BR112016000034B1 - Processos para a fabricação de cromanonas com o uso de pirrolidinas quirais e composição compreendendo as mesmas - Google Patents
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Abstract
processo para a fabricaç ão de um composto de fórmula (i) e de fórmula (v) , composiçã o e composto. a presente invenção refere - se a uma síntese de cromanonas ou cromanos em uma questão estereoespecífica , em vista da posição 2 no anel de cromanona ou cromano. verificou - se que esta síntese é particularmente possível, na presença de um composto quiral de um tipo específico e de , pelo menos , um ácido brønsted ou na presença de um composto quiral específico tendo um grupo funcional de ácido brønsted na molécula.
Description
[001] A presente invenção refere-se ao campo das sínteses de tocoferóis e tocotrienóis.
[002] Compostos de cromano representam uma classe importante de produtos naturais quirais e compostos bioativos. Uma importante classe de compostos de cromano é vitamina E e seus ésteres. Muitas vezes, a vitamina E é comercializada sob a forma dos seus ésteres, pois estes últimos apresentam uma estabilidade melhorada.
[003] Por um lado, as sínteses de técnica típica de vitamina E levam a misturas de isômeros. Por outro lado, maior bioatividade (biopotência) foi monstrada para ocorrer, em geral, por tocoferóis e tocotrienóis tendo a configuração R no centro quiral situada próximo ao átomo de éter no anel da molécula (indicado por * nas fórmulas utilizadas mais tarde sobre o presente documento) (isto é, configuração 2R), em comparação com os isômeros correspondentes tendo a configuração S. Particularmente, os ativos são os isômeros de tocoferóis tendo a configuração natural em todos os centros quirais, por exemplo (R,R,R)-tocoferóis, como foi descrito, por exemplo, por H. Weiser et al. in J. Nutr. 1996, 126 (10), 2539-49. Isto leva a um forte desejo para um processo eficiente para a separação dos isômeros. Assim, a separação de isômeros não só de vitamina E, mas também dos seus ésteres, particularmente, seus acetatos, assim como seus precursores é de interesse primordial.
[004] A separação de todos os isômeros por métodos cromatográficos é extremamente difícil e dispendiosa.
[005] Para superar estes problemas inerentes, tem-se tentado oferecer sínteses estereoespecíficas permitindo a formação preferencial de apenas os isômeros desejados. No entanto, estes métodos são muito dispendiosos, complexos e/ou exóticos, em comparação com as sínteses industriais tradicionais que levam a misturas de isômero.
[006] Por isso, existe um grande interesse em proporcionar vias de sínteses estereoespecíficas que levam ao isômero desejado.
[007] Nomeadamente difícil é conseguir especificamente a quiralidade desejada no centro de carbono quiral na posição 2 do anel de cromano.
[008] Uma via sintética para cromanos é, através dos seus correspondentes cromanonas. É conhecido a partir Kabbe and Heitzer, Synthesis 1978; (12):888-889 que α-tocoferol pode ser sintetizado através de um α-tocotrienol a partir de 4- oxo-α-tocotrienol, que é acessível a partir de 2-acetil- 3,5,6-trimetilhidroquinona e farnesil-acetona na presença de pirrolidina. No entanto, este procedimento leva a uma mistura racêmica, tendo em conta a configuração na posição 2 do cromano, respectivamente, anel cromanona.
[009] Portanto, o problema a ser resolvido pela presente invenção é oferecer um método para as sínteses de cromanonas ou cromanos, isto é, de compostos de fórmula (I) ou (V) em uma matéria estereoespecífica tendo em conta a posição 2 no anel cromanona ou cromano.
[0010] Surpreendentemente, verificou-se que um processo para a fabricação de acordo com a reivindicação 1 é capaz de resolver este problema.
[0011] Tem sido particularmente encontrado que a combinação de um composto quiral específico e um ácido de Br0nsted específico ou grupo de ácido de Br0nsted leva à formação do produto desejado e uma formação estereosseletiva desejada.Particularmente, o isômero desejado é formado, de preferência, ao longo do isômero não-desejado rendendo para uma relação enanciomérica sendo maior do que zero ou uma relação de [2R]-estereoisômeros para [2S]-estereoisômeros sendo maior do que um.
[0012] Outros aspectos da invenção são objeto de outras reivindicações independentes. Particularmente, modalidades preferidas são objeto de reivindicações dependentes.
[0013] Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para a fabricação de um composto de fórmula (I):
que compreende a etapa de reagir um composto de fórmula (II-A) e um composto de fórmula (II-B) ou um cetal do mesmo na presença de um solvente orgânico e, ou de, pelo menos, um composto quiral de fórmula (II-C) e de, pelo menos, um ácido de Br0nsted tendo um pKa dentre 5 e 10,5, medido a 25°C em DMSO; ou de, pelo menos, um composto quiral de fórmula (II-C-A), tendo um pKa dentre 5 e 10,5, medido a 25°C em DMSO, ou um sal interno do mesmo:
em que R1, R3 e R4 são, independentemente, uns dos outros hidrogênio ou grupos metil; R2 e R2’ representam hidrogênio ou um grupo de proteção fenol, R5 representa ou um grupo C6-25 alquil completamente saturado, linear ou ramificado ou um grupo C6-25 alquil linear ou ramificado que compreende, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono; Y1 representa ou CH2Y2 ou
em que R6 representa um grupo C1-12 alquil linear ou ramificado que compreende ainda opcionalmente, pelo menos, um grupo aromático e/ou C=O e/ou NH e/ou grupo NH2; Y2 representa ou OH ou OR7 ou NHR7 ou NHCOOR7 ou
em que R7 representa ou um grupo C1-12 alquil linear ou ramificado, o qual compreende ainda opcionalmente, pelo menos, um grupo aromático e/ou C=O e/ou NH e/ou grupo NH2; ou um grupo aril ou um grupo aril substituído ou um grupo heteroaril ou um grupo heteroaril substituído e A representa um substituinte que contém um grupo funcional de ácido de Br0nsted e as linhas pontilhadas representam as ligações, através das quais o substituinte correspondente é ligado ao restante da fórmula (II-C); e em que * representa o centro quiral do isômero quiral de fórmula (I).
[0014] O termo "independentemente um do outro" neste documento significa, no contexto de substituintes, porções, ou grupos, que identicamente substituintes designados, porções, ou grupos podem ocorrer simultaneamente com um significado diferente na mesma molécula.
[0015] Um "Cx-y-alquil", respectivamente, grupo "Cx-y- acil", é um alquil, respectivamente, um grupo acil compreendendo átomos de carbono x a y, isto é, por exemplo, um grupo C1-3-alquil, é um grupo alquil compreendendo 1 a 3 átomos de carbono. O alquil, respectivamente, o grupo acil pode ser linear ou ramificado. Por exemplo, -CH(CH3)-CH2-CH3 é considerado como um grupo C4-alquil.
[0016] Um grupo "Cx-y-alquileno" é um grupo alquileno, compreendendo átomos de carbono x a y, isto é, por exemplo, grupo C2-C6 alquileno é um grupo alquil compreendendo de 2 a 6 átomos de carbono. O grupo alquileno pode ser linear ou ramificado. Por exemplo, o grupo -CH(CH3)-CH2- é considerado como um grupo C3-alquileno.
[0017] O termo "hidrogênio" significa no presente documento H e não H2.
[0018] O sinal * nas fórmulas de moléculas representa neste documento um centro quiral na referida molécula.
[0019] No presente documento, qualquer linha pontilhada única representa a ligação, através da qual um substituinte é ligado ao restante de uma molécula.
[0020] A quiralidade de um centro de carbono quiral individual é indicada pelo rótulo R ou S, de acordo com as regras definidas por R.S. Cahn, C. K. Ingold e V. Prelog. Este conceito R/S e regras para a determinação da configuração absoluta na estereoquímica são conhecidos pelo versado na técnica.
[0021] O "pKa" é comumente conhecido como logaritmo decadic negativo da constante de dissociação de ácido (pKa = -log10 Ka). Quando o ácido orgânico tem vários prótons, o pKa como utilizado no presente documento refere-se à constante de dissociação do primeiro próton (Ka1). O pKa é medido a 25°C em DMSO. O método de medição do pKa a 25°C em DMSO é descrito em detalhe em J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 70067014. Todos os valores de pKa fornecidos neste documento estão determinados de acordo com o referido método.
