EA031002B1

EA031002B1 - Получение хиральных 4-хроманонов с применением хиральных пирролидинов в присутствии кислот

Info

Publication number: EA031002B1
Application number: EA201690139A
Authority: EA
Inventors: Джонатан Алан Медлок; Улла Летинуа; Томас Нечер; Вернер Бонрат
Original assignee: ДСМ АйПи АССЕТС Б.В.
Priority date: 2013-07-05
Filing date: 2014-07-03
Publication date: 2018-10-31
Also published as: US9981935B2; JP6492354B2; JP2016523879A; EA201690139A1; US20160168110A1; EP3016939A1; CN105358539B; EP3016939B1; CN105358539A; WO2015001027A1

Abstract

Настоящее изобретение касается стереоспецифического синтеза хроманонов и хроманов в отношении положения 2 в хроманоновом или хромановом цикле. Было обнаружено, что данный синтез, в частности, возможен в присутствии особого хирального соединения и по меньшей мере одной кислоты Брэнстеда или в присутствии особого хирального соединения, содержащего в молекуле функциональную группу, являющуюся кислотой Брэнстеда.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается области синтеза токоферолов и токотриенолов.

Предпосылки создания изобретения

Хромановые соединения представляют собой важный класс хиральных природных продуктов и биоактивных соединений. Важным классом хроманоновых соединений являются витамин Е и его сложные эфиры. Витамин Е часто выпускают в форме его сложных эфиров, так как они обладают повышенной устойчивостью.

С одной стороны, стандартный технический синтез витамина Е приводит к образованию смесей изомеров. С другой стороны, была отмечена в целом более высокая биоактивность у токоферолов и токотриенолов, имеющих R-конфигурацию хирального центра, расположенного рядом с простоэфирным атомом в цикле молекулы (обозначен символом * в используемых далее формулах в настоящем тексте) (т.е. 2R-конфигурацию), по сравнению с соответствующими изомерами, имеющими S-конфигурацию. Особенно активными являются изомеры токоферолов, имеющие природную конфигурацию во всех хиральных центрах, например ЩКЮ-токоферолы, как было описано, например, в работе H. Weiser et al. в J. Nutr. 1996, 126(10), 2539-49. Это приводит к сильной потребности в эффективном способе разделения изомеров. Как следствие, высокий интерес представляет разделение изомеров не только витамина Е, но также его сложных эфиров, особенно ацетатов, а также их предшественников.

Разделение всех изомеров хроматографическими методами является весьма сложным и затратным.

В целях преодоления указанных специфических проблем пробовали применять стереоспецифический синтез, который позволяет получать преимущественно только требуемые изомеры. Однако данные методы являются весьма затратными, сложными и/или экзотическими по сравнению с традиционным промышленным синтезом, приводящим к образованию смесей изомеров.

Таким образом, вызывает большой интерес разработка способов стереоспецифического синтеза, в результате которого образуется только требуемый изомер.

Особенно сложно достичь требуемой хиральности по хиральному центру углерода в положении 2 хроманового цикла.

Путь синтеза хроманов включает соответствующие хроманоны. Из работы Kabbe and Heitzer, Synthesis 1978; (12): 888-889 известно, что α-токоферол можно синтезировать через α-токотриенол из 4оксо-а-токотриенола, который можно получать из 2-ацетил-3,5,6-триметилгидрохинона и фарнезилацетона в присутствии пирролидина. Однако данная методика приводит к образованию рацемической смеси, если рассматривать конфигурацию в положении 2 хроманового и хроманонового цикла.

Краткое раскрытие изобретения

Таким образом, проблема, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в разработке способа синтеза хроманонов или хроманов, т.е. соединений формулы (I) или (V), который являлся бы стереоспецифическим в отношении положения 2 в хроманоновом или хромановом цикле.

Неожиданно было обнаружено, что способ получения по п.1 формулы изобретения способен решить данную проблему.

В частности, было обнаружено, что комбинация определенного хирального соединения и определенной кислоты Брэнстеда или группы кислот Брэнстеда приводит к образованию целевого продукта и к достижению желаемой стереоселективности. В частности, целевой изомер образуется преимущественно по сравнению с нежелательным изомером, обеспечивая энантиомерное соотношение больше нуля или соотношение [2R]-стереоизомеров и ДО]-стереоизомеров больше единицы.

Другие аспекты настоящего изобретения являются предметом других независимых пунктов формулы изобретения. Особенно предпочтительные варианты осуществления являются предметом зависимых пунктов формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение касается способа получения соединения формулы (I)

включающего стадию взаимодействия соединения формулы (II-А) и соединения формулы (II-В) или его кеталя в присутствии органического растворителя и либо по меньшей мере одного хирального соединения формулы (II-С) и по меньшей мере одной кислоты Брэнстеда, имеющей значение pK_a между 5 и 10,5, измеренное при 25°С в ДМСО;

либо по меньшей мере одного хирального соединения формулы (II-С-А), имеющего значение pK_aмежду 5 и 10,5, измеренное при 25°С в ДМСО, или его внутренней соли

- 1 031002

где R¹, R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или метильные группы; R² и R² представляют собой атом водорода или фенолзащитные группы;

R⁵ представляет собой линейную или разветвленную полностью насыщенную С_6-25-алкильную группу или линейную или разветвленную С_6-25-алкильную группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь;

Y¹ представляет собой CH₂Y² или где R⁶ представляет собой линейную или разветвленную C'Y^-алкильную группу, которая опционально также содержит по меньшей мере одну ароматическую группу и/или С=О и/или NH и/или NH₂ группу;

Y² представляет собой ОН, или OR⁷, или NHR⁷, или NHCOOR⁷, или где R⁷ представляет собой линейную или разветвленную C_1-12-алкильную группу, которая необязательно также содержит по меньшей мере одну ароматическую группу, и/или С=О, и/или NH, и/или NH2 группу, или арильную группу, или замещенную арильную группу, или гетероарильную группу, или замещенную гетероарильную группу,

А представляет собой заместитель, содержащий функциональную группу, являющуюся кислотой Брэнстеда, и пунктирная линия(линии) представляет собой связь(связи), посредством которой соответствующий заместитель связан с остальной частью формулы (II-С);

и где * представляет собой хиральный центр в хиральном изомере формулы (I).

Термин независимо друг от друга в настоящем тексте означает для заместителей, фрагментов или групп, что одинаковым образом обозначенные заместители, фрагменты или группы могут одновременно иметь разное значение в одной и той же молекуле.

С_х-у-алкил или С_х-у-ацил представляет собой, соответственно, алкильную или ацильную группу, содержащую от х до у атомов углерода, т.е. например, C^-алкильная группа представляет собой алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода. Алкильная или ацильная группа может быть линейной или разветвленной. Например, -СН(СН3)-СН2-СН3 рассматривают как С4-алкильную группу.

Сх-у-алкиленовая группа представляет собой алкиленовую группу, содержащую от х до у атомов углерода, т.е. например, ^-^-алкиленовая группа представляет собой алкиленовую группу, содержащую 2-6 атомов углерода. Алкиленовая группа может быть линейной или разветвленной. Например, группу -СН(СН3)-СН2- рассматривают как С3-алкиленовую группу.

Термин водород в настоящем тексте означает Н, а не Н2.

Символ * в формулах молекул в настоящем тексте обозначает хиральный центр в указанной моле куле.

В настоящем тексте любая одинарная пунктирная линия обозначает связь, посредством которой заместитель связан с остальной частью молекулы.

Хиральность отдельного хирального углеродного центра обозначают R или S в соответствии с правилами, определенными Каном, Ингольдом и Прелогом (R.S. Cahn, С.К. Ingold и V. Prelog). Эта R/Sконцепция и правила определения абсолютной конфигурации в стереохимии известны квалифицирован

- 2 031002 ному специалисту в данной области техники.

Термин pK_a общеизвестен специалистам как отрицательный десятичный логарифм константы диссоциации кислоты (pK_a = -logioK_a). Когда органическая кислота содержит несколько протонов, значение pK_a в настоящем тексте означает константу диссоциации первого протона (K_a1). Значение pK_a измеряют при 25°С в ДМСО. Способ измерения pK_a при 25°С в ДМСО подробно описан в J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 7006-7014. Все приведенные в настоящем тексте значения pK_a следует определять указанным способом.

