JP5507081B2

JP5507081B2 - クロメンをエナンチオ選択的に水素化する方法

Info

Publication number: JP5507081B2
Application number: JP2008525065A
Authority: JP
Inventors: セッチェル，ケニス・デイビッド・レジナルド; ソロキン，ビクター・ドミトリビッチ
Original assignee: Girindus America Inc
Current assignee: Girindus America Inc
Priority date: 2005-08-01
Filing date: 2006-08-01
Publication date: 2014-05-28
Anticipated expiration: 2026-08-01
Also published as: CN103755675A; CA2617665A1; EP1919887A4; CA2617665C; US8716497B2; CN101535286B; AU2006275587B2; CN101535286A; DK1919887T3; US7528267B2; CN103641808B; US8263790B2; CN103755675B; US20100069653A1; EP1919887B1; AU2006275587A1; CN103641808A; US20070027329A1; WO2007016423A3; US7960573B2

Description

発明の背景
イソフラボン類及びその多くの誘導体は、エストロゲン作用を含む広範囲の重要な生物学的特性を有している。大豆に存在するイソフラバノイド類、例えばゲニステイン及びダイゼインもまた、ホルモン依存性の症状及び疾患の治療に有効となり得る食物フィトエストロゲンとして関心を集めている。大豆イソフラボン類（通常フィトエストロゲン類と呼ばれる）のエストロゲン様活性の効果を調べるとき、該イソフラボン類及び摂取されるその抱合体のみならず、インビボでそれらから生じ得る生物学的に活性な代謝物も考慮する必要がある。ダイゼイン（大豆中のイソフラボンの一種）は、対応するクロマンＳ−（−）エコール（ｅｑｕｏｌ）（その前駆体よりも高いエストロゲン様活性を有する化合物）に変換され得る（Ｋ．Ｄ．Ｒ．Ｓｅｔｃｈｅｌｌ，Ｎ．Ｍ．Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．Ｌｙｄｅｋｉｎｇ−Ｏｌｓｅｎ．Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，２００２，１３２／１２，ｐｐ３５７７−３５８４参照）。この還元的な代謝変換は、「エコールプロデューサ」として知られるある割合のヒトに存在するエコール生産性腸内細菌叢の作用によってもたらされる。エコールは、１９３２年に妊娠した雌馬の尿から最初に分離され、その後、ヒツジの血漿中に見出された（アカツメクサ種に存在するホルモノネチンから誘導される）。１９８２年、それはヒトの尿中で初めて確認された。エコールは、キラル中心を有し、従って、２種のエナンチオマ形で存在し得る。Ｓ−（−）エコールは、ヒトが摂取したイソフラボンの代謝的還元により生成されるエナンチオマであるということが最近明らかになった（ＳｅｔｃｈｅｌｌＫＤＲ，ＣｌｅｒｉｃｉＣ，ＬｅｐｈａｒｔＥＤ，ＣｏｌｅＳＪ，ＨｅｅｎａｎＣ，ＣａｓｔｅｌｌａｎｉＤ，ＷｏｌｆｅＢ，ＮｅｃｈｅｍｉａｓＬ−Ｚ，ＢｒｏｗｎＮ，ＢａｒａｌｄｉＧ，ＬｕｎｄＴＤ，ＨａｎｄａＲＪ，ＨｅｕｂｉＪＥ参照）。Ｓ−エコール（エストロゲン受容体−βに対する強いリガンド）は、腸内細菌叢によって生産される大豆イソフラボン代謝産物で専ら存在するエナンチオマ形である（ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ２００５；８１：１０７２−１０７９）。

ダイゼインのトランスファー水素化に基づくラセミ体（±）エコール（７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−クロマン）の簡便な調製が報告されており（Ｋ．Ｗａｈａｌａ，Ｊ．Ｋ．Ｋｏｓｋｉｍｉｅｓ，Ｍ．Ｍｅｓｉｌａａｋｓｏ，Ａ．Ｋ．Ｓａｌａｋｋａ，Ｔ．Ｋ．Ｌｅｉｎｏ，Ｈ．Ａｄｌｅｒｃｒｅｕｔｚ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，ｖ６２，ｐ７６９０−７６９３）、そしてより最近ではＪ．Ａ．Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ他（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍ．，２００４，１２，ｐｐ１５５９−１５６７）により報告されている。β−シクロデキストリンカラムを用いた（±）エコールのキラルクロマトグラフィ分割によりラセミ混合物からエナンチオマのＳ−エコール及びＲ−エコールを分離する方法が知られている（ＰＣＴ公報ＷＯ０３／２３０５６（２００４年１月２９日公開）（引用によりその内容は本明細書に記載されたものとする）参照）。しかし、この手法は、生産速度にある一定の限界があり、エナンチオ選択的エコールを商業規模の量で生産するには適していないと考えられる。

従って、エナンチオ選択的エコール及び関連するエナンチオ選択的クロマン類を商業規模の量で合成する費用対効果の高い方法を開発することが依然として望まれている。

発明の概要
本発明は、エナンチオ選択的エコールを高純度及び高収率で合成する方法に関する。本発明は、官能化されていない環状オレフィン類、特にクロメン類のエナンチオ選択的水素化によって達成される。

また本発明は、以下のエナンチオマのクロマン（化合物（Ｉ））

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、フェニル、アリール、アルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ＯＲ^８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、ＯＳ（Ｏ）Ｒ^８、チオ、アルキルチオ、メルカプタール、アルキルメルカプタール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、及びハロからなる群から選択され、ここでＲ^８はアルキル及びアルキルアリールであり、かつＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立して−Ｒ^４及び以下

（式中、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３はそれぞれ独立してＨ及びＲ^４から選択される）から選択される）をエナンチオ選択的に調製する方法に関する。

この方法は、１）

から選択されるクロメン化合物を用意する工程、及び
２）以下の化合物（Ｖ）：

（式中、Ｙ及びＸはそれぞれ独立してＳ、Ｏ及びＮからなる群から選択され、かつＲ^１４及びＲ^１５はそれぞれ独立してアルキル、アリール、フェニル、アルキルアリール、及びアリールアルキルからなる群から選択される）で示されるキラル配位子を有するＩｒ触媒の存在下で該クロメンを水素化してクロマンを形成する工程を備える。

また本発明はエナンチオマのエコール又は化合物（ＶＩ）：

（式中、ＺはＨ又はＰＧであり、ここでＰＧは水酸基保護基である）をエナンチオ選択的に調製する方法に関する。この方法は、１）

から選択される３−フェニルクロメンを用意する工程、及び２）以下の化合物（Ｖ）：

（式中、Ｙ及びＸはそれぞれ独立してＳ、Ｏ及びＮからなる群から選択され、かつＲ^１４
及びＲ^１５はそれぞれ独立してアルキル、アリール、フェニル、アルキルアリール、及びアリールアルキルからなる群から選択される）で示されるキラル配位子を有するＩｒ触媒の存在下で該３−フェニルクロメンを水素化してエナンチオマのエコールを形成する工程を備える。３−フェニルクロメン化合物が保護されている（ＸがＰＧである）場合、保護されているエナンチオマのエコール化合物（ＶＩ）を、必要に応じて（例えば酸性化により）エナンチオマのエコール及びその類似体に変換することができる。

さらに本発明は、エナンチオマのエコール及びその類似体をエナンチオ選択的に調製する方法に関する。この方法は、１）３−フェニルクロメン−４−オンをそれに対応するクロマン−４−オンに還元する工程、２）該クロマン−４−オンを対応するクロマン−４−オールに還元する工程、３）該クロマン−４−オールを脱水して、３−フェニル−３，４クロメン及び３−フェニル−２，３クロメンから選択される対応するクロメンに変換する工程、並びに４）キラル配位子を有する化合物（Ｖ）のＩｒ触媒の存在下で該クロメンを水素化してエナンチオマのエコール及びその類似体を形成する工程を備える。

さらに本発明は、エナンチオマのエコールを含むエナンチオ選択的クロマンであって^１３Ｃ、^１８Ｏ、又は^２Ｈの安定な同位体原子を有するものを合成することに関し、ここで、そのような原子は、中間体であるクロメン又はエナンチオ選択的クロマンの調製において、中間工程の１つで導入される。

発明の詳細な説明
定義
用語「エナンチオ選択的」は、一つのエナンチオマをもう一つのエナンチオマよりも優先的にもたらす化学反応を指し、すなわち、一つのエナンチオマ（通常、所望のエナンチオマ）が反応生成物中１０％以上のエナンチオマ過剰率（ｅｅ）を有する反応生成物をもたらす化学反応を指す。

「必要に応じた」又は「必要に応じて」は、その後に記載した状況が発生してもしなくてもよく、従ってその記載が、該状況が発生する場合と発生しない場合とを含むことを意味する。例えば、用語「必要に応じて置換（された）」は、所定の原子上に水素でない置換基が存在してもしなくてもよいことを意味し、従って、その記載は、水素でない置換基が存在する構造と、水素でない置換基が存在しない構造とを包含している。

クロメンのエナンチオ選択的水素化
本発明の一実施形態は、複素環内に含まれるキラル炭素を有しかつ立体特異的配置を有するクロマン又は置換クロマンを調製する方法を提供する。得られるクロマン化合物の一般構造は、本明細書において先に記載した化合物（Ｉ）によって示されるものである。

クロマン化合物（Ｉ）は、環中Ｃ−３炭素の位置でＲ^２によりクロマンが置換され、それにより、Ｃ−３炭素のみがキラリティを有することを示している。この場合、Ｒ^２が水素でない置換基でありかつＣ−３炭素のみがキラリティを有するとき、Ｒ^１及びＲ^３はＨである。合成される化合物（Ｉ）のキラル中心（Ｃ−３炭素の位置）における立体特異的配置は、イリジウム触媒（典型的に１つ以上、より典型的に２つ以上のキラル炭素中心を触媒配位子において有する）におけるキラル配位子の立体特異的配置に左右され得るとともに、いずれかの水素でない置換基Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の種類及び分子量に左右され得る。

キラル選択的水素化のための出発化合物は、本明細書において上述した化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）から選択される、対応するクロメンである。

一方、クロメン化合物（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）は、Ｃ−４の位置（Ｒ^３）又はＣ−２の位置（Ｒ^１）のいずれかにおいて、水素でない置換基により置換することができ、それぞれＣ−４の位置又はＣ−２の位置において、代わりにキラリティをもたらすことができる。Ｒ^１が水素でない置換基でありかつＣ−２炭素のみがキラリティを有するとき、Ｒ^２及びＲ^３はＨである。Ｒ^３が水素でない置換基でありかつＣ−４炭素のみがキラリティを有するとき、Ｒ^１及びＲ^２はＨである。