[0022] O resíduo R5 representa ou um grupo C6-25-alquil saturado completamente linear ou ramificado ou um grupo C6- 25-alquil linear ou ramificado que compreende, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono.
[0023] De preferência, o grupo R5 é de fórmula (III).
[0024] Na fórmula (III), m e p representam, independentemente uns dos outros para um valor de 0 a 5, desde que a soma de m e p é 1 a 5. Além disso, as subestruturas na fórmula (III) representada por s1 e s2 podem ser em qualquer sequência. A linha pontilhada representa a ligação, através da qual o substituinte de fórmula (III) é ligado ao restante do composto de fórmula (II-B) ou fórmula (I). Além disso, # representa um centro quiral, obviamente, exceto no caso em que o referido centro é ligado a dois grupos metil.
[0025] Prefere-se que o grupo R5 seja de fórmula (III-x).
[0026] Conforme mencionado acima, as subestruturas de fórmula (III) representadas por s1 e s2 podem ser em qualquer sequência. É, portanto, evidente que no caso em que o grupo terminal tendo a subestrutura s2, esta subestrutura terminal não tem um centro quiral.
[0027] Em uma modalidade preferida, m representa 3 e p é 0.
[0028] Em outra modalidade preferida, p representa 3 e m é 0.
[0029] Portanto, R5 é, de preferência, de fórmula (III- A), particularmente (III-ARR), ou (III-B).
[0030] Preferem-se as seguintes combinações de R1, R3 e R4: R1 = R3 = R4 = CH3 ou R1 = R4 = CH3, R3 = H ou R1 = H, R3 = R4 = CH3 ou R1 = R3 = H, R4 = CH3. R2 e R2’ representam ou hidrogênio ou um grupo de proteção fenol.
[0031] Um grupo de proteção fenol é um grupo que protege o grupo fenólico (OH na fórmula (I) ou (II-A)) e pode ser facilmente desprotegido, isto é, por métodos do estado-da- arte, para o grupo fenólico novamente.
[0032] O grupo de proteção fenol forma com o restante da molécula de uma funcionalidade química que é particularmente selecionada a partir do grupo que consiste em éster, éter ou acetal. O grupo de proteção pode ser facilmente removido através de métodos padrão conhecidos pelos versados na técnica.
[0033] No caso, em que o grupo de proteção fenol forma com o restante da molécula um éter, o substituinte R2 e R2’ é particularmente um C1-10-alquil ramificado ou linear ou cicloalquil ou grupo aralquil. De preferência, o substituinte R2 e R2’ é um grupo benzil ou um grupo benzil substituído, sendo particularmente preferido um grupo benzil.
[0034] No caso, em que o grupo de proteção fenol forma com o restante da molécula um éster, o éster é um éster de um ácido orgânico ou inorgânico.
[0035] Se o éster é um éster de um ácido orgânico, o ácido orgânico pode ser um ácido monocarboxílico ou um ácido policarboxílico, isto é, um ácido tendo dois ou mais grupos COOH. Ácidos policarboxílicos são, de preferência, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido maléico ou ácido fumárico.
[0036] De preferência, o ácido orgânico é um ácido monocarboxílico.
[0037] Assim, o substituinte R2 ou R2’ é, de preferência, um grupo acil. O grupo acil é, particularmente, um C1-7-acil, de preferência, acetil, trifluoroacetil, propionil ou grupo benzoil, ou um grupo benzoil substituído.
[0038] Se o éster for um éster de um ácido inorgânico, o ácido inorgânico é, de preferência, ácido nítrico ou um ácido poliprótico, isto é, um ácido capaz de doar mais do que um próton por molécula de ácido, particularmente, selecionado a partir do grupo que consiste em ácido fosfórico, ácido pirofosfórico, ácido fosforoso, ácido sulfúrico e ácido sulfuroso.
[0039] No caso, em que o grupo de proteção fenol forma com o restante da molécula um acetal, o substituinte R2 ou R2’ é, de preferência,
com n = 0 ou 1.
[0040] Assim, os acetais assim formados são, de preferência, éter de metoximetil (MOM-éter), éter de β- metoxietoximetil (MEM-éter) ou éter de tetrahidropiranil (THP-éter). O grupo de proteção pode ser facilmente removido por ácido.
[0041] O grupo de proteção é introduzido por meio de reação da molécula correspondente tendo um R2, respctivamente, R2’ sendo H com um agente de proteção.
[0042] Os agentes de proteção que levam aos correspondentes grupos de proteção fenol são conhecidos pelos versados na técnica, bem como o processo químico e condições para esta reação. Se, por exemplo, o grupo de proteção fenol forma com o restante da molécula um éster, o agente de proteção adequado é, por exemplo, um ácido, um anidrido ou um halogeneto de acil.
[0043] No caso, em que um éster é formado pela reação acima com o agente de proteção, e que o referido éster é um éster de um ácido policarboxílico orgânico ou um ácido poliprótico inorgânico, não necessariamente, todos os grupos ácidos estão esterificados para se qualificar como protegidos no sentido deste documento. Ésteres preferidos de ácidos polipróticos inorgânicos são fosfatos.
[0044] É preferido que o grupo de proteção R2, respectivamente R2’ seja um grupo benzoil ou um grupo C1-4- acil, particularmente, o grupo acetil ou trifluoroacetil. As moléculas em que R2, respectivamente R2’ representam um grupo acil, particularmente, um grupo acetil, podem ser facilmente preparadas a partir da molécula desprotegida correspondente por esterificação, respectivamente, o composto fenólico pode ser obtido a partir do éster correspondente por hidrólise de éster.
[0045] É importante perceber que a etapa de reagir com o agente de proteção pode ocorrer em várias fases de fabricação do composto de fórmula (I) ou de fórmula (V), cuja preparação é descrita mais à frente neste documento em mais detalhe, isto é, a reação pode ocorrer por exemplo ao nível do composto de fórmula (II-A) ou antes ou após a preparação do composto (I) ou composto (V).
[0046] É, particularmente, preferido que R2 e R2’ seja H.
[0047] O processo da presente invenção compreende as etapas de reagir o composto de fórmula (II-A) e composto de fórmula (II-B) ou um cetal do mesmo.
[0048] Os correspondentes compostos de (II-A) e composto de fórmula (II-B) ou um cetal dos mesmos são facilmente acessíveis. Por exemplo, os compostos de (II-A) podem ser sintetizados a partir do método descrito em G. Manecke, G. Bourwieg, Chem. Ber. 1962, 95, 1413-1416.
[0049] A reação mencionada entre o composto de fórmula (II-A) e composto de fórmula (II-B) ou um cetal do mesmo é feita na primeira modalidade, na presença de pelo menos um composto quiral de fórmula (II-C) e de, pelo menos, um ácido de Br0nsted tendo um pKa dentre 5 e 10,5, medido a 25°C em DMSO.
[0050] O grupo Y1 representa ou CH2Y2 ou
[0051] R6 representa, em primeira instância, um grupo C112 alquil linear ou ramificado. Grupos C1-12 alquil linear ou ramificado particularmente adequados são grupos metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert- butil, pentil, hexil, heptil e octil.
[0052] R6 representa, em segunda instância, um grupo C112 alquil linear ou ramificado, o qual compreende ainda, pelo menos, um grupo aromático e/ou C = O e/ou NH e/ou o grupo NH2. Exemplos de compostos adequados de fórmula (II-C) para esta modalidade são:
[0053] Y2 representa ou OH ou OR7 ou NHR7 ou NHCOOR7 ou
[0054] R7 representa, em primeira instância, um grupo C112 alquil linear ou ramificado. Grupos C1-12 alquil linear ou ramificado particularmente adequados são grupos metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert- butil, pentil, hexil, heptil e octil.
[0055] R7 representa, em segunda instância, um grupo C112 alquil linear ou ramificado, o qual compreende ainda, pelo menos, um grupo aromático e/ou C = O e/ou NH e/ou o grupo NH2.