Остаток R⁵ представляет собой линейную или разветвленную полностью насыщенную С_6-25алкильную группу или линейную или разветвленную С_6-25-алкильную группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь.

Предпочтительно группа R⁵ имеет формулу (III)

В формуле (III) m и p независимо друг от друга имеют значение 0-5, при условии, что сумма значений m и p составляет от 1 до 5. Кроме того, подструктуры в формуле (III), обозначенные как s1 и s2, могут быть расположены в любом порядке. Пунктирная линия обозначает связь, посредством которой заместитель формулы (III) связан с остальной частью соединения формулы (II-В) или формулы (I). Кроме того, # представляет собой хиральный центр, разумеется, за исключением случая, когда указанный центр связан с двумя метильными группами.

Предпочтительно группа R⁵ имеет формулу (III-х)

Как указано выше, подструктуры в формуле (III), обозначенные как s1 и s2, могут быть расположены в любом порядке. Поэтому очевидно, что когда терминальная группа имеет подструктуру s2, данная терминальная подструктура не имеет хирального центра.

В одном предпочтительном варианте осуществления m равно 3, и р равно 0.

В другом предпочтительном варианте осуществления р равно 3, и m равно 0. Таким образом, R⁵предпочтительно имеет формулу (III-А), в частности (III-ARR), или (III-В)

(III-ARR)

Предпочтительны следующие комбинации R¹, R³ и R⁴:

R¹ = R³ = R⁴ = СН₃, или

R¹ = R⁴ = СН₃, R³ = Н, или

R¹ = Н, R³ = R⁴ = СН₃, или

R¹ = R³ = H, R⁴ = CH₃.

R² и R² представляют собой атом водорода или фенолзащитную группу.

Фенолзащитная группа представляет собой группу, которая защищает фенольную группу (ОН в формуле (I) или (II-А)) и с которой защиту можно снять легко, т.е. методами, известными в данной области, с получением фенольной группы.

Фенолзащитная группа образует с остальной частью молекулы химическую функциональность, которая, в частности, выбрана из группы, состоящей из сложного эфира, простого эфира или ацеталя. Защитную группу можно легко удалить стандартными способами, известными квалифицированному специалисту в данной области техники.

- 3 031002

В случае, когда фенолзащитная группа образует с остальной частью молекулы простой эфир, заместитель R² или R², в частности, представляет собой линейную или разветвленную Сыо-алкильную или циклоалкильную или аралкильную группу. Предпочтительно заместитель R² или R² представляет собой бензильную группу или замещенную бензильную группу, особенно предпочтительно бензильную группу.

В случае, когда фенолзащитная группа образует с частью молекулы сложный эфир, данный сложный эфир представляет собой сложный эфир органической или неорганической кислоты.

Если сложный эфир представляет собой сложный эфир органической кислоты, органическая кислота может представлять собой монокарбоновую кислоту или поликарбоновую кислоту, т.е. кислоту, содержащую две или более СООН-групп. Поликарбоновые кислоты предпочтительно представляют собой малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, адипиновую кислоту, малеиновую кислоту или фумаровую кислоту.

Предпочтительно органическая кислота представляет собой монокарбоновую кислоту.

Таким образом, заместитель R² или R² предпочтительно представляет собой ацильную группу. Ацильная группа, в частности, представляет собой С1_-7-ацильную, предпочтительно ацетильную, трифторацетильную, пропионильную или бензоильную группу или замещенную бензоильную группу.

Если сложный эфир представляет собой сложный эфир неорганической кислоты, неорганическая кислота предпочтительно представляет собой азотную кислоту или многоосновную кислоту, т.е. кислоту, способную быть донором более чем одного протона на молекулу кислоты, предпочтительно выбранную из группы, состоящей из фосфорной кислоты, пирофосфорной кислоты, фосфористой кислоты, серной кислоты и сернистой кислоты.

В случае, когда фенолзащитная группа образует с остальной частью молекулы ацеталь, заместитель R² или R² предпочтительно представляет собой

где n=0 или 1.

Таким образом, сформированные ацетали предпочтительно представляют собой метоксиметиловый эфир (МОМ-эфир), β-метоксиэтоксиметиловый эфир (МЭМ-эфир) или тетрагидропираниловый эфир (ТГП-эфир). Защитную группу можно легко удалить кислотой.

Защитную группу вводят реакцией соответствующей молекулы, в которой R² или R², соответственно, представляет собой Н, с защитным реагентом.

Защитные реагенты, образующие соответствующие фенолзащитные группы, известны квалифицированному специалисту в данной области техники, так же как и химический процесс и условия проведения данной реакции. Если, например, фенолзащитная группа образует с остальной частью молекулы сложный эфир, подходящий защитный агент представляет собой, например, кислоту, ангидрид или ацилгалогенид.

В случае, когда сложный эфир образуется в результате описанного выше взаимодействия с защитным агентом, и указанный сложный эфир представляет собой сложный эфир органической поликарбоновой кислоты или неорганической многоосновной кислоты, необязательно все кислотные группы этерифицируются и становятся защищенными в терминах настоящего изобретения. Предпочтительные сложные эфиры неорганических многоосновных кислот представляют собой фосфаты.

Предпочтительно защитная группа R² или R², соответственно, представляет собой бензоильную группу или С_1-4-ацильную группу, в частности ацетильную или трифторацетильную группу. Молекулы, в которых R² или R² представляет собой ацильную группу, в частности ацетильную группу, можно легко получать из соответствующей незащищенной молекулы посредством этерификации, соответственно фенольное соединение можно получать из соответствующего сложного эфира гидролизом сложного эфира.

Важно понимать, что стадию взаимодействия с защитным агентом можно осуществлять на разных этапах получения соединения формулы (I) или формулы (V), получение которых более подробно описано в настоящем тексте ниже, т.е. взаимодействие можно осуществлять, например, на уровне соединения формулы (II-А) или до или после получения соединения (I) или соединения (V).

Особенно предпочтительно R² и R² представляют собой Н.

Способ по настоящему изобретению включает стадии взаимодействия соединения формулы (II-А) и соединения формулы (II-В) или его кеталя.

Соответствующие соединения (II-А) и соединение формулы (II-В) или его кеталь легко доступны. Например, соединения (II-А) можно синтезировать способом, описанным в работе G. Manecke, G. Bourwieg, Chem. Ber. 1962, 95, 1413-1416.

Указанное взаимодействие между соединением формулы (II-А) и соединением формулы (II-В) или его кеталем осуществляют, в первом варианте осуществления, в присутствии по меньшей мере одного хирального соединения формулы (II-С) и по меньшей мере одной кислоты Брэнстеда, имеющей значение

- 4 031002 pK_a между 5 и 10,5, измеренное при 25°С в ДМСО.

(П-С)

Группа Y¹ представляет собой CH₂Y² или

R⁶ представляет собой в первом случае линейную или разветвленную С₁_₁₂-алкильную группу. Особенно подходящие линейные или разветвленные C'i^-алкильные группы представляют собой метильные, этильные, н-пропильные, изопропильные, н-бутильные, изобутильные, втор-бутильные, трет-бутильные, пентильные, гексильные, гептильные и октальные группы.

R⁶ представляет собой во втором случае линейную или разветвленную С_1-12-алкильную группу, дополнительно содержащую по меньшей мере одну ароматическую группу и/или С=О и/или NH и/или NH₂группу. Примеры подходящих соединений формулы (II-С) в данном варианте осуществления представляют собой

Y² представляет собой ОН, или OR⁷, или NHR⁷, или NHCOOR⁷, или

R⁷ представляет собой в первом случае линейную или разветвленную С_1-12-алкильную группу. Особенно подходящие линейные или разветвленные ^^-алкильные группы представляют собой метильные, этильные, н-пропильные, изопропильные, н-бутильные, изобутильные, втор-бутильные, трет-бутильные, пентильные, гексильные, гептильные и октальные группы.

R⁷ представляет собой во втором случае линейную или разветвленную С1-12-алкильную группу, дополнительно содержащую по меньшей мере одну ароматическую группу, и/или С=О, и/или NH, и/или NH2 группу.

