EA030508B1

EA030508B1 - Получение хиральных 4-хроманонов с применением хиральных пирролидинов в присутствии мочевин или тиомочевин

Info

Publication number: EA030508B1
Application number: EA201690156A
Authority: EA
Inventors: Улла Летинуа; Томас Нечер; Штефан Акерманн
Original assignee: ДСМ АйПи АССЕТС Б.В.
Priority date: 2013-07-05
Filing date: 2014-07-03
Publication date: 2018-08-31
Also published as: CN105358540A; EP3016941B1; US20160145228A1; BR112015033011B1; CN105358540B; BR112015033011A2; JP2016523881A; WO2015001030A1; EP3016941A1; US9809565B2; EA030508B9; BR112015033011B8; JP6365905B2; EA201690156A1

Abstract

Настоящее изобретение касается стереоспецифического синтеза хроманонов или хроманов в отношении положения 2 в хроманоновом или хромановом цикле. Было обнаружено, что данный синтез, в частности, возможен в присутствии хирального соединения, имеющего определенную формулу, и по меньшей мере одной мочевины или тиомочевины.

Description

030508 B1

030508

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается области синтеза токоферолов и токотриенолов.

Предпосылки создания изобретения

Хромановые соединения представляют собой важный класс хиральных природных продуктов и биоактивных соединений. Важным классом хроманоновых соединений являются витамин Е и его сложные эфиры. Витамин Е часто выпускают в форме его сложных эфиров, так как они обладают повышенной устойчивостью.

С одной стороны, стандартный технический синтез витамина Е приводит к образованию смесей изомеров. С другой стороны, была отмечена в целом более высокая биоактивность у токоферолов и токотриенолов, имеющих R-конфигурацию хирального центра, расположенного рядом с простоэфирным атомом в цикле молекулы (обозначен символом * в используемых далее формулах в настоящем тексте) (т.е. 2R-конфигурацию), по сравнению с соответствующими изомерами, имеющими S-конфигурацию. Особенно активными являются изомеры токоферолов, имеющие природную конфигурацию во всех хиральных центрах, например ^ДД)-токоферолы, как было описано, например в работе Н. Weiser et al. в J. Nutr. 1996, 126(10), 2539-49. Это приводит к сильной потребности в эффективном способе разделения изомеров. Как следствие, высокий интерес представляет разделение изомеров не только витамина Е, но также его сложных эфиров, особенно ацетатов, а также их предшественников.

Разделение всех изомеров хроматографическими методами является весьма сложным и затратным.

В целях преодоления указанных специфических проблем пробовали применять стереоспецифический синтез, который позволяет получать преимущественно только требуемые изомеры. Однако данные методы являются весьма затратными, сложными и/или экзотическими по сравнению с традиционным промышленным синтезом, приводящим к образованию смесей изомеров.

Таким образом, вызывает большой интерес разработка способов стереоспецифического синтеза, в результате которого образуется только требуемый изомер.

Особенно сложно достичь требуемой хиральности по хиральному центру углерода в положении 2 хроманового цикла.

Путь синтеза хроманов включает соответствующие хроманоны. Из работы Kabbe и Heitzer, Synthesis 1978; (12): 888-889 известно, что α-токоферол можно синтезировать через α-токотриенол из 4-оксо-атокотриенола, который можно получать из 2-ацетил-3,5,6-триметилгидрохинона и фарнезилацетона в присутствии пирролидина. Однако данная методика приводит к образованию рацемической смеси, если рассматривать конфигурацию в положении 2 хроманового и хроманонового цикла.

Краткое раскрытие изобретения

Таким образом, проблема, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в разработке способа синтеза хроманонов или хроманов, т.е. соединений формулы (I) или (V), который являлся бы стереоспецифическим в отношении положения 2 в хроманоновом или хромановом цикле.

Неожиданно было обнаружено, что способ получения по п.1 формулы изобретения способен решить данную проблему.

В частности, было обнаружено, что комбинация определенного хирального соединения и по меньшей мере одного мочевинного соединения формулы (Х-А) или по меньшей мере одного тиомочевинного соединения формулы (Х-В) приводит к образованию целевого продукта и к достижению желаемой стереоселективности. В частности, целевой изомер образуется преимущественно по сравнению с нежелательным изомером, обеспечивая энантиомерное соотношение больше нуля, или соотношение [2R]стереоизомеров и [2S]-стереоизомеров больше единицы.

Другие аспекты настоящего изобретения являются предметом других независимых пунктов формулы изобретения. Особенно предпочтительные варианты осуществления являются предметом зависимых пунктов формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение касается способа получения соединения формулы (I)

включающего стадию взаимодействия соединения формулы (II-A) и соединения формулы (II-B) в присутствии по меньшей мере одного хирального соединения формулы (II-C) и по меньшей мере одного мочевинного соединения формулы (X-A) или по меньшей мере одного тиомочевинного соединения формулы (X-B)

- 1 030508

R² и R² представляют собой атом водорода или фенол-защитные группы;

R⁵ представляет собой линейную или разветвленную полностью насыщенную C6_-25алкильную группу или линейную или разветвленную Об_-25алкильную группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь;

о

1 2 ^NHR^

Y представляет собой CH₂Y или

где R⁶ представляет собой линейную или разветвленную Cl_-l₂алкильную группу, которая необязательно также содержит по меньшей мере одну ароматическую группу и/или С=О и/или NH и/или NH₂группу;

Y² представляет собой ОН, или OR⁷, или NHR⁷, или NHCOOR⁷, или где R⁷ представляет собой линейную или разветвленную ^^алкильную группу, которая необязательно также содержит по меньшей мере одну ароматическую группу и/или С=О и/или NH и/или NH₂ группу, или

арильную группу или замещенную арильную группу или гетероарильную группу или замещенную гетероарильную группу;

пунктирная линия (линии) представляет собой связь (связи), посредством которой соответствующий заместитель связан с остальной частью формулы (II-C);

где * обозначает хиральный центр в хиральном изомере формулы (I), и где Z¹ представляет собой Н, или группу CH₂Z⁴, или арильную группу;

Z² представляет собой Н, или группу CH₂Z⁴, или арильную группу;

Z³ представляет собой Н, или группу CH2Z⁴, или арильную группу; где Z⁴ представляет собой Н или C1-C₆-алкильную группу;

при условии, что если Z¹ отличен от Н, то Z² представляет собой Н.

