BR112015033011B1 - Formação de 4-cromanonas quirais usando pirrolidinas quirais na presença de ureias ou tioureias - Google Patents
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Abstract
FORMAÇÃO DE 4-CROMANONAS QUIRAIS USANDO PIRROLIDINAS QUIRAIS NA PRESENÇA DE UREIAS OU TIOUREIAS A presente invenção diz respeito a uma síntese de cromanonas ou cromanos em uma matéria estereoespecífica em vista da posição-2 no anel de cromanona ou cromano. Foi descoberto que esta síntese é particularmente possível na presença de um composto quiral da fórmula de um tipo específico de pelo menos uma ureia ou tioureia.
Description
[001] A presente invenção diz respeito ao campo da síntese de tocoferóis e tocotrienóis.
[002] Compostos cromano representam uma classe importante de produtos naturais quirais e compostos bioativos. Uma importante classe de compostos cromano são a vitamina E e os seus ésteres. Muitas vezes, a vitamina E é comercializada sob a forma dos seus ésteres, pois estes últimos apresentam uma estabilidade melhorada.
[003] Por um lado, a técnica de síntese típica de vitamina E leva a misturas de isômeros. Por outro lado maior bioatividade (biopotência) foi demonstrada que ocorre, em geral, por tocoferóis e tocotrienóis possuindo a configuração R no centro quiral situado ao lado do átomo de éter no anel da molécula (indicado por * nas fórmulas utilizadas mais tarde em no presente documento) (isto é, configuração 2R), em comparação com os correspondentes isômeros que têm a configuração S. Particularmente ativos são os isômeros de tocoferóis que possuem a configuração natural em todos os centros quirais, por exemplo (R,R,R)- tocoferóis, como foi divulgado por exemplo por H. Weiser et al. em J. Nutr. 1996, 126 (10), 2539-49. Isto leva a um forte desejo de um processo eficiente para a separação dos isômeros. Assim, a separação de isômeros, não só de vitamina E, mas também dos seus ésteres, em particular aos acetatos, assim como de seus precursores é de interesse primordial.
[004] A separação de todos os isômeros por métodos cromatográficos é extremamente difícil e dispendiosa.
[005] Para superar estes problemas inerentes, tem sido tentado para oferecer síntese estereoespecífica permitindo a formação preferencial de apenas os isômeros desejados. No entanto, estes métodos são muito caros, complexos e/ou exóticos, em comparação com a síntese tradicional industrial que conduz à misturas de isômeros.
[006] Por isso, existe um grande interesse em proporcionar vias de síntese que conduzem à estereoespecíficos do isômero desejado.
[007] Nomeadamente difícil é conseguir especificamente a quiralidade desejada no centro de carbono quiral na posição 2 do anel de cromano.
[008] Uma via sintética para cromanos é através dos seus cromanonas correspondentes. É conhecido de Kabbe e Heitzer, Synthesis 1978; (12): 888-889 que o α-tocoferol pode ser sintetizado através de um tocotrienol a partir de 4-oxo-α-tocotrienol, que é acessível a partir de 2-acetil- 3,5,6-trimetil-hidroquinona e a farnesil-acetona, na presença de pirrolidina. No entanto, este processo conduz a uma mistura racêmica, tendo em conta a configuração na posição 2 do anel cromano, respectivamente cromanona.
[009] Portanto, o problema a ser resolvido pela presente invenção é oferecer um método para a síntese de cromanonas ou cromanos, ou seja, de compostos de fórmula (I) ou (V) em uma matéria estereoespecífica tendo em conta a posição 2 no cromanona ou anel de cromano.
[010] Surpreendentemente, verificou-se que um processo para a fabricação de acordo com a reivindicação 1 é capaz de resolver este problema.
[011] Tem sido particularmente descoberto que a combinação de um composto quiral específico e pelo menos um composto de ureia de fórmula (XA) ou pelo menos um composto de tioureia de fórmula (XB), conduz à formação do produto desejado e a formação estereoseletiva desejada. Particularmente, o isômero desejado é formado, de preferência ao longo do isômero não desejado rendendo uma razão enantiomérica maior que zero, ou uma proporção de estereoisômeros [2R] a estereoisômeros [2S] sendo maior do que um.
[012] Outros aspectos da invenção são objeto de outras reivindicações independentes. Modalidades particularmente preferidas são assunto das reivindicações dependentes.
[013] Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para a fabricação de um composto de fórmula (I): compreendendo a etapa de fazer reagir o composto de fórmula (II-A) e o composto de fórmula (II-B), na presença de pelo menos, um composto quiral de fórmula (II-C) e de pelo menos um composto de ureia de fórmula (XA) ou pelo menos um composto de tioureia de fórmula (XB) em que R1, R3e R4são independentemente de cada outro hidrogênio ou grupos metila; R2e R2’ representam hidrogênio ou um grupo de proteção de fenol; R5representa tanto um grupo C6-25-alquila linear ou ramificado completamente saturado ou um grupo C6-25-alquila linear ou ramificado compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono; Y1representa tanto CH2Y2ou em que R6 representa um grupo alquila C1-12 que opcionalmente ainda compreende pelo menos um grupo aromático e/ou C=O e/ou NH e/ou grupo NH2; Y2 representa tanto OH ou OR7 ou NHR7 ou NHCOOR7 ou em que R7representa tanto um grupo C1-12alquila linear ou ramificado que opcionalmente ainda compreende pelo menos um grupo aromático e/ou C=O e/ou NH e/ou grupo NH2; ou um grupo arila ou um grupo arila substituído ou um grupo heteroarila ou um grupo heteroarila substituído e a linha(s) tracejada representa a ligação(ões) nas quais o substituinte correspondente é ligado ao resto da fórmula (II-C); e em que * representa o centro quiral do isômero quiral da fórmula (I); e em que Z1representa tanto H ou um grupo CH2Z4ou um grupo arila; Z2 representa tanto H ou um grupo CH2Z4 ou um grupo arila; Z3 representa tanto H ou um grupo CH2Z4 ou um grupo arila; em que Z4representa H ou um grupo alquila C1-C6; com a condição que se Z1é diferente de H, que Z2 representa H.
