JP2023052411A - エピカテキン及び関連したポリフェノールの新規な類縁体 - Google Patents
エピカテキン及び関連したポリフェノールの新規な類縁体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023052411A JP2023052411A JP2023004376A JP2023004376A JP2023052411A JP 2023052411 A JP2023052411 A JP 2023052411A JP 2023004376 A JP2023004376 A JP 2023004376A JP 2023004376 A JP2023004376 A JP 2023004376A JP 2023052411 A JP2023052411 A JP 2023052411A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cis
- chroman
- dihydroxyphenyl
- compound
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 title claims abstract description 25
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 150000002116 epicatechin Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- -1 analogues of epicatechin polyphenols Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 10
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- JARRZYVIYALXLC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5-diol Chemical compound OC1Cc2c(O)cccc2OC1c1ccc(O)cc1 JARRZYVIYALXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229930182497 flavan-3-ol Natural products 0.000 claims description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- XQAKCZKYQMSCFG-ZUZCIYMTSA-N (2R,3S)-3-amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-5,7-diol Chemical compound N[C@H]1Cc2c(O)cc(O)cc2O[C@@H]1c1ccc(O)c(O)c1 XQAKCZKYQMSCFG-ZUZCIYMTSA-N 0.000 claims description 5
- MVADPSZBGFFETR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxy-2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5,7-triol Chemical compound Cc1c(O)c(O)ccc1C1Oc2cc(O)cc(O)c2CC1O MVADPSZBGFFETR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N Favan-3-ol Chemical compound OC1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 5
- ONFNMWDDBKBVJJ-VGVSSDJJSA-N (2R,3E)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxyimino-4H-chromene-5,7-diol Chemical compound c1([C@@H]2C(/Cc3c(O)cc(O)cc3O2)=N/O)ccc(O)c(O)c1 ONFNMWDDBKBVJJ-VGVSSDJJSA-N 0.000 claims description 4
- PFTAWBLQPZVEMU-HZIGRHSQSA-N (2r,3r)-2-deuterio-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,4-dihydrochromene-3,5,7-triol Chemical compound C1([C@@]2([C@@H](CC3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)[2H])=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-HZIGRHSQSA-N 0.000 claims description 4
- PFTAWBLQPZVEMU-RPMAJEAMSA-N (2r,3r)-4,4-dideuterio-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2,3-dihydrochromene-3,5,7-triol Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](O)C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)([2H])[2H])=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-RPMAJEAMSA-N 0.000 claims description 4
- SQSBTGOHENORNP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5,7-triol Chemical compound OC1Cc2c(O)cc(O)cc2OC1c1ccc(O)c(F)c1 SQSBTGOHENORNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NAWAYSZLOMSUJB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,7-diol Chemical compound Cc1ccc(cc1O)C1Oc2cc(O)ccc2CC1O NAWAYSZLOMSUJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTRRFOCDFXAAJD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-ol Chemical compound OC1Cc2ccccc2OC1c1cccc(O)c1 XTRRFOCDFXAAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZZFKPWXOUNQBB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5,7-triol Chemical compound OC1Cc2c(O)cc(O)cc2OC1c1cccc(O)c1 CZZFKPWXOUNQBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JFPDSLQYDFGSJD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5-diol Chemical compound OC1Cc2c(O)cccc2OC1c1cccc(O)c1 JFPDSLQYDFGSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- COLXKBHQDOIITL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,7-diol Chemical compound OC1Cc2ccc(O)cc2OC1c1cccc(O)c1 COLXKBHQDOIITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QQORXGSAJKCQSK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-4-methylphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,7-diol Chemical compound COc1cc(ccc1C)C1Oc2cc(O)ccc2CC1O QQORXGSAJKCQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RSYUFYQTACJFML-UHFFFAOYSA-N 2-(4-Hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3,5,7-triol Chemical compound OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C=C1 RSYUFYQTACJFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UAGKLFZXIFCAEB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,7-diol Chemical compound OC1Cc2ccc(O)cc2OC1c1ccc(F)c(O)c1 UAGKLFZXIFCAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CWAYFFWZEWJJCS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,7-diol Chemical compound COc1cc(ccc1F)C1Oc2cc(O)ccc2CC1O CWAYFFWZEWJJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RHMDHKFPODHLJH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical compound OC1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=C(O)C=C1 RHMDHKFPODHLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGEMVQDNZRCAGP-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3,5,7-triol Chemical compound OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=CC=C1 DGEMVQDNZRCAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RHYGXRGFSFQNLC-UHFFFAOYSA-N Guibourtinidol Chemical compound OC1CC2=CC=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C=C1 RHYGXRGFSFQNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZBFRYCBTUVNSDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,7-diol Chemical compound COc1cccc(c1)C1Oc2cc(O)ccc2CC1O ZBFRYCBTUVNSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000850 2H-chromenyl group Chemical class O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PFTAWBLQPZVEMU-WPCOAEIXSA-N (2r,3r)-2,4-dideuterio-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,4-dihydrochromene-3,5,7-triol Chemical compound C1([C@]2([2H])[C@H](O)C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)[2H])=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-WPCOAEIXSA-N 0.000 claims description 2
- NAWAYSZLOMSUJB-GDBMZVCRSA-N (2r,3r)-2-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-3,7-diol Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC=C1[C@@H]1[C@H](O)CC2=CC=C(O)C=C2O1 NAWAYSZLOMSUJB-GDBMZVCRSA-N 0.000 claims description 2
- IHCMJIZXOYRCMI-WOJBJXKFSA-N (2r,3r)-7-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)-3-propoxy-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(OC)=CC=C3C[C@H]2OCCC)=CC=CC(OC)=C1 IHCMJIZXOYRCMI-WOJBJXKFSA-N 0.000 claims description 2
- UAZVYJFUSBJXNA-NVXWUHKLSA-N (2r,3r)-7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1[C@H](O)CC2=CC=C(OC)C=C2O1 UAZVYJFUSBJXNA-NVXWUHKLSA-N 0.000 claims description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-N (R)-3-hydroxybutyric acid Chemical compound C[C@@H](O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJYVZWDTNOWOAK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-3,4-dihydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5,7-triol Chemical compound OC1Cc2c(O)cc(O)cc2OC1c1ccc(O)c(O)c1F XJYVZWDTNOWOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTWMSYBKQILGKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4,5-dihydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5,7-triol Chemical compound OC1Cc2c(O)cc(O)cc2OC1c1cc(O)c(O)cc1F PTWMSYBKQILGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KUEAYQVSKCLLQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxy-5-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-3,5,7-triol Chemical compound OC1=C(O)C(C)=CC(C2C(CC3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 KUEAYQVSKCLLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAHYXGVGYJQHLV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5-diol Chemical compound OC1Cc2c(O)cccc2OC1c1ccc(O)c(O)c1 IAHYXGVGYJQHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWVFOOVHJFNPQS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-3-ol Chemical compound COc1ccc2CC(O)C(Oc2c1)c1cccc(O)c1 KWVFOOVHJFNPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQTVFOMZRRZWTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-7-ol Chemical compound COC1Cc2ccc(O)cc2OC1c1ccc(O)cc1 ZQTVFOMZRRZWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFZYLYJWCROVLO-UHFFFAOYSA-N 3,3',4',7-Tetrahydroxyflavan Chemical compound OC1CC2=CC=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 VFZYLYJWCROVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 4H-chromene Chemical compound C1=CC=C2CC=COC2=C1 JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTCFIVFSTIOPEF-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-ol Chemical compound COc1cccc(c1)C1Oc2cc(OC)ccc2CC1O GTCFIVFSTIOPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPZJXUGBNJFGKL-VLIAUNLRSA-N C1[C@@H]([C@@H](OC2=CC(=CC(=C21)O)O)C3=CC(=C(C=C3)O)O)C4=C(C=CC=N4)C(=O)O Chemical compound C1[C@@H]([C@@H](OC2=CC(=CC(=C21)O)O)C3=CC(=C(C=C3)O)O)C4=C(C=CC=N4)C(=O)O HPZJXUGBNJFGKL-VLIAUNLRSA-N 0.000 claims description 2
- FOTZXHFEJCSBGZ-BTDLBPIBSA-N C1[C@@H]([C@@H](OC2=CC(=CC(=C21)O)O)C3=CC(=C(C=C3)O)O)CCOC(=O)O Chemical compound C1[C@@H]([C@@H](OC2=CC(=CC(=C21)O)O)C3=CC(=C(C=C3)O)O)CCOC(=O)O FOTZXHFEJCSBGZ-BTDLBPIBSA-N 0.000 claims description 2
- CDHAVHRMOFADHX-OJBAKJFDSA-N CC(C)(C)C([C@H]1[C@H](C(C=C2)=CC(O)=C2O)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1)OC(O)=O Chemical compound CC(C)(C)C([C@H]1[C@H](C(C=C2)=CC(O)=C2O)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1)OC(O)=O CDHAVHRMOFADHX-OJBAKJFDSA-N 0.000 claims description 2
- AZXVHQZJHFIXCD-HJHXBQNXSA-N CCCCC[C@H](C1=C2C[C@H](C(OC2=CC(=C1)O)C3=CC(=C(C=C3)O)O)O)C(=O)O Chemical compound CCCCC[C@H](C1=C2C[C@H](C(OC2=CC(=C1)O)C3=CC(=C(C=C3)O)O)O)C(=O)O AZXVHQZJHFIXCD-HJHXBQNXSA-N 0.000 claims description 2
- WWNOCGOJQOPHOT-HJHXBQNXSA-N CCCCC[C@H](C1=CC(=C2C[C@H](C(OC2=C1)C3=CC(=C(C=C3)O)O)O)O)C(=O)O Chemical compound CCCCC[C@H](C1=CC(=C2C[C@H](C(OC2=C1)C3=CC(=C(C=C3)O)O)O)O)C(=O)O WWNOCGOJQOPHOT-HJHXBQNXSA-N 0.000 claims description 2
- 229910003204 NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CMHSIDHIRCSVMY-XRKRLSELSA-N O[C@H]1[C@@H](C(C=C2)=CC(N(CC3=CC=CC=C3)C(O)=O)=C2N(CC2=CC=CC=C2)C(O)=O)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](C(C=C2)=CC(N(CC3=CC=CC=C3)C(O)=O)=C2N(CC2=CC=CC=C2)C(O)=O)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1 CMHSIDHIRCSVMY-XRKRLSELSA-N 0.000 claims description 2
- DMAPVWNVCHGSPX-NFBKMPQASA-N [(2r,3r)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,5-dihydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-7-yl] octanoate Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](O)CC3=C(O)C=C(C=C3O2)OC(=O)CCCCCCC)=CC=C(O)C(O)=C1 DMAPVWNVCHGSPX-NFBKMPQASA-N 0.000 claims description 2
- JUGOZNHZEAZRLG-AUSIDOKSSA-N [(2r,3r)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,7-dihydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-5-yl] octanoate Chemical compound C1([C@H]2OC=3C=C(O)C=C(C=3C[C@H]2O)OC(=O)CCCCCCC)=CC=C(O)C(O)=C1 JUGOZNHZEAZRLG-AUSIDOKSSA-N 0.000 claims description 2
- VPGLGZRKBZPOIJ-NHCUHLMSSA-O [(2r,3r)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl] 1-methylpyridin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C[N+]1=CC=CC(C(=O)O[C@H]2[C@H](OC3=CC(O)=CC(O)=C3C2)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 VPGLGZRKBZPOIJ-NHCUHLMSSA-O 0.000 claims description 2
- ZKEUVNDTYIWMSG-RTBURBONSA-N [(2r,3r)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl] 2-methylpropyl carbonate Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2OC(=O)OCC(C)C)=CC=C(O)C(O)=C1 ZKEUVNDTYIWMSG-RTBURBONSA-N 0.000 claims description 2
- LAJKIKKTGSEXAV-QZTJIDSGSA-N [(2r,3r)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl] propan-2-yl carbonate Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2OC(=O)OC(C)C)=CC=C(O)C(O)=C1 LAJKIKKTGSEXAV-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims description 2
- HPBUNMDFMBKSMP-FUFSCUOVSA-N [(2r,3r)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5-heptanoyloxy-3-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-7-yl] heptanoate Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](O)CC3=C(OC(=O)CCCCCC)C=C(C=C3O2)OC(=O)CCCCCC)=CC=C(O)C(O)=C1 HPBUNMDFMBKSMP-FUFSCUOVSA-N 0.000 claims description 2
- RMIPINPNHRTBSU-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl] acetate Chemical compound CC(=O)Oc1ccc2CC(O)C(Oc2c1)c1cccc(O)c1 RMIPINPNHRTBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSQCMMCSGHWPDD-UHFFFAOYSA-N [4-(7-acetyloxy-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)Oc1ccc(cc1)C1Oc2cc(OC(C)=O)ccc2CC1O NSQCMMCSGHWPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- HVOPWMUVIUTOPJ-SJLPKXTDSA-N methyl 2-[[(2r,3r)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl]oxycarbonylamino]acetate Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2OC(=O)NCC(=O)OC)=CC=C(O)C(O)=C1 HVOPWMUVIUTOPJ-SJLPKXTDSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- GSBMDTHOKCIWDF-MEBBXXQBSA-N (2r,3r)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5,7-diol Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](F)CC3=C(O)C=C(C=C3O2)O)=CC=C(O)C(O)=C1 GSBMDTHOKCIWDF-MEBBXXQBSA-N 0.000 claims 1
- 150000000529 4H-chromenes Chemical class 0.000 claims 1