Термин "независимо друг от друга" в настоящем тексте означает для заместителей, фрагментов или групп, что одинаковым образом обозначенные заместители, фрагменты или группы могут одновременно иметь разное значение в одной и той же молекуле.

"С_х-уалкил" или "С_х-уацил" представляет собой, соответственно, алкильную или ацильную группу, содержащую от х до у атомов углерода, т.е., например, C_1-3алкильная группа представляет собой алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода. Алкильная или ацильная группа может быть линейной или разветвленной. Например, -CH(CH3)-CH2-CH3 рассматривают как С4алкильную группу.

"С_х-уалкиленовая" группа представляет собой алкиленовую группу, содержащую от х до у атомов углерода, т.е., например, C₂-C₆-алкиленовая группа представляет собой алкиленовую группу, содержащую 2-6 атомов углерода. Алкиленовая группа может быть линейной или разветвленной. Например, группу -CH(CH₃)-CH₂- рассматривают как ^-алкиленовую группу.

Термин "водород" в настоящем тексте означает Н, а не H₂.

Символ * в формулах молекул в настоящем тексте обозначает хиральный центр в указанной моле- 2 030508

куле.

В настоящем тексте любая одинарная пунктирная линия обозначает связь, посредством которой заместитель связан с остальной частью молекулы.

Хиральность отдельного хирального углеродного центра обозначают R или S в соответствии с правилами, определенными Каном, Ингольдом и Прелогом (R.S. Cahn, C.K. Ingold и V. Prelog). Эта R/Sконцепция и правила определения абсолютной конфигурации в стереохимии известны квалифицированному специалисту в данной области техники.

Остаток R⁵ представляет собой линейную или разветвленную полностью насыщенную ^^алкильную группу или линейную или разветвленную ^^алкильную группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь.

Предпочтительно группа R⁵ имеет формулу (III)

В формуле (III) m и p независимо друг от друга имеют значение 0-5, при условии, что сумма значений m и p составляет от 1 до 5. Кроме того, подструктуры в формуле (III), обозначенные как s1 и s2, могут быть расположены в любом порядке. Пунктирная линия обозначает связь, посредством которой заместитель формулы (III) связан с остальной частью соединения формулы (II-B) или формулы (I). Кроме того, # представляет собой хиральный центр, разумеется, за исключением случая, когда указанный центр связан с двумя метильными группами.

Предпочтительно группа R⁵ имеет формулу (III-х)

Как указано выше, подструктуры в формуле (III), обозначенные как s1 и s2, могут быть расположены в любом порядке. Поэтому очевидно, что, когда терминальная группа имеет подструктуру s2, данная терминальная подструктура не имеет хирального центра.

В одном предпочтительном варианте осуществления m равно 3 и p равно 0.

В другом предпочтительном варианте осуществления p равно 3 и m равно 0.

Таким образом, R⁵ предпочтительно имеет формулу (III-A), в частности (III-ARR), или (III-B)

Предпочтительны следующие комбинации R¹, R³ и R⁴:

R¹=R³=R⁴=CH₃, или

R¹ R⁴ CH_;. R4I. или

R¹⁼4, R³=R⁴=CH₃, или

R¹==R³=H, R⁴=CH₃.

R² и R² представляют собой атом водорода или фенол-защитную группу.

Фенол-защитная группа представляет собой группу, которая защищает фенольную группу (ОН в формуле (I) или (II-A)) и с которой защиту можно снять легко, т.е. методами, известными в данной области, с получением фенольной группы.

Фенол-защитная группа образует с остальной частью молекулы химическую функциональность, которая, в частности, выбрана из группы, состоящей из сложного эфира, простого эфира или ацеталя. Защитную группу можно легко удалить стандартными способами, известными квалифицированному специалисту в данной области техники.

В случае, когда фенол-защитная группа образует с остальной частью молекулы простой эфир, заместитель R² или R², в частности, представляет собой линейную или разветвленную C_1-10алкильную или циклоалкильную или аралкильную группу. Предпочтительно заместитель R² или R² представляет собой

- 3 030508

бензильную группу или замещенную бензильную группу, особенно предпочтительно бензильную группу.

В случае, когда фенол-защитная группа образует с частью молекулы сложный эфир, данный сложный эфир представляет собой сложный эфир органической или неорганической кислоты.

Если сложный эфир представляет собой сложный эфир органической кислоты, органическая кислота может представлять собой монокарбоновую кислоту или поликарбоновую кислоту, т.е. кислоту, содержащую две или более СООН-групп. Поликарбоновые кислоты предпочтительно представляют собой малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, адипиновую кислоту, малеиновую кислоту или фумаровую кислоту.

Предпочтительно органическая кислота представляет собой монокарбоновую кислоту.

Таким образом, заместитель R² или R² предпочтительно представляет собой ацильную группу. Ацильная группа, в частности, представляет собой С_1-7-ацильную, предпочтительно ацетильную, трифторацетильную, пропионильную или бензоильную группу, или замещенную бензоильную группу.

Если сложный эфир представляет собой сложный эфир неорганической кислоты, неорганическая кислота предпочтительно представляет собой азотную кислоту или многоосновную кислоту, т.е. кислоту, способную быть донором более чем одного протона на молекулу кислоты, предпочтительно выбранную из группы, состоящей из фосфорной кислоты, пирофосфорной кислоты, фосфористой кислоты, серной кислоты и сернистой кислоты.

В случае, когда фенол-защитная группа образует с остальной частью молекулы ацеталь, заместитель R² или R² предпочтительно представляет собой

где n=0 или 1.

Таким образом, сформированные ацетали предпочтительно представляют собой метоксиметиловый эфир (МОМ-эфир), β-метоксиэтоксиметиловый эфир (МЭМ-эфир) или тетрагидропираниловый эфир (ТГП-эфир). Защитную группу можно легко удалить кислотой.

Защитную группу вводят реакцией соответствующей молекулы, в которой R² или R², соответственно, представляет собой Н, с защитным реагентом.

Защитные реагенты, образующие соответствующие фенол-защитные группы, известны квалифицированному специалисту в данной области техники, так же, как и химический процесс и условия проведения данной реакции. Если, например, фенол-защитная группа образует с остальной частью молекулы сложный эфир, подходящий защитный агент представляет собой, например, кислоту, ангидрид или ацилгалогенид.

