認められた。
式（ＩＩ−Ｃ）で示される異性体が、＊で示されたキラル中心においてＲ配置を示す式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物の異性体を選択的にもたらすことが見出された。
したがって、式（Ｖ）中の＊の付いたキラル中心においてＲ配置を有する異性体が、前記キラル中心においてＳ配置を有する対応する異性体と比較して選択的に生成される。
他方において、式（ＩＩ−Ｃ）の化合物の代わりに式（ＩＩ−Ｃ’）で示される立体異性体を用いた場合は、＊で示されたキラル中心においてＳ配置を示す式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物の異性体が選択的に得られることが見出された。
Figure 0006365905
さらなる態様において、本発明は、
ａ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ａ）の化合物、および
ｂ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｂ）のケトン、および
ｃ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物、および
ｄ）少なくとも１種の式（Ｘ−Ａ）の尿素化合物または少なくとも１種の式（Ｘ−Ｂ）のチオ尿素化合物
Figure 0006365905
を含む組成物に関する。
置換基Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３については、既に上で詳細に述べた。
さらに、式（ＩＩ−Ａ）の化合物について、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物について、式（Ｘ−Ａ）の化合物について、式（Ｘ−Ｂ）の化合物について、および式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物についての詳細、ならびにそれらの好ましい実施形態およびそれらの比についても、既に上で詳細に述べた。
上に記載したように、この組成物は、式（Ｖ）の化合物に変換され得る式（Ｉ）の化合物の合成に非常に適している。
したがって、式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物は、これも上で非常に詳細に述べたように、トコフェロールまたはトコトリエノールの調製のために使用され得る。この使用は、特に、式（Ｖ）の化合物への変換が後に続く式（Ｉ）の化合物の調製のための式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物の使用を含む。この使用が少なくとも１種の式（Ｘ−Ａ）の尿素化合物または少なくとも１種の式（Ｘ−Ｂ）のチオ尿素化合物の存在下において行われる場合に、式（Ｉ）または（Ｖ）中の＊の付いたキラル炭素中心においてＲ配置を有する式（Ｉ）または（Ｖ）の立体異性体の生成が、Ｓ配置を有する対応する立体異性体に関して過剰に得られる。
式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物について、式（Ｉ）の化合物について、式（Ｖ）について、および式（Ｘ−Ａ）の尿素化合物または式（Ｘ−Ｂ）のチオ尿素化合物についての詳細、ならびにそれらの好ましい実施形態およびそれらの比については、既に上で詳細に述べた。
［実施例］
本発明を、以下の実験によりさらに説明する。
［添加剤の使用］
０．５ｍｍｏｌの２−アセチル−３，５，６−トリメチルヒドロキノンおよび０．７９５ｍｍｏｌの表１に示す添加剤を、磁気撹拌機、加熱デバイス、水およびアルゴン供給源を備えた２０ｍＬ丸底フラスコ中で、２３℃にて、２．５ｍＬ（２３．４７ｍｍｏｌ）のトルエンに懸濁させた。次いで、０．５１４ｍｍｏｌのＥ，Ｅ−ファルネシルアセトンを添加し、最後に０．７９５ｍｍｏｌの（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを添加した。この反応混合物を、２３℃で表１に示す時間にわたり撹拌した。１２０℃まで加熱すると、水が留去され、反応混合物が褐色になってきた。１２０℃での示される時間後に、反応混合物を２３℃まで冷却した。次いで、１ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを添加し、この混合物を分液漏斗に移し、十分に振盪した。トルエン相を分離し、中性の水相が得られるまで１０ｍＬの水複数回分で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、４０℃および１０ミリバールで濃縮する。
生成された、ＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーにより単離された生成物は、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）クロマン−４−オンであると同定された。
Figure 0006365905
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３０（ｓ，３Ｈ）；１．５１（ｓ，６Ｈ）；１．５２（ｓ，３Ｈ）；１．５４−１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．６１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．６７−１．７８（ｍ，１Ｈ）；１．６７−２．１０（ｍ，１０Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；２．５１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；４．９９−５．０５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）δ１２．１；１２．８；１３．３；１５．９；１６．０；１７．７；２２．２；２３．７；２５．１；２６．６；２６．８；３９．４；３９．７（２Ｃ）；４９．５；７９．４；１１６．７；１２０．４；１２３．５；１２４．０；１２４．１；１２４．４；１３１．３；１３２．０；１３５．１；１３５．７；１４５．８；１５２．８；１９５．２ｐｐｍ．
エナンチオマー比の決定：ＨＰＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、１０ｍＬのＥｔＯＨ、９９０ｍＬのｎ−ヘキサン、１．０ｍＬ／分；２２０ｎｍでの検出。
Figure 0006365905
［クロマノン類のクロマン類への転化］