[0056] R7 representa, em um terceiro exemplo, um grupo aril ou um grupo aril substituído ou um grupo heteroaril ou um grupo heteroaril substituído. O grupo aril ou um grupo aril substituído ou um grupo heteroaril ou um grupo heteroaril substituído é particularmente
[0057] Prefere-se que o composto de fórmula (II-C) seja selecionado a partir do grupo que consiste em:
[0058] Os compostos de fórmula (II-B) podem ser sintetizados a partir de precursores correspondentes, por exemplo, o composto (E, E)-farnesilacetona a partir de nerolidol por uma reação de cadeia de alongamento, conforme descrito no documento WO 2009/019132.
[0059] Em uma modalidade preferida, o grupo R5 não compreende quaisquer centros quirais. O composto de fórmula (II-B) é o preferido dentre o grupo que consiste em (E)- 6,10-dimetilundeca-5,9-dien-2-ona, (5E,9E)-6,10,14-trimetilpentadeca-5,9,13-trien-2-ona e (5E,9E,13E)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-ona, particularmente, (5E,9E)-6,10,14-trimetilpentadeca-5,9,13- trien-2-ona.
[0060] Quando o grupo R5 compreende centros quirais, é preferível que o composto de fórmula (II-B) seja em uma forma de isômeros quirais puros.
[0061] Isto pode ser conseguido, quer por vias de sínteses estereoespecíficas ou por isolamento de compostos ou derivados que ocorrem naturalmente dos mesmos, ou por separação a partir de uma mistura dos estereoisômeros quirais.
[0062] Por exemplo, (6R,10R)-6,10,14-trimetilpentadecan- 2-ona pode ser obtida a partir de ocorrências naturais, (R,R)-fitol por oxidação com NaIO4 e uma quantidade catalítica de RuCl3, como descrito por Thomas Eltz et al. in J. Chem. Ecol. (2010) 36: 1322-1326.
[0063] Em outra modalidade preferida, o composto de fórmula (II-B) é uma metil cetona tendo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono na Y,õ-posição para o grupo ceto. De preferência, é selecionado a partir do grupo que consiste em 6-metilhept-5-en-2-ona, (E)-6,10-dimetilundec- 5-en-2-ona, (Z)-6,10-dimetilundec-5-en-2-ona, (E)-6,10-dimetilundeca-5,9-dien-2-ona, (Z)-6,10-dimetilundeca-5,9- dien-2-ona, (E)-6,10,14-trimetilpentadec-5-en-2-ona, (Z)- 6,10,14-trimetilpentadec-5-en-2-ona; trimetilpentadeca-5,9-dien-2-ona; trimetilpentadeca-5,9-dien-2-ona, trimetilpentadeca-5,9-dien-2-ona, trimetilpentadeca-5,9-dien-2-ona; trimetilpentadeca-5,13-dien-2-ona, trimetilpentadeca-5,13-dien-2-ona; trimetilpentadeca-5,9,13-trien-2-ona, trimetilpentadeca-5,9,13-trien-2-ona, trimetilpentadeca-5,9,13-trien-2-ona, trimetilpentadeca-5,9,13-trien-2-ona; tetrametilnonadec-5-en-2-ona, tetrametilnonadec-5-en-2-ona; (5E,9E)-6,10,14,18- tetrametilnonadeca-5,9-dien-2-ona, (5E,9Z)-6,10,14,18- tetrametilnonadeca-5,9-dien-2-ona, (5Z,9E)-6,10,14,18- tetra-metilnonadeca-5,9-dien-2-ona, (5Z,9Z)-6,10,14,18- tetrametilnonadeca-5,9-dien-2-ona; (5E,13E)-6,10,14,18- tetrametilnonadeca-5,13-dien-2-ona, (5E,13Z)-6,10,14,18- tetrametilnonadeca-5,13-dien-2-ona, (5Z,13E)-6,10,14,18- tetra-metilnonadeca-5,13-dien-2-ona, (5Z,13Z)-6,10,14,18- tetrametilnonadeca-5,13-dien-2-ona; (E)-6,10,14,18- tetrametilnonadeca-5,17-dien-2-ona, (Z)-6,10,14,18- tetrametilnonadeca-5,17-dien-2-ona; (5E,9E,13E)-6,10,14,18- tetrametil-nonadeca-5,9,13-trien-2-ona, (5E,9E,13Z)- 6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,13-trien-2-ona, (5E,9Z,13E)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,13-trien-2- ona, (5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,13- trien-2-ona, (5Z,9E,13E)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca- 5,9,13-trien-2-ona, (5Z,9E,13Z)-6,10,14,18- tetrametilnonadeca-5,9,13-trien-2-ona, (5Z,9Z,13E)-6, 10,14,18-tetra-metilnonadeca-5,9,13-trien-2-ona, (5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-tetrametilnona-deca-5,9,13-trien-2- ona; (5E,13E)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,13,17-trien- 2-ona, (5E,13Z)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,13,17- trien-2-ona, (5Z,13E)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca- 5,13,17-trien-2-ona, (5Z,13Z)-6,10,14,18-tetra- metilnonadeca-5,13,17-trien-2-ona; (5E,9E)-6,10,14,18- tetrametilnonadeca-5,9,17-trien-2-ona, (5E,9Z)-6,10,14,18- tetrametilnonadeca-5,9,17-trien-2-ona, (5Z,9E)-6,10,14,18- tetrametilnonadeca-5,9,17-trien-2-ona, (5Z,9Z)-6,10,14,18- tetrametilnonadeca-5,9,17-trien-2-ona; (5E,9E,13E)- 6,10,14,18-tetrametil-nonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-ona, (5E,9E,13Z)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,13,17- tetraen-2-ona, (5E,9Z,13E)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca- 5,9,13,17-tetraen-2-ona, (5E,9Z,13Z)-6,10,14,18- tetrametilnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-ona, (ZE,9E,13E)- 6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-ona, (5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,13,17- tetraen-2-ona, (5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,13,17- tetraen-2-ona, (5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,13,17- tetraen-2-ona, (5E,9E,13E)-6,10,14,18-tetrametilnonadeca-5,9,13-trien-2-ona.
[0064] No caso de existirem centros quirais no grupo R5, particularmente, se R5 tem a fórmula (III-ARR), os compostos correspondentes de fórmula (II-B) podem ser preparados por hidrogenação assimétrica de precursores insaturados olefínicos dos mesmos, utilizando complexos de irídio quirais, tais como descritos no documento WO 2006/066863 A1 e no documento WO 2012/152779 A1, todo o conteúdo dos quais é aqui incorporado por referência.
[0065] No caso, os compostos apenas mencionados têm os centros de carbono quirais, é preferível que os referidos centros quirais tenham a configuração como indicado na fórmula (III-x).
[0066] De preferência, o composto de fórmula (II-B), nesta modalidade é (E)-6,10-dimetilundec-5,9-dien-2-ona (geranil acetona) ou (Z)-6,10-dimetilundec-5,9-dien-2-ona (neril acetona) ou (5E,9E)-6,10,14-trimetilpentadeca-5,9- dien-2-ona (E,E-farnesilacetona) ou (5Z,9Z)-6,10,14- trimetilpentadeca-5,9-dien-2-ona (Z,Z-farnesilacetona) ou (E)-6,10-dimetilundec-5-en-2-ona ou (Z)-6,10-dimetilundec- 5-en-2-ona ou (E)-6,10,14-trimetilpentadec-5-en-2-ona ou (Z)-6,10,14-trimetilpentadec-5-en-2-ona, de preferência, geranil acetona ou E,E-farnesil-acetona ou (Z)-6,10- dimetilundec-5-en-2-ona ou (Z)-6,10,14-trimetilpentadec-5- en-2-ona, mais de preferência, geranil acetona ou E,E- farnesilacetona.
[0067] Mais preferido, o composto de fórmula (II-B) é 6,10-dimetilundecan-2-ona ou 6,10,14-trimetilpentadecan-2- ona.
[0068] Mais preferido, o composto de fórmula (II-B) ou (6R), 10-dimetilundecan-2-ona ou (6R,10R),14- trimetilpentadecan-2-ona.