- FXHPETYPOWZODC-FZKQIMNGSA-N CC(C)N([C@@H]1CC2=C(C=C(C=C2O[C@@H]1C3=CC(=C(C=C3)O)O)O)O)C(=O)O Chemical compound CC(C)N([C@@H]1CC2=C(C=C(C=C2O[C@@H]1C3=CC(=C(C=C3)O)O)O)O)C(=O)O FXHPETYPOWZODC-FZKQIMNGSA-N 0.000 claims 1
- KMNRRNGPRVHYNF-QGHHPUGFSA-N CN(C[C@H]1CC2=C(C=C(C=C2O[C@H]1C3=CC(=C(C=C3)O)O)O)O)C(=O)O Chemical compound CN(C[C@H]1CC2=C(C=C(C=C2O[C@H]1C3=CC(=C(C=C3)O)O)O)O)C(=O)O KMNRRNGPRVHYNF-QGHHPUGFSA-N 0.000 claims 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- 150000002206 flavan-3-ols Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 93
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 91
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 82
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 82
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000463 material Substances 0.000 description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 37
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 37
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 13
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 10
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Chemical compound C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 7
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 5
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 description 5
- LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N epicatechin Natural products Cc1cc(O)cc2OC(C(O)Cc12)c1ccc(O)c(O)c1 LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- DZIGLOWCEQCRAM-KNTRCKAVSA-N (E)-1-(2-hydroxy-6-phenylmethoxyphenyl)-3-(4-phenylmethoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound c1cc(/C=C/C(=O)c2c(cccc2O)OCc2ccccc2)ccc1OCc1ccccc1 DZIGLOWCEQCRAM-KNTRCKAVSA-N 0.000 description 4
- LHMDXKJKKAITQJ-BMRADRMJSA-N (e)-3-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1-(2-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)\C=C\C(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LHMDXKJKKAITQJ-BMRADRMJSA-N 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- JAICGBJIBWDEIZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JAICGBJIBWDEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- MEGUUKBLYLZDNZ-MEBBXXQBSA-N (2R,3R)-2-(2,3-dihydroxyphenyl)-3-fluoro-3,4-dihydro-2H-chromene-5,7-diol Chemical compound OC1=CC(O)=C2C[C@@H](F)[C@H](OC2=C1)C1=C(O)C(O)=CC=C1 MEGUUKBLYLZDNZ-MEBBXXQBSA-N 0.000 description 3
- LVTHPNVNUFJGCA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-3-hydroxychromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LVTHPNVNUFJGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTZRNNNSHQXYTB-UHFFFAOYSA-N 2-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-3-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound O=c1c(OCc2ccccc2)c(oc2ccccc12)-c1ccc(OCc2ccccc2)c(OCc2ccccc2)c1 NTZRNNNSHQXYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBPZPIZJGZPPT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-3,5,7-triol Chemical compound OC1=CC(O)=C2CC(O)COC2=C1 GUBPZPIZJGZPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBDLQHVVCMGFCX-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(phenylmethoxy)-2-(4-phenylmethoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(OC2=CC=CC(=C2C1=O)OCC1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1 DBDLQHVVCMGFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCVOIWNRAAQHJC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-phenylmethoxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C=12C(=O)C(O)=C(C=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)OC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 SCVOIWNRAAQHJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229930013915 (+)-catechin Natural products 0.000 description 2
- 235000007219 (+)-catechin Nutrition 0.000 description 2
- 235000007355 (-)-epicatechin Nutrition 0.000 description 2
- 229930013783 (-)-epicatechin Natural products 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-DOMZBBRYSA-N (-)-gallocatechin Chemical compound C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 2
- JLKWVASSCBEYTE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-6-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JLKWVASSCBEYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 2',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDDLXZHBWVFPRG-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(phenylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XDDLXZHBWVFPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLAIETIFDGMPIQ-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl] acetate Chemical compound CC(=O)Oc1ccc2CC(O)C(Oc2c1)c1ccc(O)cc1 BLAIETIFDGMPIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O cyanidin cation Chemical compound [O+]=1C2=CC(O)=CC(O)=C2C=C(O)C=1C1=CC=C(O)C(O)=C1 VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Chemical class O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007246 (+)-epicatechin Nutrition 0.000 description 1
- 229930013799 (-)-catechin Natural products 0.000 description 1
- 235000007331 (-)-catechin Nutrition 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-HIFRSBDPSA-N (-)-catechin Chemical compound C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- MVAFZDRHWYEEGP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-propan-2-ylcarbamate Chemical compound CC(C)NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MVAFZDRHWYEEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGPJTMCJNPRZGF-JXMROGBWSA-N (e)-1-(2-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1O FGPJTMCJNPRZGF-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- POBAJWKYWOQRCS-DYTRJAOYSA-N (e)-1-[2-hydroxy-4,6-bis(phenylmethoxy)phenyl]-3-(4-phenylmethoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=C(C(=O)\C=C\C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(O)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 POBAJWKYWOQRCS-DYTRJAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 1,4-bis[(s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]phthalazine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C(O[C@H]([C@@H]4N5CC[C@H]([C@H](C5)CC)C4)C=4C5=CC(OC)=CC=C5N=CC=4)=NN=3)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 0.000 description 1
- HEHTYXOPJQUNOF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-4,6-bis(phenylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)C)=C(O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 HEHTYXOPJQUNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPHACJZIOXWENC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical compound O1C2=CC(OC)=CC=C2CC(O)C1C1=CC=C(O)C=C1 XPHACJZIOXWENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTZAFWKSBOJRKW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4,5-bis(phenylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C=C(C=O)C(F)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 NTZAFWKSBOJRKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFLXZPBGFUJTNQ-UHFFFAOYSA-N 3,5,7-tris(phenylmethoxy)-2-(4-phenylmethoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C=1OC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)C=1OCC1=CC=CC=C1 GFLXZPBGFUJTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBCSDQWALJWPNC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5,7-bis(phenylmethoxy)-2-(4-phenylmethoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=C2C(=O)C(O)=C(C=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)OC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 BBCSDQWALJWPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVDHPUFLDYYBPO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1C TVDHPUFLDYYBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCBLVFHJWOYDN-PPIALRKJSA-N 4-[(r)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]-1-[(r)-[(2r,4r,5s)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]phthalazine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@@H](OC=3C4=CC=CC=C4C(O[C@@H]([C@@H]4N5CC[C@@H]([C@@H](C5)CC)C4)C=4C5=CC(OC)=CC=C5N=CC=4)=NN=3)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 YUCBLVFHJWOYDN-PPIALRKJSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- NALVGTOMKSKFFV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1F NALVGTOMKSKFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAZVYJFUSBJXNA-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(O)CC2=CC=C(OC)C=C2O1 UAZVYJFUSBJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N cis-dihydroquercetin Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000007336 cyanidin Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002216 flavonol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N heptanoyl chloride Chemical compound CCCCCCC(Cl)=O UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006486 human diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008437 mitochondrial biogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
- C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
- C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
- C07D311/54—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 substituted in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
【課題】ポリフェノールの新規な類縁体及びその調製方法を提供することを課題とする。【解決手段】本発明は、エピカテキン及び関連したポリフェノールの新規な類縁体、その種々に官能基化された誘導体、その調製方法、これらの化合物を含む組成物及びその使用方法を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、エピカテキン及び関連したポリフェノールの新規な類縁体、その種々の官能基化誘導体、その調製方法、その化合物を含む組成物及びその使用方法を提供する。
ポリフェノール天然産物は、その種々の生物活性、食料品におけるその出現、それ故、ヒト健康に対するその関連性のために現在関心がもたれている。ポリフェノール天然産物は、その芳香環上に2つ以上のヒドロキシル基を有する。
代表例としては、(-)-エピアフゼレキン、(+)-カテキン、(-)-エピカテキン、(-)-ガロカテキン、(-)-エピガロカテキン、これらのそれぞれの3-ガレートエステルだけでなく、2つの3-(30-メチル)-ガレートエステルが挙げられ、本明細書において集合的に「カテキン」と呼ばれる。(+)-カテキン、(-)-カテキン、(+)-エピカテキン及び(-)-エピカテキンは、フラボン-3-オールである。
これらのフラボノールは、チョコレート、果実、野菜及びワインのヒトの食べ物に存在し、心筋梗塞及び狭心症が含まれるがこれらに限定されない急性冠症候群; 他の器官及び組織における急性虚血イベント、腎外傷、腎虚血並びに大動脈及びその枝の疾患; 冠状動脈バイパス手術(CABG)の処置及び動脈瘤修復が含まれるがこれらに限定されない医学的介入から生じる損傷; がん; 並びに代謝疾患、糖尿病及びこのような他の障害の治療に使用が見出されている。
カテキン及びエピカテキンが含まれるこのようなポリフェノールは、広く用いられているが、ある種の欠点があり、例えば効力が低く、薬力学的及び薬物動態学的プロファイルが望ましくない。それ故、ポリフェノールの効力、薬力学的及び薬物動態学的プロファイルを改善することが求められている。
このような効果を達成する手段の1つがエピカテキンの新規な類縁体をもつことである。ポリフェノールの類縁体を用いて、代謝産物を減少又は除去し、親薬剤の半減期を増加させ、望ましい効果を達成させるために必要な投与回数を減少させ、且つ/又はより効果的な及び/又はより安全な薬剤を開発することができる。
代表例としては、(-)-エピアフゼレキン、(+)-カテキン、(-)-エピカテキン、(-)-ガロカテキン、(-)-エピガロカテキン、これらのそれぞれの3-ガレートエステルだけでなく、2つの3-(30-メチル)-ガレートエステルが挙げられ、本明細書において集合的に「カテキン」と呼ばれる。(+)-カテキン、(-)-カテキン、(+)-エピカテキン及び(-)-エピカテキンは、フラボン-3-オールである。
これらのフラボノールは、チョコレート、果実、野菜及びワインのヒトの食べ物に存在し、心筋梗塞及び狭心症が含まれるがこれらに限定されない急性冠症候群; 他の器官及び組織における急性虚血イベント、腎外傷、腎虚血並びに大動脈及びその枝の疾患; 冠状動脈バイパス手術(CABG)の処置及び動脈瘤修復が含まれるがこれらに限定されない医学的介入から生じる損傷; がん; 並びに代謝疾患、糖尿病及びこのような他の障害の治療に使用が見出されている。
カテキン及びエピカテキンが含まれるこのようなポリフェノールは、広く用いられているが、ある種の欠点があり、例えば効力が低く、薬力学的及び薬物動態学的プロファイルが望ましくない。それ故、ポリフェノールの効力、薬力学的及び薬物動態学的プロファイルを改善することが求められている。
このような効果を達成する手段の1つがエピカテキンの新規な類縁体をもつことである。ポリフェノールの類縁体を用いて、代謝産物を減少又は除去し、親薬剤の半減期を増加させ、望ましい効果を達成させるために必要な投与回数を減少させ、且つ/又はより効果的な及び/又はより安全な薬剤を開発することができる。
本発明の目的は、ポリフェノールの新規な類縁体及びその調製方法を提供することである。
本発明は、式(I)のポリフェノールの新規な類縁体に関する
[式中、
Aは、独立して、重水素、水素、アルキル、F、Clであり、
Bは、独立して、A又はヒドロキシル; OR11、NR11R12であり、
R1~R10は、独立して、水素; 重水素、NH2、F、Cl、ヒドロキシル、アルコキシ、非環式又は環式の低級アルキル、非環式又は環式の低級アシル、-CO-OR11、-OCO-OR11、-CO-NR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12、-CO-アミノ酸; 又は-CO-ヒドロキシ酸であり; これらは低級アルキル、アシル、アルコキシ、OR11、NR11R12、COOR11、CONR11R12、OCOR11R12、OCONR11R12、OSO3R11、OSO2NR11R12、NR11SO2NR12、NR11SO3R12で置換されていてもよく;
2つの隣接するR1~R10がOH又はNHR11である場合には、更にCR11R12、-(C=O)n、-CO(CH2)n-、-C=S、C=NR12又は-OSO3-によって結合されていてもよく; ここで、n=1~2であり、 R11及びR12は、独立して、水素、OH、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、置換アルキル(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、C1-6アルコキシ(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、COOR13、CH2COOR13、C(R13)2OCOR13、C(R13)2OCOOR13、C(R13)2OCON(R13)2、C(R13)2N(R13)COOR13又はハロアルキル、アリール、置換アリールであるか、又はR11とR12が、これらが結合し得る原子と一緒に、N、O又はSから選択される1又は2つの環ヘテロ原子を組み込んでいてもよい5~7員環を形成し、これは更なる置換基で置換されていてもよく、又は
AとR6がオキシムを形成していてもよく;
R13は、独立して、水素、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル、置換された又は置換されていないアリール又はベンジルであり、2つのR13基が同じ原子に存在する場合にはこれらが結合して、3~6員環を形成していてもよく;
ピラン環のC2とC3の置換は、常に、シス(+)又はシス(-)又はこれらの2つの混合物であり、言い換えれば、ピラン環のC2とC3の絶対配置は、RR又はSS立体化学又はRR及とSSのラセミ混合物であってもよい]。
Aは、独立して、重水素、水素、アルキル、F、Clであり、
Bは、独立して、A又はヒドロキシル; OR11、NR11R12であり、
R1~R10は、独立して、水素; 重水素、NH2、F、Cl、ヒドロキシル、アルコキシ、非環式又は環式の低級アルキル、非環式又は環式の低級アシル、-CO-OR11、-OCO-OR11、-CO-NR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12、-CO-アミノ酸; 又は-CO-ヒドロキシ酸であり; これらは低級アルキル、アシル、アルコキシ、OR11、NR11R12、COOR11、CONR11R12、OCOR11R12、OCONR11R12、OSO3R11、OSO2NR11R12、NR11SO2NR12、NR11SO3R12で置換されていてもよく;
2つの隣接するR1~R10がOH又はNHR11である場合には、更にCR11R12、-(C=O)n、-CO(CH2)n-、-C=S、C=NR12又は-OSO3-によって結合されていてもよく; ここで、n=1~2であり、 R11及びR12は、独立して、水素、OH、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、置換アルキル(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、C1-6アルコキシ(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、COOR13、CH2COOR13、C(R13)2OCOR13、C(R13)2OCOOR13、C(R13)2OCON(R13)2、C(R13)2N(R13)COOR13又はハロアルキル、アリール、置換アリールであるか、又はR11とR12が、これらが結合し得る原子と一緒に、N、O又はSから選択される1又は2つの環ヘテロ原子を組み込んでいてもよい5~7員環を形成し、これは更なる置換基で置換されていてもよく、又は
AとR6がオキシムを形成していてもよく;
R13は、独立して、水素、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル、置換された又は置換されていないアリール又はベンジルであり、2つのR13基が同じ原子に存在する場合にはこれらが結合して、3~6員環を形成していてもよく;