В случае, когда сложный эфир образуется в результате описанного выше взаимодействия с защитным агентом, и указанный сложный эфир представляет собой сложный эфир органической поликарбоновой кислоты или неорганической многоосновной кислоты, необязательно все кислотные группы этерифицируются и становятся защищенными в терминах настоящего изобретения. Предпочтительные сложные эфиры неорганических многоосновных кислот представляют собой фосфаты.

Предпочтительно защитная группа R² или R², соответственно, представляет собой бензоильную группу или С_1-4ацильную группу, в частности ацетильную или трифторацетильную группу. Молекулы, в которых R² или R² представляет собой ацильную группу, в частности ацетильную группу, можно легко получать из соответствующей незащищенной молекулы посредством этерификации, соответственно фенольное соединение можно получать из соответствующего сложного эфира гидролизом сложного эфира.

Важно понимать, что стадию взаимодействия с защитным агентом можно осуществлять на разных этапах получения соединения формулы (I) или формулы (V), получение которых более подробно описано в настоящем тексте ниже, т.е. взаимодействие можно осуществлять, например, на уровне соединения формулы (II-A) или до или после получения соединения (I) или соединения (V).

Особенно предпочтительно R² и R² представляют собой Н.

Способ по настоящему изобретению включает стадии взаимодействия соединения формулы (II-A) и соединения формулы (II-B).

Соответствующие соединения формулы (II-A) и соединение формулы (II-B) легко доступны. Например, соединения (II-A) можно синтезировать способом, описанным в работе G. Manecke, G. Bourwieg, Chem. Ber. 1962, 95, 1413-1416.

Указанное взаимодействие между соединением формулы (II-A) и соединением формулы (II-B) осуществляют в присутствии по меньшей мере одного хирального соединения формулы (II-C) и по меньшей мере одного мочевинного соединения формулы (X-A) или по меньшей мере одного тиомочевинного соединения формулы (X-B).

- 4 030508

R⁶ представляет собой в первом случае линейную или разветвленную См₂алкильную группу. Особенно подходящие линейные или разветвленные Омгалкильные группы представляют собой метильные, этильные, н-пропильные, изопропильные, н-бутильные, изобутильные, втор-бутильные, трет-бутильные, пентильные, гексильные, гептильные и октальные группы.

R⁶ представляет собой во втором случае линейную или разветвленную Оцпалкильную группу, дополнительно содержащую по меньшей мере одну ароматическую группу и/или С=О и/или NH и/или NH₂группу. Примеры подходящих соединений формулы (II-C) в данном варианте осуществления представляют собой

R⁷ представляет собой в первом случае линейную или разветвленную См₂алкильную группу. Особенно подходящие линейные или разветвленные ^^алкильные группы представляют собой метильные, этильные, н-пропильные, изопропильные, н-бутильные, изобутильные, втор-бутильные, трет-бутильные, пентильные, гексильные, гептильные и октальные группы.

R⁷ представляет собой во втором случае линейную или разветвленную Cl_-l₂алкильную группу, дополнительно содержащую по меньшей мере одну ароматическую группу и/или С=О и/или NH и/или NH₂группу.

R⁷ представляет собой в третьем случае арильную группу или замещенную арильную или гетероарильную группу или замещенную гетероарильную группу. Арильная группа или замещенная арильная группа или гетероарильная группа или замещенная гетероарильная группа, в частности, представляют собой

Предпочтительно соединение формулы (II-C) выбрано из группы, состоящей из

- 5 030508

Соединения формулы (II-B) можно синтезировать из соответствующих предшественников, например соединение (Е,Е)-фарнезилацетон - из неролидола реакцией удлинения цепи, как описано в WO 2009/019132.

В одном предпочтительном варианте осуществления группа R⁵ не содержит хиральных центров. Соединение формулы (II-B) предпочтительно выбрано из группы, состоящей из (Е)-6,10-диметилундека5,9-диен-2-она, (5Е,9Е)-6,10,14-триметилпентадека-5,9,13-триен-2-она и (5Е,9Е,13Е)-6,10,14,18тетраметилнонадека-5,9,13,17-тетраен-2-она, в особенности (5Е,9Е)-6,10,14-триметилпентадека-5,9,13триен-2-она.

Когда группа R⁵ содержит хиральные центры, предпочтительно, чтобы соединение формулы (II-B) представляло собой чистые хиральные изомеры.

Этого можно достичь методами стереоспецифического синтеза, или выделением природных соединений или получением их производных, или разделением смеси хиральных стереоизомеров.

Например, (6R,10R)-6,10,14-триметилпентадекан-2-он можно получать из природного ЩД)-фитола окислением NaIO₄ и каталитическим количеством RuCl₃, как описано в работе Thomas Eltz et al. в J. Chem. Ecol. (2010) 36:1322-1326.

В другом предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (II-B) представляет собой метилкетон, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь в γ,δположении относительно кетогруппы. Предпочтительно он выбран из группы, состоящей из