[014] O termo "independentemente um do outro" neste documento significa, no contexto de radicais, substituintes, ou grupos, que identicamente designam substituintes, radicais ou grupos pode ocorrer simultaneamente com um significado diferente na mesma molécula.
[015] Um "CX-Y-alquila", respectivamente grupo "Cx-y acila", é uma alquila resp. um grupo acila compreendendo x a y átomos de carbono, ou seja, por exemplo, um grupo C1-3- alquila, é um grupo alquila compreendendo 1 a 3 átomos de carbono. A alquila resp. o grupo acila pode ser linear ou ramificado. Por exemplo-CH(CH3)-CH2-CH3 é considerado como um grupo C4-alquila.
[016] Um grupo "Cx-y-alquileno"é um grupo alquileno, compreendendo x a y átomos de carbono, ou seja, por exemplo grupo alquileno C2-C6 é um grupo alquila compreendendo de 2 a 6 átomos de carbono. O grupo alquileno pode ser linear ou ramificado. Por exemplo, o grupo-CH(CH3)-CH2-é considerado como um grupo C3-alquileno.
[017] O termo "hidrogênio", no presente documento H e não H2.
[018] O sinal * nas fórmulas de moléculas representa neste documento um centro quiral, na dita molécula.
[019] No presente documento, qualquer linha pontilhada representa a única ligação, através da qual um substituinte está ligado ao resto de uma molécula.
[020] A quiralidade de um centro de carbono quiral individual é indicada pela etiqueta R ou S de acordo com as regras definidas por R.S. Cahn, Ingold e CK V. Prelog. Este conceito R/S e regras para a determinação da configuração absoluta na estereoquímica são conhecidos pelas pessoas versadas na técnica.
[021] O resíduo R5representa ou um grupo de cadeia linear ou ramificada completamente saturada de C6-25-alquila ou um grupo linear ou ramificado C6-25-alquila que compreende, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono.
[023] Na fórmula (III) m e p representam, independentemente uns dos outros um valor de 0 a 5, desde que a soma de m e p é de 1 a 5. Além disso, as subestruturas de fórmula (III) representadas por s1 e s2 podem ser em qualquer sequência. A linha pontilhada representa a ligação, através da qual o substituinte de fórmula (III) é ligado à parte restante do composto de fórmula (II-B) ou fórmula (I). Além disso, # representa um centro quiral, obviamente, exceto no caso em que o dito centro é ligado a dois grupos metila.
[025] Conforme mencionado acima as subestruturas da fórmula (III) representadas por s1 e s2 podem ser em qualquer sequência. É, portanto, evidente que no caso em que o grupo terminal possui a subestrutura s2, esta subestrutura do terminal não tem um centro quiral.
[026] Em uma modalidade preferida m representa 3 e p é 0.
[027] Em uma outra modalidade preferida p representa 3 e m é 0.
[029] Preferem-se as seguintes combinações de R1, R3 e R4: R2 e R2’representa hidrogênio ou um grupo de proteção fenol.
[030] Um grupo de proteção fenol é um grupo que protege o grupo fenólico (OH na fórmula (I) ou (II-A)) e pode ser facilmente desprotegido, isto é, por métodos do estado da técnica, para o grupo fenólico novamente.
[031] O grupo de proteção de fenol forma com o resto da molécula uma funcionalidade química que é particularmente selecionada a partir do grupo que consiste em éster, éter ou acetal. O grupo de proteção pode ser facilmente removido através de métodos convencionais conhecidos dos versados na técnica.
[032] No caso em que as formas de proteção do grupo fenol com o resto da molécula de um éter, o substituinte R2 ou R2’ é particularmente uma alquila-C1-10 de cadeia linear ou ramificada ou cicloalquila ou aralquila. De preferência o substituinte R2ou R2’ é um grupo benzila ou um grupo benzila substituído, sendo particularmente preferido um grupo benzila.
[033] No caso em que as formas de proteção do grupo fenol com o resto da molécula de um éster, o éster é um éster de um ácido orgânico ou inorgânico.
[034] Se o éster é um éster de um ácido orgânico, o ácido orgânico pode ser um ácido monocarboxílico ou um ácido policarboxílico, ou seja, um ácido que tem dois ou mais grupos COOH. Ácidos policarboxílicos são o ácido de preferência malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido maleico ou ácido fumárico.
[035] De preferência, o ácido orgânico é um ácido monocarboxílico.
[036] Assim, o substituinte R2 ou R2’ é preferencialmente um grupo acila. O grupo acila é em particular uma acila-C1-7, de preferência acetila, trifluoroacetila, propionila ou grupo benzoíla, ou um grupo benzoíla substituído.
[037] Se o éster é um éster de um ácido inorgânico, o ácido inorgânico é preferivelmente ácido nítrico ou um ácido poliprótico, ou seja, um ácido capaz de doar mais do que um próton por molécula de ácido, em particular selecionado a partir do grupo que consiste em ácido fosfórico, ácido pirofosfórico, ácido fosforoso, ácido sulfúrico e ácido sulfuroso.
[038] No caso em que o grupo de proteção fenol forma com o resto da molécula de um acetal, o substituinte R2 ou R2’ é de preferência:
[039] Assim, os acetais formados por isso são de preferência éter de metoximetila (MOM-éter), éter β- metoxietoximetila (MEM-éter) ou éter de tetra-hidropiranila (THP-éter). O grupo de proteção pode ser facilmente removido por ácido.