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）クロマン−４−オンを、Ｂａｌｄｅｎｉｕｓ ｅｔ ａｌ．（欧州特許出願公開第０９８９１２６Ａ１号明細書）により詳細に記載されているように、亜鉛末および塩酸水での処理により、α−トコトリエノールに変換した。
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（（３Ｅ，７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル）クロマン−４−オン（５．０ｍｍｏｌ）（実施例２）を、２５ｍＬのトルエンに、アルゴン雰囲気下で溶解させ、２５％ＨＣｌ水（４１．７ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）を添加した。この機械的に撹拌した２相混合物に、４時間にわたり、亜鉛末（６５ｍｍｏｌ）を少量（約０．５ｇ）ずつ添加した。撹拌を、４０℃で１６時間、そして６５℃で１時間続けた。反応（ＴＬＣ制御）の完了後に、混合物を室温まで冷却し、Ｄｉｃａｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。フィルター残留物を１００ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄し、合わせた濾液を５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、４０℃および１０ミリバールで濃縮し、２３℃にて０．００３ミリバールで２時間乾燥させた。２．２２ｇの黄色がかった褐色の油状物を、カラムクロマトグラフィー（１００ｇのＳｉＯ２シリカゲル６０、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製した。エバポレーション（４０℃／２０ミリバール）および乾燥（０．０２１ミリバール／２３℃）後に、α−トコトリエノールを黄色がかった褐色の油状物として得た（１．２９１ｇ、純度９３．９重量％、収率５７％）。
得られた化合物は、天然の（Ｒ，Ｅ，Ｅ）−α−トコトリエノールの基準試料と比較して同一の保持時間を示し、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）を測定することにより得られた値は、例えばＰ．Ｓｃｈｕｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９６３，４６，２５１７−２５２６により報告されているような、α−トコトリエノールについての値と同一であった。
エナンチオマー比の決定：ＨＰＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、ｎ−ヘキサン中０．５％のＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分；２２０ｎｍでの検出。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0006365905
    の化合物の製造方法であって、少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物の存在下および少なくとも１種の式（Ｘ−Ａ）の尿素化合物または少なくとも１種の式（Ｘ−Ｂ）のチオ尿素化合物の存在下において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物と式（ＩＩ−Ｂ）の化合物とを反応させる工程
    Figure 0006365905
    を含み、
    式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素またはメチル基であり、
    Ｒ２およびＲ２’は、水素またはフェノール保護基を表し、
    Ｒ５は、直鎖もしくは分岐の完全に飽和したＣ６〜２５アルキル基または少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐のＣ６〜２５アルキル基のいずれかを表し、
    Ｙ１は、ＣＨ２Ｙ２または
    Figure 0006365905
    ［式中、Ｒ６は、少なくとも１個の芳香族基および／またはＣ＝Ｏおよび／またはＮＨおよび／またはＮＨ２基を任意選択でさらに含む直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基を表し、
    Ｙ２は、ＯＨまたはＯＲ７またはＮＨＲ７またはＮＨＣＯＯＲ７または
    Figure 0006365905
    （式中、Ｒ７は、
    少なくとも１個の芳香族基および／もしくはＣ＝Ｏおよび／もしくはＮＨおよび／もしくはＮＨ２基を任意選択でさらに含む直鎖もしくは分岐のＣ１〜１２アルキル基、
    または
    アリール基もしくは置換アリール基もしくはヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基
    のいずれかを表す）のいずれかを表し、および
    点線は、前記対応する置換基を式（ＩＩ−Ｃ）の残部に結合している結合を表す］のいずれかを表し、
    式中、＊は、式（Ｉ）のキラル異性体のキラル中心を表し、
    式中、
    Ｚ１は、Ｈまたは基ＣＨ２Ｚ４またはアリール基のいずれかを表し、
    Ｚ２は、Ｈまたは基ＣＨ２Ｚ４またはアリール基のいずれかを表し、
    Ｚ３は、Ｈまたは基ＣＨ２Ｚ４またはアリール基のいずれかを表す
    （式中、Ｚ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）
    が、但し、Ｚ１がＨとは異なる場合、前記Ｚ２はＨを表す、
    方法。
  2. 式（Ｉ）
    Figure 0006365905
    の化合物の製造方法であって、少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物の存在下および少なくとも１種の式（Ｘ−Ａ）の尿素化合物または少なくとも１種の式（Ｘ−Ｂ）のチオ尿素化合物の存在下において、式（ＩＩ−Ａ）の化合物と式（ＩＩ−Ｂ）の化合物とを反応させる工程
    Figure 0006365905
    を含み、
    式中、Ｒ １ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、互いに独立して、水素またはメチル基であり、
    Ｒ ２ およびＲ ２’ は、水素またはフェノール保護基を表し、
    Ｒ ５ は、式（ＩＩＩ）
    Figure 0006365905