6-метилгепт-5-ен-2-она,

(Е)-6,10-диметилундец-5-ен-2-она,

(Z)-6,10-диметилундец-5 -ен-2-она,

(Е)-6,10-диметилундека-5,9-диен-2-она,

(2)-6,10-диметил-ундека-5,9-диен-2-она,

(Е)-6,10,14-триметилпентадец- 5 -ен-2-она,

(Z)-6,10,14-триметилпентадец-5-ен-2-она,

(5Е,9Е)-6,10,14-триметилпентадека-5,9-диен-2-она,

(5E,9Z)-6,10,14-триметилпентадека-5,9-диен-2-она,

(5Z,9Е)-6,10,14-триметилпентадека-5,9-диен-2-она,

(5Z,9Z)-6,10,14-триметилпентадека-5,9-диен-2-она,

(Е)-6,10,14-триметилпентадека-5,13 -диен-2-она,

(Z)-6,10,14-триметилпентадека-5,13-диен-2-она,

(5Е,9Е)-6,10,14-триметилпентадека-5,9,13-триен-2-она,

(5E,9Z)-6,10,14-триметилпентадека-5,9,13-триен-2-она,

(5Z,9I <)-€?, 10,14-триметилпентадека-5,9,13-триен-2-она,

(5Z,9Z)-6,10,14-триметилпентадека-5,9,13-триен-2-она,

(Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадец-5-ен-2-она,

(Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадец-5-ен-2-она,

(5Е,9Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9-диен-2-она,

(5Е^)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9-диен-2-она,

(5Z,9E)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9-диен-2-она,

(5Z,9Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9-диен-2-она,

(5Е, 13Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,13-диен-2-она,

(5Е, 13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,13-диен-2-она,

(5Z, 13Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,13-диен-2-она,

- 6 030508

(5Z, 13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,13-диен-2-она,

(Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,17-диен-2-она,

(Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,17-диен-2-она,

(5Е,9Е, 13Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13-триен-2-она,

(5Е,9Е, 13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13-триен-2-она,

(5E,9Z, 13E)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13-триен-2-она,

(5H,9Z, 13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13-триен-2-она,

(5Z,9E, 13Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13-триен-2-она,

(5Z,9E, 13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13-триен-2-она,

(5Z,9Z, 13E)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13-триен-2-она,

(5Z,9Z, 13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13-триен-2-она,

(5Е, 13Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,13,17-триен-2-она,

(5Е, 13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,13,17-триен-2-она,

(5Z, 13Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,13,17-триен-2-она,

(5Z, 13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,13,17-триен-2-она,

(5Е,9Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,17-триен-2-она,

(5E,9Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,17-триен-2-она,

(5Z,9E)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,17-триен-2-она,

(5Z,9Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,17-триен-2-она,

(5Е,9Е, 13Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13,17-тетраен-2-она,

(5Е,9Е, 13Z)-6,10,14,18-тетра-метилнонадека-5,9,13,17-тетраен-2-она,

(5E,9Z, 13E)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13,17-тетраен-2-она,

(5E,9Z, 13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13,17-тетраен-2-она,

(ZE,9E, 13E)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13,17-тетраен-2-она,

(5Z,9E, 13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13,17-тетраен-2-она,

(5Z,9Z, 13E)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13,17-тетраен-2-она,

(5Z,9Z, 13Z)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13,17-тетраен-2-она,

(5Е,9Е, 13Е)-6,10,14,18-тетраметилнонадека-5,9,13-триен-2-она.

В случае, когда группа R⁵ содержит хиральные центры, особенно если R⁵ имеет формулу (III-ARR), соответствующие соединения формулы (II-B) можно получать асимметричным гидрированием его олефиновых ненасыщенных предшественников с использованием хиральных иридиевых комплексов, как описано в WO 2006/066863 А1 и WO 2012/152779 А1, полное содержание которых включено в настоящий текст посредством ссылки.

В случае, когда вышеуказанные соединения содержат хиральный углеродный атом (атомы), данный хиральный атом (атомы) предпочтительно имеет/имеют конфигурацию, указанную в формуле (III-х).

Предпочтительно соединение формулы (II-B) в данном варианте осуществления представляет собой (Е)-6,10-диметилундец-5,9-диен-2-он (геранилацетон), или ^)-6,10-диметилундец-5,9-диен-2-он (нерилацетон), или (5Е,9Е)-6,10,14-триметилпентадека-5,9-диен-2-он (Е,Е-фарнезилацетон), или (5Z,9Z)6,10,14-триметилпентадека-5,9-диен-2-он ^^-фарнезилацетон), или (Е)-6,10-диметилундец-5-ен-2-он, или ^)-6,10-диметилундец-5-ен-2-он, или (Е)-6,10,14-триметилпентадец-5-ен-2-он, или (Z)-6,10,14триметилпентадец-5-ен-2-он, предпочтительно геранилацетон, или Е,Е-фарнезилацетон, или (Z)-6,10диметилундец-5-ен-2-он, или ^)-6,10,14-триметилпентадец-5-ен-2-он, более предпочтительно геранилацетон или Е,Е-фарнезилацетон.

Более предпочтительно соединение формулы (II-B) представляет собой 6,10-диметилундекан-2-он или 6,10,14-триметилпентадекан-2-он.

Наиболее предпочтительно соединение формулы (II-B) представляет собой (6R),10диметилундекан-2-он или (6R,10R),14-триметилпентадекан-2-он.

Более предпочтительно соединение формулы (II-C) выбрано из группы, состоящей из

Способ по настоящему изобретению включает стадии взаимодействия соединения формулы (II-A) и соединения формулы (II-B) в присутствии по меньшей мере одного хирального соединения формулы (IIC) и по меньшей мере одного мочевинного соединения формулы (X-A) или по меньшей мере одного

- 7 030508

тиомочевинного соединения формулы (X-B).

Для большей ясности особенно подчеркивается, что заместители, обозначенные одинаково в одной и той же формуле, представляют собой в настоящем документе одинаковые группы, т.е. в формуле (X-A) и (X-B) две группы Z¹ являются одинаковыми.

В данных формулах Z¹ представляет собой Н или группу CH2Z⁴ или арильную группу, и Z² представляет собой Н или группу CH2Z⁴ или арильную группу, и Z³ представляет собой Н или группу CH₂Z⁴или арильную группу, где Z⁴ представляет собой Н или Q-Cg-алкильную группу, при условии, что если Z¹ отличен от Н, то Z² представляет собой Н.

Другими словами, важно понимать, что, за исключением мочевины и тиомочевины (Z¹⁼Z²=Z³=H), все подходящие мочевины или тиомочевины обязательно имеют общий структурный элемент формулы (XI-a1) или (XI-a2) либо (XI-b1) или (XI-b2).

о

^C,\_N/^_N/^C (ΧΙ-al)

н с

s

_N/^C (XI-bl)

H c

о

N N^{/C (XI}-^a2>

I I

H H

s

N N^{/C Ш}-^Ь2>

I I

H H

Кроме того, в структурах (XI-a1), (XI-a2), (Х-ГЫ) и (XI-b2) атом (атомы) углерода (обозначенный С), присоединенный к атому азота, представляет собой CH₂ атом углерода или ароматический атом углерода.

Арильная группа в Z¹ или Z² или Z³ предпочтительно представляет собой группу формулы (XII)

где Z⁵ представляет собой Q-Cg-алкильную группу или CF₃ группу и n равно 0, или 1, или 2, или 3.

Указанная группа формулы (XII) содержит, таким образом, 0, или 1, или 2, или 3 группы Z⁵, присоединенные к фенильному циклу.