[040] O grupo de proteção é introduzido por meio de reação da molécula correspondente tendo um R2resp. R2’ sendo H com um agente protetor.
[041] Os agentes de proteção que conduzem aos correspondentes grupos de proteção fenol são conhecidos dos versados na técnica, bem como o processo químico e condições para esta reação. Se, por exemplo, o grupo de proteção fenol forma com o resto da molécula um éster, o agente de proteção adequado é por exemplo um ácido, um anidrido ou um halogeneto de acila.
[042] No caso em que um éster formado pela reação anterior com o agente de proteção, e que o referido éster é um éster de um ácido policarboxílico orgânico ou de um ácido poliprótico inorgânico, não necessariamente, todos os grupos ácido estão esterificados para se qualificar como protegidos no sentido desse documento. Ésteres de ácidos preferidos são fosfatos inorgânicos polipróticos.
[043] É preferido que o grupo de proteção R2resp. R2’ represente um grupo benzoíla ou um grupo C1-4-acila, em particular o grupo acetila ou trifluoroacetila. As moléculas em que R2resp. R2’ representa um grupo acila, particularmente um grupo acetila, pode ser facilmente preparado a partir da molécula desprotegida correspondente por esterificação, respectivamente, o composto fenólico pode ser obtido a partir do éster correspondente por hidrólise do éster.
[044] É importante perceber que a etapa de fazer reagir com o agente protetor pode ocorrer em várias fases de fabricação do composto de fórmula (I) ou da fórmula (V), cuja preparação é descrita mais à frente neste documento mais detalhadamente, ou seja a reação pode ocorrer por exemplo ao nível de um composto de fórmula (II-a) ou antes ou após a preparação do composto (I) ou o composto (V).
[045] É particularmente preferido que R2e R2’ seja H.
[046] O processo da presente invenção compreende os passos de fazer reagir o composto de fórmula (II-A) e o composto de fórmula (II-B).
[047] Os correspondentes compostos (II-a) e o composto de fórmula (II-B) são facilmente acessíveis. Por exemplo, os compostos (II-A) podem ser sintetizados a partir do método divulgado em G. Manecke, G. Bourwieg, Chem. Ber. 1962, 95, 1413-1416.
[048] A reação mencionada entre o composto de fórmula (II-A) e o composto de fórmula (II-B) é feita na presença de pelo menos um composto quiral de fórmula (II-C) e de pelo menos um composto de ureia de fórmula (XA) ou pelo menos um composto de tioureia de fórmula (XB).
[050] R6representa em primeira instância um grupo linear ou ramificado C1-12-alquila. Grupos particularmente adequados lineares ou ramificados C1-12-alquila são metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec- butila, tert-butila, pentila, hexila, heptila e octila.
[051] R6representa em segunda instância um grupo C1-12- alquila linear ou ramificada, a qual compreende ainda pelo menos um grupo aromático e/ou C = 0 e/ou NH e/ou o grupo NH2. Exemplos de compostos adequados de fórmula (II-C) para esta modalidade são: Y2representa ou OH ou OR7ou NHR7ou NHCOOR7; ou R7 representa um primeiro exemplo de um grupo C1-12- alquila linear ou ramificada.
[052] Grupos particularmente adequados lineares ou ramificados C1-12-alquila são metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, tert-butila, pentila, hexila, heptila e octila.
[053] R7representa um segundo exemplo de um grupo linear ou ramificado C1-12-alquila, o qual compreende ainda pelo menos um grupo aromático e/ou C = 0 e/ou NH e/ou o grupo NH2.
[054] R7representa um terceiro exemplo de um grupo arila ou um grupo arila substituído ou um grupo heteroarila ou um grupo heteroarila substituído. O grupo arila ou um grupo arila substituído ou um grupo heteroarila ou um grupo heteroarila substituído é particularmente:
[056] Os compostos de fórmula (II-B) podem ser sintetizados a partir de precursores correspondentes, por exemplo, o composto (E,E)-farnesilacetona de nerolidol por uma reação em cadeia de alongamento, conforme descrito no documento WO 2009/019132.
[057] Em uma modalidade preferida, o grupo R5não compreender quaisquer centros quirais. O composto de fórmula (II-B) é o preferido de entre o grupo consistindo em (E)-6,10-dimetilundeca-5,9-dien-2-ona, (5E,9E)-6,10,14- trimetilpentadeca-5,9,13-trieno-2-ona e (5E,9E,13E)-6, 10,14,18-5,9,13,17-tetrametilnonadeca-tetraen-2-ona, particularmente (5E,9E)-6,10,14-trimetilpentadeca-5,9,13- trieno-2-ona.
[058] Quando o grupo R5compreende centros quirais, é preferível que o composto de fórmula (II-B) seja em forma de isômeros quirais puros.
[059] Isto pode ser conseguido, quer por vias de síntese estereoespecíficos ou através do isolamento de compostos que ocorrem naturalmente ou derivados, ou por separação de uma mistura dos estereoisômeros quirais.
[060] Por exemplo (6R,10R)-6,10,14-trimetilpentadecan- 2-ona pode ser obtido a partir de (R,R)-fitol de ocorrência natural por oxidação com um NaIO4 e uma quantidade catalítica de RuCl3 como descrito por Thomas et al Eltz. em J. Chem. Ecol. (2010) 36: 1322-1326.