R⁷ представляет собой в третьем случае арильную группу или замещенную арильную или гетероарильную группу или замещенную гетероарильную группу. Арильная группа или замещенная арильная группа или гетероарильная группа или замещенная гетероарильная группа, в частности, представляют собой

Предпочтительно соединение формулы (II-С) выбрано из группы, состоящей из

- 5 031002

Соединения формулы (II-В) можно синтезировать из соответствующих предшественников, например соединение (Е,Е)-фарнезилацетон из неролидола реакцией удлинения цепи, как описано в WO 2009/019132.

В одном предпочтительном варианте осуществления группа R⁵ не содержит хиральных центров. Соединение формулы (II-В) предпочтительно выбрано из группы, состоящей из (Е)-6,10-диметилундека5,9-диен-2-она, (5Е,9Е)-6,10,14-триметилпентадека-5,9,13-триен-2-она и (5Е,9Е,13Е)-6,10,14,18тетраметилнонадека-5,9,13,17-тетраен-2-она, в особенности (5Е,9Е)-6,10,14-триметилпентадека-5,9,13триен-2-она.

Когда группа R⁵ содержит хиральные центры, предпочтительно, чтобы соединение формулы (II-В) представляло собой чистые хиральные изомеры.

Этого можно достичь методами стереоспецифического синтеза, или выделением природных соединений, или получением их производных, или разделением смеси хиральных стереоизомеров.

Например, (6R,10R)-6,10,14-триметилпентадекан-2-он можно получать из природного ^Д)-фитола окислением NaIO₄ и каталитическим количеством RuCl₃, как описано в работе Thomas Eltz et al. в J. Chem. Ecol. (2010) 36:1322-1326.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (II-В) представляет собой метилкетон, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь в γ,δ положении относительно кетогруппы. Предпочтительно он выбран из группы, состоящей из 6-метилгепт-5-ен-2-она, (Е)-6,10-диметилундец-5-ен-2-она, (2)-6,10-диметилундец-5-ен-2-она, (Е)-6,10-диметилундека-5,9-диен2-она, (2)-6,10-диметилундека-5,9-диен-2-она, (Е)-6,10,14-триметилпентадец-5-ен-2-она, (Z)-6,10,14триметилпентадец-5-ен-2-она; (5Е,9Е)-6,10,14-триметилпентадека-5,9-диен-2-она, (5Е^)-6,10,14триметилпентадека-5,9-диен-2-она, (5Z,9E)-6,10,14-Ίриметилпентадека-5,9-диен-2-она, (5Z,9Z)-6,10,14триметилпентадека-5,9-диен-2-она; (Е)-6,10,14-триметилпентадека-5,13-диен-2-она, (Z)-6,10,14триметилпентадека-5,13-диен-2-она; (5Е,9Е)-6,10,14-триметилпентадека-5,9,13-триен-2-она, (5H.9Z)6,10,14-триметилпентадека-5,9,13-триен-2-она, (5Z,9E)-6,10,14-Ίриметилпентадека-5,9,13-триен-2-она, (5Z,9Z)-6,10,14-триметилпентадека-5,9,13-триен-2-она; (Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадец-5-ен-2-она, (Z)-

6.10.14.18- тетраметилнонадец-5-ен-2-она; (5Е,9Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9-диен-2-она, (5Е^)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9-диен-2-она, (5Z,9E)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9-диен2-она, (5Z,9Z)-6,10,14,18-теΊраметилнонадека-5,9-диен-2-она; (5Е, 13Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека5,13-диен-2-она, (5Е,13Z)-6,10,14,18-теΊраметилнонадека-5,13-диен-2-она, (5Z,13Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,13-диен-2-она, (5Z,13Z)-6,10,14,18-теΊраметилнонадека-5,13-диен-2-она; (Е)-6,10,14,18тетраметилнонадека-5,17-диен-2-она, (Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,17-диен-2-она; (5Е,9Е, 13Е)-

6.10.14.18- тетраметилнонадека-5,9,13-триен-2-она, (5Е,9Е,13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13- триен-2-она, (5Е^,13Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13-триен-2-она, (5E,9Z,13Z)-6,10,14,18тетраметилнонадека-5,9,13-триен-2-она, (5Z,9E,13Е)-6,10,14,18-теΊраметилнонадека-5,9,13-триен-2-она, (5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13-триен-2-она, (5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-теΊраметилнонадека-5,9,13-триен-2-она, (5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13-триен-2-она; (5Е,13Е)-

6.10.14.18- тетраметилнонадека-5,13,17-триен-2-она, (5Е,13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,13,17- триен-2-она, (5Z,13Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,13,17-триен-2-она, (5Z,13Z)-6,10,14,18тетраметилнонадека-5,13,17-триен-2-она; (5Е,9Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,17-триен-2-она, (5Е^)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,17-триен-2-она, (5Z,9E)-6,10,14,18-тетраметилнонадека5,9,17-триен-2-она, (5Z,9Z)-6,10,14,18-теΊраметилнонадека-5,9,17-триен-2-она; (5Е,9Е,13Е)-6,10,14,18тетраметилнонадека-5,9,13,17-тетраен-2-она, (5Е,9Е,13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13,17-тетраен-2-она, (5Е^,13Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13,17-тетраен-2-она, (5E,9Z,13Z)-6,10,14,18тетраметилнонадека-5,9,13,17-тетраен-2-она, ^Е,9Е,13Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13,17- 6 031002 тетраен-2-она, (5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13,17-тетраен-2-она, (5Z,9Z,13E)-

6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13,17-тетраен-2-она, (5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека5,9,13,17-тетраен-2-она, (5Е,9Е,13Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13-триен-2-она.

В случае, когда группа R⁵ содержит хиральные центры, особенно если R⁵ имеет формулу (III-ARR), соответствующие соединения формулы (II-В) можно получать ассиметричным гидрированием его олефиновых ненасыщенных предшественников с использованием хиральных иридиевых комплексов, как описано в WO 2006/066863 А1 и WO 2012/152779 А1, полное содержание которых включено в настоящий текст посредством ссылки.

В случае, когда вышеуказанные соединения содержат хиральный углеродный атом(атомы), данный хиральный атом(атомы) предпочтительно имеет/имеют конфигурацию, указанную в формуле (III-х).

Предпочтительно соединение формулы (II-В) в данном варианте осуществления представляет собой (Е)-6,10-диметилундец-5,9-диен-2-он (геранилацетон), или (Х)-6.10-диметилундец-5.9-диен-2-он (нерилацетон), или (5Е,9Е)-6,10,14-триметилпентадека-5,9-диен-2-он (Е,Е-фарнезилацетон), или (5Z,9Z)6,10,14-триметилпентадека-5,9-диен-2-он (ХХ-фарнезилацетон), или (Е)-6,10-диметилундец-5-ен-2-он, или ^)-6,10-диметилундец-5-ен-2-он, или (Е)-6,10,14-триметилпентадец-5-ен-2-он, или (Z)-6,10,14триметилпентадец-5-ен-2-он, предпочтительно геранилацетон, или Е,Е-фарнезилацетон, или (Z)-6,10диметилундец-5-ен-2-он, или ^)-6,10,14-триметилпентадец-5-ен-2-он, более предпочтительно геранилацетон или Е,Е-фарнезилацетон.

Более предпочтительно соединение формулы (II-В) представляет собой 6,10-диметилундекан-2-он или 6,10,14-триметилпентадекан-2-он.

Наиболее предпочтительно соединение формулы (II-В) представляет собой (6R),10диметилундекан-2-он или (6R,10R),14-триметилпентадекан-2-он.

В одном варианте осуществления соединение формулы (II-А) вводят в реакцию с кеталем соединения, т.е. кетона, формулы (II-В) в присутствии по меньшей мере одного хирального соединения формулы (II-С) и по меньшей мере одной кислоты Брэнстеда, имеющей значение pK_a между 5 и 10,5, измеренное при 25°С в ДМСО; или по меньшей мере одного хирального соединения формулы (II-С-А), имеющего значение pK_a между 5 и 10,5, измеренное при 25°С в ДМСО, или его внутренней соли.

Получение кеталя из кетона известно квалифицированному специалисту в данной области техники. Кеталь кетона формулы (II-В) можно предпочтительно получать из кетона формулы (II-В) и спирта. Квалифицированному специалисту в данной области техники известно, что существуют альтернативные способы синтеза кеталей. В принципе, кеталь также можно получать обработкой кетона ортоэфирами или транс-кетализацией, как описано, например, в работе Perio et al., Tempahedron Letters 1997, 38 (45), 7867-7870, или в работе Lorette and Howard, J. Org. Chem. 1960, 521-525, полное содержание которых включено в настоящий текст посредством ссылки.