[0069] Em uma modalidade, um composto de fórmula (II-A) é reagido com um cetal de um composto, isto é, uma cetona, de fórmula (II-B) na presença, ou de, pelo menos, um composto quiral de fórmula (II-C) e de, pelo menos, um ácido de Br0nsted tendo um pKa dentre 5 e 10,5, medido a 25°C em DMSO; Ou de, pelo menos, um composto quiral de fórmula (II-C-A), tendo um pKa dentre 5 e 10,5, medido a 25°C em DMSO, ou um sal interno do mesmo.
[0070] A formação de um cetal a partir de uma cetona, per se, é conhecida pelo versado na técnica.
[0071] O cetal de uma cetona de fórmula (II-B) pode ser, de preferência, formado a partir da cetona de fórmula (II- B) e um álcool.
[0072] É conhecido pelo versado na técnica que existem vias alternativas de sínteses para cetais. Em princípio, o cetal pode também ser formado por tratamento da cetona com orto-ésteres ou por trans-cetalização, tal como descrito, por exemplo, em Pério et al., Tetrahedron Letters 1997, 38 (45), 7867-7870, ou em Lorette and Howard, J. Org. Chem. 1960, 521-525, todo o conteúdo de ambos é aqui incorporado por referência.
[0073] De preferência, o cetal é formado a partir da cetona acima mencionada de fórmula (II-B) e um álcool.
[0074] O álcool pode compreender um ou mais grupos hidroxil. O álcool pode ser um álcool fenólico ou um álcool alifático ou cicloalifático. De preferência, o álcool tem um ou dois grupos hidroxil.
[0075] No caso, o álcool tem um grupo hidroxil, o álcool é de preferência, um álcool que possui 1 a 12 átomos de carbono. Particularmente, o álcool tendo um grupo hidroxil é selecionado dentre o grupo que consiste em metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-metil-1-propanol, 2- butanol, pentano-1-ol, 3-metilbutano-1-ol, 2-metilbutano-1- ol, 2,2-dimetilpropan-1-ol, pentano-3-ol, pentano-2-ol, 3- metilbutano-2-ol, 2-metilbutan-2-ol, hexano-1-ol, hexano-2- ol, hexano-3-ol, 2-metil-1-pentanol, 3-metil-1-pentanol, 4- metil-1-pentanol, 3-metil-2-pentanol, 4-metil-2-pentanol, 2-metil-3-pentanol, 2,2-dimetil-1-butanol, 2,3-dimetil-1- butanol, 3,3-dimetil-1-butanol, 3,3-dimetil-2-butanol, 2- etil-1-butanol, e todos os isômeros estruturais de heptanol, octanol e álcoois C1-8-alquil halogenados, particularmente, 2,2,2-trifluoroetanol. Particularmente adequados são os álcoois primários ou secundários. De preferência, os álcoois primários são utilizados como álcoois com um grupo hidroxil.
[0076] Em outra modalidade, o álcool é um diol, por conseguinte, tem dois grupos hidroxil. De preferência, o diol é selecionado a partir do grupo que consiste em etano- 1,2-diol, propano-1,2-diol, propano-1,3-diol, butano-1,4- diol, butano-1,3-diol, butano-1,2-diol, butano-2,3-diol, 2- metilpropano-1,2-diol, 2,2-dimetilpropano-1,3-diol, 1,2- dimetilpropano-1,3-diol, benzeno-1,2-diol e ciclohexano- 1,2-dióis. A partir de dois ciclohexano-1,2-dióis, o estereoisômero preferido é syn-ciclohexano-1,2-diol (=cis- ciclohexano-1,2-diol).
[0077] Os dois grupos hidroxil estão, em uma modalidade, ligados a dois átomos de carbono adjacentes, por conseguinte, estes dióis são os dióis vicinais. Dióis vicinais formam um anel de 5 membros em um cetal.
[0078] Particularmente adequados são os dióis vicinais que são selecionados a partir do grupo consistindo em etano- 1,2-diol, propano-1,2-diol, butano-1,2-diol, butano-2,3- diol, 2-metilpropano-1,2-diol, benzeno-1,2-diol e syn- ciclohexano-1,2-diol, particularmente, etano-1,2-diol.
[0079] Outros particularmente adequados são os dióis, em que os grupos hidroxil são separados por 3 átomos de carbono, e, portanto, formam um anel de 6 membros muito estável em um cetal. Dióis, particularmente, adequados deste tipo são: propano-1,3-diol, butano-1,3-diol, 2-metilpropano-1,3-diol, 2-metilbutano-1,3-diol, 2,2-dimetilpropano-1,3-diol, 1,2- dimetilpropano-1,3-diol, 3-metilpentano-2,4-diol e 2- (hidroximetil)-ciclohexanol.
[0080] De preferência, os álcoois primários são usados como dióis.
[0081] As condições de reação e estequiometria utilizadas para a formação de cetal são conhecidas pelo versado na técnica.
[0082] É mais preferido que o composto de fórmula (II-C) seja selecionado a partir do grupo que consiste em
[0083] O pKa do ácido de Br0nsted tendo um pKa dentre 5 e 10,5, pode ser medido a 25°C em DMSO e é utilizado em combinação com o composto de fórmula (II-C).
[0084] Ácidos de Br0nsted adequados são, particularmente, aqueles mencionados na Tabela II em Bordwell, Acc. Chem. Res. 1988, 21, 456-463 tendo um pKa dentre 5 e 10,5.
[0085] Prefere-se que o ácido de Br0nsted seja selecionado a partir do grupo que consiste em trifluormetano sulfonamida, ácido p-nitrobenzóico, ácido 3,5- dinitrobenzóico e ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzóico, mais de preferência, a partir do grupo que consiste em trifluormetano sulfonamida e ácido p-nitrobenzóico.
[0086] Mais preferido é o ácido de Br0nsted ou trifluormetano sulfonamida ou ácido p-nitrobenzóico.
[0087] Prefere-se que a relação de quantidades molares de ácido de Br0nsted para composto quiral de fórmula (II-C) seja entre 1:2 e 4:1, de preferência, na faixa de 1:1 e 2:1. É, além disso, preferido que a relação de ácido de Br0nsted para composto quiral de fórmula (II-C) seja selecionada, de modo que ligeiramente mais do que um próton de ácido a partir do ácido de Br0nsted está disponível por grupo NH do composto de fórmula (II-C).
[0088] Na segunda modalidade da invenção, a reação entre o composto de fórmula (II-A) e o composto de fórmula (II-B) ou um cetal do mesmo é feita na presença de, pelo menos, um composto quiral de fórmula (II-C-A), tendo um pKa dentre 5 e 10,5, medido a 25°C em DMSO, ou um sal interno do mesmo.
[0089] O substituinte A nas fórmulas deste documento, representa um substituinte que contém um grupo funcional de ácido de Br0nsted. O substituinte que contém um grupo funcional de ácido de Br0nsted é, particularmente, um grupo alquileno tendo 1 a 6 átomos de carbono e, opcionalmente, átomos de oxigênio na cadeia de alquileno, que contém um grupo funcional de ácido de Br0nsted. De preferência, tal substituinte A é um grupo alquileno com 1 a 3 átomos de carbono, mais de preferência, um grupo metileno, que contêm um grupo funcional de ácido de Br0nsted.
[0090] É preferido que o substituinte A contém um grupo funcional de ácido de Br0nsted.
[0091] O composto de fórmula (II-C-A) é, mais de preferência, o composto de fórmula (IV):
[0092] Os compostos de fórmula (II-C) e (II-C-A) são compostos quirais. Os compostos são ou utilizados diretamente como estereoisômeros puros ou separados por técnicas conhecidas para nos estereoisômeros R e S antes do uso para a presente invenção.
[0093] Verificou-se que o isômero mostrado na fórmula (II-C), respectivamente (II-C-A), rende de preferência, os isômeros do composto de fórmula (I), respectivamente de fórmula (V), que mostra a configuração R no centro quiral indicado por *.