[061] Em uma outra modalidade preferida, o composto de fórmula (II-B) é uma cetona de metila com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono na posição Y,δ para o grupo ceto. De preferência, é selecionado a partir do grupo consistindo em 6-metil-hept-5-en-2-ona, (E)-6,10- dimetilundec-5-en-2-ona, (Z)-6,10-5-dimetilundec-en-2-ona, (E)-6,10-dimetilundeca-5,9-dien-2-ona, (Z)-6,10- dimetilundeca-5,9-dien-2-ona, (E)-6,10,14-trimetilpentadec- (5E,9E)-6,10,14-trimetilpentadeca-5,9- dien-2-ona, (5E,9Z)- 6,10,14-trimetilpentadeca-5,9-dien-2-ona, (5Z,9E) -6,10,14- trimetilpentadeca-5,9-dien-2-ona, (5Z,9Z) -6,10,14- trimetilpentadeca-5,9-dien-2-ona; (E) -6,10,14- trimetilpentadeca-5,13-dien-2-ona, (Z) -6,10,14- trimetilpentadeca-5,13-dien-2-ona; (5E,9E) -6,10,14- trimetilpentadeca-5,9,13-trieno-2-ona, (5E,9Z) -6,10,14- trimetilpentadeca-5,9,13-trieno-2-ona, (5Z,9E) -6,10,14- trimetilpentadeca-5,9,13-trieno-2-ona, (5Z,9Z) -6,10,14- trimetilpentadeca-5,9,13-trien-2-ona; (E)-6, 10,14,18- tetrametilnonadec-5-en-2-ona, (Z)-6, 10,14,18- tetrametilnonadec-5-en-2-ona; (5E,9E)-6, 10,14,18- tetrametilnonadeca-5,9-dien-2-ona, (5E,9Z)-6, 10,14,18- tetrametilnonadeca-5,9-dien-2-ona, (5Z,9E)-6, 10,14,18- tetra-metilnonadeca-5, 9-dien-2-ona, (5Z,9Z)-6, 10,14,18- tetrametilnonadeca-5,9-dien-2-ona; (5E,13E)-6, 10,14,18- tetrametilnonadeca-5,13-dien-2-ona, (5E.13Z)-6, 10,14,18- tetrametilnonadeca-5, 13-dien-2-ona, (5Z,13E)-6, 10,14,18- tetra-metilnonadeca-5, 13-dien-2-ona, (5Z,13Z)-6, 10,14,18- tetrametilnonadeca-5, 13-dien-2-ona; (E)-6, 10,14,18- tetrametilnonadeca-5, 17-dien-2-ona, (Z)-6, 10,14,18- 5-en-2-ona, (Z)-6,10,14-trimetilpentadec-5-en-2-ona; tetrametilnonadeca-5,17-dien-2-ona; (5E,9E,13E)-6,10, 14,18-tetrametil-nonadeca-5,9,13-trieno-2-ona, (5E,9E,13Z)- 6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,13-trieno-2-ona, (5E,9Z,13E)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,13-trieno-2- ona, (5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,13- trieno-2-ona, (5Z,9E,13E)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca- 5,9,13-trieno-2-ona, (5Z,9E,13Z)-6,10,14,18- tetrametilnonadeca-5,9,13-trieno-2-ona, (5Z,9Z,13E)- 6,10,14,18-tetra-metilnonadeca-5,9,13-trieno-2-ona, (5Z, 9Z,13Z)-6,10,14,18-tetrametilnona-deca-5,9,13-trieno-2-ona; (5E,13E)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,13,17-trien-2-ona, (5E,13Z)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,13,17-trien-2-ona, (5Z,13E)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,13,17-trien-2-ona, (5Z,13Z)-6,10,14,18-tetra-metilnonadeca-5,13,17-trien-2- ona; (5E,9E)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,17-trieno-2- ona, (5E,9Z)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,17-trien-2- ona, (5Z,9E)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,17-trieno-2- ona, (5Z,9Z)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,17-trieno-2- ona; (5E,9E,13E)-6,10,14,18-tetrametil-nonadeca-5,9, 13,17- tetraen-2-ona, (5E,9E,13Z)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca- 5,9,13,17-tetraen-2-ona, (5E,9Z,13E)-6,10,14,18- tetrametilnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-ona, (5E,9Z,13Z)-6, 10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-ona, (ZE,9E,13E)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,13,17- tetraen-2-ona, (5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca- 5,9,13,17-tetraen-2-ona, (5Z,9Z,13E)-6,10,14,18- tetrametilnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-ona, (5Z,9Z,13Z)- 6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-ona, (5E, 9E,13E)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,13-trieno-2-ona.
[062] No caso de existirem centros quirais no grupo R5, especialmente se R5tem a fórmula (III-ARR), os compostos correspondentes de fórmula (II-B) podem ser preparados por assimetricamente hidrogenação de precursores insaturados olefínicos, utilizando para complexos de irídio quirais tal como descrito em WO 2006/066863 A1 e WO 2012/152779 A1 todo o conteúdo da qual é aqui incorporado por referência.
[063] No caso dos compostos mencionados têm apenas o centro de carbono quiral (s) é preferível que o referido centro quiral (s) tem/têm a configuração como indicado na fórmula (III-x).
[064] De preferência, o composto de fórmula (II-B), nesta modalidade é (E)-6,10-dimetilundec-5,9-dien-2-ona (acetona geranila) ou (Z)-6,10-dimetilundec-5,9-dien-2-ona (acetona nerila) ou (5E,9E)-6,10,14-trimetilpentadeca-5,9- dien-2-ona (E, acetona E-farnesil) ou (5Z,9Z)-6,10,14- trimetilpentadeca-5,9-dien-2-ona (Z, Z-farnesil-acetona) ou (E)-6,10-dimetilundec-5-en-2-ona ou (Z)-6,10-dimetil-undec- 5-en-2-ona ou (E)-6,10,14-trimetilpentadec-5-en-2-ona ou (Z)-6,10,14-trimetilpentadec-5-en-2-ona, de preferência acetona ou geranila E,E-acetona farnesil ou (Z)-6,10- dimetilundec-5-en-2-ona ou (Z)-6,10,14-trimetilpentadec-5- en-2-ona, mais preferencialmente acetona geranila ou E,E- acetona farnesil.