    （式中、ｍおよびｐは、互いに独立して、０〜５の値を表すが、但し、ｍとｐとの合計は、１〜５であり、
    ここで、ｓ１およびｓ２で表される式（ＩＩＩ）中の部分構造は、任意の順序であり得、および
    点線は、式（ＩＩＩ）の置換基を式（ＩＩ−Ｂ）または式（Ｉ）の残部に結合している結合を表し、
    式中、＃は、キラル中心を表すが、但し、前記中心が２個のメチル基に連結されている場合は明らかにこの限りではない）
    のものであり、
    Ｙ １ は、ＣＨ ２ Ｙ ２ または
    Figure 0006365905
    ［式中、Ｒ ６ は、少なくとも１個の芳香族基および／またはＣ＝Ｏおよび／またはＮＨおよび／またはＮＨ ２ 基を任意選択でさらに含む直鎖または分岐のＣ １〜１２ アルキル基を表し、
    Ｙ ２ は、ＯＨまたはＯＲ ７ またはＮＨＲ ７ またはＮＨＣＯＯＲ ７ または
    Figure 0006365905
    （式中、Ｒ ７ は、
    少なくとも１個の芳香族基および／もしくはＣ＝Ｏおよび／もしくはＮＨおよび／もしくはＮＨ ２ 基を任意選択でさらに含む直鎖もしくは分岐のＣ １〜１２ アルキル基、
    または
    アリール基もしくは置換アリール基もしくはヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基
    のいずれかを表す）のいずれかを表し、および
    点線は、前記対応する置換基を式（ＩＩ−Ｃ）の残部に結合している結合を表す］のいずれかを表し、
    式中、 ＊ は、式（Ｉ）のキラル異性体のキラル中心を表し、
    式中、
    Ｚ １ は、Ｈまたは基ＣＨ ２ Ｚ ４ またはアリール基のいずれかを表し、
    Ｚ ２ は、Ｈまたは基ＣＨ ２ Ｚ ４ またはアリール基のいずれかを表し、
    Ｚ ３ は、Ｈまたは基ＣＨ ２ Ｚ ４ またはアリール基のいずれかを表す
    （式中、Ｚ ４ は、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル基を表す）
    が、但し、Ｚ １ がＨとは異なる場合、前記Ｚ ２ はＨを表す、
    方法。
  3. Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３
    または
    Ｒ１＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ
    または
    Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３
    または
    Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３
    を特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
  4. 式（ＩＩ−Ｃ）が、
    Figure 0006365905
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 式（Ｘ−Ａ）の前記尿素化合物が、尿素、１，３−ジメチル尿素、１，３−ジエチル尿素、１，１，３−トリメチル尿素、１，１，３−トリエチル尿素、１，３−ジフェニル尿素および１，３−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）尿素からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 式（Ｘ−Ｂ）の前記チオ尿素化合物が、チオ尿素、１，３−ジメチルチオ尿素、１，３−ジエチルチオ尿素、１，１，３−トリメチルチオ尿素、１，１，３−トリエチルチオ尿素、１，３−ジフェニルチオ尿素および１，３−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. ｉ）請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の製造方法の工程と、
    ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の還元の工程と
    を含む、式（Ｖ）
    Figure 0006365905
    の化合物の製造方法。
  8. 式（Ｉ）または（Ｖ）中の＊の付いた前記キラル中心においてＲ配置を有する異性体が、前記キラル中心においてＳ配置を有する対応する異性体と比較して選択的に生成されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. ａ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ａ）の化合物、および
    ｂ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｂ）のケトン、および
    ｃ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物、および
    ｄ）少なくとも１種の式（Ｘ−Ａ）の尿素化合物または少なくとも１種の式（Ｘ−Ｂ）のチオ尿素化合物
    Figure 0006365905
    を含む組成物であって、
    式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素またはメチル基であり、
    Ｒ２’は、水素またはフェノール保護基を表し、
    Ｒ５は、直鎖もしくは分岐の完全に飽和したＣ６〜２５アルキル基または少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐のＣ６〜２５アルキル基のいずれかを表し、
    Ｙ１は、ＣＨ２Ｙ２または
    Figure 0006365905
    ［式中、Ｒ６は、少なくとも１個の芳香族基および／またはＣ＝Ｏおよび／またはＮＨおよび／またはＮＨ２基を任意選択でさらに含む直鎖または分岐のＣ１〜１２アルキル基を表し、
    Ｙ２は、ＯＨまたはＯＲ７またはＮＨＲ７またはＮＨＣＯＯＲ７または
    Figure 0006365905
    （式中、Ｒ７は、
    少なくとも１個の芳香族基および／もしくはＣ＝Ｏおよび／もしくはＮＨおよび／もしくはＮＨ２基を任意選択でさらに含む直鎖もしくは分岐のＣ１〜１２アルキル基、
    または
    アリール基もしくは置換アリール基もしくはヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基
    のいずれかを表す）のいずれかを表し、および