[0094] Portanto, verificou-se que a quiralidade do composto de fórmula (II-C) ou de fórmula (II-C-A) tem um efeito importante sobre a quiralidade do composto a ser formada, isto é, no composto de fórmula (I) ou de fórmula (V).
[0095] Assim, o isômero tendo a configuração R no centro quiral marcado por * na fórmula (I) é formado, de preferência, em relação ao correspondente isômero tendo a configuração S no referido centro quiral pelo processo acima.
[0096] Por outro lado, verificou-se que quando se utiliza os estereoisômeros mostrados na fórmula (II-C’), respectivamente, (II-C-A'), em vez de compostos de fórmula (II-C), respectivamente (II-C-A), de preferência, os isômeros do composto de fórmula (I), respectivamente, fórmula (V) que mostra a configuração S no centro quiral indicado por * são obtidos.
[0097] Composto de fórmula (II-A) e o composto de fórmula (II-B) ou um cetal dos mesmos são reagidos ou na presença de, pelo menos, um composto quiral de fórmula (II-C) e de, pelo menos, um ácido de Br0nsted tendo um pKa dentre 5 e 10,5, medido a 25°C em DMSO ou na presença de, pelo menos, um composto quiral de fórmula (II-C-A) tendo um pKa dentre 5 e 10,5, medido a 25°C em DMSO, ou um sal interno do mesmo.
[0098] Esta reação ocorre em um solvente orgânico. Em uma modalidade, a reação é realizada em um solvente orgânico que é um hidrocarboneto, de preferência, em um hidrocarboneto aromático, particularmente, em tolueno, particularmente, a uma temperatura, de preferência, entre 80°C e 150°C, mais de preferência, dentre 90°C e 140°C, mais de preferência, a uma temperatura dentre 100 e 110°C à pressão ambiente. É preferido que a temperatura da reação seja cerca de 5 a 10°C abaixo do ponto de ebulição do solvente.
[0099] Em outra modalidade, a reação é realizada em um solvente polar orgânico, o qual é selecionado a partir do grupo que consiste em álcoois, éteres, ésteres,carbonitrilas, hidrocarbonetos halogenados e lactamas. Solventes polares particularmente adequados são acetonitrila, acetato de etil, metanol, etanol, diclorometano, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidona (NMP), 1,2-dicloroetano, 2,2,2-trifluoroetanol e isopropanol. No entanto, tem sido observado que a água, sendo um solvente polar inorgânico, não é adequado como solvente porque não foi detectada qualquer conversão.
[00100] Além disso, demonstrou-se que a quantidade de solvente orgânico é, de preferência, escolhida de modo que, pelo menos, uma solução de 4% em peso do composto de fórmula (II-A) é obtida. Em uma modalidade preferida, a relação em peso entre o composto de fórmula (II-A) e solvente orgânico está entre 2:98 e 80:20, particularmente, entre 3:97 e 50:50, de preferência, entre 4:96 e 30:70.
[00101] Verificou-se que quanto mais baixa a temperatura para a reação do composto de fórmula (II-A) e o composto de fórmula (II-B) ou um cetal do mesmo é, quanto maior for a pureza quiral do composto de fórmula (I), respectivamente, (V) em vista da quiralidade no centro quiral indicada por * é. Esta pureza quiral é expressa pelo excesso enantiomérico (ee) sendo determinada pelo valor absoluto da diferença das quantidades dos isômeros R e S, dividido pela soma das quantidades de ambos os isômeros, e é normalmente expressa em %.
[00102] Verificou-se a capacidade de mostrar que, usando uma temperatura de reação de 0°C, o processo rendeu na formação de um produto tendo um excesso enanciomérico acima de 40%, correspondente a uma relação de [R]/[S] de 2,3. No entanto, a taxa de reação era bastante baixa.
[00103] Em vista da taxa de reação, é preferido ter a reação ocorrendo em temperaturas mais elevadas superiores a 0°C.
[00104] Além disso, pode ser útil, particularmente, no caso em que a temperaturas de reação baixas são utilizadas, para usar peneiras moleculares no meio de reação.
[00105] A relação enanciomérica pode ser ainda aumentada através da optimização das condições de reação. Quanto maior for a relação enanciomérica é melhor. No entanto, também em relações enancioméricas inferiores, a invenção pode ser vantajosa como a separação completa dos isômeros, tais como por cromatografia, particularmente, por cromatografia utilizando fases estacionárias quirais, necessita de muito menos esforço, em comparação com uma mistura racêmica. Assim, a relação enanciomérica deve ser de, pelo menos, 15% de preferência, pelo menos, 20% mais de preferência, pelo menos, 25%.
[00106] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um processo de fabricação de um composto de fórmula (V), que compreende as etapas de: i) processo de fabricação de fórmula (I), tal como foi descrito em detalhe acima; ii) redução do composto de fórmula (I)
[00107] Os substituintes R1, R2, R3, R4 e R5 já são discutidos em detalhe acima.
[00108] Mais de preferência, os isômeros quirais de fórmula (V) são os isômeros selecionados a partir do grupo que consiste em: • α-tocoferol (R1 = R3 = R4 = CH3, R5 = (II-A), particularmente (II-ARR), R2 = H), • β-tocoferol (R1 = R4 = CH3, R3 = H, R5 = (II-A), particularmente (II-ARR), R2 = H), • Y-tocoferol (R1 = H, R3 = R4 = CH3, R5 = (II-A), particularmente (II-ARR), R2 = H), • δ-tocoferol (R1 = R3 = H, R4 = CH3, R5 = (II-A), particularmente (II-ARR), R2 = H), • α-tocotrienol (R1 = R3 = R4 = CH3, R5 = (II-B), R2 = H), • β-tocotrienol (R1 = R4 = CH3, R3 = H, R5 = (II-B), R2 = H), • Y-tocotrienol (R1 = H, R3 = R4 = CH3, R5 = (II-B), R2 = H), • δ-tocotrienol (R1 = R3 = H, R4 = CH3, R5 = (II-B), R2 = H), e os ésteres, particularmente, os acetatos (R2 = COCH3), ou fosfatos dos mesmos.
[00109] Os compostos particularmente preferidos de fórmula (V) são os ésteres de ácidos orgânicos e inorgânicos. Exemplos de ésteres de ácidos orgânicos são acetato e ésteres de succinato, ésteres de ésteres inorgânicos são fosfatos de tocoferil, fosfatos de ditocoferil, particularmente, α- fosfato de tocoferil e α-fosfato de ditocoferil.
[00110] Os compostos mais preferidos de fórmula (V) são tocoferóis e acetatos de tocoferol.
[00111] A redução na etapa ii) pode ser efetuada por diferentes maneiras. Tipicamente, a mesma é reduzida pelo uso de um meio de redução.
[00112] De preferência, a redução é feita pelo zinco metálico na presença de um ácido ou uma mistura de ácido, por exemplo, como descrito em US 6.096.907 ou EP 0 989 126, toda a descrição do qual é aqui incorporada por referência.
[00113] A etapa de redução ii) é tipicamente realizada no frasco agitado sob atmosfera inerte. É ainda preferido que a etapa ii) seja realizada a uma temperatura na faixa de 30 a 90°C, particularmente, entre 40 e 65°C.
[00114] Após término da reação, o composto de fórmula (V) é purificado, particularmente, por meio de extração.
[00115] Tem-se observado que a redução do composto de fórmula (I) para o composto de fórmula (V) não modifica a quiralidade do centro quiral indicado por * nas fórmulas (I) e (V), respectivamente.
[00116] Verificou-se que o isômero mostrado na fórmula (II-C), respectivamente (II-C-A), rende de preferência, os isômeros do composto de fórmula (I), respectivamente, de fórmula (V), que mostra a configuração R no centro quiral indicado por *.
[00117] Assim, o isômero tendo a configuração R no centro quiral marcado por * na fórmula (V) é, de preferência, formado em relação ao correspondente isômero tendo a configuração S no referido centro quiral.
[00118] Por outro lado, verificou-se que quando se utiliza os estereoisômeros mostrados na fórmula (II-C’), respectivamente, (II-C-A'), em vez de compostos de fórmula (II-C), respectivamente (II-C-A), de preferência, os isômeros do composto de fórmula (I), respectivamente, fórmula (V) que mostra a configuração S no centro quiral indicado por * são obtidos.