[065] Mais preferido o composto de fórmula (II-B) é 6,10-dimetilundecan-2-ona ou 6,10,14-trimetilpentadecan-2- ona.
[066] O mais preferido o composto de fórmula (II-B) ou (6R), 10-dimetilundecan-2-ona ou (6R,10R),14- trimetilpentadecan-2-ona.
[067] É mais preferido que o composto de fórmula (II-C) é selecionado de entre o grupo consistindo em:
[068] O processo da presente invenção compreende os passos de fazer reagir o composto de fórmula (II-A) e o composto de fórmula (II-B) na presença de pelo menos um composto quiral de fórmula (II-C) e de pelo menos um composto de ureia de fórmula (X-A) ou pelo menos um composto de tioureia de fórmula (X-B).
[069] Por uma questão de clareza, deve salientar-se que os substituintes que têm o mesmo rótulo na mesma fórmula representadas no presente pedido de patente do mesmo grupo, o que significa que na fórmula (X-A) e (X-B), os dois grupos Z1são idênticos.
[070] Nestas fórmulas Z1representa H ou um grupo CH2Z4 ou um grupo arilo e Z 2representa H ou um grupo CH2Z4ou um grupo arilo e Z3representa H ou um grupo CH2Z4ou um grupo arila, em que Z4representa H ou um grupo alquila C1-C6, com a ressalva de que, se Z1é diferente de H, que Z2 representa H.
[071] Em outras palavras, é importante perceber que, exceto para o caso de ureia e tioureia (Z1= Z2= Z3= H), todas as ureias ou tioureias adequadas têm necessariamente o elemento estrutural de fórmula (Xl-A1) ou (XL-A2) ou (XLB1) ou (XL-B2) em comum.
[072] Além disso, nas estruturas de (XI-a1), (XI-A2), (XI-B1) e (XI-B2) a carbono (s) (indicada por C) ligado ao átomo de nitrogênio é ou um átomo de carbono CH2 ou um átomo de carbono aromático.
[073] O grupo arila em Z1 ou Z2 ou Z3 é de preferência um grupo de fórmula (XII): em que Z5 é um grupo alquila C1-C6 ou um grupo CF3 e n significa 0 ou 1 ou 2 ou 3.
[074] O referido grupo de fórmula (XII) tem, assim, nenhum ou 1 ou 2 ou 3 grupos Z5 ligado ao anel de fenila.
[075] No caso de dois grupos Z5 ligados eles são de preferência ligados nas posições meta, tendo em conta o local de ligação.
[076] No caso de três grupos Z5ligados eles são de preferência ligados nas posições orto e para, tendo em conta o local de ligação.
[077] Em uma modalidade preferida, o composto de ureia de fórmula (X-A) é um selecionado do grupo que consiste em ureia, 1,3-dimetilureia, 1,3-dietilureia, 1,1,3- trimetilureia, 1,1,3-trietilurea, 1,3-difenilureia e 1,3- bis(3,5-bis(tri-fluorometil)fenil)ureia.
[078] Em uma modalidade preferida, o composto de tioureia de fórmula (XB) é um selecionado do grupo consistindo em tioureia, 1,3-dimetiltioureia, 1,3-dietil- tioureia, 1,1,3-trimetiltiourea, 1,1,3-trietiltiourea, 1,3- difeniltiourea e 1,3-bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil) tioureia.
[079] Composto de ureia mais preferidos de fórmula (X- A) ou um composto de tioureia de fórmula (XB) ou são selecionados a partir do grupo que consiste em ureia, 1,3- dimetil-ureia, 1,1,3-trimetilureia e 1,3-difenilureia ou de o grupo consistindo em tioureia, 1,3-difeniltiourea e 1,3- bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)tioureia.
[080] Os compostos de fórmula (II-C) são compostos quirais. Os compostos ou são utilizados diretamente na forma de estereoisômeros puros ou separados por técnicas conhecidas para o estereoisômero R e o S antes da utilização para a presente invenção.
[081] Verificou-se que o isômero ilustrado na fórmula (II-C) produz preferencialmente os isômeros do composto de fórmula (I), respectivamente, de fórmula (V), que mostra a configuração-R no centro quiral indicado por *.
[082] Portanto, verificou-se que a quiralidade do composto de fórmula (II-C) tem um efeito importante sobre a quiralidade do composto a ser formada, ou seja, no composto de fórmula (I) ou da fórmula (V).
[083] Assim, o isômero possuindo a configuração R no centro quiral marcado por * na fórmula (I) é formado preferencialmente em relação ao correspondente isômero possuindo a configuração S no centro quiral dito pelo processo acima.
[084] Por outro lado, verificou-se que quando se utiliza os estereoisômeros mostrados na fórmula (II-C’) em vez de compostos de fórmula (II-C) preferencialmente os isômeros do composto de fórmula (I), resp. fórmula (V) que mostra a configuração S no centro quiral indicado por * são obtidos.
[085] Composto com a fórmula (II-A) e o composto de fórmula (II-B) são feitos reagir na presença de pelo menos um composto quiral de fórmula (II-C) e de pelo menos um composto de ureia de fórmula (X-A) ou, pelo menos um composto de tioureia de fórmula (X-B).
[086] É preferível que esta reação ocorre num solvente orgânico. Em uma modalidade a reação é levada a cabo em um solvente orgânico que é um hidrocarboneto, de preferência num hidrocarboneto aromático, particularmente em tolueno, em especial a uma temperatura de preferência entre 80°C e 150°C, mais preferivelmente de entre 90°C e 140°C, mais preferivelmente a uma temperatura de entre 100 e 110°C à pressão ambiente. É preferido que a temperatura da reação é cerca de 5 a 10°C abaixo do ponto de ebulição do solvente.