選択されるキラル触媒系は、化合物（Ｖ）として本明細書において先に示されたキラル配位子を有するエナンチオ選択的イリジウム触媒を含む。

より典型的なイリジウム系触媒は、以下の化合物（ＩＸ）のキラルなホスフィン−オキサゾリン配位子を有する。

（式中、Ｒ^１４及びＲ^１５は先に定義したとおりである。）
好ましい配位子化合物として使用されるものは、Ｒ^１４がフェニルでありかつＲ^１５がメチルである。

オキサゾリン環において（４Ｓ，５Ｓ）の配置を有するホスフィン−オキサゾリン配位子は、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．，２００２，３４４，ｐｇ．４０−４４（Ｍｅｎｇｅｓ及びＰｆａｌｔｚ）のＴｈｒｅｏｎｉｎｅ−ＤｅｒｉｖｅｄＰｈｏｓｐｈｉｎｉｔｅ−ＯｘａｚｏｌｉｎｅＬｉｇａｎｄｓｆｏｒｔｈｅＩｒ−ＣａｔａｌｙｚｅｄＥｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ（引用によりその内容は本明細書に記載されたものとする）に記載された方法により、出発原料Ｌ−トレオニン（２Ｓ，３Ｒ）から合成することができ、また、ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌ（Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）から入手することができる。オキサゾリン環において（４Ｒ，５Ｒ）の配置を有するホスフィン−オキサゾリン配位子は、出発原料としてＬ−トレオニンの代わりにＤ−トレオニン（２Ｒ，３Ｓ）を用いてＭｅｎｇｅｓ及びＰｆａｌｔｚの方法により合成することができる。

この方法は、立体特異性が高いことがわかっており、典型的には、１０％以上のエナンチオマ過剰率（ｅｅ）、より典型的には５０％以上、さらに典型的には９０％以上、一層典型的には９５％以上、最高で１００％、より典型的には最高で９９．５％、さらに典型的には最高で９９％のエナンチオマ過剰率を有するエナンチオマのクロマンを典型的に形成する。

クロメン化合物（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の水素化に先立って、水酸基であるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、又はＲ^７のいずれかを、水酸基保護基ＰＧで保護することができる。典型的な保護基の一つであるメトキシメチル基（−ＭＯＭ）は、初期のクロメン
前駆体（例えばダイゼイン）をメトキシメチルクロリドとともにジイソプロピルエチルアミンの存在下で還流することにより導入することができる。本発明の他の実施形態では、保護されていないヒドロキシル置換基を有するクロメンを、典型的には極性溶媒中で、不斉水素化することができる。該極性溶媒は、保護されていないクロメンの溶解度を高めるものであって、例えば、限定されることなく、酢酸エチル、メタノール、ＴＨＦ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及び酢酸である。

水素化の後、保護基は、酸性化（例えば、メタノール中過剰のＨＣｌにより０℃〜室温で２時間）により除去することができる。他の酸性加水分解試薬（例えば、酢酸ＴＦＡ）を、種々の保護基放出速度で用いることができる。この工程は、化合物の脱保護とも呼ばれる。

クロメンの水素化は、極性溶媒（典型的にはジクロロメタン）中、典型的には最高２００ｐｓｉｇの圧力の水素において、室温以上の温度で行われる。クロメンに対し約０．１ｍｏｌ％以上、より典型的には少なくとも約０．５〜２ｍｏｌ％、典型的には最高約５ｍｏｌ％の触媒濃度において、反応は速やかに（数分以内に）進行する。

エナンチオ選択的水素化の後、得られたエナンチオマのクロマンは、当業者によく知られた手順によって、溶媒、反応物、及び触媒から分離することができ、そして、シリカゲルプラグフィルタでのクロマトグラフィにより精製することができる。生成物の構造は、^１Ｈ及び^１３ＣのＮＭＲ分析により、そして、クロマトグラフィと組み合わされた質量分析により、確認することができる。生成物の立体特異性は、光学二色性によって確認することができる。

エナンチオマのエコールを調製するための３−フェニルクロメンのエナンチオ選択的水素化
本発明の他の実施形態における方法は、エナンチオマのエコール（７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−クロマン）を調製するためのものである。

キラル選択的水素化のための出発化合物は、

（式中、ＺはＨ又はＰＧであり、ここでＰＧは水酸基保護基であり、かつクロメン上のＣ−７の位置にある水酸基及び３−フェニル置換基のＣ−４の位置にある水酸基が保護されており、ここでＰＧは水酸基保護基である）から選択される保護された又は保護されていない対応する３−フェニルクロメンである。

選択されるキラル触媒系は、上記化合物（Ｖ）で示される配位子を有するイリジウム系触媒を含む。より典型的なイリジウム系触媒は、化合物（ＩＸ）として本明細書において先に示されているホスフィン−オキサゾリン配位子を含む。好ましい配位子は、本明細書において先に化合物（Ｘ）として示された化合物である。

合成に使用できる典型的な溶媒には、低級アルキルジハロゲン化物、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、及び酢酸エチルがある。他の必要に応じた溶媒には、単独で又は組み合わせて使用するものとして、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、及びメタノールがある。典型的に反応は、ジクロロメタン中、０〜室温（ｒｔ）の範囲の温度で、１分〜３時間の時間内に、０ｐｓｉｇ（混合物中に水素を吹き込む）から最高１５０ｐｓｉｇの水素圧において、完全に進行する。

文献の開示によれば、官能化線状アルケンを用いる合成において（４Ｓ，５Ｓ）−ホスフィン−オキサゾリン配位子を使用すれば、Ｒ−配置のアルカンと炭素環アルケンのＳ−配置が排他的に得られている（Ａ．Ｐｆａｌｔｚ，Ｆ．Ｍｅｎｇｅｓ．Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００２，３４４／１，ｐｐ４０−４４，Ａ．Ｐｆａｌｔｚ他、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００３，３４５／１−２，ｐｐ３３−４３）。複素環式アルケンのエナンチオ選択的水素化に成功した文献データは見当たらなかった。複素環式アルケンを用いる合成では、合成される複素環式アルカン化合物において置換される炭素の立体特異性（Ｓ配置又はＲ配置のいずれかとして）は、触媒配位子の立体特異性と合致する可能性もあれば、反対となる可能性もある。本発明の一実施形態では、官能化複素環式アルケン（デヒドロエコール化合物（ＶＩＩ））を用いる合成において、（４Ｓ，５Ｓ）−ホスフィン−オキサゾリン配位子を用いることにより、Ｒ−配置のクロマン（Ｒ−エコール）が排他的に得られ、一方、（４Ｒ，５Ｒ）−ホスフィン−オキサゾリン配位子を用いることにより、Ｓ−配置のクロマン（Ｓ−エコール）が排他的に得られた。

実施例９について示されるところによれば、３−フェニル−３，４−クロメンの水素化により、対応する２，３−クロメン中間体が形成され、次いでそれがクロマンに水素化されている。このような場合、３−フェニル−２，３−クロメンは、新規な単離された化合物であり得、そして、本発明のエナンチオ選択的水素化法にとって別の原料クロメンとなり得る。

エコールの合成エナンチオマは、グルクロニド、スルフェート、アセテート、プロピオネート、グルコシド、アセチル−グルコシド、マロニル−グルコシド、及びそれらの混合物からなる群から選択される共役物質により、Ｃ−４’又はＣ−７の位置においてエコール類似体又はエコール抱合体に変換することができる。

得られるエナンチオマのエコール物質は、典型的には、１０％以上のエナンチオマ過剰率（ｅｅ）、より典型的には５０％以上、さらに典型的には９０％以上、一層典型的には９５％以上、典型的には最高で１００％、より典型的には最高で９９．５％、さらに典型的には最高で９９％のエナンチオマ過剰率を有する。

エコール合成のための別の出発原料は、クロメン−４−オン、例えば３−フェニル−クロメン−４−オンである。それは、ダイゼインとして又はそのメトキシ類似体であるホルモノネチンとして、天然に、又は市販品として得ることができる。ダイゼインは、公知の方法（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．，１９９１，ｐａｇｅｓ３００５−３００８（引用によりその内容は本明細書に記載されたものとする）に記載された方法）によって合成することができる。原料であるダイゼインは、保護することができる（例えば、ＭＯＭのような保護基ＰＧにより）。好ましい合成経路において、精製されたビス−ＭＯＭダイゼイン（以下に化合物（ＸＩ）として示される）を水素化し、対応する３−フェニル−クロマン−４−オン（化合物（ＸＩＩ）として示される）のシス体及びトランス体の混合物（１：１）を得る。

メタノール溶媒中の１０％Ｐｄ／Ｃ触媒及びＮＨ_４ＣＯ_２Ｈが、室温一夜でダイゼインをクロマン−４−オンのラセミ体に変換するのに適当であることがわかった。次いで、分離された３−フェニル−クロマン−４−オン生成物を、以下の反応に従ってビス−ＭＯＭダイゼイン−オール（化合物（ＸＩＩＩ））の対応するシス体及びトランス体の混合物（約３．４：１）に還元する。

次いで、ビス−ＭＯＭダイゼイン−オール（クロメン−オールの一種）を脱水して複素環内の３位と４位の環炭素の間に二重結合を導入し、以下の反応に従って、３，４−デヒドロエコール（化合物（ＸＩＶ））の形成をもたらす。

３，４−デヒドロエコールは、結晶化により精製することができ、白色の固体（粉末）を生成する。これは、フリーザにて固体の形態で保存することにより安定化させることができる。空気、水分の存在、及び溶媒中での長時間の保存は、デヒドロエコールの分解を引き起こし得る。

一つの好ましいＩｒ触媒系は、化合物（Ｖ）として示される配位子とＩｒ及び（（ＣＯＤ）Ｃｌ）_２とからなるＩｒ−配位子錯体（錯体（ＸＶ））を含む。

Ｉｒ−配位子錯体は、ジクロロメタン中、標準的な条件下で約１時間、ホスフィン−オキサゾリン配位子を［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２とともに還流することにより、得ることができる。次いで、Ｉｒ−配位子錯体は、含水ジクロロメタン中で、対イオンと反応させられ、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００２，３４４／１，ｐｐ４０−４４でＡ．Ｐｆａｌｔｚが記載するように、キラルＩｒ触媒系を生成させる。好ましいイリジウム触媒配位子は、本明細書で先に示したホスフィン−オキサゾリン配位子化合物（ＩＸ）を含む。好ましい対イオンは、以下に化合物（ＸＶＩ）として示されるＮａＢ（Ａｒ_ｆ）_４である。

官能基又は置換基（例えば水酸基、スルフヒドリル基、あるいはアミノ基）が「保護されている」と言われる場合、該置換基は、保護される部位において不要な副反応を排除するため修飾されている。本発明の化合物に適する保護基は、標準的な教本（例えばＧｒｅｅｎｅ他，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，１９９１））を参照するとともに、当該技術水準を考慮すれば、本願から明らかなことである。

本実施形態において有用な水酸基水酸基保護基には、例えば、アルキル基（典型的にはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、及びベンジル基）、アルコキシアルキル基（典型的にはメトキシメチル基（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、及びジメトキシベンジル基）、トリアルキルシリル部分を含むシリル部分（例えば、トリイソプロピルシリル部分（ＴＩＰＳ）及びトリメチルシリル部分（ＴＭＳ））、アシル部分（例えば、アセチル部分及びベンゾイル部分）、テトラヒドロピラニル部分及び関連する部分、メチルチオメチル部分、並びに、スルホニル部分（例えば、メタンスルホニル部分及びベンゼンスルホニル部分）があるが、これらに限定されるものではない。