[00119] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição que compreende: a) pelo menos, um composto de fórmula (II-A), e b) pelo menos, uma cetona de fórmula (II-B) ou um cetal do mesmo, e c) pelo menos, um solvente orgânico, e ou uma mistura ou produto de reação de: d) pelo menos, um composto quiral de fórmula (II-C), e e) pelo menos, um ácido de Br0nsted tendo um pKa dentre 5 e 10,5, medido a 25°C em DMSO; ou e) pelo menos, um composto quiral de fórmula (II-C-A) tendo um pKa dentre 5 e 10,5, medido a 25°C em DMSO, ou um sal interno do mesmo:
[00120] Os substituintes R1, R2’, R3, R4, R5, Y1 e A já foram discutidos em detalhe acima.
[00121] Além disso, os detalhes para o composto de fórmula (II-A), para o composto de fórmula (II-B) ou um cetal do mesmo, para o composto quiral de fórmula (II-C) e para o composto quiral de fórmula (II-C-A), bem como suas modalidades preferidas e suas relações já foram discutidos em detalhe acima.
[00122] Como descrito acima esta composição é muito adequada para as sínteses do composto de fórmula (I) que pode ser transformada para o composto de fórmula (V).
[00123] Como foi mostrado acima, em grande detalhe, a presente invenção refere-se à fabricação de compostos de fórmula (I).
[00124] 6-hidróxi-2,7,8-trimetil-2-(4,8,12-trimetiltridecil) croman-4-ona. Como este composto, sendo representado pela fórmula (VI), ainda não é conhecido, o qual representa um outro aspecto da presente invenção.
[00125] Foi mostrado que o composto de fórmula (VI) pode ser fabricado em uma matéria estereoespecífica tendo em conta a posição 2 no anel de cromanonas e que o mesmo pode ser facilmente convertido em y-tocoferol.
[00126] Por conseguinte, um composto quiral de fórmula (II-C) pode ser utilizado para a preparação de tocoferóis ou tocotrienóis, como o mesmo também discutido em grande detalhe acima. Este uso envolve, particularmente, o uso de um composto quiral de fórmula (II-C) para a preparação do composto de fórmula (I), seguido pela transformação para o composto de fórmula (V). Quando este uso é feito na presença de, pelo menos, um ácido de Br0nsted tendo um pKa dentre 5 e 10,5, medido a 25°C em DMSO para a formação do estereoisômero de fórmula (I), respectivamente, (V) tendo a configuração R no centro de carbono quiral marcada por * na fórmula (I), respectivamente, (V) é obtido em um excesso relacionado com o correspondente estereoisômero tendo a configuração S.
[00127] Os detalhes para o composto quiral de fórmula (II-C), para o composto de fórmula (I), para a fórmula (V) e um ácido de Br0nsted, bem como as suas modalidades preferidas e suas relações foram discutidos em detalhe já acima.
[00128] A presente invenção é ainda ilustrada pelos seguintes experimentos.
[00129] 0,5 mmol de 2-acetil-3,5,6-trimetilhidroquinona e 0,795 mmol do ácido indicado na Tabela 1 foram suspensos em um frasco de fundo redondo de 20 mL equipado com uma barra de agitação magnética, dispositivo de aquecimento, separador de água e fornecimento de árgon a 23°C em 2,5 mL (23,5 mmoles) de tolueno. Em seguida, 0,514 mmol de E,E-farnesil- acetona foi adicionado e, finalmente, 0,795 mmol de (S)-2- (metoximetil)-pirrolidina. A mistura de reação foi agitada durante o tempo na temperatura como indicado na Tabela 1. Durante o aquecimento a 120°C, a água é destilada e a mistura de reação foi ficando castanho. Depois do tempo indicado, a mistura de reação foi resfriada a 23°C. Em seguida, 1 mL de 2 N de HCl foi adicionado e a mistura foi transferida para um funil de separação e foi bem agitada. A fase de tolueno foi separada e lavada com porções de 10 mL de água até uma fase aquosa neutra ser obtida. As camadas orgânicas são secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas a 40°C e 10 mbar (1 kPa).
[00130] O produto formado e isolado por cromatografia de coluna sobre SiO2 foi identificado para ser 6-hidróxi- 2,5,7,8-tetrametil-2-((3E,7E)-4,8,12-trimetiltrideca-3,7,11-trien-1 -il)croman-4-ona:
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 1,30 (s, 3H); 1,51 (s, 6H); 1,52 (s, 3H); 10,54-1,58 (m, 1 H); 1,61 (d, J = 0,9 Hz, 3H); 1,67-1,78 (m, 1 H); 1,67-2,10 (m, 10H); 2,08 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,51 (d, J = 15,8 Hz, 1H); 2,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,45 (s amplo, 1H); 4,99-5,05 (m, 3H) ppm. 13C RMN (CDCl3, 75,5 MHz) δ 12,1; 12,8; 13,3; 15,9; 16,0; 17,7; 22,2; 23,7; 25,1; 26,6; 26,8; 39,4; 39,7 (2C); 49,5; 79,4; 116,7; 120,4; 123,5; 124,0; 124,1; 124,4; 131,3; 132,0; 135,1; 135,7; 145,8; 152,8; 195,2 ppm.
[00131] Determinação da relação enanciomérica: HPLC, Chiralcel® OD-H, 250 x 4,6 mm, 10 mL de EtOH, 990 mL de n- hexano, 1,0 mL/min; detecção a 220 nm. TABELA 1: DIFERENTES ÁCIDOS BR0NSTED.
1rendimento em relação à 2-acetil-3,5,6- trimetilhidroquinona 2dec. = decomposição
[00132] 0,5 mmol de 2-acetil-3,5,6-trimetilhidroquinona e 0,795 mmol de ácido p-nitrobenzóico foram suspensos em 20 mL de um frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação magnética, dispositivo de aquecimento, separador de água e fornecimento de árgon a 23°C em 2,5 mL de tolueno. Em seguida, 0,514 mmol de E,E-farnesilacetona é adicionado e, finalmente, 0,795 mmol da base indicada na Tabela 2. A mistura de reação foi agitada durante 16 h a 23°C seguida por 2 h a 120°C. Durante o aquecimento a 120°C, água é destilada e a mistura de reação foi ficando castanho. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada a 23°C e 1 mL de 2 N de HCl foi adicionado e a mistura foi transferida para um funil de separação e foi bem agitada. A fase de toluene foi separada e lavada com porções de 10 mL de água até uma fase aquosa neutra ser obtida. As camadas orgânicas são secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas a 40°C e 10 mbar (1 kPa).
[00133] O produto formado foi identificado para ser 6- hidróxi-2,5,7,8-tetra-metil-2-((3E,7E)-4,8,12- trimetiltrideca-3,7,11-trien-1-il)croman-4-ona (ver, ponto de caracterização “uso de ácidos diferentes”). TABELA 2: DIFERENTES BASES, PARTICULARMENTE, DERIVADOS DE PIRROLIDINA.
1rendimento em relação à 2-acetil-3,5,6- trimetilhidroquinona 2como na reação occorreu (rendimento: 0%) nenhuma medição foi possível.
[00134] 0,5 mmol de 2-acetil-3,5,6-trimetilhidroquinona e 0,795 mmol de (S)-1,1,1-triflúor-N-(pirrolidin-2-ilmetil) metanossulfonamida foram suspensos em um frasco de fundo redondo de 20 mL equipado com uma barra de agitação magnética, dispositivo de aquecimento, separador de água e fornecimento de árgon a 23°C em 2,5 mL de tolueno. Em seguida, 0,514 mmol de E,E-farnesilacetona é adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 16 h a 23°C seguido por 2 h a 120°C. Durante o aquecimento a 120°C, água é destilada e a mistura de reação foi ficando castanho. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada a 23°C e 1 mL de 2 N de HCl foi adicionado e a mistura foi transferida para um funil de separação e foi bem agitada. A fase de tolueno foi separada e lavada com porções de 10 mL de água até uma fase aquosa neutra ser obtida. As camadas orgânicas são secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas a 40°C e 10 mbar (1 kPa).