В случае, когда присоединены две группы Z⁵, они предпочтительно присоединены в метаположениях относительно точки присоединения.

В случае, когда присоединены три группы Z⁵, они предпочтительно присоединены в орто- и параположениях относительно точки присоединения.

В предпочтительном варианте осуществления мочевинное соединение формулы (X-A) выбрано из группы, состоящей из мочевины, 1,3-диметилмочевины, 1,3-диэтилмочевины, 1,1,3-триметилмочевины, 1,1,3-триэтилмочевины, 1,3-дифенилмочевины и 1,3-бис-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)мочевины.

В предпочтительном варианте осуществления тиомочевинное соединение формулы (X-B) выбрано из группы, состоящей из тиомочевины, 1,3-диметилтиомочевины, 1,3-диэтилтиомочевины, 1,1,3триметилтиомочевины, 1,1,3-триэтилтиомочевины, 1,3-дифенилтиомочевины и 1,3-бис-(3,5-бис(трифторметил)фенил)тиомочевины.

Более предпочтительное мочевинное соединение формулы (X-A) или тиомочевинное соединение формулы (X-B) выбраны либо из группы, состоящей из мочевины, 1,3-диметилмочевины, 1,1,3триметилмочевины и 1,3-дифенилмочевины, либо из группы, состоящей из тиомочевины, 1,3дифенилтиомочевины и 1,3-бис-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)тиомочевины.

Соединения формулы (II-C) представляют собой хиральные соединения. Данные соединения применяют напрямую в виде чистых стереоизомеров или разделяют известными методиками на R- и Sстереоизомеры перед применением в настоящем изобретении.

Было обнаружено, что изомер, изображенный на формуле (II-C), дает преимущественно изомеры соединения формулы (I) или формулы (V), соответственно, имеющие R-конфигурацию хирального центра, обозначенного символом *.

Таким образом, было обнаружено, что хиральность соединения формулы (II-C) оказывает значимое влияние на хиральность получаемого соединения, т.е. на соединение формулы (I) или формулы (V).

- 8 030508

Следовательно, описанным выше способом преимущественно получают изомер, имеющий Реконфигурацию хирального центра, обозначенного символом * на формуле (I), в сравнении с соответствующим изомером, имеющим S-конфигурацию хирального центра.

С другой стороны, было обнаружено, что при применении стереоизомеров, изображенных на формуле (II-C), вместо соединений формулы (II-C) преимущественно образуются изомеры соединения формулы (I) или формулы (V), соответственно, имеющие S-конфигурацию хиральных центров, обозначенных символом *.

н

Соединение формулы (II-A) и соединение формулы (II-B) вводят в реакцию в присутствии по меньшей мере одного хирального соединения формулы (II-C) и по меньшей мере одного мочевинного соединения формулы (X-A) или по меньшей мере одного тиомочевинного соединения формулы (X-B).

Предпочтительно проводить данную реакцию в органическом растворителе. В одном варианте осуществления реакцию проводят в органическом растворителе, который представляет собой углеводород, предпочтительно ароматический углеводород, в частности в толуоле, в частности при температуре предпочтительно от 80 до 150°C, более предпочтительно от 90 до 140°C, наиболее предпочтительно при температуре от 100 до 110°C, при нормальном давлении. Предпочтительно температура реакции примерно на 5-10°C ниже температуры кипения растворителя.

В другом варианте осуществления реакцию проводят в органическом полярном растворителе, который выбран из группы, состоящей из спиртов, простых эфиров, сложных эфиров, карбонитрилов, галогенированных углеводородов и лактамов. Особенно подходящими полярными растворителями являются ацетонитрил, этилацетат, метанол, этанол, дихлорметан, тетрагидрофуран (ТГФ), N-метилпирролидон (NMP), 1,2-дихлорэтан, 2,2,2-трифторэтанол и изопропанол.

Кроме того, было показано, что количество органического растворителя предпочтительно выбирать таким образом, чтобы получать по меньшей мере 4%-ный (по весу) раствор соединения формулы (II-A). В предпочтительном варианте осуществления весовое соотношение между соединением формулы (II-A) и органическим растворителем составляет от 2:98 до 80:20, в частности от 3:97 до 50:50, предпочтительно от 4:96 до 30:70.

Было обнаружено, что чем ниже температура во время реакции соединения формулы (II-A) и соединения формулы (II-B), тем выше оптическая чистота соединения формулы (I) или (V), соответственно, в плане хиральности по хиральному центру, обозначенному символом *. Данная оптическая чистота выражается в виде энантиомерного избытка (ее), который определяют как абсолютную величину разницы количеств R и S изомеров, деленной на сумму количеств этих двух изомеров, и обычно выражается в %

Авторам настоящего изобретения удалось показать, что применение температуры реакции 0°C в результате приводит к продукту, имеющему энантиомерный избыток до 40%, что соответствует соотношению [R]/[S], равному 2,3. Однако скорость реакции была достаточно низкой.

Принимая во внимание скорость реакции, предпочтительно проводить реакцию при более высоких температурах, выше 0°C.

Кроме того, может быть целесообразно, особенно в случае, когда применяют низкие температуры реакции, использовать в реакционной среде молекулярные сита.

Энантиомерное соотношение можно далее увеличивать за счет оптимизации условий реакции. Чем выше энантиомерное соотношение, тем лучше. Однако, и при низком энантиомерном соотношении настоящее изобретение может обеспечивать преимущество, так как полное разделение изомеров, например хроматографией, в частности хроматографией на хиральных неподвижных фазах, требует намного меньших затрат по сравнению с рацемической смесью. Таким образом, энантиомерное соотношение должно составлять по меньшей мере 15%, предпочтительно по меньшей мере 20%, более предпочтительно по меньшей мере 25%.