Предпочтительно кеталь получают из вышеописанного кетона формулы (II-В) и спирта.

Спирт может содержать одну или более гидроксильных групп. Спирт может представлять собой фенольный спирт или алифатический или циклоалифатический спирт. Предпочтительно спирт содержит одну или две гидроксильные группы.

В случае, когда спирт содержит одну гидроксильную группу, спирт предпочтительно представляет собой спирт, содержащий 1-12 атомов углерода. В частности, спирт, содержащий одну гидроксильную группу, выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2метил-1-пропанола, 2-бутанола, пентан-1-ола, 3-метилбутан-1-ола, 2-метилбутан-1-ола, 2,2диметилпропан-1-ола, пентан-3-ола, пентан-2-ола, 3-метилбутан-2-ола, 2-метилбутан-2-ола, гексан-1-ола, гексан-2-ола, гексан-3-ола, 2-метил-1-пентанола, 3-метил-1-пентанола, 4-метил-1-пентанола, 3-метил-2пентанола, 4-метил-2-пентанола, 2-метил-3-пентанола, 2,2-диметил-1-бутанола, 2,3-диметил-1-бутанола, 3,3-диметил-1-бутанола, 3,3-диметил-2-бутанола, 2-этил-1-бутанола и всех структурных изомеров гептанола, октанола и галогенированных С1_-8-алкильных спиртов, в частности 2,2,2-трифторэтанола. Особенно подходящими являются первичные или вторичные спирты. Предпочтительно в качестве спиртов с одной гидроксильной группой применяют первичные спирты.

В другом варианте осуществления спирт представляет собой диол и, следовательно, содержит две гидроксильные группы. Предпочтительно диол выбран из группы, состоящей из этан-1,2-диола, пропан1,2-диола, пропан-1,3-диола, бутан-1,4-диола, бутан-1,3-диола, бутан-1,2-диола, бутан-2,3-диола, 2метилпропан-1,2-диола, 2,2-диметилпропан-1,3-диола, 1,2-диметилпропан-1,3 -диола, бензол-1,2-диола и циклогексан-1,2-диолов. Из двух циклогексан-1,2-диолов предпочтительным стереоизомером является син-циклогексан-1,2-диол (=цис-циклогексан-1,2-диол).

В одном варианте осуществления две гидроксильные группы связаны с двумя соседними атомами углерода, следовательно, данные диолы представляют собой вицинальные диолы. Вицинальные диолы образуют 5-членный цикл в кетале.

Особенно подходящими являются вицинальные диолы, выбранные из группы, состоящей из этан1,2-диола, пропан-1,2-диола, бутан-1,2-диола, бутан-2,3-диола, 2-метилпропан-1,2-диола, бензол-1,2

- 7 031002 диола и син-циклогексан- 1,2-диола, особенно этан-1,2-диола.

Другими особенно подходящими являются диолы, в которых гидроксильные группы разделены 3 атомами углерода, и, следовательно, образуют весьма устойчивый 6-членный цикл в кетале. Особенно подходящими диолами данного типа являются пропан-1,3-диол, бутан-1,3-диол, 2-метилпропан-1,3-диол, 2-метилбутан-1,3-диол, 2,2-диметилпропан-1,3-диол, 1,2-диметилпропан-1,3-диол, 3-метилпентан-2,4диол и 2-(гидроксиметил)циклогексанол.

Предпочтительно в качестве диолов применяют первичные спирты.

Условия реакции и стехиометрия, используемые для получения кеталей, известны квалифицированному специалисту в данной области техники.

Более предпочтительно соединение формулы (II-С) выбрано из группы, состоящей из

Значение pK_a кислоты Брэнстеда, имеющей pK_a между 5 и 10,5, можно измерять при 25°С в ДМСО, и ее применяют в комбинации с соединением формулы (II-С).

Подходящие кислоты Брэнстеда, в частности, представляют собой кислоты, указанные в табл. II в работе Bordwell, Acc. Chem. Res. 1988, 21, 456-463, имеющие значение pK_a между 5 и 10,5.

Предпочтительно кислота Брэнстеда выбрана из группы, состоящей из трифторметансульфонамида, п-нитробензойной кислоты, 3,5-динитробензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)бензойной кислоты, более предпочтительно из группы, состоящей из трифторметансульфонамида и п-нитробензойной кислоты.

Наиболее предпочтительной кислотой Брэнстеда является трифторметансульфонамид или пнитробензойная кислота.

Предпочтительно соотношение молярных количеств кислоты Брэнстеда и хирального соединения формулы (II-С) находится между 1:2 и 4:1, предпочтительно в диапазоне от 1:1 до 2:1. Более того, соотношение кислоты Брэнстеда и хирального соединения формулы (II-С) предпочтительно выбрано так, что на NH-группу соединения формулы (II-С) приходится несколько больше чем один протон из кислоты Брэнстеда.

Во втором варианте осуществления настоящего изобретения реакцию между соединением формулы (II-A) и соединением формулы (II-В) или его кеталем проводят в присутствии по меньшей мере одного хирального соединения формулы (II-С-А), имеющего значение pK_a между 5 и 10,5, измеренное при 25°С в ДМСО, или его внутренней соли.

Заместитель А в формулах в настоящем изобретении представляет собой заместитель, содержащий функциональную группу, являющуюся кислотой Брэнстеда. Заместитель, содержащий функциональную группу, являющуюся кислотой Брэнстеда, в частности, представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-6 атомов углерода и необязательно атомы кислорода в алкиленовой цепи, содержащую функциональную группу, являющуюся кислотой Брэнстеда. Предпочтительно такой заместитель А представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-3 атомов углерода, наиболее предпочтительно метиленовую группу, содержащую функциональную группу, являющуюся кислотой Брэнстеда.

Предпочтительно заместитель А содержит одну функциональную группу, являющуюся кислотой Брэнстеда.

Соединение формулы (II-С-А) наиболее предпочтительно представляет собой соединение формулы (IV)

Соединения формулы (II-С) и (II-С-А) представляют собой хиральные соединения. Данные соединения применяют напрямую в виде чистых стереоизомеров или разделяют известными методиками на R

- 8 031002 и S-стереоизомеры перед применением в настоящем изобретении.

Было обнаружено, что изомер, изображенный на формуле (II-С) или (II-С-А), соответственно, дает преимущественно изомеры соединения формулы (I) или формулы (V), соответственно, имеющие Rконфигурацию хирального центра, обозначенного символом *.

Таким образом, было обнаружено, что хиральность соединения формулы (II-С) или формулы (II-СА) оказывает значимое влияние на хиральность получаемого соединения, т.е. на соединение формулы (I) или формулы (V).

Следовательно, описанным выше способом получают преимущественно изомер, имеющий Rконфигурацию хирального центра, обозначенного символом * на формуле (I), в сравнении с соответствующим изомером, имеющим S-конфигурацию хирального центра.

С другой стороны, было обнаружено, что при применении стереоизомеров, изображенных на формуле (II-С) или (II-С-А'), вместо соединений формулы (II-С) или (II-С-А), соответственно, преимущественно образуются изомеры соединения формулы (I) или формулы (V), соответственно, имеющие Sконфигурацию хиральных центров, обозначенных символом *.

Соединение формулы (II-А) и соединение формулы (II-В) или его кеталь вводят в реакцию в присутствии по меньшей мере одного хирального соединения формулы (II-С) и по меньшей мере одной кислоты Брэнстеда, имеющей значение pK_a между 5 и 10,5, измеренное при 25°С в ДМСО, или в присутствии по меньшей мере одного хирального соединения формулы (II-С-А), имеющего значение pK_a между 5 и 10,5, измеренное при 25°С в ДМСО, или его внутренней соли.

Данную реакцию проводят в органическом растворителе. В одном варианте осуществления реакцию проводят в органическом растворителе, который представляет собой углеводород, предпочтительно ароматический углеводород, в частности, в толуоле, в частности, при температуре предпочтительно между 80 и 150°С, более предпочтительно между 90 и 140°С, наиболее предпочтительно при температуре между 100 и 110°С, при нормальном давлении. Предпочтительно температура реакции примерно на 510°С ниже температуры кипения растворителя.