通常の試薬及び方法を用いて保護基を除去することができ、それにより保護されていないクロマンまたはクロメンが得られる。

エナンチオマのエコールの使用
合成された立体選択的エナンチオマのエコール化合物（Ｓ−エコール及びＲ−エコール）は、市販又は業務用の製品を製造するため、単離されたエナンチオマとして、又は、ラセミ混合物（１：１）もしくは非ラセミ混合物として使用することができる。エナンチオマのエコール又はそれから調製される組成物又は製品は、経口摂取することができ、あるいは、局所的に、皮内に、皮下に投与することができ、あるいは、担体において吸入することができ、そして、市販又は業務用の食品、医薬、ＯＴＣ（薬局向け）医薬、軟膏、液体、クリーム、又は局所投与に適する他の材料を含むことができる。典型的な食品組成物は、１食あたり、１ｍｇ以上、最高２００ｍｇまでのエコールのエナンチオマを含むことができる。経口投与される医薬は、１用量あたり、１ｍｇ以上、最高２００ｍｇまでのエコールのエナンチオマを含むことができる。局所投与用の製品は、０．１重量％以上、最高１０重量％までのエコールのエナンチオマを含むことができる。

エナンチオマのエコール又はそれから調製される組成物若しくは製剤は、エコールに関連する病気及び症状を治療及び／若しくは予防するため、又は該病気及び症状にかかりやすい傾向を減らすために、対象に投与することができる。組成物又は製品は、１種以上の製薬上許容される佐剤、担体及び／又は賦形剤をさらに含むことができる。エナンチオマのエコールから調製することができる他の組成物及び製品、並びにそれを病気及び症状の治療又は予防に使用することは、ＰＣＴ公報ＷＯ２００４／２３０５６（２００４年１月２９日公開）及びＰＣＴ公報ＷＯ２００４／０３９３２７（２００４年５月１３日公開）（これらの内容は引用により本明細書に記載されたものとする）に開示されている。

方法
Ａ．（４Ｒ，５Ｒ）−ホスフィン−オキサゾリン配位子の合成法
本明細書において先に化合物（Ｘ）として示した（４Ｒ，５Ｒ）−ホスフィン−オキサゾリン配位子を、Ｐｆａｌｔｚ他に発行された米国特許第６６３２９５４号（その内容は引用により本明細書に記載されたものとする）の実施例Ａ１２及びＢ１２にほぼ従って合成した。ＰｆａｌｔｚはＬ−トレオニンから出発して（４Ｓ，５Ｓ）−ホスフィン−オキサゾリンを調製したが、この方法はＤ−トレオニンから出発した。

ａ）Ｄ−トレオニンメチルエステルの調製
ガス状ＨＣｌのメチルアルコール溶液（２Ｎの２１０ｍｌ又は０．４６ｍｏｌ）を、磁気攪拌器、熱電対、窒素導入管、冷却器、及び加熱マントルを備える０．５Ｌの３つ口丸底フラスコに入れた。合計２５．１ｇ（０．２１ｍｏｌ）のＤ−トレオニン（９８％、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液に室温で加え、そして得られた混合物を一夜還流した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ＝７：２．５：０．５の混合物を移動相として用いるＴＬＣにより反応をモニターした。Ｄ−トレオニンのすべてが実質的に消費されたときに反応を停止した（Ｄ−トレオニンメチルエステルはＲｆ＝０．３９でニンヒドリンにより「ニンジン」色のスポットをもたらし、Ｄ−トレオニンはＲｆ＝０．１９でニンヒドリンにより赤色のスポットをもたらす）。ロータリーエバポレータで溶媒を除去して３９．４９ｇ（１１０％収率）のガラス状物質を得た。これを精製することなく次の工程に使用した。

ｂ）Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−トレオニンメチルエステルの調製
粗Ｄ−トレオニンメチルエステル（３９．４９ｇ）を３００ｍＬのメタノールに溶解させ、そして、熱電対、磁気攪拌器及び氷冷浴を備える１Ｌの３つ口丸底フラスコに移した。溶液を１２℃に冷却し、そして合計６４．１ｇ（０．６３ｍｏｌ、３当量）をフラスコに加え、−１０℃に冷却した。合計３０．９ｇ（０．２１ｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを溶液に加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。この時間の後、溶媒をロータリーエバポレータで除去して、粘性の半固体を得た。合計３００ｍＬの冷水をこの残渣に加え、
有機物質を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離して、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータで除去して５２．０２ｇ（１０４％）の透明な黄色油を得た（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝６：４でＲｆ＝０．３９）。得られた油を２００ｍＬのエーテルから結晶化し、白色固体を得た。これを、ろ過して、ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、吸引下で乾燥した。真空デシケータでさらに乾燥して、４２．３５ｇ（２工程で８４．７％の収率）を得た。

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH₃), 3.42 (d, 1H, OH), 3.78 (s, 3H, OCH₃), 4.42 (dq, J = 2.6 Hz, J = 6.3 Hz, 1H, CH-O), 4.78 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.7 Hz, 1H, CH-N), 7.2 (bd, J = 9. 0 Hz, 1H, NH), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H, Ph), 7.43 (t, J = 7.3 Hz, 1H, Ph), 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 2H, Ph)。

¹³C APT NMR (75 MHz, CDCl3, δ): 19.94, 52.47, 57.79, 67.97, 127.14, 128.48, 131.80, 133.56, 168.07, 171.49。

ｃ）（４Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
過剰の塩化チオニル（７５ｍＬ）を、熱電対、磁気攪拌器、苛性スクラバー、及びドライアイス／アセトン冷却浴を備える２５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、−３５℃に冷却した。反応温度を−２０℃に維持しながら、固体のＮ−ベンゾイル−Ｄ−トレオニンメチルエステル（２５．７５ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を少しずつフラスコに加えた。完全に加えた後、得られた混合物をゆっくり室温にまで暖め、さらに１時間撹拌した。反応を〜５℃で一夜保持した後、過剰の塩化チオニルを真空下〜３０℃で除去した。得られた油を、冷飽和重炭酸ナトリウム（１．５Ｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータで除去して２２．９３ｇの透明な油を得た。この油を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン＝１：１を溶離液として用いた１３×９ｃｍシリカゲルプラグで精製して、１９．８８ｇ（８３．６％収率）の透明な油を得た。これを白色固体にゆっくり結晶化させた（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン＝１：１でＲｆ＝０．１７）。

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H, CH₃), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 4.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H, CH-N=C), 5.05 (J = 6.0 Hz, J = 10.2 Hz, 1H, CH-O), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H, Ph), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 1H, Ph), 7.43 (t, J = 7.3 Hz, 1H, Ph), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H, Ph)。

¹³C NMR (75 MHz, CDCl3, δ): 16.13, 51.96, 71.67, 77.55, 127.17, 128.21, 128.44, 131.69, 166.06, 170.31。

ｄ）（４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）−１，３−ジフェニル−プロパン−２−オールの調製
無水ジエチルエーテル２００ｍＬ中（４Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル８．６１ｇ（３９．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、熱電対、窒素導入管、磁気攪拌器、及びドライアイス／アセトン冷却浴を備える２００ｍＬの３つ口丸底フラスコに入れた。ジエチルエーテル中１Ｍの塩化ベンジルマグネシウム溶液を合計１２０ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ、３当量）、シリンジを介して−７８℃で反応物に加えた。冷却浴を取り除き、そして反応混合物を２時間内に室温にまで暖め、この温度で１時間撹拌した。得られた乳状の溶液を、塩化アンモニウムの冷水溶液（１．２Ｌ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、１６．９５ｇの透明な油を得た。この粗生成物を、ヘキサン／酢酸
エチル＝２５／１混合物を溶離液として用いたシリカゲルカラムで精製して、１３．７５ｇ（８６％収率）の純粋な物質を白色の発泡体／粉末として得た（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９でＲｆ＝０．４９）。

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ): 1.70 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH₃), 2.10 (s, 1H, OH), 2.67 (d, J = 13.8 Hz, 1H, CH₂), 2.92 (J = 13.8 Hz, 1H, CH₂), 3.11 (d, J = 14.1 Hz, 1H, CH₂ 3.17 (d, J = 13.8 Hz, 1H, CH₂), 4. 10 (d, J = 9.3 Hz, 1H, CH-N=C), 4.81 (dq, J = 6.9 Hz, J = 9.3 Hz, 1H,CH-O), 7. 20-7.30 (m, 13H, Ph), 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 2H, Ph)。

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃, δ): 16.70, 42.22, 42.75, 71.81, 76.13, 79.34, 126.42,
128.08, 128.10, 128.23, 130.95, 131.31, 137.11, 137.22, 164. 06。

ｅ）（４Ｒ，５Ｒ）−Ｏ−［１−ベンジル−１−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）−２−フェニルエチル］−ジフェニル−ホスフィナイトの調製
無水ペンタン２００ｍＬ中（４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）−１，３−ジフェニル−プロパン−２−オール６．６４ｇ（１６．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、熱電対、窒素導入管、磁気攪拌器、及びドライアイス／アセトン冷却浴を備える５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに入れた。ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を合計１３ｍＬ（２０．８ｍｍｏｌ、１．２６当量）−７８℃でフラスコに加え、続いて４．３２ｇ（３７．１７ｍｍｏｌ、２．２６当量）のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを加えた。冷却浴を取り除き、そして混合物を１時間内に０℃にまで暖め、さらに１．５時間撹拌した。この時間の後、合計４．１０ｇ（１８．５８ｍｍｏｌ）のジフェニルクロロホスフィンを反応物に加えた。そして得られた混合物を室温まで暖めた。この温度で３時間撹拌した後、溶媒をロータリーエバポレータで除去してオフホワイトの半固体を得た。粗生成物を、最小限の量のジクロロメタンに溶解し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２０を溶離液として用いたシリカゲルプラグにより精製して、８．７８ｇ（９６％収率）の白色発泡体を得た（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９でＲｆ＝０．５６）。分離した発泡体を、シリカゲルカラム及びＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５０によりもう一度精製して、５．５６ｇ（６１％収率）の純粋な生成物を塊状の白色粉末として得た。