ピラン環のC2とC3の置換は、常に、シス(+)又はシス(-)又はこれらの2つの混合物であり、言い換えれば、ピラン環のC2とC3の絶対配置は、RR又はSS立体化学又はRR及とSSのラセミ混合物であってもよい]。
従って、本発明は、式(I)のポリフェノールの新規な類縁体に関する
式I
[式中、
Aは、独立して、重水素、水素、アルキル、F、Clであり、
Bは、独立して、A又はヒドロキシル; OR11、NR11R12であり、
R1~R10は、独立して、水素; 重水素、NH2、F、Cl、ヒドロキシル、アルコキシ、非環式又は環式の低級アルキル、非環式又は環式の低級アシル、-CO-OR11、-OCO-OR11、-CO-NR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12、-CO-アミノ酸; 又は-CO-ヒドロキシ酸であり; これらは低級アルキル、アシル、アルコキシ、OR11、NR11R12、COOR11、CONR11R12、OCOR11R12、OCONR11R12、OSO3R11、OSO2NR11R12、NR11SO2NR12、NR11SO3R12で置換されていてもよく;
2つの隣接するR1~R6がOH又はNHR11である場合には、更にCR11R12、-(C=O)n、-CO(CH2)n-、-C=S、C=NR12又は-OSO3-によって結合されていてもよく; ここで、n=1~2であり、
R11及びR12は、独立して、水素、OH、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、置換アルキル(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、C1-6アルコキシ(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、COOR13、CH2COOR13、C(R13)2OCOR13、C(R13)2OCOOR13、C(R13)2OCON(R13)2、C(R13)2N(R13)COOR13又はハロアルキル、アリール、置換アリールであるか、又はR11とR12が、これらが結合し得る原子と一緒に、N、O又はSから選択される1又は2つの環ヘテロ原子を組み込んでいてもよい5~7員環を形成し、これは更なる置換基で置換されていてもよく、又は
AとR6がオキシムを形成していてもよく;
R13は、独立して、水素、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル、置換された又は置換されていないアリール又はベンジルであり、2つのR13基が同じ原子に存在する場合にはこれらが結合して、3~6員環を形成していてもよく;
ピラン環のC2とC3の置換は、常に、シス(+)又はシス(-)又はこれらの2つの混合物であり、言い換えれば、ピラン環のC2とC3の絶対配置は、RR又はSS立体化学又はRR及とSSのラセミ混合物であってもよい]。
式Iの本発明のポリフェノールの新規な類縁体は、式IIの化合物によって表されてもよい
[式中、
Aは、独立して、重水素、水素、アルキル、F、Clであり、
Bは、独立して、A又はヒドロキシル; OR11、NR11R12であり、
R1~R10は、独立して、水素; 重水素、NH2、F、Cl、ヒドロキシル、アルコキシ、非環式又は環式の低級アルキル、非環式又は環式の低級アシル、-CO-OR11、-OCO-OR11、-CO-NR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12、-CO-アミノ酸; 又は-CO-ヒドロキシ酸であり; これらは低級アルキル、アシル、アルコキシ、OR11、NR11R12、COOR11、CONR11R12、OCOR11R12、OCONR11R12、OSO3R11、OSO2NR11R12、NR11SO2NR12、NR11SO3R12で置換されていてもよく;
2つの隣接するR1~R6がOH又はNHR11である場合には、更にCR11R12、-(C=O)n、-CO(CH2)n-、-C=S、C=NR12又は-OSO3-によって結合されていてもよく; ここで、n=1~2であり、
R11及びR12は、独立して、水素、OH、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、置換アルキル(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、C1-6アルコキシ(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、COOR13、CH2COOR13、C(R13)2OCOR13、C(R13)2OCOOR13、C(R13)2OCON(R13)2、C(R13)2N(R13)COOR13又はハロアルキル、アリール、置換アリールであるか、又はR11とR12が、これらが結合し得る原子と一緒に、N、O又はSから選択される1又は2つの環ヘテロ原子を組み込んでいてもよい5~7員環を形成し、これは更なる置換基で置換されていてもよく、又は
AとR6がオキシムを形成していてもよく;
R13は、独立して、水素、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル、置換された又は置換されていないアリール又はベンジルであり、2つのR13基が同じ原子に存在する場合にはこれらが結合して、3~6員環を形成していてもよく;
ピラン環のC2とC3の置換は、常に、シス(+)又はシス(-)又はこれらの2つの混合物であり、言い換えれば、ピラン環のC2とC3の絶対配置は、RR又はSS立体化学又はRR及とSSのラセミ混合物であってもよい]。
式Iの本発明のポリフェノールの新規な類縁体は、式IIの化合物によって表されてもよい
式II
[式中、
Aは、独立して、重水素、水素、アルキル、F、Clであり;
Bは、独立して、A又はヒドロキシル; OR11、NR11R12であり;
R1~R7及びR9は、独立して、H、D、NH2、F、Cl、ヒドロキシル、-CO-OR11、-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11-R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12であり;
R11及びR12は、独立して、水素、OH、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、置換アルキル(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、C1-6アルコキシ(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、COOR13、CH2COOR13、C(R13)2OCOR13、C(R13)2OCOOR13、C(R13)2OCON(R13)2、C(R13)2N(R13)COOR13又はハロアルキル、アリール、置換アリールであるか、又はR11とR12が、これらが結合し得る原子と一緒に、N、O又はSから選択される1又は2つの環ヘテロ原子を組み込んでいてもよい5~7員環を形成し、これは更なる置換基で置換されていてもよく、又は
AとR6がオキシムを形成していてもよく;
R13は、独立して、水素、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル、置換された又は置換されていないアリール又はベンジルであり、2つのR13基が同じ原子に存在する場合にはこれらが結合して、3~6員環を形成していてもよく;
ピラン環のC2とC3の置換は、常に、シス(+)又はシス(-)又はこれらの2つの混合物であり、言い換えれば、ピラン環のC2とC3の絶対配置は、RR又はSS立体化学又はRR及とSSのラセミ混合物であってもよい)。
[式中、
Aは、独立して、重水素、水素、アルキル、F、Clであり;
Bは、独立して、A又はヒドロキシル; OR11、NR11R12であり;
R1~R7及びR9は、独立して、H、D、NH2、F、Cl、ヒドロキシル、-CO-OR11、-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11-R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12であり;
R11及びR12は、独立して、水素、OH、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、置換アルキル(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、C1-6アルコキシ(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、COOR13、CH2COOR13、C(R13)2OCOR13、C(R13)2OCOOR13、C(R13)2OCON(R13)2、C(R13)2N(R13)COOR13又はハロアルキル、アリール、置換アリールであるか、又はR11とR12が、これらが結合し得る原子と一緒に、N、O又はSから選択される1又は2つの環ヘテロ原子を組み込んでいてもよい5~7員環を形成し、これは更なる置換基で置換されていてもよく、又は
AとR6がオキシムを形成していてもよく;
R13は、独立して、水素、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル、置換された又は置換されていないアリール又はベンジルであり、2つのR13基が同じ原子に存在する場合にはこれらが結合して、3~6員環を形成していてもよく;
ピラン環のC2とC3の置換は、常に、シス(+)又はシス(-)又はこれらの2つの混合物であり、言い換えれば、ピラン環のC2とC3の絶対配置は、RR又はSS立体化学又はRR及とSSのラセミ混合物であってもよい)。
本発明の化合物:
本発明の化合物は、表1に示される例によって示されるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、表1に示される例によって示されるが、これらに限定されない。
本発明の化合物としては、下記が挙げられる
I. (R,E)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-オンオキシム;
II. シス(±) 3-ヒドロキシクロマン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジオール;
III. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
IV. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
V. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
VI. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
VII. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
VIII. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
IX. (2R,3S)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-アミノクロマン-5,7-ジオール;
X. (2R,3R)-2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)-3-フルオロクロマン-5,7-ジオール;
XI. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-オール;
XII. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-オール;
XIII. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
XIV. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XV. シス(±) 2-フェニルクロマン-3,5,7-トリオール;
XVI. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メトキシクロマン-7-オール;
XVII. シス(±) 2-(3-メトキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XVIII. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メトキシクロマン-3-オール;
XIX. シス(±) 7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)クロマン-3-オール;
XX. シス(±) 3,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)クロミック;
XXI. シス(±) 7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-イルアセテート;
XXII. シス(±)4-(3,7-ジヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルアセテート;
XXIII. シス(±) 3-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-7-イルアセテート;XXIV. シス(±)4-(7-アセトキシ-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルアセテート;
XXV. シス(±) 2-(4-アセトキシフェニル)クロマン-3,7-ジイルジアセテート;
XXVI. 2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXVII. 2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXVIII. 2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXIX. 2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXX. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-プロポキシクロマン-7-オール;
XXXI. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシ-2-メチルフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXII. シス(±) 2-(2-フルオロ-3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXIII. シス(±) 2-(2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXIV. シス(±) 2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXV. シス(±)(2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メチルフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXVI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-4,4-d2-3,5,7-トリオール;
XXXVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-2-d-3,5,7-トリオール;
XXXVIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-2,4-d2-3,5,7-トリオール;
XXXIX. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルイソブチルカーボネート;
XL. tert-ブチルネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビスカーボネート;
XLI. 3-((((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)オキシ)カルボニル)-1-メチルピリジン-1-イウム;
XLII. 2-ヒドロキシ-5-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルネオペンチルカーボネート;
XLIII. 2-ヒドロキシ-4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルオクタノエート;
XLIV. 4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(イソプロピルカルバメート);
XLV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルネオペンチルカーボネート;
XLVI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル-イソプロピルカーボネート;
XLVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル-ジメチルカーボネート;
XLVIII. ジベンジル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
XLIX. ジメチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
L. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジイソブチルビス(カーボネート);
LI. 4-((2R,3R)-5,7-ビス((ベンジルカルバモイル)オキシ)-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(ベンジルカルバメート);
LII. ジベンジル(4-((2R,3R)-5,7-ビス(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルエチルカーボネート;
LIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジイソブチルビス(カーボネート);
LV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルイソプロピルカーボネート;
LVI. メチル((((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)オキシ)カルボニル)グリシネート;
LVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジエチルビス(カーボネート);
LVIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジメチルビス(カーボネート);
LIX. 4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(ベンジルカルバメート);
LX. ジベンジル(4-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-5,7-ビス((イソブトキシカルボニル)オキシ)クロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,7-ジヒドロキシクロマン-5-イルヘプタノエート;
LXII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシクロマン-7-イルヘプタノエート;
LXIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジヘプタノエート;
LXIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,7-ジヒドロキシクロマン-5-イルオクタノエート;
LXV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシクロマン-7-イルオクタノエート;
LXVI. ジベンジル(4-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-5,7-ビス((メトキシカルボニル)オキシ)クロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート).
LXVII. (2R,3R)-7-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-3-プロポキシクロマン;
LXVIII. (2R,3R)-2-(3-メトキシフェニル)-3-プロポキシクロマン-7-オール;
LXIX. (2R,3R)-2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
LXX. (2R,3R)-7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)クロマン-3-オール;
LXXI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルニコチネート;
LXXII. ジネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXXIII. tert-ブチル((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)カーボネート;
LXXIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル(R)-3-ヒドロキシブタノエート;
LXXV. ジイソプロピル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXXVI. ジネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート)。
I. (R,E)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-オンオキシム;
II. シス(±) 3-ヒドロキシクロマン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジオール;
III. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
IV. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
V. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
VI. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
VII. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
VIII. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
IX. (2R,3S)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-アミノクロマン-5,7-ジオール;
X. (2R,3R)-2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)-3-フルオロクロマン-5,7-ジオール;
XI. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-オール;
XII. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-オール;
XIII. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
XIV. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XV. シス(±) 2-フェニルクロマン-3,5,7-トリオール;
XVI. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メトキシクロマン-7-オール;
XVII. シス(±) 2-(3-メトキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XVIII. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メトキシクロマン-3-オール;
XIX. シス(±) 7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)クロマン-3-オール;
XX. シス(±) 3,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)クロミック;
XXI. シス(±) 7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-イルアセテート;
XXII. シス(±)4-(3,7-ジヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルアセテート;
XXIII. シス(±) 3-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-7-イルアセテート;XXIV. シス(±)4-(7-アセトキシ-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルアセテート;
XXV. シス(±) 2-(4-アセトキシフェニル)クロマン-3,7-ジイルジアセテート;
XXVI. 2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXVII. 2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXVIII. 2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXIX. 2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXX. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-プロポキシクロマン-7-オール;
XXXI. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシ-2-メチルフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXII. シス(±) 2-(2-フルオロ-3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXIII. シス(±) 2-(2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXIV. シス(±) 2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXV. シス(±)(2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メチルフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXVI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-4,4-d2-3,5,7-トリオール;
XXXVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-2-d-3,5,7-トリオール;
XXXVIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-2,4-d2-3,5,7-トリオール;
XXXIX. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルイソブチルカーボネート;
XL. tert-ブチルネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビスカーボネート;
XLI. 3-((((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)オキシ)カルボニル)-1-メチルピリジン-1-イウム;
XLII. 2-ヒドロキシ-5-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルネオペンチルカーボネート;
XLIII. 2-ヒドロキシ-4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルオクタノエート;