[00135] O produto formado foi identificado como sendo 6- hidróxi-2,5,7,8-tetra-metil-2-((3E,7E)-4,8,12- trimetiltrideca-3,7,11-trien-1-il)croman-4-ona. O produto foi obtido com um rendimento de 58% e mostrou uma relação enanciomérica de 61:39 (correspondendo a um ee de 22%).
[00136] 0,5 mmol de composto de fórmula (II-A), tendo os grupos R3 = R4 = CH3 e R1 e R2’, tal como indicado na Tabela 3, e 0,795 mmol de ácido 3,5-dinitrobenzóico foram suspensos em um frasco de fundo redondo de 20 mL equipado com uma barra de agitação magnética, dispositivo de aquecimento, separador de água e fornecimento de árgon a 23°C em 2,5 mL de tolueno. Em seguida, 0,514 mmol de composto de fórmula (II-B), tendo o grupo R5 como indicado na Tabela 3, foi adicionado e finalmente 0,795 mmol de (S)-2-(metoximetil)pirrolidina. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 23°C. Durante o aquecimento a 120°C, água é destilada e a mistura de reação foi ficando castanho. Depois do tempo indicado, a mistura de reação foi resfriada a 23°C. Em seguida, 1 mL de 2 N de HCl foi adicionado e a mistura foi transferida para um funil de separação e foi bem agitada. A fase de tolueno foi separada e lavada com porções de 10 mL de água até uma fase aquosa neutra ser obtida. As camadas orgânicas são secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas a 40°C e 10 mbar (1 kPa).
[00137] A identidade do produto formado foi comprovada por RMN e a relação dos estereoisômeros [2R] a [2S] foi determinada por HPLC: Chiralcel® OD-H, 250 x 4,6 mm, 10 mL de EtOH, 990 mL de n-hexano , 1,0 mL/min; detecção a 220 nm. TABELA 3: DIFERENTES MATERIAIS DE PARTIDA.
1rendimento: com base na soma do derivado de éster mais o fenol livre formado pela hidrólise parcial do éster durante a reação e o funcionamento; em relação ao composto de fórmula (II-A); 2rendimento: em relação ao composto de fórmula (II-A)
[00138] 2,5 mmoles de 1-(2,5-dihidróxi-3,4-dimetilfenil)etanona e 4,0 mmoles de ácido 4-nitrobenzóico foram suspensos em um frasco de fundo redondo de 25 mL equipado com uma barra de agitação magnética, dispositivo de aquecimento, separador de água e fornecimento de árgon a 23°C em 12,5 mL de tolueno. A esta suspensão castanha, 2,58 mmoles de hexahidrofarnesilacetona e depois 4,0 mmoles de (S)-2- (metoximetil)pirrolidina foram adicionados. A temperatura da mistura de reação subiu a 25°C, em seguida, a agitação foi continuada durante 17,5 h a 23°C. Em seguida,a mistura foi aquecida ao refluxo (150°C de temperatura de banho de óleo, temperatura interna de 116°C), e água foi destilada (o separador de água foi preenchido com tolueno antes). A mistura de reação foi resfriada a 23°C. Em seguida,5 mL de 2 N de HCl foram adicionados, a mistura foi agitada durante 15 minutos, transferida para um funil de separação e bem agitada. A fase de tolueno foi separada e lavada sucessivamente com quatro porções de 15 mL de água cada, até uma fase aquosa neutra ser obtida. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio, filtrada, concentrada a 50°C e 20 mbar (2 kPa), e seca a 23°C e 0,02 mbar (2 Pa) durante 2 h.
[00139] O produto bruto (1,271 g de óleo preto com sólidos) foi purificado por cromatografia de coluna (100 g de gel de sílica 60, n-hexano/EtOAc a 9:1). Depois de evaporação (40°C e 20 mbar (2 kPa)) e secagem a 24°C e 0,022 mbar (2,2 Pa) durante 2 horas de 6-hidróxi-2,7,8-trimetil-2-(4,8,12- trimetiltridecil)croman-4-ona (15) foi obtido (0,672 g de um óleo preto, pureza de 91,7% em peso por RMN, 97,1% de área por GC, rendimento de 57%).1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 0,80-0,90 (m, 4 CH3); 0,98-1,83 (m, 21 alifático H); 1,37 (s, CH3); 2,16 (s, CH3 1 aromático); 2,22 (s, CH3 1 aromático); 2,590 e 2,596 (d, J = 16,5 e 16,6 Hz, 1 H); 2,72 (d, J = 16,7 Hz, 1 H), 4,88 (s, OH); 7,12 (s, 1Harom) ppm. 13C RMN (CDCl3, 75,5 MHz) δ 11,9; 13,0; 19,52; 19,58; 19,67; 19,73; 21,0; 22,62; 22,71; 23,88; 23,90; 24,4; 24,8; 28,0; 32,6; 32,8; 37,08; 37,17; 37,22; 37,28; 37,38; 37,43; 39,4; 39,54; 39,64; 47,60; 47,64; 80,6; 107,2; 117,6; 127,3; 128,2; 129,0; 133,9; 147,7; 152,4; 193,6 ppm.
[00140] MS (derivado de trimetilsilil): m/e = 502 (M+), 487 ([M-15]+), 277 (100%), 237.
[00141] A determinação da relação de [2R]- estereoisômeros para [2S]-estereoisômeros: HPLC, Chiralpak® IC, 250 x 4,6 mm, 10 mL de EtOH, 990 mL de n-hexano, 1,0 mL/min; detecção a 220 nm; [2R]:[2S] = 57:43.
[00142] 0,5 mmol de 2-acetil-3,5,6-trimetilhidroquinona e 0,795 mmol de ácido p-nitrobenzóico foram suspensos em um frasco de fundo redondo de 20 mL equipado com uma barra de agitação magnética, dispositivo de aquecimento, peneira molecular a 4Â e fornecimento de árgon a 23°C em 2,5 mL de solvente indicado na Tabela 4. Em seguida, 0,514 mmol de E,E- farnesilacetona foi adicionado e finalmente 0,795 mmol de (S)-2-(metoximetil)pirrolidina. A mistura de reação foi agitada durante 24 h a 40°C. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada a 23°C. Em seguida, 1 mL de 2 N de HCl foi adicionado e a mistura foi transferida para um funil de separação e foi bem agitada. A fase de tolueno foi separada e lavada com porções de 10 mL de água, até uma fase aquosa neutra ser obtida. As camadas orgânicas são secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas a 40°C e 10 mbar (1 kPa).
[00143] O produto formado foi identificado como sendo 6- hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2-((3E,7E)-4,8,12- trimetiltrideca-3,7,11-trien-1-il)croman-4-ona (ver, ponto de caracterização “uso de diferentes ácidos”).TABELA 4: DIFERENTES SOLVENTES.
1rendimento em relação à 2-acetil-3,5,6- trimetilhidroquinona 2como nenhuma reação ocorreu (rendimento: 0%) nenhuma medida foi possível.
[00144] 6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2-((3E,7E)-4,8,12- trimetiltrideca-3,7,11-trien-1-il)croman-4-ona foi transformada para α-tocotrienol por tratamento com pó de zinco e ácido clorídrico aquoso, conforme descrito em detalhe por Baldenius et al., EP 0 989 126 A1:
[00145] 6-Hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2-((3E,7E)-4,8,12- trimetiltrideca-3,7,11-trien-1-il)croman-4-ona (5,0 mmoles) (exemplo 2) foi dissolvida sob uma atmosfera de árgon em 25 mL de tolueno, e 25% de HCl aquoso (41,7 mL, 340 mmoles) foram adicionados. A esta solução agitada mecanicamente de duas misturas de pó de zinco fásicas (65 mmoles) foi adicionado em pequenas porções (cerca de 0,5 g) durante 4 h. A agitação foi continuada a 40°C durante 16 h e a 65°C durante 1 h. Depois de completada a reação (controle por TLC), a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de Dicalite. O resíduo do filtro foi lavado com 100 mL de n-heptano, e os filtrados combinados foram lavados com 50 mL de água. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio, filtrada, concentrada a 40°C e 10 mbar (1 kPa) e seca durante 2 h a 0,003 mbar (0,3 Pa) a 23°C. Os 2,22 g de óleo castanho-amarelado foram purificados por cromatografia de coluna (100 g de SiO2 de gel de sílica 60, n-hexano/EtOAc a 9:1). Depois de evaporação (40°C/20 mbar (2 kPa)) e secagem (0,021 mbar (2,1 Pa)/23°C) α-tocotrienol foi obtido como um óleo castanho-amarelado (1,291 g, pureza de 93,9% em peso, rendimento de 57%).