ｆ）テトラキス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ホウ酸ナトリウムの調製（Ｄ．Ｌ．Ｒｅｇｅｒ，Ｔ．Ｄ．Ｗｒｉｇｈｔ，Ｃ．Ａ．Ｌｉｔｔｌｅ，Ｊ．Ｊ．Ｓ．Ｌａｍｂａ，Ｍ．Ｄ．ＳｍｉｔｈによるＩｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４０，３８１０−３８１４に記載されたとおり）
工程ｆ−１：合計３．４９ｇ（３１．７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラフルオロホウ酸ナトリウム、４．９８ｇ（２０５ｍｍｏｌ、６．４５当量）、及び６００ｍＬの無水エーテルを、オーバーヘッド攪拌器、滴下漏斗、熱電対、冷却器、窒素導入管、及び加熱マントルを備える２Ｌの４つ口丸底フラスコに充填した。ジブロモエタン（〜１ｍＬ）を加え、そしてフラスコを徐々に加熱して反応を開始させた。熱を除去し、エーテル１００ｍＬ中３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−ブロモベンゼン５０．９４ｇ（１７４ｍｍｏｌ、５．４７当量）の溶液を３０分で滴下し、それにより溶液をゆっくり還流させた。一旦すべての臭化物を加えたら、反応物を加熱マントルで加熱してさらに１時間還流を続けた。次いで熱を除去し、そして得られた混合物を室温で一夜撹拌した。この時間の後、反応混合物を、炭酸ナトリウムの冷溶液（水９５０ｍＬ中Ｎａ_２ＣＯ_３７７ｇ）に注ぎ、３０分間撹拌した。上層にある褐色の有機層を分離し、底にある乳状の水性層をエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、１７ｇの炭とともに２時間室温で撹拌した。混合物を、セライトパッドでろ過し、エーテルをロータリ
ーエバポレータで除去して３２．４ｇの褐色半固体を得た。得られた粗生成物を、８００ｍＬのベンゼンに溶解し、ディーン−スタークトラップを用いて３時間の共沸蒸留により水を除去した。溶媒の体積を約２００ｍＬにまで減らし、そして残渣を氷浴で冷却して、固体と重い褐色油の混合物を生成させた。この不均一混合物をろ過し、ベンゼン（３×５０ｍＬ）、次いでヘキサン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。分離した固体を、吸引下及び窒素気流下で乾燥して、１３．２８ｇ（４７％収率）の白色固体を得た（ＥｔＯＡｃでＲｆ＝０．１５）。

工程ｆ−２：キラル（４Ｒ，５Ｒ）−イリジウム錯体：（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００２，３４４／１，ｐｐ４０−４４においてＡ．Ｐｆａｌｔｚにより記載される４Ｓ，５Ｓ−イリジウム錯体の合成と類似の方法により）ジクロロメタン１５０ｍＬ中（４Ｒ，５Ｒ）−Ｏ−［１−ベンジル−１−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）−２−フェニルエチル］−ジフェニル−ホスフィナイト５．４９ｇ（９．８８ｍｍｏｌ、１．８２当量）の溶液を、熱電対、磁気攪拌器、冷却器、窒素導入管、及び加熱マントルを備える５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに入れた。合計３．６５ｇ（５．４３ｍｍｏｌ、１当量）のイリジウム錯体［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２を少しずつフラスコに加え、生成した赤色溶液を２時間還流した。加熱マントルを取り外し、そして１０．２５ｇ（１１．５６ｍｍｏｌ、１．１７当量）の固体のテトラキス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ホウ酸ナトリウムを反応混合物に加えた。得られた混合物を５分間激しく撹拌した後、１３０ｍＬの水で希釈した。この不均一混合物をさらに１５分間撹拌し、層分離させた。水相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させて、１９．０５ｇの橙色発泡体を得た。得られた粗物質を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン＝１：１を溶離液として用いたシリカゲルプラグ（３６６ｇのＳｉＯ_２）により精製した。溶媒をロータリーエバポレータで除去して、１４．８１ｇ（７９％収率）の触媒を明るい橙色の粉末として得た（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン＝６：４でＲｆ＝０．２８）。

Ｂ．ＴＭＳ誘導体化及びＴＢＤＭＳ誘導体化の方法
ａ．ＴＭＳ：２０μｇのＲ−エコール及びＳ−エコールを別々の誘導体化バイアルに入れ、窒素下で乾燥させた。Ｔｒｉ−Ｓｉｌ試薬を６滴、それぞれのバイアルにガラスピペットを用いて加えた。そして内容物を３０分間６５℃で加熱した。処理した試料を窒素下で乾燥し、５０μＬのヘキサンで戻した。次いでこの試料をＧＣ／ＭＳにかけた。

ｂ．ＴＢＤＭＳ：２０μｇのＲ−エコール及びＳ−エコールを別々の誘導体化バイアルに入れ、窒素下で乾燥させた。１００μＬのアセトニトリル及び１００μＬのＭＴＢＳＴＦＡ＋１％ｔ−ＢＤＭＣＳを各バイアルに加え、そして内容物を１時間１００℃で加熱した。処理した試料を窒素下で乾燥し、５０μＬのヘキサンで戻した。次いでこの試料をＧＣ／ＭＳにかけた。

Ｃ．ＧＣ／ＭＳ分析及びＬＣ／ＭＳ分析
ＧＣＭＳ：生成物及び中間生成物を、ＨＰガスクロマトグラフ５８９０シリーズＩＩを装備したＶＧＡｕｔｏｓｐｅｃ磁場型質量分析計を用いて分析した。ソリッドガラス針注射器を用い、ヘリウムをキャリアガスとして用いて、試料をＪ＆ＷＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＤＢ１カラム（０．２５ｍｍＩ．Ｄ．、０．２５μｍフィルム）に注入した。最初に２２５℃で１．０分間、次いで３１０℃まで上昇、そして１０分間保持の温度勾配を使用し、その後、次の注入を行った。ＥＩ^＋磁気走査分析により１００〜９００の質量範囲でフルスキャントレースを得るとともにすべての生成物のスペクトルを得た。

ＬＣＭＳ：生成物及び中間生成物を、ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣを装備したＷａｔｅｒＱｕａｔｔｒｏＭｉｃｒｏＡＰＩタンデム型質量分析計を用いて分
析した。水を使用する二移動相系、２ｍＭ酢酸アンモニウム（移動相Ａ）及びメタノール、２ｍＭ酢酸アンモニウム（移動相Ｂ）＋０．１％蟻酸を、５０／５０の定組成に維持した。プローブの前にレオダイン注射器をすみやかに配置し、装置へのダイレクトループ注入を可能にした。キャピラリー電位３．５ｋＶ、コーン１８Ｖ、衝突ガス１８、質量範囲１００〜５００、ＥＳＩ＋のＭＳ分析を行うことにより、フルスキャントレースを得るとともにすべての生成物のスペクトルを得た。

実施例
実施例１：ＭＯＭ−保護されたクロメン−オン（ビス−ＭＯＭダイゼイン，７−メトキシメトキシ−３−（４’−メトキシメトキシ−フェニル）−２Ｈ−クロメン−４−オン）の合成
熱電対、オーバーヘッド攪拌器、加熱マントル、滴下漏斗、及び窒素導入管を備える１２Ｌの４つ口丸底フラスコにおいて、合計３２９ｇ（１．２９ｍｏｌ）の９７％ダイゼイン（ＬＬＣＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより入手）を４．５Ｌのジクロロメタンと混合した。得られた白色懸濁液を８℃に冷却し、そして、合計６５５．８ｇ（５．０７ｍｏｌ、３．９当量）のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）をこのポットに加えた。２０分の後、合計３７３ｇ（４．６３ｍｏｌ、３．５９当量）のクロロメチルメチルエーテル（ＭＯＭ−Ｃｌ）を８℃において滴下漏斗を介して混合物に加えた。氷浴を取り除き、代わりに加熱マントルを用いて２時間で室温まで暖めた。ポット温度を４０℃に保持し、ダイゼイン及びモノ−ＭＯＭ中間体がＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１でダイゼインはＲｆ＝０．２３、モノ−ＭＯＭはＲｆ＝０．３８、ビス−ＭＯＭ−ダイゼインはＲｆ＝０．６２）において消えるまで、反応をこの温度で保持した（通常、一夜）。得られた透明な褐色溶液を室温に冷却し、撹拌下、ゆっくり、水４Ｌ、氷１ｋｇ、飽和重炭酸ナトリウム１Ｌ、及びジクロロメタン３Ｌの冷混合物に注いだ。この混合物は、強力なオーバーヘッド攪拌器及び熱電対を備える２０Ｌのプラスチックバケツにおいて調製した。生成物の分解を回避するため、この工程中、生成する溶液のｐＨを塩基性にしておかなければならない。有機相を分離し、水相を再度ジクロロメタン（２×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×３Ｌ）、重炭酸ナトリウム（３Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（５００ｇ）で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して４３１ｇ（９７％収率）の生成物を黄色固体として得た。この物質を熱（５６℃）酢酸エチル３．５Ｌからの結晶化により精製した後、ろ過及びそれに伴うＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：１（２Ｌ）での洗浄を行った。分離した固体を３５℃で真空オーブンにおいて一夜乾燥し、３４０．６ｇ（７７％の分離収率）のビス−ＭＯＭ−ダイゼインを白色固体として得た。母液からもう一度分離（合計６６．３１ｇの生成物）を行うことにより、合わせて９１．７８％の収率でビス−ＭＯＭ−ダイゼインを得た。

ガスクロマトグラフィ質量分析（ＧＣ−ＭＳ）によるトレース及びスペクトルを、「方法」の項で記載したＧＣ−ＭＳ法に従い、ビス−ＭＯＭダイゼイン生成物について得た。それらを図１Ａ及び１Ｂにそれぞれ示す。液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によるトレース及びスペクトルを、「方法」の項で記載したＬＣ−ＭＳ法に従い、ビス−ＭＯＭダイゼイン生成物について得た。それらを図１Ｃ及び１Ｄにそれぞれ示す。

^１ＨＮＭＲ及び^１３ＣＮＭＲのデータを以下に示す。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, .): 8.21 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.92 (s, 1H), 7. 48 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.07 (m, 4H), 5.26 (s, 2H, OCH₂O), 5.20 (s, 2H, CH₂O), 3.50 (s,
3H, CH₃O), 3.48 (s, 3H, CH₃O).。

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃, .): 175.697, 161.337, 157.543, 152.228, 130.045, 127.716, 125.329, 124.690, 119.076, 116.147, 115.370, 102.969, 94.280, 56.290, 55.861。

実施例２：クロメン−オンの水素化によるクロマン−オン（７−メトキシメトキシ−３−（４’−メトキシメトキシ−フェニル）クロマン−４−オン）の生成
冷却器、熱電対、オーバーヘッド攪拌器、加熱マントル、及び窒素導入管を備える１２Ｌの４つ口丸底フラスコに、合計３３６．５ｇ（０．９８３ｍｏｌ）のビス−ＭＯＭ−ダイゼイン及び３．３Ｌのメタノールを投入した。固体の蟻酸アンモニウム（３０９．４ｇ、４．９０６ｍｏｌ、５当量）を撹拌下フラスコに加え、生じたスラリーを２０分間室温で撹拌した。合計２３．２ｇ（６．８９重量％）の乾燥１０％Ｐｄ／Ｃを、窒素雰囲気下で慎重にポットに移し、そして反応温度を４５℃に維持した。出発原料がすべてなくなるまで（通常、５時間を要する）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：８でビス−ＭＯＭ−ダイゼインはＲｆ＝０．２２、生成物はＲｆ＝０．２９）により反応をモニターした。温かい（〜３０℃）反応混合物を、セライト（１４２ｇ）ろ過して触媒を除去し、そしてフィルタを２Ｌのジクロロメタンで洗浄した。有機ろ液を合わせ、そして溶媒を減圧下で除去し、黄色の固体を得た。これをメタノール−ヘキサンから再結晶化して２４１．２ｇ（７１．３％収率）の生成物を白色固体として得た。母液からさらに分離（３６．９４ｇ）を行い、合わせて８２．２％の収率で生成物を得た。