[087] Em outra modalidade a reação é executada em um solvente orgânico polar o qual é selecionado a partir do grupo que consiste em álcoois, éteres, ésteres, hidrocarbonetos halogenados, carbonitrilas e lactamas. Solventes polares particularmente adequados são acetonitrila, acetato de etila, metanol, etanol, diclorometano, tetra-hidrofurano (THF), N-metilpirrolidona (NMP), 1,2-dicloroetano, 2,2,2- e isopropanol.
[088] Além disso, demonstrou-se que a quantidade de solvente orgânico é de preferência escolhido de modo que, pelo menos, uma solução de 4% em peso do composto de fórmula (II-A) é obtido. Em uma modalidade preferida, a proporção em peso entre o composto de fórmula (II-A) e solvente orgânico situa-se entre 2:98 e 80:20, em especial entre 3:97 e 50:50, de preferência entre 4:96 e 30:70.
[089] Verificou-se que quanto mais baixa a temperatura para a reação do composto de fórmula (II-A) e o composto de fórmula (II-B) é, quanto maior for a pureza quiral do composto de fórmula (I), respectivamente (V) em vista da quiralidade no centro quiral é indicado por *. Esta pureza quiral é expressa pelo excesso enantiomérico (ee) é determinada pelo valor absoluto da diferença dos valores da isômeros R e S, dividida pela soma das quantidades de ambos os isômeros, e é normalmente expressa em %.
[090] Nós temos sido capazes de mostrar que, usando uma temperatura de reação de 0°C, o processo rendeu na formação de um produto com um excesso enantiomérico acima de 40%, correspondente a uma relação de [R]/[S] de 2,3. No entanto, a taxa de reação era bastante baixa.
[091] Em vista da velocidade da reação, é preferido que a reação ocorra a temperaturas mais elevadas superiores a 0°C.
[092] Além disso, pode ser útil, particularmente no caso em que a temperaturas baixas de reação são utilizadas, para usar peneiras moleculares no meio de reação.
[093] A relação enantiomérica pode ser ainda aumentada através da otimização das condições de reação. Quanto maior for a relação enantiomérica é o melhor. No entanto, também em proporções enantioméricas inferiores a invenção pode ser vantajosa que a separação completa dos isômeros, tais como por meio de cromatografia, nomeadamente a cromatografia usando fases estacionárias quirais, necessita de muito menos esforço, em comparação com uma mistura racêmica. Assim, a relação enantiomérica deve ser pelo menos 15%, de preferência pelo menos 20%, mais preferencialmente pelo menos 25%.
[094] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um processo de fabricação de um composto de fórmula (V), que compreende os passos: i) processo de fabricação de fórmula (I) tal como foi descrito em detalhe acima; ii) a redução do composto de fórmula (I):
[095] Os substituintes R1, R2, R3, R4e R5já são discutidos em detalhe acima.
[096] Mais preferivelmente, os isômeros quirais de fórmula (V) são os isômeros selecionado a partir do grupo que consiste de • α-tocoferol (R1 = R3 = R4 = CH3, R5 = (II-A), em particular (II-ARR), R2= H), • β-tocoferol (R1 = R4 = CH3, R3 = H, R5 = (II-A), em particular (II-ARR), R2= H), • Y-Tocoferol (R1 = H, R3 = R4 = CH3, R5 = (II-A), em particular (II-ARR), R2= H), • δ-tocoferol (R1 = R3 = H, R4 = CH3, R5 = (II-A), em particular (II-ARR), R2= H), • α-tocotrienol (R1 = R3 = R4 = CH3, R5 = (II-B), R2 = H), • β-tocotrienol (R1= R4 = CH3, R3= H, R5= (II-B), R2 = H), • Y-tocotrienol (R1 = H, R3= R4 = CH3, R5 = (II-B), R2 = H), • δ-tocotrienol (R1 = R3 = H, R4 = CH3, R5 = (II-B), R2 = H), e os ésteres, em particular os acetatos (R2 = COCH3), ou fosfatos destes.
[097] Os compostos particularmente preferidos de fórmula (V) são os ésteres de ácidos orgânicos e inorgânicos. Exemplos de ésteres de ácidos orgânicos são os ésteres de acetato e succinato, ésteres de ésteres de fosfatos inorgânicos são tocoferil, ditocoferil fosfatos, em particular um tocoferol-fosfato e fosfato de um- ditocoferil.
[098] Os compostos mais preferidos de fórmula (V) são tocoferois e acetatos de tocoferol.
[099] Os compostos mais preferidos de fórmula (V) são tocoferois e acetatos de tocoferol.
[100] A redução na etapa ii) pode ser efetuada por diferentes maneiras. Tipicamente ele é reduzido pelo uso de um meio de redução.
[101] De preferência, a redução é feita pelo zinco metálico na presença de um ácido ou de uma mistura de ácidos, por exemplo como descrito no US 6.096.907 ou EP 0 989 126, toda a divulgação da qual é aqui incorporada por referência.
[102] A etapa de redução ii) é tipicamente realizada na cuba agitada sob atmosfera inerte. É ainda preferido que a etapa ii) seja realizada a uma temperatura na gama de 30 a 90°C, particularmente entre 40 e 65°C.
[103] Depois de se completar a reação do composto de fórmula (V) é purificado, particularmente por meio de extração.
[104] Tem-se observado que a redução do composto de fórmula (I) no composto de fórmula (V) não modifica a quiralidade do centro quiral indicado por * nas fórmulas (I), respectivamente. (V).
[105] Verificou-se que o isômero ilustrado na fórmula (II-C) produz preferencialmente os isômeros do composto de fórmula (I), respectivamente, de fórmula (V), que mostra a configuração-R no centro quiral indicado por *.