В другом варианте осуществления реакцию проводят в органическом полярном растворителе, который выбран из группы, состоящей из спиртов, простых эфиров, сложных эфиров, карбонитрилов, галогенированных углеводородов и лактамов. Особенно подходящими полярными растворителями являются ацетонитрил, этилацетат, метанол, этанол, дихлорметан, тетрагидрофуран (ТГФ), N-метилпирролидон (NMP), 1,2-дихлорэтан, 2,2,2-трифторэтанол и изопропанол. Однако было замечено, что вода, которая представляет собой неорганический полярный растворитель, не пригодна в качестве растворителя, так как никакой конверсии не наблюдалось.

Кроме того, было продемонстрировано, что количество органического растворителя предпочтительно выбирать таким образом, чтобы получать по меньшей мере 4%-ный (по весу) раствор соединения формулы (II-А). В предпочтительном варианте осуществления весовое соотношение между соединением формулы (II-А) и органическим растворителем составляет от 2:98 до 80:20, в частности от 3:97 до 50:50, предпочтительно от 4:96 до 30:70.

Было обнаружено, что чем ниже температура во время реакции соединения формулы (II-А) и соединения формулы (II-В) или его кеталя, тем выше оптическая чистота соединения формулы (I) или (V), соответственно, в плане хиральности по хиральному центру, обозначенному символом *. Данная оптическая чистота выражается в виде энантиомерного избытка (ее), который определяют как абсолютную величину разницы количеств R- и S-изомеров, деленной на сумму количеств этих двух изомеров, и обычно выражается в %.

Авторам настоящего изобретения удалось показать, что применение температуры реакции 0°С в результате приводит к продукту, имеющему энантиомерный избыток до 40%, что соответствует соотношению [R]/[S], равному 2,3. Однако скорость реакции была достаточно низкой.

Принимая во внимание скорость реакции предпочтительно проводить реакцию при более высоких температурах, выше 0°С.

Кроме того, может быть целесообразно, особенно в случае, когда применяют низкие температуры реакции, использовать в реакционной среде молекулярные сита.

- 9 031002

Энантиомерное соотношение можно далее увеличивать за счет оптимизации условий реакции. Чем выше энантиомерное соотношение, тем лучше. Однако и при низком энантиомерном соотношении настоящее изобретение может обеспечивать преимущество, так как полное разделение изомеров, например, хроматографией, в частности хроматографией на хиральных неподвижных фазах, требует намного меньших затрат по сравнению с рацемической смесью. Таким образом, энантиомерное соотношение должно составлять по меньшей мере 15%, предпочтительно по меньшей мере 20%, более предпочтительно по меньшей мере 25%.

В другом аспекте настоящее изобретение касается способа получения соединения формулы (V), включающего следующие стадии:

i) получение соединения формулы (I), подробно описанное выше;

ii) восстановление соединения формулы (I).

Заместители R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ уже были подробно описаны выше.

Наиболее предпочтительно хиральные изомеры формулы (V) представляют собой изомеры, выбранные из группы, состоящей из α-токоферол (R¹ = R³ = R⁴ = СН3, R⁵ = (II-А), в частности (II-ARR), R² = Н), β-токоферол (R¹ = R⁴ = СН3, R³ = Н, R⁵ = (II-А), в частности (II-ARR), R² = Н), γ-токоферол (R¹ = Н, R³ = R⁴ = СН3, R⁵ = (II-А), в частности (II-ARR), R² = Н), δ-токоферол (R¹ = R³ = Н, R⁴ = СН3, R⁵ = (II-А), в частности (II-ARR), R² = H), α-токотриенол (R¹ = R³ = R⁴ = СН3, R⁵ = (II- B), R² = H), β-токотриенол (R¹ = R⁴ = СНз, R³ = H, R⁵ = (II-B), R² = H), γ-токотриенол (R¹ = H, R³ = R⁴ = СН3, R⁵ = (II-B), R² = H), δ-токотриенол (R¹ = R³ = H, R⁴ = СН₃, R⁵ = (II-B), R² = H), и их сложных эфиров, в частности их ацетатов (R² = СОСН₃) или фосфатов.

Особенно предпочтительные соединения формулы (V) представляют собой сложные эфиры органических и неорганических кислот. Примеры сложных эфиров органических кислот представляют собой ацетатные и сукцинатные эфиры, сложные эфиры неорганических кислот представляют собой токоферил фосфаты, дитокоферил фосфаты, в частности α-токоферил фосфат и α-дитокоферил фосфат.

Наиболее предпочтительные соединения формулы (V) представляют собой токоферолы и токоферил ацетаты.

Восстановление на стадии ii) можно проводить разными способами. Обычно соединение восстанавливают с помощью восстановителей.

Предпочтительно восстановление проводят металлическим цинком в присутствии кислоты или смеси кислот, например, как описано в US 6096907 или ЕР 0989126, полное содержание которых включено в настоящий текст посредством ссылки.

Стадию восстановления ii) обычно проводят в перемешиваемом сосуде в инертной атмосфере. Более предпочтительно стадию ii) проводят при температуре в диапазоне от 30 до 90°С, в частности от 40 до 65°С.

После завершения реакции соединение формулы (V) очищают, в частности, экстракцией.

Было замечено, что восстановление соединения формулы (I) до соединения формулы (V) не изменяет хиральность в хиральном центре, обозначенном символом * на формулах (I) или (V) соответственно.

Было обнаружено, что изомер, изображенный на формуле (II-С) или (II-С-А), соответственно, преимущественно дает изомеры соединения формулы (I) или формулы (V), соответственно, имеющие Rконфигурацию хирального центра, обозначенного символом *.

Таким образом, преимущественно получают изомер, имеющий R-конфигурацию хирального центра, обозначенного символом * на формуле (V), относительно соответствующего изомера, имеющего Sконфигурацию указанного хирального центра.

С другой стороны, было обнаружено, что при применении стереоизомеров, изображенных на формуле (II-С) или (II-С-А'), вместо соединений формулы (II-С) или (II-С-А), соответственно, преимущественно образуются изомеры соединения формулы (I) или формулы (V), соответственно, имеющие Sконфигурацию хирального центра, обозначенного символом *.

- 10 031002

В другом аспекте настоящее изобретение касается композиции, содержащей

a) по меньшей мере одно соединение формулы (II-А),

b) по меньшей мере один кетон формулы (II-В) или его кеталь,

c) по меньшей мере один органический растворитель и либо смесь или продукт реакции

d) по меньшей мере одного хирального соединения формулы (II-С) и

e) по меньшей мере одной кислоты Брэнстеда, имеющей значение pK_a между 5 и 10,5, измеренное при 25°С в ДМСО;

либо

е) по меньшей мере одно хиральное соединение формулы (II-С-А), имеющее значение pK_a между 5 и 10,5, измеренное при 25°С в ДМСО, или его внутреннюю соль

Заместители R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Y¹ и А уже были подробно описаны в настоящем тексте выше.

Кроме того, подробности касательно соединения формулы (II-А), соединения формулы (II-В) или его кеталя, хирального соединения формулы (II-С) и хирального соединения формулы (II-С-А), а также их предпочтительные варианты и соотношения были подробно описаны выше.

Как было описано выше, данная композиция хорошо подходит для синтеза соединения формулы (I), которое можно превращать в соединение формулы (V).

Как было подробно продемонстрировано выше, настоящее изобретение касается получения соединения формулы (I).

6-Г идрокси-2,7,8-триметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман-4-он.

Так как данное соединение, соответствующее формуле (VI), еще не было описано, оно представляет собой еще один аспект настоящего изобретения.

Было показано, что соединение формулы (VI) можно получать стереоспецифически в отношении

- 11 031002 положения 2 в хроманоновом цикле, и то, что его можно легко превратить в γ-токоферол.

Следовательно, хиральное соединение формулы (II-С) можно применять для получения токоферолов или токотриенолов, что также было подробно описано выше. Данное применение, в частности, подразумевает использование хирального соединения формулы (II-С) для получения соединения формулы (I) с последующим превращением в соединение формулы (V). Когда данное применение осуществляют в присутствии по меньшей мере одной кислоты Брэнстеда, имеющей значение pK_a между 5 и 10,5, измеренное при 25°С в ДМСО, в избытке получают стереоизомер формулы (I) или (V), соответственно, имеющий R-конфигурацию хирального углеродного атома, обозначенного символом * на формуле (I) или (V), соответственно, относительно соответствующего стереоизомера, имеющего S-конфигурацию.