クロマン−４−オン生成物のＧＣ−ＭＳトレース及びスペクトルを図２Ａ及び２Ｂにそれぞれ示す。クロマン−４−オン生成物のＬＣ−ＭＳトレース及びスペクトルを図２Ｃ及び２Ｄにそれぞれ示す。

^１ＨＮＭＲ及び^１３ＣＮＭＲのデータを以下に示す。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, .): 9.0 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.95 (dd, 2H, J = 9. 0Hz,
J = 2.4Hz), 7.00 (dd, 2H, J = 9.0 Hz, J = 2.4 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.1 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.20 (s, 2H, OCH₂O), 5.15 (s, 2H, OCH₂O), 4.62 (d, 1H, CH₂O, J = 0.6 Hz), 4.60 (d, 1H, CH₂O, J = 2.7 Hz), 3.87 (dd, 1H, CH,
J = 7.8 Hz, J = 6.0 Hz), 3.47 (s, 3H, CH₃O), 3.45 (s, 3H, CH₃O)。

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃, .): 190.98, 163.441, 163.174, 156.686, 129.560, 129.423, 128.516, 94.312, 94.029, 71.782, 56.290, 55.853, 51.145。

実施例３：クロマン−オンの還元によるクロマン−オール（７−メトキシメトキシ−３−（４’−メトキシメトキシ−フェニル）クロマン−４−オール）のシス及びトランス異性体混合物としての生成
熱電対、オーバーヘッド攪拌器、氷／メタノール冷却浴、滴下漏斗、及び窒素導入管を備える１２Ｌの４つ口丸底フラスコに、合計２５．３３ｇ（０．６７ｍｏｌ）の固体の水素化ホウ素ナトリウムを投入した。合計３Ｌの乾燥ＴＨＦをフラスコに加え、得られた懸濁液を１．４℃に冷却した。氷酢酸（５２．５４ｇ、０．８７５ｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍＬ中の溶液としてフラスコにゆっくり加え、そして混合物を１０℃で２０分間撹拌した。反応物を−４℃に冷却し、ＴＨＦ１．３Ｌ中ビス−クロマン−４−オン２３０．１ｇ（０．６６８ｍｏｌ）の溶液をフラスコに加えた。反応物を３日間室温においてゆっくり撹拌し、原料ケトンがすべてなくなるまでＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムの冷飽和溶液１２Ｌに加えることにより反応を失活させ、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（１×３Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して２２９．７ｇ（９９．２％収率）の生成物を無色の粘稠油として得た（シス：トランス＝３：１異性体の混合物として）。この物質を精製することなく次工程に使用した。

クロマン−オール生成物のＧＣ−ＭＳトレース及びスペクトルを図３Ａ及び３Ｂにそれぞれ示す。クロマン−オール生成物のＬＣ−ＭＳトレース及びスペクトルを図３Ｃ及び３
Ｄにそれぞれ示す。各質量分析ではクロマン−オール生成物に対しＭＷが３２８として示されている一方、実際のＭＷは３４６であり、１８の差がある。ＮＭＲデータにより生成物の構造が確認されるため、クロマン−オール生成物は質量分析中に試料のイオン化によって脱水を受けると考えられる。その結果、１つの水分子が失われ、これが、質量分析において荷電した分子イオンをもたらし、１８原子質量単位（ａ．ｍ．ｕ．）の減少を生じさせると考えられる。

^１ＨＮＭＲ及び^１３ＣＮＭＲのデータを以下に示す。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃., トランス異性体): 7.32 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.12 (dd, 2H, J = 8.7 Hz, J = 2.l Hz), 6.98 (dd, 2H, J = 8.4 Hz, J = 1.8 Hz), 6.63 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.7 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.12 (s, 4H, OCH₂O), 4. 81 (dd, 1H, CHOH, J = 7.5 Hz, J = 5.1 Hz), 4.30 (dd, 1H, CH₂O, J = 10.8 Hz, J = 3.3
Hz), 4.18 (dd, 1H, CH₂O, J = 11.4 Hz, J = 8.4 Hz), 3.44 (s, 6H, CH₃O), 3.04 (ddd, 1H, CH, J = 11.4 Hz, J = 8.3 Hz, J = 3.3 Hz), 2.27 (d, 1H, OH)。

シス異性体について： 7.20-7.10 (m, 3H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.68-6.52 (m, 2H), 5.14 (s, 2H, OCH2O), 5.13 (s, 2H, OCH2O), 4.68 (br.s, 1H), 4.51 (dd, 1H, J = 12.0 Hz, J = 10.5 Hz), 4.3-4.1 (m, 1H), 3.45 (s, 6H, CH₃O), 3.23 (ddd, 1H, J = 11.7
Hz, J = 6.6 Hz, J = 3.3 Hz,
¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃, トランス異性体): 157.964, 156.443, 131.971, 129.366, 129.204, 128.921, 118.331, 116.608, 109.489, 109.327, 103.810, 94.337, 94.304, 69.023, 68.069, 55.910, 55.877, 46.186。

実施例４：クロマン−オールの脱水によるクロメン（ビス−ＭＯＭ−デヒドロエコール（７−メトキシメトキシ−３−（４’−メトキシメトキシ−フェニル）−２Ｈ−クロメン））の生成
上記アルコール（シス−トランス異性体の混合物として）２２７．７ｇ（０．６５８ｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ３．５Ｌに溶解し、そして、熱電対、オーバーヘッド攪拌器、氷／メタノール冷却浴、滴下漏斗、及び窒素導入管を備える１２Ｌの４つ口丸底フラスコに移した。合計６６７．３ｇ（６．５８ｍｏｌ）のＥｔ_３Ｎを−８℃で該アルコール溶液に加え、その後、ＴＨＦ１．５Ｌ中無水メタンスルホン酸２２２．７ｇ（１．２８ｍｏｌ）を加えた。アルコールがすべてなくなるまで（約２時間）ＨＰＬＣによるモニター及び撹拌を行いながら、反応物を室温まで暖めた。冷水１０Ｌに加えることにより反応を失活させた。有機層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３Ｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して粘稠な半固体の物質を生成させた。得られた混合物をヘキサン（１．５Ｌ）で希釈し、氷上で冷却した。析出した固体をろ過し、ヘキサン（２×１Ｌ）で洗浄し、窒素下で乾燥して１３６ｇ（６３％収率）のビス−ＭＯＭ−デヒドロエコールを白色固体として得た。さらに１０ｇを母液から分離して合計１４６ｇの生成物を６９％の総収率で得た。分離したアルケン（１３１．６ｇ）を、ジクロロメタンを溶離液として用いたシリカゲルプラグでさらに精製して、１２４．８ｇ（９４．８％回収率）のビス−ＭＯＭ−デヒドロエコールを白色固体として得た。この物質を不斉水素化に用いた。

ビス−ＭＯＭ−デヒドロエコール生成物のＧＣ−ＭＳトレース及びスペクトルを図４Ａ及び４Ｂにそれぞれ示す。ビス−ＭＯＭ−デヒドロエコール生成物のＬＣ−ＭＳトレース及びスペクトルを図４Ｃ及び４Ｄにそれぞれ示す。

^１ＨＮＭＲ及び^１３ＣＮＭＲのデータを以下に示す。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, .): 7.33 (dd, 2H, J = 8.7 Hz, J = 2.1 Hz), 7.03 (dd, 2H, J = 8.7 Hz, J = 1.8Hz), 6.97 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.67 (s, 1H, HC=C), 6.59 (d
d, 2H, J = 7.2 Hz, J = 2.4 Hz), 5.17 (s, 2H, OCH₂O), 5.14 (s, 2H, OCH₂O), 5.09 (d, 2H, OCH₂C=C, J = 1.2 Hz), 3.46 (s, 6H, CH₃O)。

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃, .): 157.883 (C7), 156.855 (C9), 154.153 (C4’), 130.596 (C10), 128.816 (C3), 127.360 (C8), 125.750 (C6), 118.323 (C4), 117.401 (C1’),
116.390 (C3’), 109.319 (C5), 103.842 (C2’), 94.377 (OCH₂O), 94.329 (OCH₂O), 67.171 (C2), 55.958 (CH₃O)。

実施例５：ビス−ＭＯＭ−デヒドロエコールのエナンチオ選択的水素化によるＭＯＭ−保護されたＳ−エコール（（Ｓ）−７−（メトキシメトキシ）−３−（４’−メトキシメトキシ）−フェニルクロマン）の生成
磁気攪拌器、熱電対、ガス導入管、及び圧力逃し弁を備える２Ｌのガラス反応器に、ジクロロメタン１．３Ｌ中ビス−ＭＯＭ−デヒドロエコール６０．４８ｇ（０．１８４ｍｏｌ）及び（（４Ｒ，５Ｒ）−（−）−Ｏ−［１−ベンジル−１−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−２−フェニルエチル］−ジフェニルホスフィナイト−（１，５−ＣＯＤ）−イリジウム（Ｉ）テトラキス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）−フェニルボレート３．１０ｇ（０．００１８ｍｏｌ、１ｍｏｌ％）の溶液を入れた。空気を窒素で置換した後、水素によるパージを行って、６０ｐｓｉｇの水素圧を維持した。反応混合物をＴＬＣでモニターした（酢酸エチル／ヘキサン＝１：９にて、原料であるビス−ＭＯＭ−デヒドロエコールはＲｆ＝０．２６で、ホットプレート上ＰＭＡにより緑がかったスポットとなり、ビス−ＭＯＭ−エコールはＲｆ＝０．２８でＰＭＡにより紫色スポットとなる）。反応をＧＣ−ＭＳでモニターしてもよい（ＨＰ５８９０及びＭＳ５９７２を使用した。カラムＤＢ−５ＭＳ、３０ｍ長、０．２５ｍｍＩＤ、０．２５μｍフィルム、Ｈｅキャリアガス、流速１．７ｍＬ／分、温度プログラム：５０℃１分間、２０℃／分で３００℃まで、３００℃で５分間保持、実行時間１８．５分。生成物の保持時間は１５．７７分であり、出発原料の保持時間は１６．４１分である）。

出発原料がすべて消費されるまで、この反応を６０ｐｓｉｇの水素圧で１１０分間保持した。水素を速やかに窒素に置換し、透明な赤色溶液を、塩化アンモニウムの冷溶液（飽和塩化アンモニウム１Ｌと氷２ｋｇ）で失活させた。有機物をジクロロメタン（２×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機相を２Ｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、赤色油を、酢酸エチル／ヘキサン＝２：８混合物を溶離液として用いるシリカゲルにより精製して、４２．８ｇ（７０．３％収率）のビス−ＭＯＭ−エコールをｍｐ３７〜３８℃の白色固体として得た。