    点線は、前記対応する置換基を式（ＩＩ−Ｃ）の残部に結合している結合を表す］のいずれかを表し、
    式中、
    Ｚ１は、Ｈまたは基ＣＨ２Ｚ４またはアリール基のいずれかを表し、
    Ｚ２は、Ｈまたは基ＣＨ２Ｚ４またはアリール基のいずれかを表し、
    Ｚ３は、Ｈまたは基ＣＨ２Ｚ４またはアリール基のいずれかを表す
    （式中、Ｚ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す）
    が、但し、Ｚ１がＨとは異なる場合、前記Ｚ２はＨを表す、
    組成物。
  10. ａ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ａ）の化合物、および
    ｂ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｂ）のケトン、および
    ｃ）少なくとも１種の式（ＩＩ−Ｃ）のキラル化合物、および
    ｄ）少なくとも１種の式（Ｘ−Ａ）の尿素化合物または少なくとも１種の式（Ｘ−Ｂ）のチオ尿素化合物
    Figure 0006365905
    を含む組成物であって、
    式中、Ｒ １ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、互いに独立して、水素またはメチル基であり、
    Ｒ ２’ は、水素またはフェノール保護基を表し、
    Ｒ ５ は、式（ＩＩＩ）
    Figure 0006365905
    （式中、ｍおよびｐは、互いに独立して、０〜５の値を表すが、但し、ｍとｐとの合計は、１〜５であり、
    ここで、ｓ１およびｓ２で表される式（ＩＩＩ）中の部分構造は、任意の順序であり得、および
    点線は、式（ＩＩＩ）の置換基を式（ＩＩ−Ｂ）の残部に結合している結合を表し、
    式中、＃は、キラル中心を表すが、但し、前記中心が２個のメチル基に連結されている場合は明らかにこの限りではない）
    のものであり、
    Ｙ １ は、ＣＨ ２ Ｙ ２ または
    Figure 0006365905
    ［式中、Ｒ ６ は、少なくとも１個の芳香族基および／またはＣ＝Ｏおよび／またはＮＨおよび／またはＮＨ ２ 基を任意選択でさらに含む直鎖または分岐のＣ １〜１２ アルキル基を表し、
    Ｙ ２ は、ＯＨまたはＯＲ ７ またはＮＨＲ ７ またはＮＨＣＯＯＲ ７ または
    Figure 0006365905
    （式中、Ｒ ７ は、
    少なくとも１個の芳香族基および／もしくはＣ＝Ｏおよび／もしくはＮＨおよび／もしくはＮＨ ２ 基を任意選択でさらに含む直鎖もしくは分岐のＣ １〜１２ アルキル基、
    または
    アリール基もしくは置換アリール基もしくはヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基
    のいずれかを表す）のいずれかを表し、および
    点線は、前記対応する置換基を式（ＩＩ−Ｃ）の残部に結合している結合を表す］のいずれかを表し、
    式中、
    Ｚ １ は、Ｈまたは基ＣＨ ２ Ｚ ４ またはアリール基のいずれかを表し、
    Ｚ ２ は、Ｈまたは基ＣＨ ２ Ｚ ４ またはアリール基のいずれかを表し、
    Ｚ ３ は、Ｈまたは基ＣＨ ２ Ｚ ４ またはアリール基のいずれかを表す
    （式中、Ｚ ４ は、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル基を表す）
    が、但し、Ｚ １ がＨとは異なる場合、前記Ｚ ２ はＨを表す、
    組成物。
  11. Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３
    または
    Ｒ１＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ
    または
    Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３
    または
    Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３
    を特徴とする、請求項９または１０に記載の組成物。
  12. 式（ＩＩ−Ｃ）が、
    Figure 0006365905
    からなる群から選択されることを特徴とする、先行する請求項９〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 式（Ｘ−Ａ）の前記尿素化合物が、尿素、１，３−ジメチル尿素、１，３−ジエチル尿素、１，１，３−トリメチル尿素、１，１，３−トリエチル尿素、１，３−ジフェニル尿素および１，３−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）尿素からなる群から選択されることを特徴とする、先行する請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 式（Ｘ−Ｂ）の前記チオ尿素化合物が、チオ尿素、１，３−ジメチルチオ尿素、１，３−ジエチルチオ尿素、１，１，３−トリメチルチオ尿素、１，１，３−トリエチルチオ尿素、１，３−ジフェニルチオ尿素および１，３−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素からなる群から選択されることを特徴とする、先行する請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
JP2016522628A 2013-07-05 2014-07-03 尿素類またはチオ尿素類の存在下においてキラルピロリジン類を使用するキラル４−クロマノン類の生成 Active JP6365905B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13175330 2013-07-05
EP13175330.3 2013-07-05
PCT/EP2014/064208 WO2015001030A1 (en) 2013-07-05 2014-07-03 Formation of chiral 4-chromanones using chiral pyrrolidines in the presence of ureas or thioureas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016523881A JP2016523881A (ja) 2016-08-12
JP6365905B2 true JP6365905B2 (ja) 2018-08-01