XLIV. 4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(イソプロピルカルバメート);
XLV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルネオペンチルカーボネート;
XLVI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル-イソプロピルカーボネート;
XLVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル-ジメチルカーボネート;
XLVIII. ジベンジル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
XLIX. ジメチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
L. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジイソブチルビス(カーボネート);
LI. 4-((2R,3R)-5,7-ビス((ベンジルカルバモイル)オキシ)-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(ベンジルカルバメート);
LII. ジベンジル(4-((2R,3R)-5,7-ビス(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルエチルカーボネート;
LIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジイソブチルビス(カーボネート);
LV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルイソプロピルカーボネート;
LVI. メチル((((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)オキシ)カルボニル)グリシネート;
LVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジエチルビス(カーボネート);
LVIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジメチルビス(カーボネート);
LIX. 4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(ベンジルカルバメート);
LX. ジベンジル(4-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-5,7-ビス((イソブトキシカルボニル)オキシ)クロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,7-ジヒドロキシクロマン-5-イルヘプタノエート;
LXII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシクロマン-7-イルヘプタノエート;
LXIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジヘプタノエート;
LXIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,7-ジヒドロキシクロマン-5-イルオクタノエート;
LXV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシクロマン-7-イルオクタノエート;
LXVI. ジベンジル(4-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-5,7-ビス((メトキシカルボニル)オキシ)クロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート).
LXVII. (2R,3R)-7-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-3-プロポキシクロマン;
LXVIII. (2R,3R)-2-(3-メトキシフェニル)-3-プロポキシクロマン-7-オール;
LXIX. (2R,3R)-2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
LXX. (2R,3R)-7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)クロマン-3-オール;
LXXI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルニコチネート;
LXXII. ジネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXXIII. tert-ブチル((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)カーボネート;
LXXIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル(R)-3-ヒドロキシブタノエート;
LXXV. ジイソプロピル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXXVI. ジネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート)。
他の実施態様において、本発明は、また、下記のように式(I)と式(II)の化合物の調製方法を開示する。
合成スキーム1:
スキーム1は下記の工程を含んでいる:
工程1: 式1のアセトフェノンのヒドロキシル基は、塩基及び溶媒の存在下に保護剤で保護されてもよい;
工程1: 式1のアセトフェノンのヒドロキシル基は、塩基及び溶媒の存在下に保護剤で保護されてもよい;
保護剤、好ましくはベンジル化剤、例えば臭化ベンジルは、適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はアセトンの存在下に周囲温度で、保護されたヒドロキシル基を有する化合物に変換することができる。保護された化合物は、更に、適切な塩基、例えばNaOH、KOH、又はピペリジンの存在下で適切な溶媒、例えばMeOH、EtOH、THFの存在下に周囲温度で式[3]のカルコンに変換される;
工程2: 式[3]のカルコンは、適切な塩基、例えばNaOHの存在下に、適切なエポキシ化剤、例えば過酸化水素の存在下に及び適切な溶媒、例えばMEOH又はEtOHの存在下に化合物[4]に変換することができる。
工程3: 式[4]の化合物は、あるとすればヒドロキシル基(1つ以上)を保護する保護剤で、好ましくはベンジル化剤、例えば臭化ベンジルで適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はアセトンの存在下に周囲温度で処理することができ、保護されたヒドロキシル基を有する化合物[5]に変換することができる; 工程4: 化合物[5]は、キラル/アキラル還元剤、例えば水素化/重水素化リチウムアルミニウムの存在下に溶媒、例えばTHF又はエーテル中で周囲温度から還流の範囲にある温度で化合物[6]と[7]の混合物に変換することができる。
工程5: 化合物[6]と[7]は、脱保護により化合物[8]と[9]に変換することができる。工程4で得られた4H-クロメンと2H-クロメンの化合物は、炭素上のパラジウムの存在下で水素雰囲気又は水酸化パラジウムの存在下に周囲温度から60℃までの範囲にある温度で水素化に供したときに本発明のポリフェノール類縁体に変換される。
工程2: 式[3]のカルコンは、適切な塩基、例えばNaOHの存在下に、適切なエポキシ化剤、例えば過酸化水素の存在下に及び適切な溶媒、例えばMEOH又はEtOHの存在下に化合物[4]に変換することができる。
工程3: 式[4]の化合物は、あるとすればヒドロキシル基(1つ以上)を保護する保護剤で、好ましくはベンジル化剤、例えば臭化ベンジルで適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はアセトンの存在下に周囲温度で処理することができ、保護されたヒドロキシル基を有する化合物[5]に変換することができる; 工程4: 化合物[5]は、キラル/アキラル還元剤、例えば水素化/重水素化リチウムアルミニウムの存在下に溶媒、例えばTHF又はエーテル中で周囲温度から還流の範囲にある温度で化合物[6]と[7]の混合物に変換することができる。
工程5: 化合物[6]と[7]は、脱保護により化合物[8]と[9]に変換することができる。工程4で得られた4H-クロメンと2H-クロメンの化合物は、炭素上のパラジウムの存在下で水素雰囲気又は水酸化パラジウムの存在下に周囲温度から60℃までの範囲にある温度で水素化に供したときに本発明のポリフェノール類縁体に変換される。
合成スキーム2:
スキーム2は下記の工程を含んでいる:
スキーム2は下記の工程を含んでいる:
工程1: 合成スキーム1に記載されるように合成され得るカルコン3は、還元剤、例えばNaBH4で処理することにより、適切な溶媒、例えばEtOH又はMeOHの存在下に周囲温度から還流までの範囲にある温度で10に変換することができる。
工程2: 化合物10は、適切な試薬、例えばOsO4の存在下で、キラル助触媒、例えばAD-mix-α又はAD-mix-βの有無にかかわらず、適切な溶媒、例えばTHFの存在下に周囲温度から還流までの範囲にある温度で一般式11の化合物に変換することができる。
工程3: 化合物11は、適切な還元剤、例えばNaCNBH3で適切な溶媒、例えばAcOH又はTHFの存在下に周囲温度で処理されると12に変換することができる。
工程4: 化合物12は、適切な酸化剤、例えばデス・マーチンペリヨージナンの存在下で適切な溶媒、例えばTHF又はDCMの存在下に化合物13に変換することができる。
工程5: 化合物[13]は、適切な還元剤、例えばl-selectrideの存在下で-78℃から室温までの範囲にある温度で適切な溶媒、例えばTHFの存在下に化合物8に変換することができる。
工程2: 化合物10は、適切な試薬、例えばOsO4の存在下で、キラル助触媒、例えばAD-mix-α又はAD-mix-βの有無にかかわらず、適切な溶媒、例えばTHFの存在下に周囲温度から還流までの範囲にある温度で一般式11の化合物に変換することができる。
工程3: 化合物11は、適切な還元剤、例えばNaCNBH3で適切な溶媒、例えばAcOH又はTHFの存在下に周囲温度で処理されると12に変換することができる。
工程4: 化合物12は、適切な酸化剤、例えばデス・マーチンペリヨージナンの存在下で適切な溶媒、例えばTHF又はDCMの存在下に化合物13に変換することができる。
工程5: 化合物[13]は、適切な還元剤、例えばl-selectrideの存在下で-78℃から室温までの範囲にある温度で適切な溶媒、例えばTHFの存在下に化合物8に変換することができる。
合成スキーム3:
任意のフラバン-3-オール(12)、例えばカテキンは、適切な保護基、例えばフェノールOHについてのベンジルの有無にかかわらず、適切な酸化剤、例えばデス・マーチンペリヨージナンの存在下で適切な溶媒、例えばTHF又はDCMの存在下に化合物[13]に変換することができる。化合物[13]は、更に、シアノヒドリン、オキシム合成又はハロゲン化に限定されないような文献において既知のケトン基の種々の転換を利用すると、又は種々のグリニャール試薬で処理して、第三級アルコールを得ると、ジアステレオ選択性の有無にかかわらず化合物14に官能基化することができる。
合成スキーム4:
任意のフラバン-3-オール(15)、例えばエピカテキンは、適切な保護基、例えばフェノールOHについてのベンジルの有無にかかわらず、適切な求核試薬、例えばアルキルヨーダイド又はブロミドのようなアルキル化剤又はアシル化剤、例えばアセチルクロリド又はアルキルクロロホーメート試薬の存在下に、適切な塩基、例えばNaH、ピリジンの存在下に、適切な溶媒、例えばTHF、DCMの存在下に一般式[16]の化合物に官能基化することができる。保護基が存在する場合には除去するか又は保持して、最終化合物を得ることができる。
合成スキーム5:
任意のフラバン-3-オール中間体、例えばシアニジン[17]は、適切な保護基、例えばフェノールOHについてのベンジルの有無にかかわらず、適切な還元剤、例えばNaCNBD4の存在下に適切な溶媒、例えばTHF又はDCMの存在下で化合物[18A]と[18B]に変換することができる。化合物[18A]及び[18B]は、更に、水素雰囲気中Pd(OH)2で処理すると単一工程で還元だけでなく脱保護されて、ジアステレオ選択性の有無にかかわらず最終生成物を得ることができる。
本明細書に開示される合成スキームは本発明の範囲を制限することを意味せず、本発明のすべての類縁体を合成する代表的な一般合成スキームを意味するものである。
本明細書に開示される合成スキームは本発明の範囲を制限することを意味せず、本発明のすべての類縁体を合成する代表的な一般合成スキームを意味するものである。
塩及び異性体及び対イオン
本発明は、その範囲内に塩及び異性体を包含する。本発明の化合物が新規であった後に、場合によっては、本発明の範囲内である塩を形成することができる。本化合物のすべての立体異性体、例えば化合物のR置換基についての不斉炭素のために存在し得る、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態が含まれるものは、本発明の範囲内で企図される。
本発明は、その範囲内に塩及び異性体を包含する。本発明の化合物が新規であった後に、場合によっては、本発明の範囲内である塩を形成することができる。本化合物のすべての立体異性体、例えば化合物のR置換基についての不斉炭素のために存在し得る、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態が含まれるものは、本発明の範囲内で企図される。
本発明の新規な物質を含有する組成物
本発明は、また、本発明の化合物を含む組成物又は製剤を企図する。組成物又は製剤は、化粧品又は栄養補助食品又は医薬品の用途に用い得る。更に、本発明の化合物は、他の医薬品又は栄養補助食品と組み合わせて使用し得る。
他の態様において、本発明は、また、エピカテキン及び他のポリフェノールが有効であることが見い出だされている適応症のための化合物の使用に関する。本発明の化合物は、ミトコンドリア発生を誘導するために用い得る。本発明の化合物は、スポーツマンによる筋力要求/エネルギー需要増加を満たすために運動した筋肉を満足させる際にサプリメントや薬剤として有効であり得る。本発明の化合物は、ミトコンドリア機能不全と関連した疾患を治療するために用い得る。
理論によって制限されることなく、本発明の新規な類縁体は、他のポリフェノールと比較して、実質的に種々の薬物動態学的、薬力学的、並びに急性及び長期の毒性プロファイルを示すものである。更に、本発明の新規な類縁体は、急速な酸化を示し、一般に、化合物の薬物動態学的、薬理学的、及び/又は毒物学的プロファイルに影響する検出可能な反応速度同位体効果を生じる。
本発明は、また、本発明の化合物を含む組成物又は製剤を企図する。組成物又は製剤は、化粧品又は栄養補助食品又は医薬品の用途に用い得る。更に、本発明の化合物は、他の医薬品又は栄養補助食品と組み合わせて使用し得る。
他の態様において、本発明は、また、エピカテキン及び他のポリフェノールが有効であることが見い出だされている適応症のための化合物の使用に関する。本発明の化合物は、ミトコンドリア発生を誘導するために用い得る。本発明の化合物は、スポーツマンによる筋力要求/エネルギー需要増加を満たすために運動した筋肉を満足させる際にサプリメントや薬剤として有効であり得る。本発明の化合物は、ミトコンドリア機能不全と関連した疾患を治療するために用い得る。
理論によって制限されることなく、本発明の新規な類縁体は、他のポリフェノールと比較して、実質的に種々の薬物動態学的、薬力学的、並びに急性及び長期の毒性プロファイルを示すものである。更に、本発明の新規な類縁体は、急速な酸化を示し、一般に、化合物の薬物動態学的、薬理学的、及び/又は毒物学的プロファイルに影響する検出可能な反応速度同位体効果を生じる。
下記の実施例は、開示内容を代表するものであり、中間体化合物の調製を含めて、開示内容の化合物を調製する詳細な方法を示すものである。実施態様の具体的な化合物の調製を下記の実施例で詳述するが、当業者は記載されている化学反応が種々の実施態様の多くの他の薬剤を調製するのに容易に適応され得ることを認めるであろう。例えば、例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな変更によって、例えば、妨害する基を適切に保護することによって、当該技術において既知の他の適切な試薬に変えることによって、又は反応条件の日常的な変更を行うことによって、うまく行うことができる。
下記の実施例のすべてに対して、当業者に既知の処理及び精製の標準法が使われてもよい。特に明記しない限り、すべての温度は℃(摂氏度)で表される。すべての反応は、特に明記しない限り室温で行った。本明細書に例示される合成方法は、個々の実施例の使用によって適用できる化学を例示することを意図し、開示内容の範囲を表すものではない。
下記の実施例のすべてに対して、当業者に既知の処理及び精製の標準法が使われてもよい。特に明記しない限り、すべての温度は℃(摂氏度)で表される。すべての反応は、特に明記しない限り室温で行った。本明細書に例示される合成方法は、個々の実施例の使用によって適用できる化学を例示することを意図し、開示内容の範囲を表すものではない。
実施例1: (R,E)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-オンオキシム[1001]の合成
工程1: カテキン[19]からテトラベンジル化カテキン[20]の合成
工程1: カテキン[19]からテトラベンジル化カテキン[20]の合成
有機層を濃縮して、薄茶色の粘着性物質を得、これを更に溶離剤としてヘキサン中の8%酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて精製して、[20]を白色の粉末(1.5g、68%)として得た; ESIMS: 651[M++1]
工程2: テトラベンジル化カテキン[20]から[21]の合成
乾燥DCM中の[20](1.0g、1.53mmol)の撹拌溶液に、デス・マーチンペリヨージナン(0.98g、2.3mmol)を室温で一度に添加した。6~7時間更に撹拌した後、飽和NaH2CO3(20ml)を添加し、DCM(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、薄いピンク色の粘着性物質を得、これを更に溶離剤としてDCMを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィを用いて精製して、[21]をオフホワイト~ピンクがかった固体粉末(0.65g、71%)として得た; ESIMS: 649[M++1]
工程3: [21]から[22]の合成
工程3: [21]から[22]の合成
アセトニトリル(2ml)とメタノール(5ml)の混合物中の[21](0.20g、0.30mmol)の撹拌溶液に酢酸アンモニウム(0.03g、0.36mmol)は室温で一度に添加した。この温度で10分間更に撹拌した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.02g、0.36mmol)を添加した。[21]の消費をTLCによって監視した。[21]が完全に消費された後、反応混合物を濃縮し、水(50ml)を添加した。次に有機層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、[22]をオフホワイトの粘着性固形物として得、これをこのまま次の工程に用いた(0.12g、68%); ESIMS: 664[M++1]
工程4: [22]から1001の合成
工程4: [22]から1001の合成
酢酸エチルとメタノールの混合物(1;1、5ml)中の[22](0.15g、0.22mmol)の撹拌溶液に10% Pd/C(0.02g)のスラリーを室温で添加した。水素バルーン圧を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いて50℃~55℃で一晩更に撹拌した。TLCを用いて反応を監視した。反応塊をセライトで濾過し、過剰の溶媒を真空中で除去して、薄茶色の粘着性質を得、更にシリカゲルカラム及び溶離剤としてジクロロメタン中の6%メタノールを用いて精製して、[1001]をオフホワイトの粘着性物質(0.02g、25%)として得た; ESIMS: 304[M++1]。
実施例2: (2R,3R)-2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)-3-フルオロクロマン-5,7-ジオール[1010]の合成
工程1: カテキン[19]から[1010]の合成
工程1: カテキン[19]から[1010]の合成
-10℃において乾燥DCM中の[19](0.10g、0.34mmol)の撹拌溶液にDCMに溶解したDAST(0.20ml、1.0mmol)を添加して、溶液を形成した。撹拌を2時間続けた後、飽和NaHCO3を添加し、続いてDCM(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、薄茶色の粘着性物質を得た。粗反応混合物をフラッシュシリカゲルカラム及び溶離剤としてDCM中の1% MeOHを用いて精製して、1014(0.01g、10%)を淡黄色がかった粘着性物質として得た; ESIMS: 293[M++1]。
実施例3: (2R,3S)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-アミノクロマン-5,7-ジオール[1009]の合成
工程1: [21]から[23(A+B)]の合成
工程1: [21]から[23(A+B)]の合成
乾燥THF中の[21](0.50g、0.77mmol)の撹拌溶液にベンジルアミン(0.18ml、1.5mmol)を窒素雰囲気下に室温で添加した。この時に同じ温度で15分間更に撹拌した後、酢酸(3~4滴)を滴下した。この温度で1時間更に撹拌して、NaCNBH3(0.09g、1.5mmol)を添加した。[21]の消費をTLCによって監視した。出発材料が完全に消費された後、水(50ml)を添加し、有機層を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、薄茶色の粘着性物質を得、これを溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて更に精製して、[23](0.21g、36%)及び15(0.07g、13%)を淡黄色の粘着性物質として得た。ESIMS: 740[M++1]
工程2: [23A]から1009の合成
工程2: [23A]から1009の合成
酢酸エチルとメタノールの混合物(1;1、5ml)中の[23A](0.10g、0.13mmol)の撹拌溶液に10% Pd/C(0.02g)のスラリーを室温で添加した。水素バルーン圧を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLCを用いて反応を監視した。反応塊をセライトで濾過し、過剰の溶媒を真空中低温で除去して、薄茶色の粘着性物質を得、更に分取用HPLCを用いて精製して、[1009]を薄茶色の粘着性物質(0.01g、27%)として得た。ESIMS: 290[M++1]
実施例4: シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール[1004]の合成
工程1: 1-(2,4-ジヒドロキシフェニル)エタノンから1-(4-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル)エタノンの合成.
工程1: 1-(2,4-ジヒドロキシフェニル)エタノンから1-(4-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル)エタノンの合成.
DMF(60ml)中の[24](10.0g、65.78mmol)の撹拌溶液にK2CO3(27.2g、197mmol)を窒素雰囲気下に0℃で添加した。この温度で15分間撹拌した後、臭化ベンジルを滴下した(7.2ml、65.7mmol)。反応混合物の温度を室温に上げ、一晩撹拌した。TLCは[24]の完全な消費を示した。反応混合物を水(500ml)で急冷し、酢酸エチル(2×500ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転蒸発させて、薄茶色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、8%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、褐色粉末[25](12g、75 %)を得た; ESIMS: 242[M++1]。
工程2: 1-(4-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル)エタノン及び[26]から[27]の合成.
工程2: 1-(4-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル)エタノン及び[26]から[27]の合成.
EtOH(30ml)中の[25](3.0g、12.3mmol)の撹拌溶液に[26](3.1g、14.8mmol)を添加し、反応混合物を50℃に加熱し、次に50% NaOH水溶液(9.0ml)を反応混合物に50℃で絶えず撹拌しながら滴下し、室温で一晩撹拌した。TLCを調べることによって反応の完了を監視した。TLCは[25]の完全な消費を示した。反応混合物を砕いた氷に注入し、5% HCl溶液で中和し、粗生成物を黄色沈殿として得、これをブフナー漏斗で濾過し、粗生成物をEtOH水溶液で再結晶して、純粋な生成物[27]を黄色の粉末として得た。この純粋な生成物[27](3.5g、64%)を次の工程に用いた。ESIMS: 436[M++1]
工程3: [27]から[28]の合成.
工程3: [27]から[28]の合成.
メタノール(40ml)中の[27](3.0g、6.88mmol)の撹拌溶液に20% NaOH水溶液(7.0ml)を添加した。この反応混合物を0℃氷浴中に保持し、30% H2O2(3.2ml)を絶えず撹拌しながら滴下し、次に、反応温度を室温に上げ、この温度で一晩撹拌した。TLCを調べることによって反応の完了を調べた。TLCは[27]の完全な消費を示した。反応混合物を冷たい5%HCl溶液で酸性にした。形成される黄色沈殿をブフナー漏斗で濾別し、粗生成物をEtOH水溶液で再結晶して、純粋な生成物[28]を黄色の粉末として得た。この純粋な生成物[28](1.7g、56%)を次の工程に用いた; ESIMS: 450[M++1]
工程4: [28]から[29]の合成.
工程4: [28]から[29]の合成.
DMF中の[28](1.6g、3.55mmol)の撹拌溶液にK2CO3(0.588g、4.26mmol)を窒素雰囲気下に0℃で添加した。この温度で15分間撹拌した後、臭化ベンジルを滴下した(0.42ml、3.55mmol)。反応混合物の温度を室温に上げ、一晩撹拌した。TLCは[28]の完全な消費を示した。
反応混合物を水(500ml)で急冷し、酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転蒸発させて、黄色固形物を得た。この粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色の粉末[29](1.5g、78%)を得た。ESIMS: 540[M++1]
工程5: [29]から[30]及び[31]の合成.
反応混合物を水(500ml)で急冷し、酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転蒸発させて、黄色固形物を得た。この粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色の粉末[29](1.5g、78%)を得た。ESIMS: 540[M++1]
工程5: [29]から[30]及び[31]の合成.
MTBE(20ml)中の[29](1.5g、2.77mmol)の撹拌溶液にLAH(0.422g、11.1mmol)を窒素雰囲気下に40℃で添加した。この温度で5分間撹拌した後、反応混合物の温度を80℃に2時間上げた。TLCで監視したように反応完了は、[29]の完全な消費を示した。反応混合物を水(50ml)で急冷し、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転蒸発させて、暗褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、100% DCMで溶離して、薄茶色の粘着性物質を[30]及び[31]の混合物(0.90g、61%)として得た。[30]及び[31]の混合物を次の工程に用いた; ESIMS: 526[M++1]。
工程6: [30]及び[31]から[1004]の合成.
工程6: [30]及び[31]から[1004]の合成.