ＭＯＭ−保護されたＳ−エコール生成物のＧＣ−ＭＳトレース及びスペクトルを図５Ａ及び５Ｂにそれぞれ示す。ＭＯＭ−保護されたＳ−エコール生成物のＬＣ−ＭＳトレース及びスペクトルを図５Ｃ及び５Ｄにそれぞれ示す。

^１ＨＮＭＲ及び^１３ＣＮＭＲのデータを以下に示す。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, .): 7.16 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 7.02 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.9 (s, 1H), 6.59 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J = 2.4 Hz), 6.58 (s, 1H), 5.17 (s, 2H, CH₂O), 5.14 (s, 2H, CH₂O), 4.30 (ddd, 1H, J = 10.8 Hz, J = 4.2 Hz, J = 1.5Hz),
3.96 (t, 1H, J = 10.8 Hz), 3.47 (s, 6H, CH₃O), 3.17 (m, 1H, CH), 2.93 (d, 2H, J
= 8.7 Hz, CH₂)。

¹³C NMR (75 Mhz, CDCl₃, .): 156.653 (C7), 156.265 (C9), 154.938 (C4’), 134.681 (C10), 130.151 (C8), 128.330 (C6), 116.576 (C3’), 115.532 (C1’), 109.020 (C5), 104.344 (C2’), 94.571 (OCH₂O), 94.498 (OCH₂O), 71.022 (C2), 55.950 (CH₃O), 5
5.918 (CH₃O), 37.893 (C3), 31.891 (C4)。

実施例６：ビス−ＭＯＭ−Ｓ−エコールの脱保護によるＳ−エコール（（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−クロマン−７−オール）の生成
ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨの１：１混合物２００ｍＬ中（Ｓ）−ビス−ＭＯＭ−エコール４２．１７ｇ（０．１２８ｍｏｌ）の溶液を、磁気攪拌器、熱電対、氷冷浴、及び窒素導入管を備える１Ｌの３つ口丸底フラスコに入れた。合計２００ｍＬのＭｅＯＨ中１０重量％ＨＣｌ溶液（０．４３８ｍｏｌ、３．４当量）を、予め冷却した（４．８℃）ビス−ＭＯＭ−エコール溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温まで暖め、出発原料がすべてＳ−エコールに変換されるまでＴＬＣによりモニターした（酢酸エチル／ヘキサン＝２：８にて、ビス−ＭＯＭ−エコールはＲｆ＝０．５８であり、モノ−ＭＯＭ−エコールはＲｆ＝０．２８であり、Ｓ−エコールはＲｆ＝０．１０である）。室温６時間の後、完全な脱保護が確認された。溶媒を減圧下で除去し、析出した固体を５００ｍＬの氷冷水で処理し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相を希重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒の体積を約１００ｍＬにまで減らした。得られた黄色がかった溶液を、４００ｍＬのヘキサンで慎重に希釈し、得られた透明溶液を撹拌しながら氷浴上で冷却した。析出した白色固体をろ過し、ヘキサン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで一夜乾燥して、２５．２４ｇのＳ−エコールを白色固体として得た。さらに３．５４ｇの生成物を母液から得た。合計２８．７８ｇ（９３％の分離収率）のＳ−エコールをｍｐ１６２℃の白色固体として得た。合成したＳ−エコールのＨＰＬＣによる化学純度及び光学純度は、それぞれ９６．６９％及び１００％ｅｅであった。

化学純度の測定に使用した逆相ＨＰＬＣ：
カラム：ＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、３．５ミクロン粒子、４．６×７５ｍｍ
移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
濃度勾配：５％Ｂ〜１００％Ｂ１６分、１６分で初期状態に戻る
検出器の波長＝２８０ｎｍ
注入量＝５マイクロリットル
保持時間：７．８７分
ＨＰＬＣ純度：９６．６９％
光学純度は以下のキラルＨＰＬＣにより測定した。
カラム：ＣｈｉｒａｃｅｌＯＪ、４．６×２５０ｍｍ
定組成、７５％（水中０．２％リン酸）、２５％アセトニトリル
流速：０．７５ｍＬ／分
検出器の波長＝２１５ｎｍ
保持時間：５４．２８分
キラル純度：１００％ｅｅ
旋光度：［α］＝−１９．１°
含水エタノールから結晶化されたＳ−エコールについて報告されている旋光度は［α］＝−２１．５°（ＴｈｅＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ，１９９６，第１２版，ｐ６１８）。

Ｓ−エコール生成物のＬＣ−ＭＳトレース及びスペクトルを図６Ａ及び６Ｂにそれぞれ示す。

^１ＨＮＭＲ及び^１３ＣＮＭＲのデータを以下に示す。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃, .): 9.32 (s, 1H, OH), 9.21 (s, 1H, OH), 7.09 (d, 2H, J
= 8.4 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.72 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.30 (dd, 1H, J
= 8.4 J = 2.1), 6.21 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.15 (ddd, 1H, CH₂O, J = 10. 5 Hz, J =
1.80 Hz), 3.88 (t, 1H, CH₂O, J = 10.2 Hz), 3.00 (m, 1H, CH), 2.78 (m, 2H, CH₂)。

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃, .): 156.515 (C7), 156.151 (C4’), 154.557 (C9), 131.711 (C10), 130.134 (C8), 128.346 (C6), 115.321 (C3’), 112.627 (C1’), 108.048 (C5), 102.547 (C2’), 70.309 (C2), 37.197 (C3), 31.324 (C4)。

次いで、質量分析中のＳ−エコール化合物の揮発性を高めるため、得られたＳ−エコール生成物を、「方法」の項に記載した方法に従って、ＴＭＳ誘導体及びＴＢＤＭＳ誘導体に変換した。ＴＭＳ−誘導体化Ｓ−エコール生成物のＧＣ−ＭＳトレース及びスペクトルを図９Ａ及び９Ｂにそれぞれ示す。ＴＢＤＭＳ−誘導体化Ｓ−エコール生成物のＧＣ−ＭＳトレース及びスペクトルを図９Ｃ及び９Ｄにそれぞれ示す。

実施例７：ビス−ＭＯＭ−デヒドロエコールのエナンチオ選択的水素化によるＭＯＭ−保護されたＲ−エコール（（Ｒ）−７−（メトキシメトキシ）−３−（４−メトキシメトキシ）−フェニルクロマン）の生成
磁気攪拌器、熱電対、ガス導入管、及び圧力逃し弁を備える２Ｌのガラス反応器に、ジクロロメタン３００ｍＬ中ビス−ＭＯＭ−デヒドロエコール１４．０２ｇ（４２．６９ｍｍｏｌ）及び（（４Ｓ，５Ｓ）−（−）−Ｏ−［１−ベンジル−１−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−２−フェニルエチル］−ジフェニルホスフィナイト−（１，５−ＣＯＤ）−イリジウム（Ｉ）テトラキス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）−フェニルボレート（Ｓｔｒｅｍから購入）０．６５０ｇ（０．３７８ｍｍｏｌ、０．８８ｍｏｌ％）の溶液を入れた。空気を窒素で置換した後、水素によるパージを行って、６０ｐｓｉｇの水素圧を維持した。反応混合物をＴＬＣでモニターした（酢酸エチル／ヘキサン＝１：９にて、原料であるビス−ＭＯＭ−デヒドロエコールはＲｆ＝０．２６で、ホットプレート上ＰＭＡにより緑がかったスポットとなり、ビス−ＭＯＭ−エコールはＲｆ＝０．２８でＰＭＡにより紫色スポットとなる）。出発原料がすべて消費されるまで、この反応を６０ｐｓｉｇの水素圧で室温にて３５分間保持した。水素を速やかに窒素に置換し、透明な赤色溶液を、塩化アンモニウムの冷溶液（水３００ｍＬ中ＮＨ_４Ｃｌ３０ｇ、氷５０ｇ）によりできる限り速やかに失活させた。有機物をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を３００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、赤色油を、酢酸エチル／ヘキサン＝２：８（２Ｌ）混合物及び３：７（１．５Ｌ）混合物を溶離液として用いたシリカゲルプラグ（４００ｇのＳｉＯ_２）で精製して、１４．００ｇ（９９．２％収率）の黄色がかった油を得た。これをゆっくり結晶化してｍｐ３７〜３８℃のオフホワイトの固体とした。この物質を精製することなく次工程で使用した。

ＭＯＭ−保護されたＲ−エコール生成物のＧＣ−ＭＳトレース及びスペクトルを図７Ａ及び７Ｂにそれぞれ示す。ＭＯＭ−保護されたＲ−エコール生成物のＬＣ−ＭＳトレース及びスペクトルを図７Ｃ及び７Ｄにそれぞれ示す。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）及び^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）は、ビス−ＭＯＭ−Ｓ−エコールと同様であった。

実施例８：ビス−ＭＯＭ−Ｒ−エコールの脱保護によるＲ−エコール（（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−クロマン−７−オール）の生成
ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨの１：１混合物７０ｍＬ中（Ｒ）−ビス−ＭＯＭ−エコール１４．０ｇ（４２．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、磁気攪拌器、熱電対、氷冷浴、及び窒素導入管を備える０．５Ｌの３つ口丸底フラスコに入れた。合計８０ｍＬのＭｅＯＨ中１０重量
％ＨＣｌ溶液（１７５．３ｍｍｏｌ、４．１当量）を、予め冷却した（６．３℃）ビス−ＭＯＭ−エコール溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温まで暖め、出発原料がすべてＲ−エコールに変換されるまでＴＬＣによりモニターした（酢酸エチル／ヘキサン＝２：８にて、ビス−ＭＯＭ−エコールはＲｆ＝０．５８であり、モノ−ＭＯＭ−エコールはＲｆ＝０．２８であり、Ｒ−エコールはＲｆ＝０．１０である）。室温６時間の後、完全な脱保護が確認された。溶媒を減圧下で除去し、析出した固体（２８．３ｇ）を３２５ｍＬの氷冷水で処理し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を希重炭酸ナトリウム（水２００ｍＬ中ＮａＨＣＯ_３１０ｇ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレータで除去して１２．５ｇのオフホワイトの固体を得た。この固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７混合物（３Ｌ）を溶離液として用いたシリカゲル層（２００ｇのシリカ）に通した。溶媒の体積を約１００ｍＬにまで減らし、そして１０ｇの炭を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、炭をろ過し、そしてヘキサンをろ液に加えて生成物を析出させた。この析出した物質をろ過し、ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥して４．２５ｇ（４１％収率）のＲ−エコールをｍｐ１６３℃の白色固体として得た。母液からのＲ−エコールのさらなる回収は試みなかった。Ｓ−エコールについて記載したのと同じ方法を用いて化学純度及び光学純度を測定し、９８．３１％（保持時間７．８２分）及び９８．６％ｅｅ（保持時間５７．８２分）であることがわかった。

Ｒ−エコール生成物のＬＣ−ＭＳトレース及びスペクトルを図８Ａ及び８Ｂにそれぞれ示す。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）及び^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）はＳ−エコールと同様であった。