В другом аспекте настоящее изобретение касается способа получения соединения формулы (V), включающего следующие стадии:

i) получение соединения формулы (I), подробно описанное выше;

ii) восстановление соединения формулы (I)

- 9 030508

ральные изомеры формулы (V) представляют собой изомеры, выбранные из группы, состоящей из: α-токоферол (R¹=R³=R⁴=CH3, R⁵=(II-A), в частности (II-ARR), R²=H), β-токоферол (R=R⁴=CH3, R³=4, R⁵=(II-A), в частности (II-ARR), R²=H), γ-токоферол (R¹⁼4, R³=R⁴=CH3, R⁵=(II-A), в частности (II-ARR), R²=H), δ-токоферол (R¹=R³=4, R⁴=CH3, R⁵=(II-A), в частности (II-ARR), R²=H), α-токотриенол (R¹=R³=R⁴=CH3, R⁵=(II-B), R²=H),

β-токотриенол (R=R⁴=CH3, R³=4, R⁵=(II-B), R²=H), γ-токотриенол (R¹⁼4, R³=R⁴=CH3, R⁵=(II-B), R²=H), δ-токотриенол (R¹=R³=4, R⁴=CH₃, R⁵=(II-B), R²=H),

и их сложных эфиров, в частности их ацетатов (R²=COCH₃) или фосфатов.

Особенно предпочтительные соединения формулы (V) представляют собой сложные эфиры органических и неорганических кислот. Примеры сложных эфиров органических кислот представляют собой ацетатные и сукцинатные эфиры, сложные эфиры неорганических кислот представляют собой токоферил фосфаты, дитокоферил фосфаты, в частности α-токоферил фосфат и α-дитокоферил фосфат.

Наиболее предпочтительные соединения формулы (V) представляют собой токоферолы и токоферил ацетаты.

Восстановление на стадии ii) можно проводить разными способами. Обычно соединение восстанавливают с помощью восстановителей.

Предпочтительно восстановление проводят металлическим цинком в присутствии кислоты или смеси кислот, например как описано в US 6096907 или ЕР 0989126, полное содержание которых включено в настоящий текст посредством ссылки.

Стадию восстановления ii) обычно проводят в перемешиваемом сосуде в инертной атмосфере. Более предпочтительно стадию ii) проводят при температуре в диапазоне от 30 до 90°C, в частности от 40 до 65°C.

После завершения реакции соединение формулы (V) очищают, в частности экстракцией.

Было замечено, что восстановление соединения формулы (I) до соединения формулы (V) не изменяет хиральность в хиральном центре, обозначенном символом * на формулах (I) или (V), соответственно.

Было обнаружено, что изомер, изображенный на формуле (II-C), преимущественно дает изомеры соединения формулы (I) или формулы (V), соответственно, имеющие R-конфигурацию хирального центра, обозначенного символом *.

Таким образом, преимущественно получают изомер, имеющий R-конфигурацию хирального центра, обозначенного символом * на формуле (V), относительно соответствующего изомера, имеющего Sконфигурацию указанного хирального центра.

С другой стороны, было обнаружено, что при применении стереоизомеров, изображенных на формуле (II-C), вместо соединений формулы (II-C), преимущественно образуются изомеры соединения формулы (I) или формулы (V), соответственно, имеющие S-конфигурацию хирального центра, обозначенного символом*.

N

Η

В другом аспекте настоящее изобретение касается композиции, содержащей:

a) по меньшей мере одно соединение формулы (II-A),

b) по меньшей мере один кетон формулы (II-B),

c) по меньшей мере одно хиральное соединение формулы (II-C),

d) по меньшей мере одно мочевинное соединение формулы (X-A) или по меньшей мере одно тиомочевинное соединение формулы (X-B)

- 10 030508

Заместители R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Y¹, Z¹, Z² и Z³ уже были подробно описаны в настоящем тексте выше.

Кроме того, подробности касательно соединения формулы (II-A), соединения формулы (II-B), соединения формулы (X-A), соединения формулы (X-B) и хирального соединения формулы (II-C), а также их предпочтительные варианты и соотношения были подробно описаны выше.

Как было описано выше, данная композиция хорошо подходит для синтеза соединения формулы (I), которое можно превращать в соединение формулы (V).

Следовательно, хиральное соединение формулы (II-C) можно применять для получения токоферолов или токотриенолов, что также было подробно описано выше. Данное применение, в частности, подразумевает использование хирального соединения формулы (II-C) для получения соединения формулы (I) с последующим превращением в соединение формулы (V). Когда данное применение осуществляют в присутствии по меньшей мере одного мочевинного соединения формулы (X-A) или по меньшей мере одного тиомочевинного соединения формулы (X-B), в избытке получают стереоизомер формулы (I) или (V), соответственно, имеющий R конфигурацию хирального углеродного атома, обозначенного символом * на формуле (I) или (V), соответственно, относительно соответствующего стереоизомера, имеющего S-конфигурацию.

Подробности касательно хирального соединения формулы (II-C), соединения формулы (I), формулы (V) и мочевинного соединения формулы (X-A) или тиомочевинного соединения формулы (X-B), а также их предпочтительных вариантов и их соотношений были подробно описаны выше.

Примеры

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано приведенными далее примерами.

Применение добавок.

0,5 ммоль 2-ацетил-3,5,6-триметилгидрохинона и 0,795 ммоль добавки, указанной в таблице, суспендировали в круглодонной колбе емкостью 20 мл, оснащенной магнитной мешалкой, нагревателем, влагоотделителем и подводом аргона, при 23°C в 2,5 мл (23,47 ммоль) толуола. Затем добавляли 0,514 ммоль Е,Е-фарнезилацетона, и в конце добавляли 0,795 ммоль Щ)-2-(метоксиметил)пирролидина. Полученную реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение периода времени, указанного в таблице. При нагревании до 120°C воду отгоняли, и реакционная смесь становилась коричневой. По истечении обозначенного времени при температуре 120°C, реакционную смесь охлаждали до 23°C. Затем добавляли 1 мл 2н. HCl, полученную смесь переносили в делительную воронку и тщательно встряхивали. Толуольную фазу отделяли и промывали порциями воды по 10 мл до получения нейтральной водной фазы. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при 40°C и 10 мбар.