[106] Assim, o isômero possuindo a configuração R no centro quiral marcado por * na fórmula (V) é de preferência formada em relação ao correspondente isômero possuindo a configuração S no dito centro quiral.
[107] Por outro lado, verificou-se que quando se utiliza os estereoisômeros mostrados na fórmula (II-C’) Em vez de compostos de fórmula (II-C) preferencialmente os isômeros do composto de fórmula (I), respectivamente. fórmula (V) que mostra a configuração S no centro quiral indicado por * são obtidos.
[108] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição que compreende: a) pelo menos um composto de fórmula (II-A) e b) pelo menos uma cetona de fórmula (II-B) e c) pelo menos um composto quiral de fórmula (II-C) e d) pelo menos um composto de ureia de fórmula (X-A) ou pelo menos um composto de tioureia de fórmula (X-B):
[109] Os substituintes R1, R2', R3, R4, R5, Y1, Z1, Z2e Z3já foram discutidos em detalhe acima.
[110] Além disso, os detalhes para o composto de fórmula (II-A), para o composto de fórmula (II-B), para o composto de fórmula (X-A), para o composto de fórmula (X-B) e para o composto quiral de fórmula (II-C) bem como as suas modalidades preferidas e as suas razões foram discutidos em detalhe já acima.
[111] Como descrito acima esta composição é muito adequado para a síntese do composto de fórmula (I) que pode ser transformado para o composto de fórmula (V).
[112] Por conseguinte, um composto quiral de fórmula (II-C) podem ser utilizados para a preparação de tocoferóis ou tocotrienóis como também discutido em grande detalhe acima. Isto envolve o uso particular a utilização de um composto quiral de fórmula (II-C) para a preparação do composto de fórmula (I), seguida por transformação no composto de fórmula (V). Quando esta utilização é feita na presença de pelo menos um composto de ureia de fórmula (XA) ou pelo menos um composto de tioureia de fórmula (XB), a formação do estereoisômero de fórmula geral (I), respectivamente. (V) tendo a configuração R no centro de carbono quiral marcado por * na fórmula (I), respectivamente (V) é obtido em um excesso relacionado com o estereoisômero correspondente que tem a configuração S.
[113] Os detalhes para o composto quiral de fórmula (l LC), para o composto de fórmula (I), para a fórmula (V) e para o composto de ureia de fórmula (X-A) ou um composto de tioureia de fórmula (X-B) assim como suas modalidades preferenciais e as suas razões foram discutidas em detalhe já acima.
[114] A presente invenção é ainda ilustrada pelas seguintes experiências.
[115] 0,5 mmol de 2-acetil-3,5,6-trimetil-hidroquinona e 0,795 mmol do aditivo indicada na tabela 1 foram suspensas em 20 mL de um balão de fundo redondo equipado com uma barra magnética de agitação, o dispositivo de aquecimento, e fornecimento de água de árgon a 23°C em 2,5 mL (23,47 mmol) de tolueno. Em seguida, 0,514 mmol de E,E- farnesilacetona foi adicionado e finalmente 0,795 mmol de (S)-2-(metoximetil)pirrolidina foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 23°C durante o tempo indicado na Tabela 1. Quando aquecida a 120°C a água é removida por destilação e a mistura de reação foi ficando castanha. Depois do tempo indicado, a 120°C, a mistura de reação foi arrefecida até 23°C. Em seguida, foi adicionado 1 mL de HCl 2 N e a mistura foi transferida para um funil de separação e foi bem agitada. A fase de tolueno foi separada e lavada com porções de 10 mL de água até uma fase aquosa neutra foi obtida. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio, foram filtradas e concentrou-se a 40°C e 10 mbar (1 kPa).
[116] O produto formado e isolado por cromatografia em coluna sobre SiO2 foi identificado como sendo 6-hidroxi- 2,5,7,8-tetrametil-2-((3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca- 3,7,11-trien-1-il)croman-4-ona:
[117] 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 1,30 (s, 3H); 1,51 (s, 6H); 1,52 (s, 3H); 1,54-1,58 (m, 1H); 1,61 (d, J = 0,9 Hz, 3H); 1,67-1,78 (m, 1H); 1,67-2,10 (m, 10H); 2,08 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,51 (d, J = 15,8 Hz, 1H); 2,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,45 (s largo, 1H); 4,99-5,05 (m, 3H) ppm.
[118] 13C RMN (CDCl3, 75,5 MHz) δ 12,1; 12,8; 13,3; 15,9; 16,0; 17,7; 22,2; 23,7; 25,1; 26,6; 26,8; 39,4; 39,7 (2C); 49,5; 79,4; 116,7; 120,4; 123,5; 124,0; 124,1; 124,4; 131,3; 132,0; 135,1; 135,7; 145,8; 152,8; 195,2 ppm.
[119] Determinação da razão enantiomérica: HPLC, Chiralcel® OD-H, 250x4,6 mm, 10 mL de EtOH, 990 mL de n- hexano, 1,0 MLJ min; detecção a 220 nm.
TABELA 1: DIFERENTES ADITIVOS 1 rendimento em relação à 2-acetil-3,5,6-trimetil- hidroquinona. 2 como nenhuma reação ocorreu (rendimento: 0%) nenhuma medida fosse possível.