次いで、質量分析中のＲ−エコール化合物の揮発性を高めるため、得られたＲ−エコール生成物を、「方法」の項に記載した方法に従って、ＴＭＳ誘導体及びＴＢＤＭＳ誘導体に変換した。ＴＭＳ−誘導体化Ｒ−エコール生成物のＧＣ−ＭＳトレース及びスペクトルを図１０Ａ及び１０Ｂにそれぞれ示す。ＴＢＤＭＳ−誘導体化Ｒ−エコール生成物のＧＣ−ＭＳトレース及びスペクトルを図１０Ｃ及び１０Ｄにそれぞれ示す。

実施例９：２，３−デヒドロエコール中間生成物の合成
実施例６に従い、１ｍｏｌ％のイリジウム触媒及び６０ｐｓｉｇの水素圧を用いて、ビス−ＭＯＭ−３，４−デヒドロエコール６０ｇをエナンチオ選択的エコールに水素化した。水素化中、反応混合物を定期的にサンプリングし、ＧＣ−ＭＳにより分析した（ＨＰ５８９０及びＭＳ５９７２、カラムＤＢ−５ＭＳ、３０ｍ長、０．２５ｍｍＯＤ、０．２５μｍフィルム、Ｈｅキャリアガス、流速１．７ｍＬ／分）。温度を以下のようにプログラムした：５０℃１分間、２０℃／分で３００℃まで温度上昇、３００℃で５分間保持。総実行時間は１８．５分である。ＧＣ−ＭＳにおいてエコール生成物の保持時間は１５．７７分であり、出発原料であるデヒドロエコールの保持時間は１６．４１分である。

実行時間中、ＧＣ−ＭＳにより、出発原料３，４−デヒドロエコール及び生成物Ｓ−エコールとは異なる中間生成物のピークを確認した。この中間生成物は出発原料と同じ分子量（ＭＷ）を有していた。合成経路からの妥当な推定により、中間生成物は２，３−デヒドロエコールであるとの結論に達した。試料中の質量比及び測定した分子量を、出発原料（３，４−デヒドロエコール）、中間生成物（２，３−デヒドロエコール）、及び最終生成物（Ｓ−エコール）について以下の表１に示す。

実施例１０：ビス−ＭＯＭ３，４−デヒドロエコール［３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール］の脱保護
ジクロロメタン２０ｍＬ中７−メトキシメトキシ−３−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−２Ｈ−クロメン（ビス−ＭＯＭ−デヒドロエコール）０．４２ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において、１０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１７．３ｍｍｏｌ、１３．５当量）８ｍＬと混合した。得られた溶液を、この温度で２日間保持し、そして出発原料がすべてなくなるまで反応をＴＬＣでモニターした（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７でビス−ＭＯＭ−デヒドロエコールはＲｆ＝０．６５であり、デヒドロエコールはＲｆ＝０．１４である）。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、その残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で失活させた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して０．３２ｇ（１０４％収率）のピンクの固体を得た。この固体を最小限の量の酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチル／ヘキサン＝１：２混合物及び１：１．５混合物を溶離液として用いたシリカゲルプラグにて精製した。デヒドロエコールを含む画分を集め、濃縮して白色の固体を得た。分離した固体を酢酸エチル（約１５ｍＬ）に溶解させ、ろ過し、溶液にヘキサン（約１５ｍＬ）を慎重に加えて結晶化を行った。析出した固体をろ過し、ヘキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、窒素下で乾燥して０．１３９ｇ（４５％収率）のデヒドロエコールをかすかにピンクがかった白色固体として得た。ろ液からさらに回収（８０ｍｇ）を行い、合計０．２１９ｇ（７１％の分離収率）のデヒドロエコール生成物（７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン）を得た。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6, .): 5.02 (s, 2H, CH₂), 6.25 (bs, 1H, C=C-H), 6.33 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 8.4 Hz, ArH), 6.75 (s, 1H, ArH) , 6.77 (d, 2H, J = 8.7 Hz, ArH), 6.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 7.33 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ArH), 9.58 (bs, 2H, OH)。

¹³C NMR(75 MHz, DMSO-d₆, .): 66.264, 102.296, 108.525, 114.739, 115.426, 116.688, 125.587, 127.124, 127.254, 127.448, 153.691, 157.016, 158.019。

図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、及び１Ｄは、ガスクロマトグラフィ質量分析法（ＧＣ−ＭＳ）によるトレース（チャート）及びスペクトル、並びに液体クロマトグラフィ質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によるトレース及びスペクトルを、本発明に従うビス−ＭＯＭダイゼイン中間生成物についてそれぞれ示す図である。図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、及び２Ｄは、ＧＣ−ＭＳによるトレース及びスペクトル、並びにＬＣ−ＭＳによるトレース及びスペクトルを、本発明に従うクロマン−４−オン中間生成物についてそれぞれ示す図である。図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、及び３Ｄは、ＧＣ−ＭＳによるトレース及びスペクトル、並びにＬＣ−ＭＳによるトレース及びスペクトルを、本発明に従うクロマン−オール中間生成物（脱水された）についてそれぞれ示す図である。図４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、及び４Ｄは、ＧＣ−ＭＳによるトレース及びスペクトル、並びにＬＣ−ＭＳによるトレース及びスペクトルを、本発明に従うビス−ＭＯＭ−デヒドロエコール中間生成物についてそれぞれ示す図である。図５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、及び５Ｄは、ＧＣ−ＭＳによるトレース及びスペクトル、並びにＬＣ−ＭＳによるトレース及びスペクトルを、本発明に従うＭＯＭ−保護されたＳ−エコール生成物についてそれぞれ示す図である。図６Ａ及び６Ｂは、ＬＣ−ＭＳによるトレース及びスペクトルを、本発明に従うＳ−エコール生成物についてそれぞれ示す図である。図７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、及び７Ｄは、ＧＣ−ＭＳによるトレース及びスペクトル、並びにＬＣ−ＭＳによるトレース及びスペクトルを、本発明に従うＭＯＭ−保護されたＲ−エコール生成物についてそれぞれ示す図である。図８Ａ及び８Ｂは、ＬＣ−ＭＳによるトレース及びスペクトルを、本発明に従うＲ−エコール生成物についてそれぞれ示す図である。図９Ａ及び９Ｂは、ＧＣ−ＭＳによるトレース及びスペクトルを、本発明に従うＴＭＳ−誘導体化Ｓ−エコール生成物についてそれぞれ示す図である。９Ｃ及び９Ｄは、ＧＣ−ＭＳによるトレース及びスペクトルを、本発明に従うＴＢＤＭＳ−誘導体化Ｓ−エコール生成物についてそれぞれ示す図である。図１０Ａ及び１０Ｂは、ＧＣ−ＭＳによるトレース及びスペクトルを、本発明に従うＴＭＳ−誘導体化Ｒ−エコール生成物についてそれぞれ示す図である。１０Ｃ及び１０Ｄは、ＧＣ−ＭＳによるトレース及びスペクトルを、本発明に従うＴＢＤＭＳ−誘導体化Ｒ−エコール生成物についてそれぞれ示す図である。