Family

ID=48746342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016522628A Active JP6365905B2 (ja) 2013-07-05 2014-07-03 尿素類またはチオ尿素類の存在下においてキラルピロリジン類を使用するキラル４−クロマノン類の生成

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9809565B2 (ja)
EP (1) EP3016941B1 (ja)
JP (1) JP6365905B2 (ja)
CN (1) CN105358540B (ja)
BR (1) BR112015033011B8 (ja)
EA (1) EA030508B9 (ja)
WO (1) WO2015001030A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106668031A (zh) * 2015-11-05 2017-05-17 北京蔚蓝之源医药科技有限公司 生育三烯酚衍生物的用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH619701A5 (ja) * 1975-08-07 1980-10-15 Bayer Ag
DE19843672A1 (de) 1998-09-23 2000-03-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Chromanol-Derivaten
EP1828159B1 (en) 2004-12-22 2011-08-17 DSM IP Assets B.V. Asymmetric hydrogenation of alkenes using chiral iridium complexes
CN101778810A (zh) 2007-08-08 2010-07-14 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 (e,e)-法尼基丙酮的制备方法
US8445686B2 (en) * 2007-08-27 2013-05-21 Abbvie Inc. 4-(4-pyridinyl)-benzamides and their use as rock activity modulators
EP2522647B1 (en) 2011-05-10 2014-04-30 DSM IP Assets B.V. Process of separating chiral isomers of chroman compounds and their derivatives and precursors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015001030A1 (en) 2015-01-08
CN105358540B (zh) 2017-11-03
EP3016941A1 (en) 2016-05-11
BR112015033011B8 (pt) 2022-01-18
CN105358540A (zh) 2016-02-24
BR112015033011A2 (ja) 2017-07-25
EA030508B9 (ru) 2018-10-31
JP2016523881A (ja) 2016-08-12
US9809565B2 (en) 2017-11-07
EA030508B1 (ru) 2018-08-31
EP3016941B1 (en) 2017-03-22
BR112015033011B1 (pt) 2021-12-07
EA201690156A1 (ru) 2016-06-30
US20160145228A1 (en) 2016-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6098839B2 (ja) クロマン化合物並びにその誘導体及び前駆体のキラル異性体の分離方法
JP6365905B2 (ja) 尿素類またはチオ尿素類の存在下においてキラルピロリジン類を使用するキラル４−クロマノン類の生成
EP3039017B1 (en) Formation of chromanes and chromenes by using silver(i) or gold(i) salts or complexes
JP6492354B2 (ja) 酸の存在下においてキラルピロリジン類を使用するキラル４−クロマノン類の生成
JP6365904B2 (ja) フェノール類またはチオフェノール類の存在下においてキラルピロリジン類を使用するキラル４−クロマノン類の生成
JP6365949B2 (ja) キラルピロリジン類を使用するキラル４−クロマノン類の生成
JP2006525263A (ja) トシルアシレート及びトコフェリルアシレートの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170213

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180118

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180123

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180412

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180605

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180620

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6365905

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250