Подробности касательно хирального соединения формулы (II-С), соединения формулы (I), формулы (V) и кислоты Брэнстеда, а также их предпочтительных вариантов и их соотношений, были подробно описаны выше.

Примеры

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано приведенными далее примерами.

Применение различных кислот.

0,5 ммоль 2-Ацетил-3,5,6-триметилгидрохинона и 0,795 ммоль кислоты, указанной в табл. 1, суспендировали в круглодонной колбе емкостью 20 мл, оснащенной магнитной мешалкой, нагревателем, влагоотделителем и подводом аргона, при 23 °С в 2,5 мл (23,5 ммоль) толуола. Затем добавляли 0,514 ммоль Е,Е-фарнезилацетона и в конце добавляли 0,795 ммоль (Я)-2-(метоксиметил)пирролидина. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение периода времени и при температуре, указанной в табл. 1. При нагревании до 120°С отгоняли воду, и реакционная смесь становилась коричневой. По истечении обозначенного времени реакционную смесь охлаждали до 23°С. Затем добавляли 1 мл 2н. HCl и полученную смесь переносили в делительную воронку и тщательно встряхивали. Толуольную фазу отделяли и промывали порциями воды по 10 мл до получения нейтральной водной фазы. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при 40°С и 10 мбар.

Полученный продукт, выделенный колоночной хроматографией на SiO₂, идентифицировали как 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-((3Е,7Е)-4,8,12-триметилтридека-3,7,11-триен-1-ил)хроман-4-он

Ή ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,30 (с, 3Н); 1,51 (с, 6Н); 1,52 (с, 3Н); 1,54-1,58 (м, 1H); 1,61 (д, J=0,9 Гц, 3Н); 1,67-1,78 (м, 1H); 1,67-2,10 (м, 10Н); 2,08 (с, 3Н); 2,16 (с, 3Н); 2,48 (с, 3Н); 2,51 (д, J=15,8 Гц, 1H); 2,68 (д, 1=15,8Гц, 1H), 4,45 (ушир. с, 1H); 4,99-5,05 (м, 3Н) м.д.

¹³С ЯМР (CDCl₃, 75,5 МГц) δ 12,1; 12,8; 13,3; 15,9; 16,0; 17,7; 22,2; 23,7; 25,1; 26,6; 26,8; 39,4; 39,7 (2С); 49,5; 79,4; 116,7; 120,4; 123,5; 124,0; 124,1; 124,4; 131,3; 132,0; 135,1; 135,7; 145,8; 152,8; 195,2 м.д.

Определение энантиомерного соотношения: ВЭЖХ, Chiralcel® OD-H, 250x4,6 мм, 10 мл EtOH, 990 мл н-гексан, 1,0 мл/мин; детектирование при 220 нм.

- 12 031002

Таблица 1

Различные кислоты Брэнстеда

	Кислота	рКа (в ДМС О)	t23°C_? ч	tl2irC, ч	Выход¹[%]	[R][ S]	ее [%]
Ссыл. 1	Нет		20	1,5	2,2	50:50	0
Ссыл. 2	Трифторметансульфокислота	1	20	1	разл.²	-	0
Ссыл. 3	(-)-камфорсульфокислота	1,6	20	2	4	50:50	0
1	Дихлоруксусная кислота	6,4	17	24	8	59:41	18
2	3,5-динитро-бензойная кислота	7,4	16	18	33	63:37	26
3	4-нитробензойная кислота	9,0	16	2	41	63:37	26
4	3,5-бис(трифторметил)бензойная кислота	9,1	16	2	34	63:37	26
5	трифторметан-сульфонамид	9,7	20	1	9	60:40	20
Ссыл. 4	бензойная кислота	11,0	20	1,5	28	52:48	4
Ссыл. 5	уксусная кислота	12,3	20	1,5	2	52:48	4
Ссыл. 6	п-толуол сульфонамид	16,1	20	1	12	50:50	0
Ссыл. 7	(1S)-10-камфорсульфонамид	17	20	2	2	50:50	0
Ссыл. 8	метансу л ьфонами д	17,5	20	1	20	50:50	0

¹ выход относительно 2-ацетил-3,5,6-триметилгидрохинона;

² разл. = разложение.

Применение различных пирролидинов.

0,5 ммоль 2-Ацетил-3,5,6-триметилгидрохинона и 0,795 ммоль п-нитробензойной кислоты суспендировали в круглодонной колбе емкостью 20 мл, оснащенной магнитной мешалкой, нагревателем, влагоотделителем и подводом аргона, при 23°С в 2,5 мл толуола. Затем добавляли 0,514 ммоль Е,Ефарнезилацетона и в конце добавляли 0,795 ммоль основания, указанного в табл. 2. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 23°С, затем в течение 2 ч при 120°С. При нагревании до 120°С отгоняли воду, и реакционная смесь становилась коричневой. Затем реакционную смесь охлаждали до 23 °С и добавляли 1 мл 2н. HCl и полученную смесь переносили в делительную воронку и тщательно встряхивали. Толуольную фазу отделяли и промывали порциями воды по 10 мл до получения нейтральной водной фазы. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при 40°С и 10 мбар.

Полученный продукт идентифицировали как 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-((3Е,7Е)-4,8,12триметилтридека-3,7,11-триен-1-ил)хроман-4-он (характеристики см. в разделе Применение различных кислот).

Таблица 2 Различные основания, в частности производные пирролидина

	Основание	Выход¹ [%]	[R][S]	ее [%]
Ссыл. 9	Пирролидин	59	50:50	0
Ссыл. 10	(Б)-пирролидин-2-илметанамин	33	50:50	0
Ссыл. 11	N-метилпирролидин	0	_2	2
6	(8)-2,6-диметил-Н-(пирролидин-2-илметил)анилин	17	63:37	26
7	(Б)-трет-бутил (пирролидин-2-илметил)карбамат	55,8	55:45	10
8	(5)-пирролидин-2-илметанол	4,1	58:42	16
9	(8)-2-(этоксимстил)пирролпдин	59	64:36	28
10	(8)-1-(пирролидин-2-илметил)пирролидин	28	55:45	10
Ссыл. 12	(2S,5 S )-2,5 -бис( метоксиметил )пирролидин	0	о	_2
Ссыл. 13	(8)-2-(трет-бутил)-3-метилимцдазолидин-4-он	0	_2	2
Ссыл. 14	(5)-дифенил(пирролидин-2-ил)метанол	0	_2	2

¹ выход относительно 2-ацетил-3,5,6-триметилгидрохинона, ² так как реакция не проходила (выход: 0%), измерения невозможны.

- 13 031002

Применение хиральных пирролидинов, содержащих функциональную группу, являющуюся кислотой Брэнстеда.

0,5 ммоль 2-Ацетил-3,5,6-триметилгидрохинона и 0,795 ммоль ^)-1,1,1-трифтор-Ы-(пирролидин-2илметил)метансульфонамида суспендировали в круглодонной колбе емкостью 20 мл, оснащенной магнитной мешалкой, нагревателем, влагоотделителем и подводом аргона, при 23°С в 2,5 мл толуола. Затем добавляли 0,514 ммоль Е,Е-фарнезилацетона. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 23°С, затем в течение 2 ч при 120°С. При нагревании до 120°С отгоняли воду, и реакционная смесь становилась коричневой. Затем реакционную смесь охлаждали до 23 °С и добавляли 1 мл 2н. HCl и полученную смесь переносили в делительную воронку и тщательно встряхивали. Толуольную фазу отделяли и промывали порциями воды по 10 мл до получения нейтральной водной фазы. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при 40°С и 10 мбар.

Полученный продукт идентифицировали как 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-((3Е,7Е)-4,8,12триметилтридека-3,7,11-триен-1-ил)хроман-4-он. Продукт получали с выходом 58%, и энантиомерное соотношение составляло 61:39 (что соответствует 22%ее).

Применение различных субстратов для конденсации.