Claims

以下のエナンチオマのクロマン（化合物（Ｉ））
（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、フェニル、アリール、アルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、ＯＲ⁸、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸、ＯＳ（Ｏ）Ｒ⁸、チオ、アルキルチオ、メルカプタール、アルキルメルカプタール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、及びハロからなる群から選択され、ここでＲ⁸はアルキル又はアルキルアリールであり、かつＲ¹、Ｒ²及びＲ³は独立して−Ｒ⁴及び
以下の基（ＩＩ）：
（式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、及びＲ¹³はそれぞれ独立してＨ及びＲ⁴から選択される）から選択される。ただし、Ｒ²はＨではない。）をエナンチオ選択的に調製する方法であって、
１）以下の
から選択されるクロメン化合物を用意する工程、及び
２）以下の化合物（Ｖ）：
（式中、Ｙ及びＸはそれぞれ独立してＳ、Ｏ及びＮからなる群から選択され、かつＲ¹⁴及びＲ¹⁵はそれぞれ独立してアルキル、アリール、フェニル、アルキルアリール、及びアリールアルキルからなる群から選択される）として示されるキラル配位子を有するＩｒ触媒の存在下で前記クロメン化合物を水素化して対応するクロマンを形成する工程を備える、方法。
クロメン化合物を用意する工程が、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、又はＲ⁷のいずれかのヒドロキシル置換基を水酸基保護基で保護する工程をさらに備える、請求項１に記載の方法。
水素化の工程の後、生成物を酸性化することにより前記保護基を除去する、請求項２に記載の方法。
前記化合物（Ｖ）における４位及び５位の炭素がともにＳ配置である場合、化合物（Ｉ）のキラル炭素はＲ配置であり、前記化合物（Ｖ）における４位及び５位の炭素がともにＲ配置である場合、化合物（Ｉ）のキラル炭素はＳ配置である、請求項１に記載の方法。
前記化合物（Ｉ）において、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁷はＨであり、Ｒ²はフェノールであり、Ｒ⁶はＯＨである、請求項１に記載の方法。
前記化合物（Ｖ）において、ＸがＯであり、ＹがＮである、請求項１に記載の方法。
前記化合物（Ｖ）において、Ｒ¹⁴がフェニルであり、Ｒ¹⁵がメチルである、請求項１に記載の方法。
前記Ｉｒ触媒は、以下の錯体（ＸＶ）：
として示されるＩｒ−配位子錯体、及び、以下の化合物（ＸＶＩ）：
として示される対イオンからなる、請求項１に記載の方法。
水素化の工程が、０〜１５０ｐｓｉｇ、５℃〜室温の温度で、ジハロゲン化低級アルキル溶媒から選択される溶媒を用いて行われる、請求項１に記載の方法。
前記クロメン化合物に対して、前記Ｉｒ触媒の濃度が０．１〜５ｍｏｌ％である、請求項１に記載の方法。
エナンチオマのエコールをエナンチオ選択的に調製する方法であって、
１）以下の
（式中、ＺはＨ又はＰＧであり、ＰＧは水酸基保護基である）
から選択されるクロメン化合物を用意する工程、及び
２）以下のキラル配位子（化合物（Ｖ））：
（式中、Ｙ及びＸはそれぞれ独立してＳ、Ｏ及びＮからなる群から選択され、かつＲ¹⁴及びＲ¹⁵はそれぞれ独立してアルキル、アリール、フェニル、アルキルアリール、及びアリールアルキルからなる群から選択される）を有するＩｒ触媒の存在下で前記クロメン化合物を水素化してエナンチオマのエコール（化合物（ＶＩ））
（式中、Ｚは前記と同じ意味である）
を形成する工程を備える、方法。
前記キラル配位子が以下の化合物（ＩＸ）：
である、請求項１１に記載の方法。
水素化の工程が、０〜１５０ｐｓｉｇ、５℃〜室温の温度で、ジハロゲン化ジアルキル溶媒から選択される溶媒を用いて行われる、請求項１１に記載の方法。
前記クロメン化合物に対して、前記Ｉｒ触媒の濃度が０．１〜５ｍｏｌ％である、請求項１１に記載の方法。
前記ＺはＰＧであり、前記クロメン化合物は、クロマン−オール化合物を脱水することにより調製される、請求項１１に記載の方法。
前記クロマン−オール化合物は、クロマン−オン又はクロメン−オンを還元して調製される、請求項１５に記載の方法。
エナンチオマのエコールをエナンチオ選択的に調製する方法であって、
１）３−フェニル−クロメン−４−オンを３−フェニル−クロマン−４−オンに還元する工程、
２）前記３−フェニル−クロマン−４−オンを３−フェニル−クロマン−４−オールに還元する工程、
３）前記３−フェニル−クロマン−４−オールを脱水して、３−フェニル−３，４−クロメン及び３−フェニル−２，３−クロメンから選択される３−フェニル−クロメンに変換する工程、及び
４）以下のキラル配位子（化合物（Ｖ））：
（式中、Ｙ及びＸはそれぞれ独立してＳ、Ｏ及びＮからなる群から選択され、かつＲ¹⁴及びＲ¹⁵はそれぞれ独立してアルキル、アリール、フェニル、アルキルアリール、及びアリールアルキルからなる群から選択される）を有するＩｒ触媒の存在下で前記３−フェニル−クロメンを水素化してエナンチオマのエコール（化合物（ＶＩ））
（式中、ＺはＨ又はＰＧであり、ＰＧは水酸基保護基である）
をエナンチオ選択的に形成する工程を備える、方法。
前記３−フェニル−クロメン−４−オンは、ダイゼイン、ホルモノネチン、及びそれらの混合物から選択される、請求項１７に記載の方法。
前記化合物（Ｖ）において、Ｒ¹⁴がフェニルであり、Ｒ¹⁵がメチルである、請求項１７に記載の方法。
前記化合物（ＶＩ）において、ＰＧがメトキシメチル基である、請求項１７に記載の方法。
Ｓ−エコールをエナンチオ選択的に調製する方法であって、
ａ）以下の
（式中、ＺはＨ又はＰＧであり、ＰＧは水酸基保護基である）
から選択されるクロメン化合物を用意する工程、及び
ｂ）（４Ｒ，５Ｒ）−（−）−Ｏ−［１−ベンジル−１−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−２−フェニルエチル］−ジフェニルホスフィナイト−（１，５−ＣＯＤ）を含むＩｒ錯体の存在下で前記クロメン化合物を水素化してＳ−エコールを形成する工程を備える、方法。
水素化の工程が、０〜１５０ｐｓｉｇ、５℃〜室温の温度で、ジハロゲン化ジアルキル溶媒から選択される溶媒を用いて行われる、請求項２１に記載の方法。
前記クロメン化合物に対して、前記Ｉｒ錯体の濃度が０．１〜５ｍｏｌ％である、請求項２１に記載の方法。
前記ＺはＰＧであり、前記クロメン化合物は、クロマン−オール化合物を脱水することにより調製される、請求項２１に記載の方法。
前記クロマン−オール化合物は、クロマン−オン又はクロメン−オンを還元して調製される、請求項２４に記載の方法。
Ｓ−エコールをエナンチオ選択的に調製する方法であって、
１）３−フェニル−クロメン−４−オンを３−フェニル−クロマン−４−オンに還元する工程、
２）前記３−フェニル−クロマン−４−オンを３−フェニル−クロマン−４−オールに還元する工程、
３）前記３−フェニル−クロマン−４−オールを脱水して、３−フェニル−３，４−クロメン及び３−フェニル−２，３−クロメンから選択される３−フェニル−クロメンに変換する工程、及び
４）（４Ｒ，５Ｒ）−（−）−Ｏ−［１−ベンジル−１−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−２−フェニルエチル］−ジフェニルホスフィナイト−（１，５−ＣＯＤ）を含むＩｒ錯体の存在下で前記３−フェニル−クロメンを水素化してＳ−エコールを形成する工程を備える、方法。
前記３−フェニル−クロメン−４−オンは、ダイゼイン、ホルモノネチン、及びそれらの混合物から選択される、請求項２６に記載の方法。
Ｒ−エコールをエナンチオ選択的に調製する方法であって、
ａ）以下の
（式中、ＺはＨ又はＰＧであり、ＰＧは水酸基保護基である）
から選択されるクロメン化合物を用意する工程、及び
ｂ）（４Ｓ，５Ｓ）−（−）−Ｏ−［１−ベンジル−１−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−２−フェニルエチル］−ジフェニルホスフィナイト−（１，５−ＣＯＤ）を含むＩｒ錯体の存在下で前記クロメン化合物を水素化してＲ−エコールを形成する工程を備える、方法。
水素化の工程が、０〜１５０ｐｓｉｇ、５℃〜室温の温度で、ジハロゲン化ジアルキル溶媒から選択される溶媒を用いて行われる、請求項２８に記載の方法。
前記クロメン化合物に対して、前記Ｉｒ錯体の濃度が０．１〜５ｍｏｌ％である、請求項２８に記載の方法。
前記ＺはＰＧであり、前記クロメン化合物は、クロマン−オール化合物を脱水することにより調製される、請求項２８に記載の方法。
前記クロマン−オール化合物は、クロマン−オン又はクロメン−オンを還元して調製される、請求項３１に記載の方法。
Ｒ−エコールをエナンチオ選択的に調製する方法であって、
１）３−フェニル−クロメン−４−オンを３−フェニル−クロマン−４−オンに還元する工程、
２）前記３−フェニル−クロマン−４−オンを３−フェニル−クロマン−４−オールに還元する工程、
３）前記３−フェニル−クロマン−４−オールを脱水して、３−フェニル−３，４−クロメン及び３−フェニル−２，３−クロメンから選択される３−フェニル−クロメンに変換する工程、及び
４）（４Ｓ，５Ｓ）−（−）−Ｏ−［１−ベンジル−１−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−２−フェニルエチル］−ジフェニルホスフィナイト−（１，５−ＣＯＤ）を含むＩｒ錯体の存在下で前記３−フェニル−クロメンを水素化してＲ−エコールを形成する工程を備える、方法。
前記３−フェニル−クロメン−４−オンは、ダイゼイン、ホルモノネチン、及びそれらの混合物から選択される、請求項３３に記載の方法。
前記Ｉｒ錯体は、（（４Ｒ，５Ｒ）−（−）−Ｏ−［１−ベンジル−１−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−２−フェニルエチル］−ジフェニルホスフィナイト−（１，５−ＣＯＤ））−イリジウム（Ｉ）テトラキス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）−フェニルボレートである、請求項２１又は２６に記載の方法。
前記Ｉｒ錯体は、（（４Ｓ，５Ｓ）−（−）−Ｏ−［１−ベンジル−１−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−２−フェニルエチル］−ジフェニルホスフィナイト−（１，５−ＣＯＤ））−イリジウム（Ｉ）テトラキス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）−フェニルボレートである、請求項２８又は３３に記載の方法。
Ｓ−エコールをエナンチオ選択的に調製する方法であって、
ａ）以下の
（式中、ＺはＨ又はＰＧであり、ＰＧは水酸基保護基である）
から選択されるクロメン化合物を用意する工程、及び
ｂ）（（４Ｒ，５Ｒ）−（−）−Ｏ−［１−ベンジル−１−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−２−フェニルエチル］−ジフェニルホスフィナイト−（１，５−ＣＯＤ））−イリジウム（Ｉ）テトラキス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）−フェニルボレートの存在下で前記クロメン化合物を水素化してＳ−エコールを形成する工程を備える、方法。
Ｓ−エコールをエナンチオ選択的に調製する方法であって、
１）３−フェニル−クロメン−４−オンを３−フェニル−クロマン−４−オンに還元する工程、
２）前記３−フェニル−クロマン−４−オンを３−フェニル−クロマン−４−オールに還元する工程、
３）前記３−フェニル−クロマン−４−オールを脱水して、３−フェニル−３，４−クロメン及び３−フェニル−２，３−クロメンから選択される３−フェニル−クロメンに変換する工程、及び
４）（（４Ｒ，５Ｒ）−（−）−Ｏ−［１−ベンジル−１−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−２−フェニルエチル］−ジフェニルホスフィナイト−（１，５−ＣＯＤ））−イリジウム（Ｉ）テトラキス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）−フェニルボレートの存在下で前記３−フェニル−クロメンを水素化してＳ−エコールを形成する工程を備える、方法。
Ｒ−エコールをエナンチオ選択的に調製する方法であって、
ａ）以下の
（式中、ＺはＨ又はＰＧであり、ＰＧは水酸基保護基である）
から選択されるクロメン化合物を用意する工程、及び
ｂ）（（４Ｓ，５Ｓ）−（−）−Ｏ−［１−ベンジル−１−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−２−フェニルエチル］−ジフェニルホスフィナイト−（１，５−ＣＯＤ））−イリジウム（Ｉ）テトラキス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）−フェニルボレートの存在下で前記クロメン化合物を水素化してＲ−エコールを形成する工程を備える、方法。
Ｒ−エコールをエナンチオ選択的に調製する方法であって、
１）３−フェニル−クロメン−４−オンを３−フェニル−クロマン−４−オンに還元する工程、
２）前記３−フェニル−クロマン−４−オンを３−フェニル−クロマン−４−オールに還元する工程、
３）前記３−フェニル−クロマン−４−オールを脱水して、３−フェニル−３，４−クロメン及び３−フェニル−２，３−クロメンから選択される３−フェニル−クロメンに変換する工程、及び
４）（（４Ｓ，５Ｓ）−（−）−Ｏ−［１−ベンジル−１−（５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−２−フェニルエチル］−ジフェニルホスフィナイト−（１，５−ＣＯＤ））−イリジウム（Ｉ）テトラキス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）−フェニルボレートの存在下で前記３−フェニル−クロメンを水素化してＲ−エコールを形成する工程を備える、方法。
下記式（Ａ）：
で示されるエコールをエナンチオ選択的に調製する方法であって、
（ａ）下記式（Ｂ）：
（式中、Ｚは水酸基保護基である）
で示される保護された化合物を用意する工程、
（ｂ）下記式（Ｃ）：
（式中、Ｒはアルキルである）
で示されるキラルなホスフィン−オキサゾリン配位子を含む触媒の存在下で前記式（Ｂ）で示される化合物を水素化して、下記式（Ｄ）：
（式中、Ｚは水酸基保護基である）
で示されるエナンチオマのエコールを形成する工程、及び
（ｃ）前記式（Ｄ）で示されるエナンチオマのエコールを脱保護して前記式（Ａ）で示されるエナンチオマのエコールを形成する工程を備える、方法。
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである、請求項４１に記載の方法。
前記式（Ａ）で示されるエナンチオマのエコールがＳ−エナンチオマであり、前記キラルなホスフィン−オキサゾリン配位子を含む触媒が（４Ｒ，５Ｒ）エナンチオマである、請求項４１に記載の方法。
前記式（Ａ）で示されるエナンチオマのエコールがＲ−エナンチオマであり、前記キラルなホスフィン−オキサゾリン配位子を含む触媒が（４Ｓ，５Ｓ）エナンチオマである、請求項４１に記載の方法。
前記キラルなホスフィン−オキサゾリン配位子を含む触媒が、テトラキス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）−フェニルボレートである対イオンを含む、請求項４１に記載の方法。