[00146] O composto obtido mostrou o tempo de retenção idêntico em comparação com uma amostra autêntica de recursos naturais (R,E,E)-α-tocotrienol, e os valores obtidos pela medição de 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) foram idênticos com os valores para α-tocotrienol, como por exemplo, relatado por P. Schudel et al., Helv. Chim. Acta 1963, 46, 2517-2526.
[00147] Determinação da relação enanciomérica: HPLC, Chiralcel® OD-H, 250 x 4,6 mm, 0,5% de EtOH em n-hexano, 1,0 mL/min; detecção a 220 nm.
[00148] Em analogia ao exemplo mencionado acima, 6- hidróxi-2,7,8-trimetil-2-(4,8,12-trimetiltridecil)croman-4- ona (exemplo 15) foi transformado em Y-tocoferol pelo tratamento com pó de zinco e ácido clorídrico aquoso, conforme descrito por Baldenius et al., EP 0 989 126 A1. O composto obtido mostrou o tempo de retenção idêntico em comparação com uma amostra autêntica de Y-tocoferol, e os valores obtidos pela medição de 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) foram idênticos com os valores para Y-tocoferol, como por exemplo, descrito por J.K. Baker and C.W. Myers, Pharmaceutical Research 1991, 8, 763-770.
[00149] Em analogia com o exemplo fornecido acima, 6- hidróxi-2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12- trimetiltridecil)croman-4-ona (exemplo 13) foi transformado para α-tocoferol pelo tratamento com pó de zinco e ácido clorídrico aquoso, conforme descrito por Baldenius et al., EP 0 989 126 A1. O composto obtido mostrou o tempo de retenção idêntico em comparação com uma amostra autêntica de α- tocoferol, e os valores obtidos pela medição de 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) foram idênticos com os valores para α-tocoferol, como por exemplo, descrito por J.K. Baker and C.W. Myers, Pharmaceutical Research 1991, 8, 763-770.
Claims (9)
1. Processo para a fabricação de um composto de formula(I):
caracterizado por compreender a etapa de reagir um composto de fórmula (II-A) e um composto de fórmula (II-B) ou um cetal do mesmo na presença de um solvente orgânico, e tanto: de, pelo menos, um composto quiral de fórmula (II- C) e de, pelo menos, um ácido de Br0nsted tendo um pKa dentre 5 e 10,5, medido a 25°C em DMSO; como: de, pelo menos, um composto quiral de fórmula (II- CA) tendo um pKa dentre 5 e 10,5, medido a 25°C em DMSO, ou um sal interno do mesmo;
em que R1, R3 e R4 são, independentemente uns dos outros, hidrogênio ou grupos metil; R2 e R2’ representam hidrogênio ou um grupo de proteção de fenol; em que o grupo de proteção de fenol é um grupo C1-10- alquil, ou C1-10-cicloalquil, ou C1-10-aralquil linear ou 
com n = 0 ou 1; R5 representa ou um grupo C6-25 alquil completamente saturado, linear ou ramificado ou um grupo C6-25 alquil linear ou ramificado que compreende, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono; em que o composto de fórmula (II-C) é selecionado de (S)-2,6-dimetil-N-(pirrolidin-2-ilmetil)anilina, (S)-tert- butil (pirrolidin-2-ilmetil)carbamato, (S)-pirrolidin-2- ilmetanol, (S)-2-(etoximetil)pirrolidina e (S)-1- (pirrolidin-2-ilmetil)pirrolidina; em que o composto de fórmula (II-C-A) é (S)-1,1,1- triflúor-N-(pirrolidin-2-ilmetil) metanossulfonamida; em que o ácido de Br0nsted é selecionado de ácido dicloroacético, ácido 3,5-dinitro-benzóico, ácido 4- nitrobenzóico, ácido 3,5-bis(trifluorometil)-benzóico e trifluorometano-sulfonamida; e em que * representa o centro quiral do isômero quiral de fórmula (I).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é de fórmula (III):
em que m e p representam, independentemente uns dos outros, um valor de 0 a 5, desde que a soma de m e p é 1 a 5, e onde as subestruturas na fórmula (III) representadas por s1 e s2 podem estar em qualquer sequência; e a linha pontilhada representa a ligação através da qual o substituinte de fórmula (III) é ligado ao restante do composto de fórmula (II-B) ou fórmula (I); e em que # representa um centro quiral, obviamente, exceto no caso em que o referido centro é ligado a dois grupos metil.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: R = R3 = R4 = CH3; ou R1 = R4 = CH3, R3 = H; ou R1 = H, R3 = R4 = CH3; ou R1 = R3 = H, R4 = CH3.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a relação de quantidades molares de ácido de Br0nsted ao composto quiral de fórmula (II-C) está entre 1:2 e 4:1.
5. Processo para a fabricação de um composto de fórmula (V) caracterizado por compreender as etapas de:
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o isômero tendo a configuração R no centro quiral marcado por * na fórmula (I) ou (V) é formado em excesso em relação ao isômero correspondente tendo a configuração S no referido centro quiral.
7. Composição caracterizada por compreender: a) pelo menos, um composto de fórmula (II-A), e b) pelo menos, uma cetona de fórmula (II-B) ou um cetal do mesmo, e c) pelo menos, um solvente orgânico, e ou uma mistura ou produto de reação de: d) pelo menos, um composto quiral de fórmula (II-C), e e) pelo menos, um ácido de Br0nsted tendo um pKa dentre 5 e 10,5, medido a 25°C em DMSO; ou: e) pelo menos, um composto quiral de fórmula (II-C-A) tendo um pKa dentre 5 e 10,5, medido a 25°C em DMSO, ou um sal interno do mesmo,
em que R1, R3 e R4 são, independentemente uns dos outros, hidrogênio ou grupos metil; R2’ representa hidrogênio ou um grupo de proteção de fenol; em que o grupo de proteção de fenol é um grupo C1-10- alquil, ou C1-10-cicloalquil, ou ramificado ou C1-7-acil ou
com n = 0 ou 1; R5 representa ou um grupo C6-25 alquil completamente saturado, linear ou ramificado ou um grupo C6-25 alquil linear ou ramificado que compreende, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono; em que o composto de fórmula (II-C) é selecionado de (S)-2,6-dimetil-N-(pirrolidin-2-ilmetil)anilina, (S)-tert- butil (pirrolidin-2-ilmetil)carbamato, (S)-pirrolidin-2- ilmetanol, (S)-2-(etoximetil)pirrolidina e (S)-1- (pirrolidin-2-ilmetil)pirrolidina; em que o composto de fórmula (II-C-A) é (S)-1,1,1- triflúor-N-(pirrolidin-2-ilmetil) metanossulfonamida; em que o ácido de Br0nsted é selecionado de ácido dicloroacético, ácido 3,5-dinitro-benzóico, ácido 4- nitrobenzóico, ácido 3,5-bis(trifluorometil)-benzóico e trifluorometano-sulfonamida.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que R5 é de fórmula (III):
em que m e p representam, independentemente uns dos outros, um valor de 0 a 5, desde que a soma de m e p seja 1 a 5, e onde as subestruturas na fórmula (III) representadas por s1 e s2 podem estar em qualquer sequência; e a linha pontilhada representa a ligação através da qual o substituinte de fórmula (III) é ligado ao restante do composto de fórmula (II-B); e em que # representa um centro quiral, obviamente, exceto no caso em que o referido centro é ligado a dois grupos metil.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a relação de quantidades molares de ácido de Br0nsted ao composto quiral de fórmula (II-C) está entre 1:2 e 4:1.
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