酢酸エチルとメタノール(10ml)の1:1の混合物中の[30]と[31]の撹拌溶液(0.750g、1.42mmol)に10% Pd/C(0.075g)のスラリーを室温で添加した。水素バルーン圧を加え、この反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次に、反応温度を50℃~55℃に上げ、この温度で一晩撹拌する。反応塊をセライトで濾過し、溶媒を回転蒸発器で除去して、薄茶色の粘着性物質を得た。この粗生成物を分取用HPLCによって精製して、シスラセミ体[1004]をオフホワイトの粉末(0.035g、10%)として及びそのトランス異性体[32]をオフホワイトの粉末(0.013g、4%)として得た; ESIMS: 258[M++1]。
実施例5: 出発材料として[25]と3,4-ビス(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒドにより[1004]として記載されている手順によってシス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール[1003]の合成を行った。
実施例6: 出発材料として[25]と3-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒドにより[1004]として記載されている手順によってシス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール[1007]の合成を行った。
実施例7: シス(±) 3-ヒドロキシクロマン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジオールの合成
工程1: (E)-3-(3,4-ビス-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エン-1-オン[35]の合成:
EtOH(20ml)中の化合物[33](2.0g、14.68mmol)と化合物[34](1.75g、8.28mmol)の撹拌溶液にNaOH水溶液(2gを10mlの水に溶解する)を添加した。反応混合物を50℃で30分間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。TLCによって[33]と[34]の消費を監視した。反応混合物を2N HClでpH 4の酸性にし、水(50ml)を添加し、有機層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。
合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムをで乾燥した。有機層を濃縮して、淡黄色の粘着性物質を得、EtOHを用いることによる再結晶を用いて更に精製して、[35]を淡黄色の固形物(3.04g、55%)として得た。ESIMS: 437[M++1]
工程2: 2-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシ-4H-クロメン-4-オン(36)の合成:
合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムをで乾燥した。有機層を濃縮して、淡黄色の粘着性物質を得、EtOHを用いることによる再結晶を用いて更に精製して、[35]を淡黄色の固形物(3.04g、55%)として得た。ESIMS: 437[M++1]
工程2: 2-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシ-4H-クロメン-4-オン(36)の合成:
化合物[35](2.5g、5.77mmol)をEtOH(20ml)中で0℃において10分間撹拌した。次に、反応混合物に20% NaOH(8ml)溶液を添加し、続いて30% H2O2(10ml)を添加し、0℃で4~5時間撹拌した。次に、反応混合物を4℃で一晩冷蔵した。TLCによって[35]の消費を監視した。
反応混合物を2N HClでpH 3の酸性にし、有機層を酢酸エチル(2×100 ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、淡黄色の粘着性物質を得、EtOHを用いることによる再結晶を用いてこれを更に精製して、[36]を淡黄色の固形物(1.56g、62%)として得た。ESIMS: 451[M++1]
工程3: 3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-4H-クロメン-4-オン[37]の合成:
反応混合物を2N HClでpH 3の酸性にし、有機層を酢酸エチル(2×100 ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、淡黄色の粘着性物質を得、EtOHを用いることによる再結晶を用いてこれを更に精製して、[36]を淡黄色の固形物(1.56g、62%)として得た。ESIMS: 451[M++1]
工程3: 3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-4H-クロメン-4-オン[37]の合成:
DMF中の[36](1.40g、3.11mmol)の撹拌溶液に無水K2CO3(0.865g、6.22mmol)を窒素雰囲気下に室温で添加した。この時に同じ温度で15分間更に撹拌した後、臭化ベンジル(0.57ml、4.66mmol)を反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で2~3時間撹拌を続けた。TLCによって[36]の消費を監視した。[36]が完全に消費した後、水(20ml)を添加し、有機層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、薄茶色の粘着性物質を得、EtOHを用いた結晶化によってこれを更に精製して、[37]を淡黄色の固形物(1.70g、90%)として得た。ESIMS: 541[M++1]
工程4: 化合物[38]と[39]の合成
工程4: 化合物[38]と[39]の合成
MTBE(30ml)中の[37](1.30g、2.41mmol)の撹拌溶液にLAH(0.366g、9.647mmol)を窒素雰囲気下に室温で添加した。反応混合物の温度を70℃に上げ、この温度で1時間撹拌した。TLCによって[37]の消費を監視した。[37]が完全に消費された後、反応混合物を0℃に冷却し、次にNH4Cl(25ml)で急冷した。水(20ml)を添加し、有機層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、化合物[38]及び化合物[39]のオフホワイトの粘着性物質(1.20g、80%)を得、これを直接次の工程に用いた。ESIMS: 527[M++1]
工程5: 1002の合成
工程5: 1002の合成
酢酸エチルとメタノールの混合物(1:1、20ml)中の[38]と[39](0.500g、9.53mmol)の撹拌溶液に10% Pd/C(0.05g)のスラリーを窒素雰囲気下に室温で添加した。水素バルーン圧を加え、この反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いて50℃~55℃で一晩更に撹拌した。TLCを用いることによって反応を監視した。反応塊をセライト床で濾過し、過剰の溶媒を真空中で除去して、薄茶色の粘着性物質を得、これをシリカゲルカラム及び溶離剤としてジクロロメタン中の2%メタノールを用いて更に精製して、シスラセミ体1002(0.090g、40%)をオフホワイトの固形物として及び1002A(0.010g、10%)を得た。ESIMS: 259[M++1]
実施例8: 出発材料として[33]と3-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒドにより1002として記載されている手順によってシス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-オール[1011]の合成を行った。
実施例9: 出発材料として[33]と4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒドにより1002として記載されている手順によってシス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-オール[1012]の合成を行った。
実施例10: シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール[1006]の合成
工程1: 1-(2-(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシフェニル)-エタノン[41]の合成
工程1: 1-(2-(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシフェニル)-エタノン[41]の合成
DMF中の[40](2.0g、1.34mmol)の撹拌溶液に無水K2CO3(2.17g、15.77mmol)を窒素雰囲気下に室温で添加した。この時に同じ温度で15分間更に撹拌した後、臭化ベンジル(1.92ml、15.77mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩連続して撹拌した。TLCによって[40]の消費を監視した。[40]を完全に消費した後、水(50ml)を添加し、有機層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、薄茶色の粘着性物質を得、これを溶離剤としてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて更に精製して、[41]を白色の粉末(2.1g、80%)として得た。ESIMS: 243[M++1]
工程2: (E)-1-(2-(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシフェニル)-3-(4-(ベンジルオキシ)-フェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (43)の合成:
工程2: (E)-1-(2-(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシフェニル)-3-(4-(ベンジルオキシ)-フェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (43)の合成:
EtOH(20ml)中の化合物[41](2.0g、8.28mmol)と化合物[42](1.75g、8.28mmol)の撹拌溶液にNaOH水溶液(1gが6mlの水に溶解している)を添加した。反応混合物を50℃で30分間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。TLCによって[41]と[42]の消費を監視した。反応混合物を2N HClでpH 4の酸性にし、水(50ml)を添加し、有機層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、淡黄色の粘着性物質を得、EtOHを用いることによる再結晶を用いてこれを更に精製して、[43]を淡黄色の固形物(2.0g、50%)として得た。ESIMS: 437[M++1]
工程3: 5-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)-フェニル)-3-ヒドロキシ-4H-クロメン-4-オン (44)の合成:
工程3: 5-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)-フェニル)-3-ヒドロキシ-4H-クロメン-4-オン (44)の合成:
化合物[43](1.5g、3.44mmol)をEtOH(20ml)中で0℃において10分間撹拌した。次に、20% NaOH(10ml)溶液を反応混合物に添加し、続いて30% H2O2(10ml)を添加し、0℃で4~5時間撹拌した。次に、反応混合物を4℃で一晩冷蔵した。TLCによって[43]の消費を監視した。
反応混合物を2N HClでpH 3の酸性にし、有機層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、淡黄色の粘着性物質を得、EtOHを用いることによる再結晶を用いてこれを更に精製して、[44]及び[45]を淡黄色の固形物(890mg、50%)として得た。ESIMS: 451[M++1]
工程4: 3,5-ビス-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)-フェニル)-4H-クロメン-4-オン (46)の合成:
反応混合物を2N HClでpH 3の酸性にし、有機層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、淡黄色の粘着性物質を得、EtOHを用いることによる再結晶を用いてこれを更に精製して、[44]及び[45]を淡黄色の固形物(890mg、50%)として得た。ESIMS: 451[M++1]
工程4: 3,5-ビス-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)-フェニル)-4H-クロメン-4-オン (46)の合成:
DMF中の[44](0.6g、1.33mmol)の撹拌溶液に無水K2CO3(0.36g、2.66mmol)を窒素雰囲気下に室温で添加した。この時に同じ温度で15分間更に撹拌した後、臭化ベンジル(0.325ml、2.66mmol)を反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で2~3時間続けて撹拌した。TLCによって[44]の消費を監視した。[44]を完全に消費した後、水(20ml)を添加し、有機層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、薄茶色の粘着性物質を得、EtOHを用いた結晶化によってこれを更に精製して、[46]を淡黄色の固形物(0.3g、52%)として得た。ESIMS: 541[M++1]
工程5: [61]から62(A) + 62(B)の合成
工程5: [61]から62(A) + 62(B)の合成
MTBE(20ml)中の[46](0.5g、9.25mmol)の撹拌溶液にLAH(0.140g、37.03mmol)を窒素雰囲気下に室温で添加した。反応混合物温度を70℃に上げ、この温度で1時間撹拌した。TLCによって[46]の消費を監視した。[46]が完全に消費された後、反応混合物を0℃に冷却し、次にNH4Cl(25ml)で急冷した。水(20ml)を添加し、有機層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、化合物47(A + B)(0.4g、80%)のオフホワイトの粘着性物質を得、これを直接次の工程に用いた。ESIMS: 527[M++1]
工程6: 2-(4-ヒドロキシフェニル)-クロマン-3,5-ジオール(1006)の合成:
工程6: 2-(4-ヒドロキシフェニル)-クロマン-3,5-ジオール(1006)の合成:
酢酸エチルとメタノールの混合物(1:1、20ml)中の47(A+B)(0.400g、0.76mmol)の撹拌溶液に10% Pd/C(0.04g)のスラリーを窒素雰囲気下に室温で添加した。水素バルーン圧を加え、この反応混合物を室温で1時間撹拌し、続けて50℃~55℃で一晩更に撹拌した。TLCを用いることにより反応を監視した。反応塊をセライト床で濾過し、過剰の溶媒を真空中で除去して、薄茶色の粘着性物質を得、これをシリカゲルカラム及び溶離剤としてジクロロメタン中の2%メタノールを用いて更に精製して、シスラセミ体1006(0.028g、30%)をオフホワイトの固形物として得た。ESIMS: 259[M++1]
実施例11: 出発材料として[41]及び3-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒドにより1006として記載されている手順によってシス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール[1005]の合成を行った。
実施例12: 出発材料として[41]及び3,4-ビス(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒドにより1006として記載されている手順によってシス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール[1013]の合成を行った。
実施例13: 出発材料として[25]及び3-メトキシ-4-メチルベンズアルデヒドにより1004として記載されている手順によって2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール[1026]及び2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール[1027]の合成を行った。[1026] ESIMS: 287[M++1] [1027] ESIMS: 272[M++1]
実施例14: 出発材料として[25]及び4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒドにより1004として記載されている手順によって2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール[1028]及び2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール[1029]の合成を行った。[1028] ESIMS: 290[M++1] [1029] ESIMS: 276[M++1]
実施例15: シス(±) 2-(3-メトキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール、シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)-7-メトキシクロマン-3-オール、シス(±)7-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)クロマン-3-オール[1017、1018及び1019]の合成
工程1: [1007]から[1017]、[1018]及び[1019]の合成
工程1: [1007]から[1017]、[1018]及び[1019]の合成
DMF中の[1007](0.12g、0.46mmol)の撹拌溶液に無水K2CO3(0.12g、0.93mmol)を窒素雰囲気下に0℃で添加した。同じ温度で15分間更に撹拌した後、ヨウ化メチル(0.05ml、0.93mmol)を滴下した。反応温度を25℃まで上げ、撹拌を4時間続けた。TLCによって[1007]の消費を監視した。[1007]を完全に消費させた後、水(50ml)を添加し、有機層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、薄茶色の粘着性物質を得、これを溶離剤として5%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて更に精製して、[1017]を薄緑色の粘着性物質(0.05g、37%)、[1018]及び[1019]を淡黄色の粘着性物質(0.02g、16%)として得た。[1019] ESIMS: 287[M++1] [1017]及び[1018] ESIMS: 272[M++1]
実施例16: シス(±)4-(3,7-ジヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルアセテート[1022]、シス(±) 3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-7-イルアセテート[1023]及びシス(±)4-(7-アセトキシ-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルアセテート[1024]の合成
工程1: [1007]から[1022]、[1023]及び[1024]の合成
工程1: [1007]から[1022]、[1023]及び[1024]の合成
DMF中の[1007](0.2g、0.77mmol)の撹拌溶液にピリジン(0.12ml、1.5mmol)を窒素雰囲気下に0℃で添加した。同じ温度で5分間更に撹拌した後、酢酸無水物(0.15ml、1.5mmol)を滴下した。この反応温度を25℃まで上げ、撹拌を1時間続けた。TLCによって[1007]の消費を監視した。[1007]を完全に消費させた後、水(50ml)を添加し、有機層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
有機層を濃縮して、薄茶色の粘着性物質を得、これを溶離剤として5%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて更に精製して、[1024]を淡黄色の粘着性物質(0.08g、30%)として、[1022]と[1023]を黄色の粘着性物質(0.04g、17%)として得た。[1024] ESIMS: 343[M++1] [1022]と[1023] ESIMS: 301[M++1]
有機層を濃縮して、薄茶色の粘着性物質を得、これを溶離剤として5%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて更に精製して、[1024]を淡黄色の粘着性物質(0.08g、30%)として、[1022]と[1023]を黄色の粘着性物質(0.04g、17%)として得た。[1024] ESIMS: 343[M++1] [1022]と[1023] ESIMS: 301[M++1]
実施例17: 2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-プロポキシクロマン-7-オール[1030]の合成
工程1: [1007]から[48]の合成
工程1: [1007]から[48]の合成
DMF中の[1007](0.15g、0.58mmol)の撹拌溶液に、無水K2CO3(0.24g、1.14mmol)を窒素雰囲気下に室温で添加した。同じ温度で15分間更に撹拌した後、臭化ベンジル(0.13ml、1.16mmol)を反応混合物に滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌を続けた。TLCによって[1007]の消費を監視した。[1007]を完全に消費させた後、水(20ml)を添加し、有機層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、薄茶色の粘着性物質を得、これを溶離剤として5%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて更に精製して、[48]をオフホワイトの粘着性物質(0.17g、67%)として得た。[81] ESIMS: 439[M++1]
工程2: [48]から[49]の合成
工程2: [48]から[49]の合成
DMF中の[48](0.25g、0.57mmol)の撹拌溶液に水素化ナトリウム(0.45g、1.1mmol)を窒素雰囲気下に室温で添加した。同じ温度で15分間の更に撹拌した後、臭化プロピル(0.13ml、1.1mmol)を反応混合物に滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌を続けた。TLCによって[48]の消費を監視した。[48]を完全に消費させた後、水(20ml)を添加し、有機層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、薄茶色の粘着性物質を得て、これを溶離剤として7%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて更に精製して、[49]をオフホワイトの粘着性物質(0.20g、73%)として得た。[49] ESIMS: 481[M++1]
工程3: [49]から[1030]の合成
工程3: [49]から[1030]の合成
酢酸エチルとメタノールの混合物(1:1、20ml)中の[49](0.20g、0.4mmol)の撹拌溶液に10% Pd/C(0.02g)のスラリーを窒素雰囲気下に室温で添加した。水素バルーン圧を加え、この反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いて50℃~55℃で一晩更に撹拌した。TLCを用いることによって反応を監視した。反応塊をセライト床で濾過し、過剰の溶媒を真空中で除去して、薄茶色の粘着性物質を得、これをシリカゲルカラム及び溶離剤としてジクロロメタン中の2%メタノールを用いて更に精製して、[1030](0.90g、72%)をオフホワイトの固形物として得た。ESIMS: 301[M++1]
実施例18: シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール[1008]の合成工程1: 1-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシフェニル)-エタノンの合成:
DMF中の[50](3.0g、16.19mmol)の撹拌溶液に無水K2CO3(5.56g、40.32mmol)を窒素雰囲気下に0℃で添加した。この時に同じ温度の15分間更に撹拌した後、臭化ベンジル(4.92ml、40.32mmol)を滴下した。この反応温度を25℃まで上げ、撹拌を一晩続けた。TLCによって[50]の消費を監視した。[50]を完全に消費させた後、水(50ml)を添加し、有機層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、薄茶色の粘着性物質を得、これを溶離剤として5%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて更に精製して、[51]を白色の粉末(3.2g、70%)として得た。ESIMS: 349[M++1]
工程2: (E)-3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシフェニル)-プロパ-2-エン-1-オンの合成:
工程2: (E)-3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシフェニル)-プロパ-2-エン-1-オンの合成:
EtOH(20ml)中の化合物[51](2.0g、5.74mmol)と化合物[26](1.21g、5.74mmol)の撹拌溶液にNaOH水溶液(2gが10mlの水に溶解している)を添加した。反応混合物を50℃で30分間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。TLCによって[51]と[26]の消費を監視した。反応混合物を2N HClでpH 4の酸性にし、水(50ml)を添加し、有機層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、淡黄色の粘着性物質を得、EtOHを用いることによる再結晶を用いてこれを更に精製して、[52]を淡黄色の固形物(2.0g、65%)として得た。ESIMS: 543[M++1]
工程3: 5,7-ビス(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシ-4H-クロメン-4-オンの合成:
工程3: 5,7-ビス(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシ-4H-クロメン-4-オンの合成:
化合物[52](1.8g、3.32mmol)を0℃で10分間EtOH(20ml)中で撹拌した。次に、20% NaOH(8ml)の溶液を反応混合物に添加し、続いて30% H2O2(20ml)を添加し、0℃で4~5時間撹拌した。次に、反応混合物を4℃で一晩冷蔵した。TLCによって[52]の消費を監視した。反応混合物を2N HClでpH 3の酸性にし、有機層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、淡黄色の粘着性物質を得、EtOHを用いることによる再結晶を用いて更に精製して、[53]を淡黄色の固形物(1.3g、60%)として得た。ESIMS: 557[M++1]
工程4: 3,5,7-トリス(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4H-クロメン-4-オンの合成:
工程4: 3,5,7-トリス(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4H-クロメン-4-オンの合成:
DMF中の[53](1.25g、2.24mmol)の撹拌溶液に無水K2CO3(0.370g、2.69mmol)を窒素雰囲気下に室温で添加した。この時に同じ温度で15分間更に撹拌した後、臭化ベンジル(0.330ml、2.69mmol)を反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で2~3時間連続して撹拌した。TLCによって[53]の消費を監視した。[53]を完全に消費させた後、水(20ml)を添加し、有機層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、薄茶色の粘着性物質を得、EtOHを用いた結晶化によってこれを更に精製して、[54]を淡黄色の固形物(0.900g、60%)として得た。ESIMS: 646[M++1]
工程5: 化合物55(A) + 55(B)の合成:
工程5: 化合物55(A) + 55(B)の合成:
MTBE(20ml)中の[54](0.950g、1.47mmol)の撹拌溶液にLAH(0.223g、5.82mmol)を窒素雰囲気下に室温で添加した。反応混合物温度を70℃に上げ、この温度で1時間撹拌した。TLCによって[54]の消費を監視した。[54]を完全に消費させた後、反応混合物を0℃に冷却し、次にNH4Cl(25ml)で急冷した。水(20ml)を添加し、有機層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、化合物[55(A + B)](0.590g、70%)のオフホワイトの粘着性物質を得、これを直接次の工程に用いた。ESIMS: 633[M++1]
工程6: 55(A)及び55(B)から1011の合成
工程6: 55(A)及び55(B)から1011の合成
酢酸エチルとメタノールの混合物(1:1、20ml)中の55(A+B)(0.300g、4.7mmol)の撹拌溶液に10% Pd/C(0.05g)のスラリーを窒素雰囲気下に室温で添加した。水素バルーン圧を加え、この反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いて50℃~55℃で一晩更に撹拌した。TLCを用いることによって反応を監視した。反応塊をセライト床で濾過し、過剰の溶媒を真空中で除去して、薄茶色の粘着性物質を得、これをシリカゲルカラム及び溶離剤としてジクロロメタン中の2%メタノールを用いて更に精製して、シスラセミ体1008(0.040g、35%)をオフホワイトの固形物として得た。ESIMS: 275[M++1]
実施例19: 出発材料として[51]及び3-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒドにより1008として記載されている手順によってシス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール[1014]の合成を行った。
実施例20: 出発材料として[51]及びベンズアルデヒドにより1008として記載されている手順によってシス(±) 2-フェニルクロマン-3,5,7-トリオール[1015]の合成を行った。
実施例21: シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシ-2-メチルフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール[1035]の合成
工程1: 50から51の合成
工程1: 50から51の合成
DMF(50ml)中の[50](5.0g、26.8mmol)の撹拌溶液にK2CO3(11.1g、80.6mmol)を窒素雰囲気下に0℃で添加した。この温度で15分間撹拌した後、臭化ベンジルを滴下した(6.42ml、53.7mmol)。反応混合物の温度を室温に上げ、一晩撹拌した。TLCは[50]の完全な消費を示した。反応混合物を水(500ml)で急冷し、酢酸エチル(2×400ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転蒸発させて、薄茶色の固形物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、オフホワイトの粉末[51](3.3g、35%)を得た。この純粋な生成物[51]を更なる工程に用いた。ESIMS: 348[M++1]
工程2: [51]及び[56]から[53]の合成.