Полученный продукт, выделенный колоночной хроматографией на SiO₂, идентифицировали как 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-((3Б,7Б)-4,8,12-триметилтридека-3,7,11-триен-1-ил)хроман-4-он:

- 11 030508

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,30 (с, 3H); 1,51 (с, 6H); 1,52 (с, 3H); 1,54-1,58 (м, 1H); 1,61 (д, J=0,9 Гц, 3H); 1,67-1,78 (м, 1H); 1,67-2,10 (м, 10H); 2,08 (с, 3H); 2,16 (с, 3H); 2,48 (с, 3H); 2,51 (д, J=15,8 Гц, 1H); 2,68 (д, 1=15,8Гц, 1H), 4,45 (ушир. с, 1H); 4,99-5,05 (м, 3H) м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃, 75,5 МГц) δ 12,1; 12,8; 13,3; 15,9; 16,0; 17,7; 22,2; 23,7; 25,1; 26,6; 26,8; 39,4; 39,7 (2С); 49,5; 79,4; 116,7; 120,4; 123,5; 124,0; 124,1; 124,4; 131,3; 132,0; 135,1; 135,7; 145,8; 152,8; 195,2 м.д.

Определение энантиомерного соотношения: ВЭЖХ, Chiralcel® OD-H, 250x4,6 мм, 10 мл EtOH, 990 мл н-гексан, 1,0 мл/мин; детектирование при 220 нм.

Различные добавки

	Добавка	t23°C [Ч]	tl20°C [Ч]	Выход ¹[%]	[R]:[S]	ее [%]
Ссыл. 1	нет	20	1,5	2,2	50:50	0
Ссыл. 2	1,1 -диметилмочевина	17	24	0	_2	_2
Ссыл. 3	1,1,3,3 -тетраметилмочевина	17	48	0	_2	_2
Ссыл. 4	1,3 -дициклогексилмочевина	17	24	0	_2	_2
Ссыл. 5	1,1,3,3 -тетраметилтио мочевина	17	48	0	_2	_2
Ссыл. 6	1,3 -дициклогексилтиомочевина	17	24	0	_2	_2
1	мочевина	16	24	16	63:37	26
2	1,3 -диметилмочевина	16	124	18	58:42	16
3	1,1,3 -триметилмочевина	16	124	9	61:39	22
4	1,3 -дифенилмочевина	0	17	2,6	61:39	22
5	тиомочевина	0	5	13	60:40	20
6	1,3 -дифенилтио мочевина	0	14	3	62:38	24
7	1,3 -бис(3, 5-бис(трифторметил)фенил)тиомочевина	0	14	2	70:30	40

¹ Выход относительно 2-ацетил-3,5,6-триметилгидрохинона.

² Так как реакция не проходила (выход: 0%), измерения невозможны.

Превращение хроманонов в хроманы.

6-Гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-((3E,7Е)-4,8,12-триметилтридека-3,7,11-триен-1-ил)хроман-4-он превращали в α-токотриенол обработкой цинковой пылью и водным раствором соляной кислоты, как подробно описано в работе Baldenius et al., ЕР 0 989 126 А1:

6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-((3E,7Е)-4,8,12-триметилтридека-3,7,11-триен-1-ил)хроман-4-он (5,0 ммоль) (пример 2) растворяли в атмосфере аргона в 25 мл толуола, и добавляли 25% водный раствор НС1 (41,7 мл, 340 ммоль). В полученную механически перемешиваемую двухфазную смесь небольшими порциями (около 0,5 г) добавляли цинковую пыль (65 ммоль) в течение 4 ч. Перемешивание продолжали при 40°C в течение 16 ч и при 65°C в течение 1 ч. После завершения реакции (ТСХ контроль), реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой дикалита. Осадок на фильтре промывали 100 мл н-гептана, и объединенные фильтраты промывали 50 мл воды. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при 40°C и 10 мбар, и сушили в течение 2 ч при 0,003 мбар при 23°C. Полученные 2,22 г желто-коричневого масла очищали колоночной хроматографией (100 г SiO₂ силикагель 60, н-гексан/EtOAc 9:1). После упаривания (40°C/20 мбар) и сушки (0,021 мбар... 23°C) получали α-токотриенол в виде желто-коричневого масла (1,291 г, чистота 93,9 вес.%, выход 57%).

Полученное соединение имело время удерживания, идентичное аутентичному образцу природного (ЕЩЩ-а-токотриенола, и значения в спектре ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) были идентичны значениям для α-токотриенола, описанным, например, в работе Р. Schudel et al., Helv. Chim. Ada 1963, 46, 2517-2526.

Определение энантиомерного соотношения: ВЭЖХ, Chiralcel® OD-H, 250x4,6 мм, 0,5% EtOH в нгексане, 1,0 мл/мин; детектирование при 220 нм.

- 12 030508

1. Способ получения соединения формулы (I)

Claims

<claim-text>ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ</claim-text> <claim-text>включающий стадию, на которой вводят в реакцию соединение формулы (II-A) и соединение формулы (II-B) в присутствии по меньшей мере одного хирального соединения формулы (II-C) и по меньшей мере одного мочевинного соединения формулы (X-A) или по меньшей мере одного тиомочевинного соединения формулы (X-B)</claim-text> <claim-text>где R1, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или метильные группы;</claim-text> <claim-text>R<sup</claim-text>
<claim-text>>2 и R2 представляют собой атом водорода или фенол-защитную группу;</claim-text> <claim-text>R5 представляет собой линейную или разветвленную полностью насыщенную ^^алкильную группу или линейную или разветвленную ^^алкильную группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь;</claim-text> <claim-text>О</claim-text> <claim-text>1 2 ^ΜΙ-ιρ6</claim-text> <claim-text>Y представляет собой CH2Y или</claim-text> <claim-text>где R6 представляет собой линейную или разветвленную ^^алкильную группу, которая необязательно также содержит по меньшей мере одну ароматическую группу и/или С=О и/или NH и/или NH2 группу;</claim-text> <claim-text>Y2 представляет собой ОН, или OR7, или NHR7, или NHCOOR7, или где R7 представляет собой либо линейную или разветвленную ^^алкильную группу, которая необязательно также содержит по меньшей мере одну ароматическую группу и/или С=О и/или NH и/или NH2 группу, либо арильную группу или гетероарильную группу;</claim-text> <claim-text>пунктирная линия (линии) обозначает связь (связи), посредством которой соответствующий заместитель связан с остальной частью формулы (II-C);</claim-text> <claim-text>где * обозначает хиральный центр хирального изомера формулы (I); и где Z1 представляет собой Н, или группу CH2Z4, или арильную группу;</claim-text> <claim-text>Z2 представляет собой Н, или группу CH2Z4, или арильную группу;</claim-text> <claim-text>Z3 представляет собой Н, или группу CH2Z4, или арильную группу; где Z4 представляет собой Н или ^-^-алкильную группу;</claim-text> <claim-text>при условии, что если Z1 отличен от Н, то Z2 представляет собой Н,</claim-text> <claim-text>- 13 030508</claim-text> <claim-text>и при условии, что арильную группу в заместителях Z1, Z2 или Z3 выбирают из групп формулы (XII)</claim-text> <claim-text>где Z5 представляет собой Cr^-алкильную группу или CF3 группу и n равно 0, или 1, или 2, или 3. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R5 имеет формулу (III)</claim-text> <claim-text>где m и p независимо друг от друга имеют значение от 0 до 5, при условии, что сумма m и p составляет от 1 до 5,</claim-text> <claim-text>подструктуры в формуле (III), обозначенные как s1 и s2, могут быть расположены в любом порядке; пунктирная линия обозначает связь, посредством которой заместитель формулы (III) связан с остальной частью соединения формулы (II-B) или формулы (I);</claim-text> <claim-text>значок # обозначает хиральный центр, разумеется, за исключением случая, когда указанный центр</claim-text> <claim-text>связан с двумя метильными группами.</claim-text>
3. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что R‘=R³=R⁴=CH₃, или