[120] 6-hidroxi-2,57,8-tetrametil-2-((3E,7E)-4,8,12- trimetiltrideca-3,7,11-trieno-1-il) croman-4-ona foi transformada a α-tocotrienol por tratamento com pó de zinco e ácido clorídrico aquoso, conforme descrito em detalhe por Baldenius et al, EP 0 989 126 A1.:
[121] 6-Hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2-((3E,7E)-4,8,12- trimetiltrideca 3,7,11-trieno-1-il)croman-4-ona (5,0 mmol) (exemplo 2) foi dissolvido sob uma atmosfera de argônio em 25 mL de tolueno, e 25% HCl aquoso (41 mL 0,7, 340 mmol) foi adicionado. A esta solução agitada mecanicamente de duas fases de mistura de pó de zinco (65 mmol) foi adicionado em pequenas porções (ca. 0,5 g) durante 4 h. A agitação continuou a 40°C durante 16 h e a 65°C durante 1 h. Depois de completada a reação (controle por TLC), a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e filtrada através de uma camada de Dicalite. O resíduo de filtração foi lavado com 100 mL n-heptano, e os filtrados combinados foram lavados com 50 mL de água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se a 40°C e 10 mbar (1 kPa)e seco durante 2 h a 0,003 mbar (0,3 Pa) a 23°C. A 2,22 g de óleo castanho-amarelado foi purificado por cromatografia em coluna (100 g de gel de sílica 60 SiO2, n-hexano/EtOAc a 9: 1). Depois de evaporação (40°C/20 mbar (2 kPa)) e secagem (0,021 mbar (0,0021 kPa)/23°C) α- tocotrienol foi obtido como um óleo castanho-amarelado (1,291 g, pureza 93,9% em peso, rendimento de 57%).
[122] O composto obtido mostrou o tempo de retenção idêntico em comparação com uma amostra autêntica de recursos naturais (R,E,E)-α-tocotrienol, e os valores obtidos pela mensuração do 1 H RMN (CDCl3, 300 MHz) foram idênticos com os valores para uma-tocotrienol, como por exemplo relatado por P. Schudel et al., Helv. Chim. Acta 1963, 46, 2517-2526. 123. ] Determinação da razão enantiomérica: HPLC, Chiralcel® OD-H, 250x4,6 mm, 0,5% de EtOH em n-hexano, 1,0 mL/min; detecção a 220 nm.
Claims (8)
1. Processo para a fabricação do composto de fórmula (I): caracterizado por compreender a etapa de reagir o composto de fórmula (II-A) e o composto de fórmula (II-B) na presença de pelo menos um composto quiral de fórmula (II-C), e de pelo menos um composto de ureia de fórmula (X-A) ou pelo menos um composto de tioureia de fórmula (X-B); em que os compostos de fórmula (II-A) e (II-B) são: em que R1, R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou grupos metila; R2 e R2’ representam hidrogênio ou um grupo de proteção de fenol; em que o grupo de proteção de fenol é um grupo C1-10-alquila de cadeia linear ou ramificada ou C1-10- cicloalquila ou C1-10-aralquila ou C1-7-acila ou
R5 representa um grupo C6-25-alquila linear ou ramificado completamente saturado ou um grupo C6-25-alquila linear ou ramificado compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono; em que o composto de fórmula (II-C) é (S)-2- (metoximetil)pirrolidina; em que o composto de fórmula (X-A) é um selecionado do grupo consistindo em urea, 1,3-dimetilurea, 1,1,3- trimetilurea e 1,3-difenilurea; em que o composto de fórmula (X-B) é um selecionado do grupo consistindo em tiourea, 1,3-difeniltilurea e 1,3- bis(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)tiourea; e em que * representa o centro quiral do isômero quiral de fórmula (I).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é de fórmula (III): em que m e p representam, independentemente um do outro, um valor de 0 a 5 de modo que a soma de m e p é de 1 a 5; e em que as subestruturas na fórmula (III) representadas por s1 e s2 podem ser em qualquer sequência; e a linha tracejada representa a ligação pela qual o substituinte de fórmula (III) é ligado ao resto de fórmula (II-B) ou fórmula (I); e em que # representa um centro quiral, obviamente exceto no caso onde o dito centro é ligado a dois grupos metila.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o isômero tendo a configuração R no centro quiral marcado por * na fórmula (I) ou (V) é formado em excesso em relação ao isômero correspondente tendo a configuração S no dito centro quiral.
6. Composição caracterizada por compreender: a) pelo menos um composto de fórmula (II-A); e b) pelo menos uma cetona de fórmula (II-B); e c) pelo menos um composto quiral de fórmula (II-C); e d) pelo menos um composto de ureia de fórmula (X-A) ou pelo menos um composto de tioureia de fórmula (X-B); em que os compostos de fórmula (II-A) e fórmula (II-B) são: em que R1, R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou grupos metila; R2 representa hidrogênio ou um grupo de proteção de fenol; em que o grupo de proteção de fenol é um grupo C1-10- alquila de cadeia linear ou ramificada ou C1-10-cicloalquila ou C1-10-aralquila ou C1-7-acila ou R5 representa um grupo C6-25-alquila linear ou ramificado completamente saturado ou um grupo C6-25-alquila linear ou ramificado compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono; em que o composto de fórmula (II-C) é (S)-2- (metoximetil)pirrolidina; em que o composto de fórmula (X-A) é um selecionado do grupo que consiste em urea, 1,3-dimetilurea, 1,1,3- trimetilurea e 1,3-difenilurea; em que o composto de fórmula (X-B) é um selecionado do grupo que consiste em tiourea, 1,3-difeniltilurea e 1,3- bis(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)tiourea.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que R5 é de fórmula (III): em que m e p representam, independentemente um do outro, um valor de 0 a 5 de modo que a soma de m e p seja de 1 a 5; e em que as subestruturas na fórmula (III) representadas por s1 e s2 podem ser em qualquer sequência; e a linha tracejada representa a ligação pela qual o substituinte de fórmula (III) é ligado ao resto de fórmula (II-B); e em que # representa um centro quiral, obviamente exceto no caso onde o dito centro é ligado a dois grupos metila.
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