工程2: [51]及び[56]から[53]の合成.
EtOH(35.0ml)中の[51](3.3.g、9.48mmol)の撹拌溶液に[56](3.6g、11.3mmol)を添加し、反応混合物を50℃に加熱し、次に50% NaOH水溶液(10.0ml)を反応混合物に絶えず撹拌しながら50℃で滴下し、室温で一晩撹拌した。TLCによって反応の完了を監視した。TLCは[56]の完全な消費を示した。反応混合物を砕いた氷に注入し、5% HCl溶液で中和し、粗生成物を黄色沈殿として得、これをブフナー漏斗で濾過し、粗生成物をEtOH水溶液で再結晶して、純粋な生成物[57]を黄色粉末として得た。この純粋な生成物[57](4.2g、68%)を更なる工程に用いた。ESIMS: 663[M++1]
工程3: [57]から[58]の合成.
工程3: [57]から[58]の合成.
メタノール(35ml)中の[57](3.0g、5.53mmol)の撹拌溶液に20% NaOH水溶液(5.0ml)を添加した。この反応混合物を0℃で氷浴中に保持し、30% H2O2(2.5ml)を絶えず撹拌しながら添加し、次に反応温度を室温に上げ、この温度で一晩撹拌した。TLCを調べることによって反応の完了を監視した。反応混合物を冷たい5%HCl溶液で酸性にした。生じた黄色沈殿をブフナー漏斗で濾別し、粗生成物をEtOH水溶液で再結晶して、純粋な生成物[58]を黄色の粉末として得た。この純粋な生成物[58](0.4g、10%)を更なる工程に用いた。ESIMS: 677[M++1]
工程4: [58]から[59]の合成.
工程4: [58]から[59]の合成.
DMF中の[58](0.4g、0.59mmol)の撹拌溶液にK2CO3(0.12g、0.86mmol)を窒素雰囲気下に0℃で添加した。この温度で15分間撹拌した後、臭化ベンジルを滴下した(0.10ml、0.88mmol)。反応混合物の温度を室温に上げ、一晩撹拌した。TLCは[58]の完全な消費を示した。
反応混合物を水(500ml)で急冷し、酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転蒸発させて、黄色固形物を得た。この粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色の粉末[59](0.4g、88%)を得た。ESIMS: 767[M++1]
工程5: [59]から[60]及び[61]の合成.
反応混合物を水(500ml)で急冷し、酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転蒸発させて、黄色固形物を得た。この粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色の粉末[59](0.4g、88%)を得た。ESIMS: 767[M++1]
工程5: [59]から[60]及び[61]の合成.
MTBE(10ml)中の[59](0.4g、0.52mmol)の撹拌溶液にLAH(0.05g、1.56mmol)を窒素雰囲気下に40℃で添加した。この温度で5分間撹拌した後、反応混合物の温度を80℃に2時間上げた。TLCを調べることによって反応の完了を監視した。TLCは[59]の完全な消費を示した。
反応混合物を水(50ml)で急冷し、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転蒸発させて、暗褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、100% DCMで溶離して、[60]と[61]の混合物(0.25g、67%)としてライトブラウンの粘着性物質を得た。[60]と[61]の混合物を更なる工程に用いた。ESIMS: 727[M++1]
工程6: [60]及び[61]から1031の合成.
反応混合物を水(50ml)で急冷し、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転蒸発させて、暗褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、100% DCMで溶離して、[60]と[61]の混合物(0.25g、67%)としてライトブラウンの粘着性物質を得た。[60]と[61]の混合物を更なる工程に用いた。ESIMS: 727[M++1]
工程6: [60]及び[61]から1031の合成.
酢酸エチルとメタノールの1:1の混合物(10ml)中の[60]と[61](0.25g、0.34mmol)の撹拌溶液に10% Pd/C(0.03g)のスラリーを窒素雰囲気下に室温で添加した。水素バルーン圧を加え、この反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次に反応温度を50℃~55℃に上げ、この温度で一晩撹拌する。反応塊をセライトで濾過し、溶媒を回転蒸発器で除去して、薄茶色の粘着性物質を得た。この粗生成物を分取用HPLCによって精製して、シスラセミ体[1031A]をオフホワイトの粉末(0.02g、20%)として及びトランスラセミ体[1031B]をオフホワイトの粉末(0.01g、9%)として得た。
実施例22: 出発材料として[51]及び3,4-ビス(ベンジルオキシ)-2-フルオロベンズアルデヒドにより1031として記載されている手順によってシス(±) 2-(2-フルオロ-3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール[1032]の合成を行った。ESIMS: 309[M++1]
実施例23: 出発材料として[51]及び4,5-ビス(ベンジルオキシ)-2-フルオロベンズアルデヒドにより1031として記載されている手順によってシス(±) 2-(2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール[1033]の合成を行った。ESIMS: 309[M++1]
実施例24: シス(±) 2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール[1034]の合成
工程1: [51]及び[62]から[63]の合成.
工程1: [51]及び[62]から[63]の合成.
EtOH(35.0ml)中の[51](2.2g、6.32mmol)の撹拌溶液に[62](1.7g、7.58mmol)を添加し、反応混合物を50℃に加熱し、次に50% NaOH水溶液(10.0ml)を反応混合物に絶えず撹拌しながら50℃で滴下し、室温で一晩撹拌した。TLCによって反応の完了を監視した。TLCは[62]の完全な消費を示した。反応混合物を砕いた氷に注入し、5% HCl溶液で中和し、粗生成物を黄色沈殿として得、これをブフナー漏斗で濾過し、粗生成物をEtOH水溶液で再結晶して、純粋な生成物[63]を黄色の粉末として得た。この純粋な生成物[63](2.0g、55%)を更なる工程に用いた。ESIMS: 560[M++1]
工程2: [63]から[64]の合成.
工程2: [63]から[64]の合成.
EtOH(20.0ml)とTHF(10ml)の混合物中の[63](2.0g、3.57mmol)の撹拌溶液にNaBH4(0.3g、7.14mmol)を添加し、反応混合物を80℃に2時間加熱し、反応混合物を回転蒸発乾固し、AcOHと水(20ml)の1:2の混合物を0℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。
反応混合物をまた回転蒸発乾固し、Na2CO3飽和溶液を注入し、DCM(200ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転蒸発させて、薄茶色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムに装填し、100% DCMで溶離して、淡黄色の粘着性物質[64](1.0g、51%)を得た。ESIMS: 545[M++1]
工程3: [64]から[65]の合成.
反応混合物をまた回転蒸発乾固し、Na2CO3飽和溶液を注入し、DCM(200ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転蒸発させて、薄茶色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムに装填し、100% DCMで溶離して、淡黄色の粘着性物質[64](1.0g、51%)を得た。ESIMS: 545[M++1]
工程3: [64]から[65]の合成.
乾燥THF中の[64](1.0g、1.8mmol)の撹拌溶液にN-メチルモルホリンオキシド(0.2g、2.29mmol)、t-BuOH中のOsO4(3%、2ml)及び水(3ml)を室温で添加し、得られた溶液をこの温度で6時間撹拌した。TLCによって反応を監視した。[64]を完全に消費させた後、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液を添加し、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、望ましい物質[65](0.9g、86%)を得、これをこのまま更なる反応に用いた。ESIMS: 579[M++1]
工程4: [65]から[66]の合成
工程4: [65]から[66]の合成
0℃においてAcOH中の[65](0.9g、1.55mmol)の撹拌溶液にNaCNBH3(1.4g 23.3mmol)を絶えず撹拌しながら少しずつ添加した。得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、次に反応混合物の温度を室温にした。TLCによって反応を監視した。[65]を完全に消費させた後、飽和NaHCO3を添加し、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、望ましい物質トランス[66](0.60g、68%)を得、これをこのまま更なる反応に用いた。ESIMS: 563[M++1]
工程5: [66]から[67]の合成
工程5: [66]から[67]の合成
乾燥DCM中の[66](0.6g、1.0mmol)の撹拌溶液にデス・マーチンペリヨージナン(1.2g、3.0mmol)を室温で一度に添加した。6~7時間更に撹拌した後、飽和NaHCO3(20ml)を添加し、DCM(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、薄いピンク色の粘着性物質を得、溶離剤としてDCMを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィを用いて更に精製して、[67]をオフホワイト~ピンクがかった固体粉末(0.40g、71%)として得た ESIMS: 561[M++1]
工程6:[67]から[68]の合成
工程6:[67]から[68]の合成
-78℃において乾燥THF中の[67](0.2g、0.35mmol)の撹拌溶液にL-selectride(1.78ml)を窒素雰囲気下に滴下した。得られた溶液を-78℃で5時間撹拌し、次に反応混合物の温度を室温にした。TLCによって反応を監視した。[67]を完全に消費させた後、飽和NaHCO3を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、望ましい物質シス[68](0.10g、51%)を得た。ESIMS: 563[M++1]
工程7: [68]から[1034]の合成
工程7: [68]から[1034]の合成
酢酸エチルとメタノールの1:1の混合物(10ml)中の[68](0.10g、0.17mmol)の撹拌溶液に10% Pd/C(0.010g)のスラリーを室温で添加した。水素バルーン圧を加え、この反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次に反応温度を50℃~55℃に上げ、この温度で一晩撹拌した。反応塊をセライトで濾過し、溶媒を回転蒸発器で除去して、薄茶色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、4%メタノール/ジクロロメタンで溶離して、オフホワイトの粉末[1034](0.028、57%)を得た。ESIMS: 293[M++1]
実施例25: 出発材料として[51]及び3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-メチルベンズアルデヒドにより1031として記載されている手順によってシス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メチルフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール[1035]の合成を行った。ESIMS: 305[M++1]
実施例26: (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-4,4-d2-3,5,7-トリオール[1036]の合成
工程1: [86]から[84及び85]の合成
工程1: [86]から[84及び85]の合成
メチルターシャリーブチルエーテル(75.0ml、30容積)中の[69](2.5g)の撹拌懸濁液に重水素化リチウムアルミニウム(0.251mg、3.6当量)を窒素雰囲気下に室温で少しずつ添加した。この温度で10分間撹拌した後、この反応物の温度を65℃から70℃に上げた。同じ温度で1時間撹拌した後、反応塊を0~-5℃において1N HCl(10ml)で急冷し、次に、この反応物の温度を室温に上げた。酢酸エチル(10ml)をこの反応物に添加し、30分間撹拌した。有機層を傾瀉し、除去した。酢酸エチルを水層に添加した。この混合物をセライト床で濾過し、水層と有機層を分離した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固形物(2.5g)を得た。粗化合物を酢酸エチル(10ml)で室温において4時間摩砕し、次に濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥して、オフホワイトの固形物(1.0g、40%収率) [70]を得た。
[70]の単離後、母液を減圧下で濃縮して、淡黄色の残留物を得た。得られた半固形物を50%酢酸エチル: ヘキサン(250ml)で室温において30分間摩砕したので、固形物を得た。固形物を濾過し、50%酢酸エチル: ヘキサン(200ml)で洗浄した。得られた固形物を真空中で乾燥して、オフホワイトの固形物(0.250g、10%収率) [71]を得た。ESIMS: 741[M+ + 1]
工程2: [71]から[1036]の合成
[70]の単離後、母液を減圧下で濃縮して、淡黄色の残留物を得た。得られた半固形物を50%酢酸エチル: ヘキサン(250ml)で室温において30分間摩砕したので、固形物を得た。固形物を濾過し、50%酢酸エチル: ヘキサン(200ml)で洗浄した。得られた固形物を真空中で乾燥して、オフホワイトの固形物(0.250g、10%収率) [71]を得た。ESIMS: 741[M+ + 1]
工程2: [71]から[1036]の合成
酢酸エチルとメタノールの1:1混合物(10ml)中の[71](0.3g、0.404mmol)の撹拌溶液にPd(OH)2(0.030g)のスラリーを室温で添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、この反応温度を50~55℃に上げ、この温度で一晩撹拌した。この反応物をセライトで濾過した。収集した溶媒を回転蒸発器で除去して、薄茶色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、4%メタノール/ジクロロメタンで溶離して、薄いピンク色の粉末(0.055g、46%収率)[1036]を得た。ESIMS: 293[M+ + 1]
工程3: [70]から[1038]
工程3: [70]から[1038]
酢酸エチルとメタノールの1:1の混合物(8ml)中の[70](0.18g、0.24mmol)の撹拌溶液にPd(OH)2(0.020g)のスラリーを室温で添加した。この反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次に反応温度を50~55℃に上げ、この温度で一晩撹拌した。この反応物をセライトで濾過した。収集した溶媒を回転蒸発器で除去して、薄茶色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、4%メタノール/ジクロロメタンで溶離して、オフホワイトの粉末を得、次に分取用HPLCに分離して、[1038](0.045g、64%収率)を得た。ESIMS: 293[M+ + 1]
実施例27 (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-2-d-3,5,7-トリオール[1037]の合成
工程1: [72]から[73及び74]の合成
工程1: [72]から[73及び74]の合成
窒素雰囲気下に乾燥ジクロロメタン中の[72](0.2g、0.25mmol)の撹拌溶液にNaCNBD3(0.02g、0.25mmol)を室温で一度に添加した。反応混合物をこの温度で15分間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を冷却下に水で急冷した。反応混合物をジクロロメタンで更に希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、[73]及び[74]を薄いピンク色の粘着性物質(0.16g、85%)として得た。ESIMS: 740[M++1]
工程2: [73]から[1037]の合成
工程2: [73]から[1037]の合成
酢酸エチルとメタノールの1:1の混合物(8ml)中の[73](0.150g、0.20mmol)の撹拌溶液にPd(OH)2(0.020g)のスラリーを室温で添加した。水素バルーン圧を加え、この反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、次にこの反応温度を50~55℃に上げ、この温度で一晩撹拌した。この反応物をセライトで濾過した。収集した溶媒を回転蒸発器で除去して、薄茶色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、4%メタノール/ジクロロメタンで溶離して、オフホワイトの粉末を得、次に分取用HPLCで分離して、少量のトランス異性体と共にシスラセミ体[1037]を得た: ESIMS: 292[M+ + 1]
実施例28:-ジベンジル(4-(3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート)[1048]の合成
0℃において10mlのアセトニトリル中の[75](1.0当量、0.15gm、0.5mmol)の懸濁液にトリエチルアミン(2.0当量、0.14ml、1.0mol)を滴下し、10分間撹拌した。この懸濁液にベンジルクロロホーメート(2.0当量、0.16ml、1.0モル)を5分間かけて滴下した。得られた溶液を0℃で更に10分間撹拌した。TLCによってこの反応の進行を監視した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。酢酸エチル層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発して、無色のゲルを得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィに供し、2% MeOH/ジクロロメタンで溶離して、[1048]を無色固形物[0.135gm、46%]として得た。ESIMS: 740[M++1]
同様にして、化合物[1043]、[1044]及び[1049]を合成した。
同様にして、化合物[1043]、[1044]及び[1049]を合成した。
実施例29:- 4-(3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(ベンジルカルバメート)[1059]の合成
0℃において10mlのアセトニトリル中の[75](1.0eq、0.2gm、0.68mmol)の懸濁液にトリエチルアミン(2.0当量、0.14ml、1.4モル)を滴下し、10分間撹拌した。この懸濁液にベンジルイソシアネート[2.0当量、0.17ml、1.4モル]を5分間かけて滴下した。得られた溶液を0℃で10分間撹拌した。TLCによってこの反応の進行を撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。酢酸エチル層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、無色のゲルを得、いずれが、シリカゲル[100~200メッシュ]上のカラムクロマトグラフィに供し、化合物を2% MeOH/ジクロロメタンで溶離して、[1059]を無色の固形物[0.08gm、20%]として得た。ESIMS: 556[M++1]
実施例30:- (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルイソプロピルカルバメート[1046]の合成
工程1: ラセミ体エピカテキン[75]からテトラベンジル化ラセミ体エピカテキン[76]の合成
工程1: ラセミ体エピカテキン[75]からテトラベンジル化ラセミ体エピカテキン[76]の合成
DMF中の[75](1.0gm、3.4mmol)の撹拌溶液にK2CO3(2.3gm、17.0mmol)を窒素雰囲気下に0℃で添加した。この温度で15分間撹拌した後、臭化ベンジルを滴下した。反応混合物の温度を室温に上げ、一晩撹拌した。TLCは[75]の完全な消費を示した。反応混合物を水(50ml)で急冷し、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転蒸発させて、薄茶色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、8%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、白色の粉末[76](1.5gm、68%)を得た。ESIMS: 651[M++1]
工程2: [76]から[77]の合成
工程2: [76]から[77]の合成
DMF中の[76](0.20gm、0.30mmol)の撹拌溶液にNaH(0.017gm、0.46mmol)を窒素雰囲気下に0℃少しずつ添加した。この温度で1時間撹拌した後、4-ニトロフェニルイソプロピルカルバメート(0.10gm、0.46mmol)を少しずつ添加した。反応混合物の温度を室温に上げ、2時間撹拌した。TLCは[76]の完全な消費を示した。反応混合物を水(50ml)で急冷し、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転蒸発させて、薄茶色の粘着性物質を得、これを溶離剤として8% EtoAc/ヘキサンを有するシリカゲルカラムにより精製して、[77](0.07gm、35%)を淡黄色の粉末として得た。ESIMS: 736[M++1]
工程3: [77]から[1046]の合成
工程3: [77]から[1046]の合成
酢酸エチルとメタノールの1:1の混合物(10ml)中の[77](0.070g、0.09mmol)の撹拌溶液に10% Pd/C(0.070g)のスラリーを室温で添加した。水素バルーン圧を加え、この反応混合物をこの温度で4時間撹拌した。反応塊をセライトで濾過し、溶媒を回転蒸発器で除去して、薄茶色の粘着性物質を得た。この粗生成物を溶離剤として4%MeOH/ジクロロメタンを有するシリカゲルカラムに精製して、[1046](0.02g、10%)をオフホワイトの粉末(0.005g、74%)として得た。ESIMS: 376[M++1]
同様にして、化合物[1045]、[1047]、[1053]、[1055]及び[1056]を合成した。
同様にして、化合物[1045]、[1047]、[1053]、[1055]及び[1056]を合成した。
実施例31:-ジベンジル(4-((2R,3R)-5,7-ビス(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート)[1052]の合成