R'=R⁴=CH3, R³=H, или R¹=H, R³=R⁴=CH3, или R¹=R³=H, R⁴=CH₃.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соединение формулы (II-C) выбрано из группы, состоящей из
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что мочевинное соединение формулы (X-A) выбрано из группы, состоящей из мочевины, 1,3-диметилмочевины, 1,3диэтилмочевины, 1,1,3-триметилмочевины, 1,1,3-триэтилмочевины, 1,3-дифенилмочевины и 1,3-бис-(3,5бис-(трифторметил)фенил)мочевины.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что тиомочевинное соединение формулы (X-B) выбрано из группы, состоящей из тиомочевины, 1,3-диметилтиомочевины, 1,3диэтилтиомочевины, 1,1,3-триметилтиомочевины, 1,1,3-триэтилтиомочевины, 1,3-дифенилтиомочевины и 1,3-бис-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)тиомочевины.
7. Способ получения соединения формулы (V), включающий стадии:

i) получение соединения формулы (I) по любому из пп.1-б;

ii) восстановление соединения формулы (I)
8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что преимущественно образуется изомер, имеющий R-конфигурацию хирального центра, обозначенного символом * на формуле (I) или (V), относительно соответствующего изомера, имеющего S-конфигурацию указанного хирального центра.
9. Композиция для синтеза соединения формулы (I), как оно определено в п.1, содержащая:

- 14 030508

a) по меньшей мере одно соединение формулы (II-A);

b) по меньшей мере один кетон формулы (II-B);

c) по меньшей мере одно хиральное соединение формулы (II-C);

d) по меньшей мере одно мочевинное соединение формулы (X-A) или по меньшей мере одно тио-

R² представляет собой атом водорода или фенол-защитную группу;

R⁵ представляет собой линейную или разветвленную полностью насыщенную ^^алкильную группу или линейную или разветвленную C6_-25алкильную группу, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь;

о

Y¹ представляет собой CH₂Y² или ' ^nhr6

где R⁶ представляет собой линейную или разветвленную C_1-12алкильную группу, которая необязательно также содержит по меньшей мере одну ароматическую группу и/или С=О и/или NH и/или NH₂группу;

Y² представляет собой ОН, или OR⁷, или NHR⁷, или NHCOOR⁷, или где R⁷ представляет собой либо линейную или разветвленную C_1-12алкильную группу, которая необязательно также содержит по меньшей мере одну ароматическую группу и/или С=О и/или NH и/или NH2 группу, либо арильную группу или гетероарильную группу;

пунктирная линия (линии) обозначает связь (связи), посредством которой соответствующий заместитель связан с остальной частью формулы (II-C);

и где Z¹ представляет собой Н, или группу CH₂Z⁴, или арильную группу;

Z² представляет собой Н, или группу CH₂Z⁴, или арильную группу;

Z³ представляет собой Н, или группу CH₂Z⁴, или арильную группу;

где Z⁴ представляет собой Н или Cr^-алкильную группу;

при условии, что если Z¹ отличен от Н, то Z² представляет собой Н,

и при условии, что арильную группу в заместителях Z¹, Z² или Z³ выбирают из групп формулы (XII)

где Z⁵ представляет собой ^-^-алкильную группу или CF₃ группу и n равно 0, или 1, или 2, или 3.
10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что R⁵ имеет формулу (III)

- 15 030508

L Ч-_v-JmC-_v-' ^J P

sl s2

где m и p независимо друг от друга имеют значение от 0 до 5, при условии, что сумма m и р составляет от 1 до 5;

подструктуры в формуле (III), обозначенные как s1 и s2, могут быть расположены в любом порядке; пунктирная линия обозначает связь, посредством которой заместитель формулы (III) связан с остальной частью соединения формулы (II-B);

значок # обозначает хиральный центр, разумеется, за исключением случая, когда указанный центр связан с двумя метильными группами.
11. Композиция по любому из пп.9 или 10, отличающаяся тем, что R¹=R³=R⁴=CH₃, или

R¹=R⁴=CH3, R³=H, или R'H. R³=R⁴=CH3, или R¹=R³=H, R⁴=CH3.
12. Композиция по любому из предшествующих пп.9-11, отличающаяся тем, что соединение формулы (II-C) выбрано из группы, состоящей из
13. Композиция по любому из предшествующих пп.9-12, отличающаяся тем, что мочевинное соединение формулы (X-A) выбрано из группы, состоящей из мочевины, 1,3-диметилмочевины, 1,3диэтилмочевины, 1,1,3-триметилмочевины, 1,1,3-триэтилмочевины, 1,3-дифенилмочевины и 1,3-бис-(3,5бис-(трифторметил)фенил)мочевины.
14. Композиция по любому из предшествующих пп.9-12, отличающаяся тем, что тиомочевинное соединение формулы (X-B) выбрано из группы, состоящей из тиомочевины, 1,3-диметилтиомочевины, 1,3диэтилтиомочевины, 1,1,3-триметилтиомочевины, 1,1,3-триэтилтиомочевины, 1,3-дифенилтиомочевины и 1,3-бис-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)тиомочевины.