0,5 ммоль Соединения формулы (II-А), содержащего группы R³=R⁴=CH₃, и R¹ и R², указанные в табл. 3, и 0,795 ммоль 3,5-динитробензойной кислоты суспендировали в круглодонной колбе емкостью 20 мл, оснащенной магнитной мешалкой, нагревателем, влагоотделителем и подводом аргона, при 23°С в

2,5 мл толуола. Затем добавляли 0,514 ммоль соединения формулы (II-В), содержащего группу R⁵, указанную в табл. 3, и в конце добавляли 0,795 ммоль ^)-2-(метоксиметил)пирролидина. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 23°С. При нагревании до 120°С отгоняли воду, и реакционная смесь становилась коричневой. По истечении обозначенного времени реакционную смесь охлаждали до 23 °С. Затем добавляли 1 мл 2н. HCl и полученную смесь переносили в делительную воронку и тщательно встряхивали. Толуольную фазу отделяли и промывали порциями воды по 10 мл до получения нейтральной водной фазы. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при 40°С и 10 мбар.

Для подтверждения структуры полученного продукта применяли ЯМР, и соотношение [2R] к [2S] стереоизомерам определяли посредством ВЭЖХ: Chiralcel® OD-Н, 250x4,6 мм, 10 мл EtOH, 990 мл нгексан, 1,0 мл/мин; детектирование при 220 нм.

Таблица 3

Различные исходные вещества

	R²	R¹	R³	R⁴	R⁵	t23°C Гч1	tl20°C. [ч]	Выход [%]	[R]:[S]
И	С(О)СН₃	СНз	СНз	СНз	С1бН₂₇ ³	17	2	25¹	63:37
12	C(O)CF₃	СНз	СНз	СНз	С16Н27³	16	18	I¹	63:37
13	н	СНз	СНз	СНз	С1бНзз⁴	16	2	90²	63:37
14	н	Н	Н	Н	С1бНзз⁴	16	2	26²	67:33

¹ выход из расчета суммы сложного эфира плюс свободный фенол, образовавшийся в результате частичного гидролиза сложного эфира в процессе реакции и обработки, относительно соединения формулы (II-А);

² выход относительно соединения формулы (II-А).

³ С1бН₃7 =

(Ш-В) (Ш-А)

Синтез 6-гидрокси-2,7,8-триметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман-4-она (15) (соединение формулы (VI).

2,5 ммоль 1-(2,5-Дигидрокси-3,4-диметилфенил)этанона и 4,0 ммоль 4-нитробензойной кислоты суспендировали в круглодонной колбе емкостью 25 мл, оснащенной магнитной мешалкой, нагревателем, влагоотделителем и подводом аргона, при 23°С в 12,5 мл толуола. В полученную коричневую суспензию добавляли 2,58 ммоль гидрированного фарнезилацетона и затем 4,0 ммоль ^)-2-(метоксиметил)пирролидина. Температура реакционной смеси поднималась до 25°С, затем продолжали в течение

17,5 ч при 23°С. Затем полученную смесь нагревали до кипения (температура масляной бани 150°С, внутренняя температура 116°С) и воду отгоняли (влагоотделитель заранее заполняли толуолом). Полученную реакционную смесь охлаждали до 23°С. Затем добавляли 5 мл 2н. HCl, реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, переносили в делительную воронку и тщательно встряхивали. Толуольную фазу отделяли и последовательно промывали четырьмя порциями воды по 15 мл каждая до получения нейтральной водной фазы. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при 50°С и 20 мбар и сушили при 23°С и 0,02 мбар в течение 2 ч.

Сырой продукт (1,271 г черного масла с твердыми включениями) очищали колоночной хромато

- 14 031002 графией (100 г силикагеля 60, н-гексан/EtOAc 9:1). После упаривания (40°С и 20 мбар) и сушки при 24°С и 0,022 мбар в течение 2 ч получали 6-гидрокси-2,7,8-триметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман-4-он (15) (0,672 г черного масла, чистота 91,7 вес.% по данным ЯМР, 97,1% площади по данным ГХ, выход 57%).

ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,80-0,90 (м, 4 СН₃); 0,98-1,83 (м, 21 алиф. Н); 1,37 (с, СН₃); 2,16 (с, 1 аром. СН₃); 2,22 (с, 1 аром. СН₃); 2,590 и 2,596 (д, J=16,5 и 16,6 Гц, 1H); 2,72 (д, J=16,7 Гц, 1H), 4,88 (с, ОН); 7,12 (с, 1Н_аром) м.д.

¹³С ЯМР (CDCl3, 75,5 МГц) δ 11,9; 13,0; 19,52; 19,58; 19,67; 19,73; 21,0; 22,62; 22,71; 23,88; 23,90; 24,4; 24,8; 28,0; 32,6; 32,8; 37,08; 37,17; 37,22; 37,28; 37,38; 37,43; 39,4; 39,54; 39,64; 47,60; 47,64; 80,6; 107,2; 117,6; 127,3; 128,2; 129,0; 133,9; 147,7; 152,4; 193,6 м.д.

MS (триметилсилильное производное): m/е = 502 (М⁴), 487 ([М-15]⁺), 277 (100%), 237.

Определение соотношения [2R]-стереоизомеров к ДО]-стереоизомерам: ВЭЖХ, Chiralpak® IC, 250x4,6 мм, 10 мл EtOH, 990 мл н-гексан, 1,0 мл/мин; детектирование при 220 нм; [2R]:[2S] = 57:43.

Применение различных растворителей.

0,5 ммоль 2-Ацетил-3,5,6-триметилгидрохинона и 0,795 ммоль п-нитробензойной кислоты суспендировали в круглодонной колбе емкостью 20 мл, оснащенной магнитной мешалкой, нагревателем, 4А молекулярными ситами и подводом аргона, при 23°С в 2,5 мл растворителя, указанного в табл. 4. Затем добавляли 0,514 ммоль Е,Е-фарнезилацетона и в конце добавляли 0,795 ммоль ^)-2-(метоксиметил)пирролидина. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 40°С. Затем реакционную смесь охлаждали до 23°С. Затем добавляли 1 мл 2н. HCl и полученную смесь переносили в делительную воронку и тщательно встряхивали. Толуольную фазу отделяли и промывали порциями воды по 10 мл до получения нейтральной водной фазы. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при 40°С и 10 мбар.

Полученный продукт был идентифицирован как 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-((3Е,7Е)-4,8,12триметилтридека-3,7,11-триен-1-ил)хроман-4-он (характеристики см. в разделе Применение различных кислот).

Таблица 4

Различные растворители

	Растворитель	Выход¹ Г%1	[RldSl	Ее Г%1
16	этилацетат	14	63:37	26
17	изопропанол	19	60:40	20
18	2,2,2-трифторэтанол	1	67:33	34
19	1,2-дихлорэтан	7	65:35	30
20	N-метилпирролидон	16	63:37	26
21	пропиленкарбонат	10	67:33	34
Ссыл.15	вода	0	-2	-2

¹ выход относительно 2-ацетил-3,5,6-триметилгидрохинона, ² так как реакция не шла (выход: 0%), измерения невозможны.

Превращение хроманонов в хроманы.

6-Гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-((3Е,7Е)-4,8,12-триметилтридека-3,7,11-триен-1-ил)хроман-4-он превращали в α-токотриенол обработкой цинковой пылью и водным раствором соляной кислоты, как подробно описано в работе Baldenius et al., ЕР 0989126 A1.

6-Гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-((3Е,7Е)-4,8,12-триметилтридека-3,7,11-триен-1-ил)хроман-4-он (5,0 ммоль) (пример 2) растворяли в атмосфере аргона в 25 мл толуола и добавляли 25% водный раствор HCl (41,7 мл, 340 ммоль). В полученную механически перемешиваемую двухфазную смесь небольшими порциями (около 0,5 г) добавляли цинковую пыль (65 ммоль) в течение 4 ч. Перемешивание продолжали при 40°С в течение 16 ч и при 65°С в течение 1 ч. После завершения реакции (ТСХ контроль) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой дикалита. Осадок на фильтре промывали 100 мл н-гептана и объединенные фильтраты промывали 50 мл воды. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при 40°С и 10 мбар и сушили в течение 2 ч при 0,003 мбар при 23 °С. Полученные 2,22 г желто-коричневого масла очищали колоночной хроматографией (100 г SiO₂ силикагель 60, н-гексан/EtOAc 9:1). После упаривания (40°С/20 мбар) и сушки (0,021 мбар/ 23°С) получали α-токотриенол в виде желто-коричневого масла (1,291 г, чистота 93,9 вес.%, выход 57%).