0℃において10mlのアセトニトリル中の[75](1.0当量、1.0gm、3.5mmol)の懸濁液にトリエチルアミン(2.9ml、21.0モル)を滴下し、10分間撹拌した。この懸濁液にベンジルクロロホーメート(3.61ml、21.0mmol)を5分間かけて滴下した。得られた溶液を0℃で更に10分間撹拌した。TLCによって反応の進行を監視した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。酢酸エチル層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、[1052]を透明な粘着性物質(2.70g、94%)として得た。ESIMS: 827[M++1]
同様にして、[1051]を合成した。
同様にして、[1051]を合成した。
実施例32:-ジベンジル(4-((2R,3R)-5,7-ビス(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート)[1066]の合成
工程1: [1048]から[1066]の合成
工程1: [1048]から[1066]の合成
0℃において10mlのアセトニトリル中の[1048](0.1gm、0.17mmol)の懸濁液にトリエチルアミン(0.02ml、0.17mmol)を滴下し、10分間撹拌した。この懸濁液にメチルクロロホーメート(0.01ml、0.17mmol)を5分間かけて滴下した。得られた溶液を0℃で更に30分間撹拌した。TLCによってこの反応の進行を監視した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。酢酸エチル層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、無色のゲルを得、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィに供し、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、[1066]をオフホワイトの固形物[0.04gm,35%]として得た。ESIMS: 675[M++1]
同様にして、[1060]を合成した。
工程2: [1066]から[1058]の合成
同様にして、[1060]を合成した。
工程2: [1066]から[1058]の合成
酢酸エチルとメタノールの1:1の混合物(10ml)中の[1066](0.10g、0.14mmol)の撹拌溶液に10% Pd/C(0.01g)のスラリーを室温で添加した。水素バルーン圧を加え、この反応混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応塊をセライトで濾過し、溶媒を回転蒸発器で除去して、薄茶色の粘着性物質を得た。この粗生成物を溶離剤として4% MeOH/ジクロロメタンを有するシリカゲルカラムにより精製して、[1058](0.05g、83%)を薄茶色の粉末(0.05g、74%)として得た。ESIMS: 407[M++1]
同様にして、[1050]、[1054]及び[1057]を合成した。
同様にして、[1050]、[1054]及び[1057]を合成した。
実施例33: [1061]、[1062]及び[1063]の合成
工程1: [1048]から[78]、[79]及び[80]の合成
工程1: [1048]から[78]、[79]及び[80]の合成
0℃において20mlのアセトニトリル中の[1048](0.5gm、0.89mmol)の懸濁液にトリエチルアミン(0.12ml、0.89mmol)を添加し、10分間撹拌した。この懸濁液にヘプタン酸クロリド(0.13g、0.89mmol)を5分間かけて滴下した。得られた溶液を0℃において更に30分間撹拌した。TLCによってこの反応の進行を監視した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。酢酸エチル層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、無色のゲルを得、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィに供し、2% MeOH/ジクロロメタンで溶離して、[78](0.07g、11%)をオフホワイトの固形物として、[79](0.05、9%)及び[80](0.18g、25%)を薄緑色の粘着性物質として得た。[78]及び[79]: ESIMS: 671[M++1]
[80]: ESIMS: 783[M++1]
工程2:
[78]、[79]及び[80]から[1058]として記載されているように[1061]、[1062]及び[1063]の合成を行った。
同様にして、[1064]及び[1065]を合成した。
[80]: ESIMS: 783[M++1]
工程2:
[78]、[79]及び[80]から[1058]として記載されているように[1061]、[1062]及び[1063]の合成を行った。
同様にして、[1064]及び[1065]を合成した。
実施例34: 化合物についてそのAMPK活性化電位の試験:
化合物のAMPK活性化電位を細胞ベースのELISAを用いて評価した。肝がん(Hep G2)肝細胞をT 75培養フラスコ含有25mM DMEM+10%ウシ胎児血清に維持した。細胞をT 75培養フラスコ含有培地(DMEM+10%ウシ胎児血清)に維持した。70~80%の集密の到達時に、細胞を96ウェルプレートに25mM DMEM+10% FCS培地中1ウェル当たり40,000細胞の密度で植え込んだ。次にプレートを37℃で5% CO2と共に24時間インキュベートした。種々の濃度の薬剤をDMSO中で調製し、必要な濃度に培地で希釈し、37℃で5% CO2と共にエピカテキン類縁体及び11-BHP類縁体に対してそれぞれ30分間及び1時間インキュベートした。メトホルミンを正の対照として用いた。細胞を4%ホルムアルデヒドで室温において30分間固定し、0.1%トリトンX-100を含有するPBSで3回洗浄した。内因性ペルオキシダーゼをPBS-T(0.1%ツイーン20)中の1% H2O2で30分間急冷し、PBS-Tで3回洗浄した。細胞をPBS-T中の1% BSAで1時間遮断した。細胞を5% BSAを含有するPBS-T中の1:1000希釈一次抗体(Phospho-AMPKα(Thr172)ウサギmAb、Cell Signaling)と4℃で一晩インキュベートした。次に細胞をPBS-Tで3回5分間洗浄し、1% BSAを有するPBS-T中の1:1000希釈二次抗体(抗ウサギIgG、HRP結合抗体、Cell Signaling)と室温で1時間インキュベートした。細胞をPBS-Tで3回5分間洗浄した。細胞を100μlのTMB基質溶液と30分間インキュベートし、この反応を100μlの2N H2SO4で停止した。次にELISAプレートリーダを用いてプレートを450nMで読み込み、吸光度を記録した。DMSO対照を100%として用いて活性%を算出した。例示され包含されている本発明のすべての化合物が活性であることがわかる。例示のために、10nm濃度における化合物の活性化電位を表2に示す。
化合物のAMPK活性化電位を細胞ベースのELISAを用いて評価した。肝がん(Hep G2)肝細胞をT 75培養フラスコ含有25mM DMEM+10%ウシ胎児血清に維持した。細胞をT 75培養フラスコ含有培地(DMEM+10%ウシ胎児血清)に維持した。70~80%の集密の到達時に、細胞を96ウェルプレートに25mM DMEM+10% FCS培地中1ウェル当たり40,000細胞の密度で植え込んだ。次にプレートを37℃で5% CO2と共に24時間インキュベートした。種々の濃度の薬剤をDMSO中で調製し、必要な濃度に培地で希釈し、37℃で5% CO2と共にエピカテキン類縁体及び11-BHP類縁体に対してそれぞれ30分間及び1時間インキュベートした。メトホルミンを正の対照として用いた。細胞を4%ホルムアルデヒドで室温において30分間固定し、0.1%トリトンX-100を含有するPBSで3回洗浄した。内因性ペルオキシダーゼをPBS-T(0.1%ツイーン20)中の1% H2O2で30分間急冷し、PBS-Tで3回洗浄した。細胞をPBS-T中の1% BSAで1時間遮断した。細胞を5% BSAを含有するPBS-T中の1:1000希釈一次抗体(Phospho-AMPKα(Thr172)ウサギmAb、Cell Signaling)と4℃で一晩インキュベートした。次に細胞をPBS-Tで3回5分間洗浄し、1% BSAを有するPBS-T中の1:1000希釈二次抗体(抗ウサギIgG、HRP結合抗体、Cell Signaling)と室温で1時間インキュベートした。細胞をPBS-Tで3回5分間洗浄した。細胞を100μlのTMB基質溶液と30分間インキュベートし、この反応を100μlの2N H2SO4で停止した。次にELISAプレートリーダを用いてプレートを450nMで読み込み、吸光度を記録した。DMSO対照を100%として用いて活性%を算出した。例示され包含されている本発明のすべての化合物が活性であることがわかる。例示のために、10nm濃度における化合物の活性化電位を表2に示す。
Claims (11)
- 式(I)のエピカテキンポリフェノールの新規な類縁体
[式中、
Aは、独立して、重水素、水素、アルキル、F、Clであり;
Bは、独立して、A又はヒドロキシル; OR11、NR11R12であり;
R1~R10は、独立して、水素; 重水素、NH2、F、Cl、ヒドロキシル、アルコキシ、非環式又は環式の低級アルキル、非環式又は環式の低級アシル、-CO-OR11、-OCO-OR11、-CO-NR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12、-CO-アミノ酸; 又は-CO-ヒドロキシ酸であり; これらは低級アルキル、アシル、アルコキシ、OR11、NR11R12、COOR11、CONR11R12、OCOR11R12、OCONR11R12、OSO3R11、OSO2NR11R12、NR11SO2NR12、NR11SO3R12で置換されていてもよく;
2つの隣接するR1~R10がOH又はNHR11である場合には、更にCR11R12、-(C=O)n、-CO(CH2)n-、-C=S、C=NR12又は-OSO3-によって結合されていてもよく; ここで、n=1~2であり、 R11及びR12は、独立して、水素、OH、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、置換アルキル(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、C1-6アルコキシ(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、COOR13、CH2COOR13、C(R13)2OCOR13、C(R13)2OCOOR13、C(R13)2OCON(R13)2、C(R13)2N(R13)COOR13又はハロアルキル、アリール、置換アリールであるか、又はR11とR12が、これらが結合し得る原子と一緒に、N、O又はSから選択される1又は2つの環ヘテロ原子を組み込んでいてもよい5~7員環を形成し、これは更なる置換基で置換されていてもよく、又は
AとR6がオキシムを形成していてもよく;
R13は、独立して、水素、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル、置換された又は置換されていないアリール又はベンジルであり、2つのR13基が同じ原子に存在する場合にはこれらが結合して、3~6員環を形成していてもよく;
ピラン環のC2とC3の置換は、常に、シス(+)又はシス(-)又はこれらの2つの混合物であり、言い換えれば、ピラン環のC2とC3の絶対配置は、RR又はSS立体化学又はRR及とSSのラセミ混合物であってもよい]。 - 式(II)で表される請求項1に記載の類縁体
[式中、
Aは、独立して、重水素、水素、アルキル、F、Clであり;
Bは、独立して、A又はヒドロキシル; OR11、NR11R12であり;
R1~R7及びR9は、独立して、H、D、NH2、F、Cl、ヒドロキシル、-CO-OR11、-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11-R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12であり;
R11及びR12は、独立して、水素、OH、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、置換アルキル(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、C1-6アルコキシ(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、COOR13、CH2COOR13、C(R13)2OCOR13、C(R13)2OCOOR13、C(R13)2OCON(R13)2、C(R13)2N(R13)COOR13又はハロアルキル、アリール、置換アリールであるか、又はR11とR12が、これらが結合し得る原子と一緒に、N、O又はSから選択される1又は2つの環ヘテロ原子を組み込んでいてもよい5~7員環を形成し、これは更なる置換基で置換されていてもよく、又は
AとR6がオキシムを形成していてもよく;
R13は、独立して、水素、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル、置換された又は置換されていないアリール又はベンジルであり、2つのR13基が同じ原子に存在する場合にはこれらが結合して、3~6員環を形成していてもよく;
ピラン環のC2とC3の置換は、常に、シス(+)又はシス(-)又はこれらの2つの混合物であり、言い換えれば、ピラン環のC2とC3の絶対配置は、RR又はSS立体化学又はRR及とSSのラセミ混合物であってもよい]。 - 化合物が下記のいずれでもである、請求項1に記載の化合物
I. (R,E)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-オンオキシム;
II. シス(±) 3-ヒドロキシクロマン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジオール;
III. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
IV. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
V. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
VI. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
VII. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
VIII. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
IX. (2R,3S)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-アミノクロマン-5,7-ジオール;
X. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-フルオロクロマン-5,7-ジオール;
XI. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-オール;
XII. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-オール;
XIII. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
XIV. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XV. シス(±) 2-フェニルクロマン-3,5,7-トリオール;
XVI. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メトキシクロマン-7-オール;
XVII. シス(±) 2-(3-メトキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XVIII. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)-7-メトキシクロマン-3-オール;
XIX. シス(±) 7-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)クロマン-3-オール;
XX. シス(±) 3,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)クロミック;
XXI. シス(±) 7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-イルアセテート;
XXII. シス(±)4-(3,7-ジヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルアセテート;
XXIII. シス(±) 3-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-7-イルアセテート;XXIV. シス(±)4-(7-アセトキシ-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルアセテート;
XXV. シス(±) 2-(4-アセトキシフェニル)クロマン-3,7-ジイルジアセテート;
XXVI. 2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXVII. 2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXVIII. 2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXIX. 2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXX. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-プロポキシクロマン-7-オール;
XXXI. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシ-2-メチルフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXII. シス(±) 2-(2-フルオロ-3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXIII. シス(±) 2-(2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXIV. シス(±) 2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXV. シス(±)(2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メチルフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXVI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-4,4-d2-3,5,7-トリオール;
XXXVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-2-d-3,5,7-トリオール;
XXXVIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-2,4-d2-3,5,7-トリオール;
XXXIX. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルイソブチルカーボネート;
XL. tert-ブチルネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビスカーボネート;
XLI. 3-((((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)オキシ)カルボニル)-1-メチルピリジン-1-イウム;
XLII. 2-ヒドロキシ-5-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルネオペンチルカーボネート;
XLIII. 2-ヒドロキシ-4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルオクタノエート;
XLIV. 4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(イソプロピルカルバメート);
XLV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルネオペンチルカーボネート;
XLVI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル-イソプロピルカルバメート;
XLVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル-ジメチルカルバメート;
XLVIII. ジベンジル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
XLIX. ジメチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
L. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジイソブチルビス(カーボネート);
LI. 4-((2R,3R)-5,7-ビス((ベンジルカルバモイル)オキシ)-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(ベンジルカルバメート);
LII. ジベンジル(4-((2R,3R)-5,7-ビス(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルエチルカーボネート;
LIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジイソブチルビス(カーボネート);
LV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルイソプロピルカーボネート;
LVI. メチル((((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)オキシ)カルボニル)グリシネート;
LVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジエチルビス(カーボネート);
LVIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジメチルビス(カーボネート);
LIX. 4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(ベンジルカルバメート);
LX. ジベンジル(4-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-5,7-ビス((イソブトキシカルボニル)オキシ)クロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,7-ジヒドロキシクロマン-5-イルヘプタノエート;
LXII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシクロマン-7-イルヘプタノエート;
LXIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジヘプタノエート;
LXIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,7-ジヒドロキシクロマン-5-イルオクタノエート;
LXV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシクロマン-7-イルオクタノエート;
LXVI. ジベンジル(4-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-5,7-ビス((メトキシカルボニル)オキシ)クロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXVII. (2R,3R)-7-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-3-プロポキシクロマン;
LXVIII. (2R,3R)-2-(3-メトキシフェニル)-3-プロポキシクロマン-7-オール;
LXIX. (2R,3R)-2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
LXX. (2R,3R)-7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)クロマン-3-オール;
LXXI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルニコチネート;
LXXII. ジネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXXIII. tert-ブチル((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)カーボネート;
LXXIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル(R)-3-ヒドロキシブタノエート;
LXXV. ジイソプロピル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXXVI. ジネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート)。 - 存在する場合はその立体異性体又はその医薬的に許容され得る塩としての、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載のポリフェノールの新規な類縁体の調製方法であって、
I. 塩基及び溶媒の存在下に式1のアセトフェノンのヒドロキシル基を保護剤で保護する工程;
II. 工程(i)で得られた式2の化合物を式3の化合物と塩基及び溶媒の存在下で反応させて、式4のカルコンを得る工程;
III. エポキシ化剤又は塩基の存在下に式4のカルコンを化合物5に変換する工程;
IV. 工程IIIで得られた化合物のヒドロキシル基(1つ以上)を保護してもよい工程;
V. 工程III又は工程IVの化合物をキラル/アキラル還元剤の存在下に還元して、
式6と7の4H-クロメン化合物と2H-クロメン化合物の混合物を得る工程;
を含む、前記方法。 - 請求項1に記載のポリフェノールの新規な類縁体の調製方法であって、
i. 溶媒の存在下に式4のカルコンを還元剤で周囲温度から還流までの範囲にある温度で処理して、式13の化合物を得る工程;
ii. キラル助触媒の有無にかかわらずヒドロキシル化剤及び適切な溶媒の存在下に式13の化合物を式14の化合物に周囲から還流までの範囲にある温度で変換する工程;
iii. 適切な溶媒の存在下に式14の化合物のヒドロキシル基を適切な試薬で官能基化して、式15の化合物を得る工程;
iv. 式14の化合物を酸化剤で処理して、式16の化合物を得る工程;
iv. 工程ivで得られた化合物をキラル還元剤の存在下に-78℃から室温までの範囲にある温度で適切な溶媒の存在下で還元して、ポリフェノール類縁体を得る工程
を含む、前記方法。 - 請求項1~3のいずれか1項に記載されている化合物を医薬的に又は栄養補助的に許容され得る賦形剤と共に含んでいる医薬組成物。
- ミトコンドリア機能不全に関連した疾患の治療におけるその使用のための、請求項1に記載の化合物。
- スポーツマンによる筋力要求/エネルギー需要増加を満たすために運動した筋肉を満足させる際にサプリメントや薬剤としての使用のための、請求項1に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN3104/DEL/2012 | 2013-04-04 | ||
IN3104DE2012 | 2013-04-04 | ||
JP2020187811A JP2021042218A (ja) | 2013-04-04 | 2020-11-11 | エピカテキン及び関連したポリフェノールの新規な類縁体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020187811A Division JP2021042218A (ja) | 2013-04-04 | 2020-11-11 | エピカテキン及び関連したポリフェノールの新規な類縁体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023052411A true JP2023052411A (ja) | 2023-04-11 |
Family
ID=51659276
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016505931A Active JP6621400B2 (ja) | 2013-04-04 | 2014-04-04 | エピカテキン及び関連したポリフェノールの新規な類縁体 |
JP2018180509A Active JP6794413B2 (ja) | 2013-04-04 | 2018-09-26 | エピカテキン及び関連したポリフェノールの新規な類縁体 |
JP2020187811A Pending JP2021042218A (ja) | 2013-04-04 | 2020-11-11 | エピカテキン及び関連したポリフェノールの新規な類縁体 |
JP2023004376A Pending JP2023052411A (ja) | 2013-04-04 | 2023-01-16 | エピカテキン及び関連したポリフェノールの新規な類縁体 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016505931A Active JP6621400B2 (ja) | 2013-04-04 | 2014-04-04 | エピカテキン及び関連したポリフェノールの新規な類縁体 |
JP2018180509A Active JP6794413B2 (ja) | 2013-04-04 | 2018-09-26 | エピカテキン及び関連したポリフェノールの新規な類縁体 |
JP2020187811A Pending JP2021042218A (ja) | 2013-04-04 | 2020-11-11 | エピカテキン及び関連したポリフェノールの新規な類縁体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9975869B2 (ja) |
EP (2) | EP2981260B1 (ja) |
JP (4) | JP6621400B2 (ja) |
CN (2) | CN112724114A (ja) |
ES (1) | ES2861931T3 (ja) |
WO (1) | WO2014162320A2 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2966250C (en) * | 2014-10-31 | 2023-10-10 | East China University Of Science And Technology | Six-membered ring benzo derivatives as dpp-4 inhibitor and use thereof |
CN105481814B (zh) * | 2015-11-09 | 2018-08-31 | 陕西嘉禾生物科技股份有限公司 | 一种异鼠李素的合成方法 |
US10752589B2 (en) * | 2016-03-14 | 2020-08-25 | Sphaera Pharma Pvt. Ltd. | Trigonelline based compounds |
EP3472176B1 (en) * | 2016-06-21 | 2024-05-15 | Sphaera Pharma Pvt. Ltd. | Utility of (+) epicatechin and their analogs |
CN108129438A (zh) * | 2017-12-25 | 2018-06-08 | 中国海洋大学 | 一种含2-苯色满母核的化合物及其制备方法 |
CN110372663A (zh) * | 2018-04-13 | 2019-10-25 | 山东百极地长制药有限公司 | 含硫杂环化合物及其作为dpp4抑制剂衍生物的应用 |
CN108623550B (zh) * | 2018-05-29 | 2021-08-24 | 沈阳药科大学 | 黄烷-3-醇衍生物及其用途 |
AU2019282691A1 (en) | 2018-06-05 | 2020-12-24 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Active agents and methods of their use for the treatment of metabolic disorders and nonalcoholic fatty liver disease |
CA3117466A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Epirium Bio Inc. | Co-crystals comprising epicatechin and a carboxy-n-heterocyclic co-crystal former |
CN112047916A (zh) * | 2020-09-21 | 2020-12-08 | 苏州昊帆生物股份有限公司 | 异甘草黄酮醇的合成方法 |
CN112625048A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-04-09 | 顺德职业技术学院 | 山菅根新黄烷类化合物及其制备方法 |
WO2024036225A1 (en) | 2022-08-10 | 2024-02-15 | Epirium Bio Inc. | Epicatechin for inhibiting glutamate toxicity |
WO2024036223A1 (en) | 2022-08-10 | 2024-02-15 | Epirium Bio Inc. | Epicatechin inhibiting atp hydrolysis |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3689663A (en) * | 1963-08-28 | 1972-09-05 | Merck Ag E | Lowering cholesterol blood levels with flavanoids |
ZW5979A1 (en) * | 1978-03-15 | 1980-10-15 | Wellcome Found | Chemotherapeutic agent |
GB2064514B (en) * | 1979-10-29 | 1984-01-18 | Maruko Pharmaceutical Co | Flavan compounds and acid addition salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
JPS6023115B2 (ja) * | 1979-10-29 | 1985-06-05 | マルコ製薬株式会社 | フラバン誘導体およびその酸付加塩 |
JP3165279B2 (ja) * | 1993-03-29 | 2001-05-14 | 三井農林株式会社 | 3−アシル化カテキンを含有する油溶性抗酸化剤 |
US5935752A (en) * | 1996-11-22 | 1999-08-10 | Minolta Co., Ltd. | Toner for developing electrostatic latent images |
JP3571975B2 (ja) * | 1999-11-02 | 2004-09-29 | 三井農林株式会社 | 4位を重水素あるいはトリチウムで標識したフラバン−3−オール類の製造方法 |
SI1511710T1 (sl) * | 2002-05-31 | 2014-04-30 | Proteotech, Inc. | Spojine, sestavki in postopki za zdravljenje amiloidnih bolezni in sinukleinopatij, kot je Alzheimerjeva bolezen, diabetes tipa 2 in Parkinsova bolezen |
EP1778850A4 (en) * | 2004-07-10 | 2011-09-21 | Univ New York State Res Found | PRODUCTION OF FLAVONOIDS BY RECOMBINANT MICROORGANISMS |
WO2007002877A1 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Mars, Incorporated | Preparation of (+)-catechin, (-)-epicatechin, (-)-catechin, (+)-epicatechin, and their 5,7,3',4'-tetra-o-benzyl analogues |
JP5126942B2 (ja) * | 2006-12-26 | 2013-01-23 | 静岡県公立大学法人 | 5,7−ジデオキシエピガロカテキンガレート、その製法及び抗インフルエンザウイルス剤 |
FR2923718B1 (fr) * | 2007-11-15 | 2009-12-18 | Caudalie | Compositions de derives polyphenoliques flavonoidiques et leurs applications pour lutter contre les pathologies et le vieillissement des organismes vivants |
TWI370736B (en) * | 2008-12-31 | 2012-08-21 | Ind Tech Res Inst | Pharmaceutical composition for treating hepatitis b and heath food for inhibiting hepatitis b virus |
CA2759025A1 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Cardero Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treatment of ischemic conditions and conditions related to mitochondrial function |
CN101857584B (zh) * | 2010-04-22 | 2011-11-09 | 广东德鑫制药有限公司 | 羟基黄烷类化合物及其用途 |
WO2012040177A1 (en) * | 2010-09-20 | 2012-03-29 | Kareus Therapeutics, Sa | Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia |
CN102578094B (zh) * | 2011-01-13 | 2013-06-12 | 中国中化股份有限公司 | (+)-表枇杷素的农药用途 |
JP5890846B2 (ja) | 2011-01-27 | 2016-03-22 | スファエラ ファーマ ピーティーイー リミテッド | ポリフェノールの新規合成方法 |
US9187448B2 (en) * | 2011-08-05 | 2015-11-17 | Cardero Therapeutics, Inc. | Flavonoid compounds |
EP2557079A1 (en) * | 2011-08-09 | 2013-02-13 | Nestec S.A. | Synthesis of catechin and epicatechin conjugates |
CN102503924B (zh) * | 2011-11-07 | 2014-04-02 | 吉首大学 | 黄烷(异黄烷)类尿素酶抑制剂及其合成和用途 |
-
2014
- 2014-04-04 CN CN202011307611.2A patent/CN112724114A/zh active Pending
- 2014-04-04 JP JP2016505931A patent/JP6621400B2/ja active Active
- 2014-04-04 EP EP14778691.7A patent/EP2981260B1/en active Active
- 2014-04-04 CN CN201480025255.1A patent/CN105283179A/zh active Pending
- 2014-04-04 US US14/780,214 patent/US9975869B2/en active Active
- 2014-04-04 WO PCT/IN2014/000213 patent/WO2014162320A2/en active Application Filing
- 2014-04-04 EP EP21151222.3A patent/EP3872071A1/en active Pending
- 2014-04-04 ES ES14778691T patent/ES2861931T3/es active Active
-
2018
- 2018-09-26 JP JP2018180509A patent/JP6794413B2/ja active Active
-
2020
- 2020-11-11 JP JP2020187811A patent/JP2021042218A/ja active Pending
-
2023
- 2023-01-16 JP JP2023004376A patent/JP2023052411A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2981260A2 (en) | 2016-02-10 |
EP2981260A4 (en) | 2016-07-27 |
WO2014162320A2 (en) | 2014-10-09 |
ES2861931T3 (es) | 2021-10-06 |
US20160039781A1 (en) | 2016-02-11 |
JP2016515610A (ja) | 2016-05-30 |
JP6621400B2 (ja) | 2019-12-18 |
WO2014162320A3 (en) | 2014-12-24 |
CN112724114A (zh) | 2021-04-30 |
JP2019034944A (ja) | 2019-03-07 |
CN105283179A (zh) | 2016-01-27 |
US9975869B2 (en) | 2018-05-22 |
EP2981260B1 (en) | 2021-01-13 |
EP3872071A1 (en) | 2021-09-01 |
JP6794413B2 (ja) | 2020-12-02 |
JP2021042218A (ja) | 2021-03-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6794413B2 (ja) | エピカテキン及び関連したポリフェノールの新規な類縁体 | |
US7528267B2 (en) | Method for enantioselective hydrogenation of chromenes | |
US5068364A (en) | Chalcone derivatives and process for producing the same | |
Brown et al. | Hydroxyacetophenone-derived antagonists of the peptidoleukotrienes | |
EP2668176B1 (en) | A novel process for synthesis of polyphenols | |
FR2639349A1 (fr) | Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
WO1997043259A1 (en) | Arylalkylpiperazine compounds as antioxidants | |
Kromann et al. | Synthesis of prenylated benzaldehydes and their use in the synthesis of analogues of licochalcone A | |
JPH01305078A (ja) | 新規なヘテロアロチノイド誘導体 | |
JPS63115834A (ja) | 芳香族化合物 | |
CN106831684A (zh) | 一种双氢查尔酮1‑(5,7 二羟基‑2,2‑二甲基苯并吡喃‑6‑)‑3‑(2,2‑二甲基苯并吡喃‑6‑)‑1‑丙酮的合成方法 | |
AU616997B2 (en) | Process for the manufacture of benzopyran derivatives | |
CA2729257A1 (en) | Schweinfurthin analogues | |
JPH0848677A (ja) | ベンゾ複素環系の化合物、その製造方法及びそれを含有する組成物 | |
FR2632641A1 (fr) | ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif | |
US20220220088A1 (en) | Method for producing fisetin or fisetin derivatives | |
CN111205171A (zh) | 一种去甲二氢愈创木酸(ndga)新的合成方法 | |
KITAGAWA et al. | Aryloxyacetic Acid Diuretics with Uricosuric Activity. II. yl) oxy] acetic Acids and the Related Compounds | |
JPH10204077A (ja) | 抗酸化活性を有するベンゾクロマン誘導体 | |
KR19990069211A (ko) | 타이로시나제 저해활성을 갖는 신규 폴리하이드록시-디페닐알칸유도체 및 그의 제조방법 | |
FR2473521A1 (fr) | 2,3-dihydro-3-(1h-imidazol-1-ylmethylene)-4h-1-benzo-thiopyran-4-ones, a action antifongique et antibacterienne |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230213 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230213 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240311 |