Полученное соединение имело время удерживания, идентичное аутентичному образцу природного ^,Е,Е)-а-токотриенола, и значения в спектре ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) были идентичны значениям для α-токотриенола, описанным, например, в работе Р. Schudel et al., Helv. Chim. Ada 1963, 46, 2517-2526.

Определение энантиомерного соотношения: ВЭЖХ, Chiralcel® OD-H, 250x4,6 мм, 0,5% EtOH в нгексане, 1,0 мл/мин; детектирование при 220 нм.

- 15 031002

Аналогично приведенному выше примеру, 6-гидрокси-2,7,8-триметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман-4-он (пример 15) превращали в γ-токоферол обработкой цинковой пылью и водным раствором соляной кислоты, как описано в работе Baldenius et al., ЕР 0989126 А1. Полученное соединение имело время удерживания, идентичное аутентичному образцу природного γ-токоферола, и значения в спектре 'Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) были идентичны значениям для γ-токоферола, описанным, например, в работе J.K. Baker and C.W. Myers, Pharmaceutical Research 1991, 8, 763-770.

Аналогично приведенному выше примеру 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман-4-он (пример 13) превращали в α-токоферол обработкой цинковой пылью и водным раствором соляной кислоты, как описано в работе Baldenius et al., ЕР 0989126 Al. Полученное соединение имело время удерживания, идентичное аутентичному образцу природного α-токоферола, и значения в спектре ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) были идентичны значениям для α-токоферола, описанным, например, в работе J.K. Baker and C.W. Myers, Pharmaceutical Research 1991, 8, 763-770.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы (I) включающий стадию, на которой вводят в реакцию соединение формулы (II-А) и соединение формулы (II-В) или его кеталь в присутствии органического растворителя, представляющего собой углеводород или полярный растворитель, выбранный из группы, состоящей из спиртов, простых эфиров, сложных эфиров, карбонитрилов, галогенированных углеводородов и лактамов, и либо по меньшей мере одного хирального соединения формулы (II-С) и по меньшей мере одной кислоты Брэнстеда, имеющей значение pK_a между 5 и 10,5, измеренное при 25°С в ДМСО;

либо по меньшей мере одного хирального соединения формулы (II-С-А), имеющего значение pK_aмежду 5 и 10,5, измеренное при 25°С в ДМСО, или его внутренней соли где R¹, R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой атомы водорода или метильные группы;

R² и R² представляют собой атом водорода или фенолзащитную группу;

R⁵ представляет собой линейную или разветвленную полностью насыщенную С_6-25-алкильную группу или линейную или разветвленную С_6-25-алкильную группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь;

Y¹ представляет собой CH₂Y² или

- 16 031002 о

' NHR® где R^{5 6} представляет собой линейную или разветвленную См^алкильную группу, которая необязательно также содержит по меньшей мере одну ароматическую группу, и/или С=О, и/или NH, и/или NH₂ группу;

Y² представляет собой ОН, или OR⁷, или NHR⁷, или NHCOOR⁷, или где R⁷ представляет собой либо линейную или разветвленную С_М2-алкильную группу, которая необязательно также содержит по меньшей мере одну ароматическую группу, и/или С=О, и/или NH, и/или NH₂ группу, либо арильную группу или гетероарильную группу,

А представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-6 атомов углерода и необязательно атомы кислорода в алкиленовой цепи, содержащую функциональную группу, являющуюся кислотой Брэн стеда, и пунктирная линия (линии) обозначает связь (связи), посредством которой соответствующий заместитель связан с остальной частью формулы (II-С); и * обозначает хиральный центр хирального изомера формулы (I).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R⁵ имеет формулу (III) где m и p независимо друг от друга имеют значение от 0 до 5, при условии, что сумма m и р составляет от 1 до 5, подструктуры в формуле (III), обозначенные как s1 и s2, могут быть расположены в любом порядке; пунктирная линия обозначает связь, посредством которой заместитель формулы (III) связан с остальной частью соединения формулы (II-В) или формулы (I);

значок # обозначает хиральный центр, разумеется, за исключением случая, когда указанный центр связан с двумя метильными группами.
3. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что

R¹ = R³ = R⁴ = СН₃, или

R¹ = R⁴ = СН3, R³ = Н, или

R¹ = Н, R³ = R⁴ = СН3, или

R¹ = R³ = Н, R⁴ = СН₃.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соединение формулы (II-С) выбрано из группы, состоящей из
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что кислота Брэнстеда выбрана из группы, состоящей из трифторметансульфонамида, п-нитробензойной кислоты, 3,5динитробензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)бензойной кислоты.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соотношение молярных количеств кислоты Брэнстеда и хирального соединения формулы (II-С) находится между 1:2 и 4:1, предпочтительно в диапазоне от 1:1 до 2:1.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соединение формулы

- 17 031002 (II-С-А) представляет собой соединение формулы (IV)
8. Способ получения соединения формулы (V), включающий стадии:

i) получение соединения формулы (I) по любому из пп. 1 -7;

ii) восстановление соединения формулы (I)
9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что преимущественно образуется изомер, имеющий R-конфигурацию хирального центра, обозначенного символом * на формуле (I) или (V), относительно соответствующего изомера, имеющего S-конфигурацию указанного хирального центра.
10. Композиция для синтеза соединения формулы (I), как оно определено в п.1, содержащая:

a) по меньшей мере одно соединение формулы (II-А),

b) по меньшей мере один кетон формулы (II-В) или его кеталь,

c) по меньшей мере один органический растворитель и либо смесь или продукт реакции

d) по меньшей мере одного хирального соединения формулы (II-С) и

e) по меньшей мере одной кислоты Брэнстеда, имеющей значение pK_a между 5 и 10,5, измеренное при 25°С в ДМСО;

либо

f) по меньшей мере одно хиральное соединение формулы (II-С-А), имеющее значение pK_a между 5 и 10,5, измеренное при 25°С в ДМСО, или его внутреннюю соль где R¹, R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой атомы водорода или метильные группы;

R² представляет собой атом водорода или фенолзащитную группу;

R⁵ представляет собой линейную или разветвленную полностью насыщенную С_6-25-алкильную группу или линейную или разветвленную С_6-25-алкильную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь;

- 18 031002

Y¹ представляет собой CH₂Y² или

О

X ^.х'* где R⁶ представляет собой линейную или разветвленную С_1-12-алкильную группу, которая необязательно также содержит по меньшей мере одну ароматическую группу, и/или С=О, и/или NH, и/или NH2 группу;

Y² представляет собой ОН, или OR⁷, или NHR⁷, или NHCOOR⁷, или где R⁷ представляет собой либо линейную или разветвленную С_1-12-алкильную группу, которая необязательно также содержит по меньшей мере одну ароматическую группу, и/или С=О, и/или NH, и/или NH₂ группу, либо арильную группу или гетероарильную группу,

А представляет собой заместитель, содержащий функциональную группу, являющуюся кислотой Брэнстеда, и пунктирная линия (линии) обозначает связь (связи), посредством которой соответствующий заместитель связан с остальной частью формулы (II-С).
11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что R⁵ имеет формулу (III) где m и p независимо друг от друга имеют значение от 0 до 5, при условии, что сумма m и р составляет от 1 до 5, подструктуры в формуле (III), обозначенные как s1 и s2, могут быть расположены в любом порядке; пунктирная линия обозначает связь, посредством которой заместитель формулы (III) связан с остальной частью соединения формулы (II-В);

значок # обозначает хиральный центр, разумеется, за исключением случая, когда указанный центр связан с двумя метильными группами.
12. Композиция по п.10 или 11, отличающаяся тем, что соединение формулы (II-С) выбрано из группы, состоящей из
13. Композиция по любому из предшествующих пп.10-12, отличающаяся тем, что кислота Брэнстеда выбрана из группы, состоящей из трифторметансульфонамида, п-нитробензойной кислоты, 3,5динитробензойной кислоты и 3,5-бис(трифторметил)бензойной кислоты.
14. Композиция по любому из пп.10-13, отличающаяся тем, что соотношение молярных количеств кислоты Брэнстеда и хирального соединения формулы (II-С) составляет от 1:2 до 4:1, предпочтительно от 1:1 до 2:1.

4^j)