CN112047916A - 异甘草黄酮醇的合成方法 - Google Patents

异甘草黄酮醇的合成方法 Download PDF

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CN112047916A CN202010993357.XA CN202010993357A CN112047916A CN 112047916 A CN112047916 A CN 112047916A CN 202010993357 A CN202010993357 A CN 202010993357A CN 112047916 A CN112047916 A CN 112047916A
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Abstract

本发明提供一种异甘草黄酮醇的合成方法，包括：将2,4‑O‑保护基R1‑6‑羟基‑苯乙酮与4‑O‑保护基R2‑苯甲醛进行缩合，生成2’,4’‑O‑保护基R1‑6’‑羟基‑4‑O‑保护基R2‑查耳酮；将上述查耳酮氧化生成黄酮醇；将黄酮醇的3‑OH进行选择保护，得到3,5,7‑O‑保护基R1‑4’‑O‑保护基R2‑黄酮醇；将3,5,7‑O‑保护基R1‑4’‑O‑保护基R2‑黄酮醇脱除保护基R2，得到3,5,7‑O‑保护基R1‑4’‑羟基‑黄酮醇；4’‑OH位进行1,1‑二甲基炔丙基化，得到3,5,7‑O‑保护基R1‑4’‑O‑(1”,1”‑二甲基丙炔基)黄酮醇；在催化剂作用下使所述3,5,7‑O‑保护基R1‑4’‑O‑(1”,1”‑二甲基丙炔基)黄酮醇的炔基部分加氢，得3,5,7‑O‑保护基R1‑4’‑O‑(1”,1”‑二甲基丙烯基)黄酮醇；将3,5,7‑O‑保护基R1‑4’‑O‑(1”,1”‑二甲基丙烯基)黄酮醇进行克莱森重排，得到3,5,7‑O‑保护基异R1‑甘草黄酮醇；将3,5,7‑O‑保护基异R1‑甘草黄酮醇脱除保护基R1，得到所述异甘草黄酮醇。

Description

异甘草黄酮醇的合成方法
技术领域
本发明涉及药物中间体制备领域，具体涉及异甘草黄酮醇的合成方法。
背景技术
甘草是应用最广泛的传统中药材之一。长期以来，中医将其应用于肺结核、肝炎和支气管炎的治疗，效果显著。甘草具有多种重要的药理活性，如：抗菌、抗肿瘤、抗炎、抗病毒、解毒、抗血小板聚集、抑制组胺诱导的溃疡、调节免疫功能等(Fu Y,Chen J,Zheng Y F,et al.Antioxidant and anti-inflammatory activities of six flavonoidsseparated from licorice[J].Food Chemistry,2013,141(2):1063-1071.)。
目前，从甘草中已分离、鉴定出具有一定生物活性的黄酮类化合物300余种，包括黄酮、二氢黄酮、异黄酮、二氢异黄酮、黄酮醇、二氢黄酮醇、查尔酮等15种基本母核结构类型(段志涛,高英,李卫民,等. 甘草中黄酮类成分的研究[J].北方药学,2013,10(7):6-11.)。
异甘草黄酮醇(如下述结构式(I)所示)是从甘草中分离得到的带有异戊烯取代基的黄酮醇类化合物(朱大元,宋国强,蒋福祥,等.甘草化学成分的研究—异甘草黄酮醇及甘草香豆素的结构[J].化学学报. 1984,42(10):1080-1084.)。
Figure BDA0002691541030000011
异甘草黄酮醇分子结构中的异戊烯基使其具有更好的酯溶性，对细胞膜的亲和力增强，更容易跨越细胞膜进入细胞内部。因而异甘草黄酮醇具有更优异的生物活性。Fukai等发现乌拉尔甘草根中提取得到的异甘草黄酮醇，可有效预防由于幽门螺旋杆菌感染所导致的消化溃疡或胃癌的发生。另外，螺旋杆菌对异甘草黄酮醇不会产生抗药性，预示异甘草黄酮醇可作为新一类抗幽门螺旋菌药物研发的先导化合物(Fukai T,Marumo A,Kaitou K,et al.Anti-Helicobacter pylori flavonoids from licorice extract，LifeSciences,2002, 71(12):1449-1463.)。异甘草黄酮醇还是一种有效的芳香化酶抑制剂，能有效抑制7,12-二甲基苯并蒽 (DMBA)诱发的乳腺癌前病变(Lee D,Bhat K P L,Fong H HS,et al.Aromatase inhibitors from Broussonetia papyrifera[J].Journal ofNatural Products,2001,64(10):1286-1293.)。倪刚等发现异甘草黄酮醇对5种癌细胞表现出较好的抑制作用(倪刚,张庆建,郑重飞等.华桑茎皮的化学成分研究.中草药,2010,41(2): 191-195.)。Hatano等的研究发现异甘草黄酮醇对HIV病毒的增殖具有抑制作用(Hatano T,Yasuhara T, Miyamoto K,et al.Anti-human immunodeficiency virusphenolics from licorice，Chemical&Pharmaceutical Bulletin,1988,36(6):2286-2288.)。雒刚刚等采用分子模拟技术，筛选确定异甘草黄酮醇为潜在的LXRβ激动剂，为抗高血脂新药研发的可能前体(雒刚刚,路芳,乔连生等.基于分子模拟技术筛选LXRβ中药激动剂，中国中药杂志,2016,41(16):3065-3071.)。Zheng等发现从构树(Broussonetiapapyrifera)枝条中分离出的异甘草黄酮醇具有一定的酪氨酸酶活性抑制作用，可作为食品天然抗褐变剂(Zheng Z P,Cheng K W, Chao J F,et al.Tyrosinase inhibitors frompaper mulberry(Broussonetia papyrifera)，Food Chemistry,2008, 106(2):529-535.)。
异甘草黄酮醇活性好，应用前景广，但其供应一直受限。当前，异甘草黄酮醇主要依靠从天然植物中提取，存在制备流程长、产量低、成本高昂的瓶颈。亟需开发一种确实可行的异甘草黄酮醇的化学合成方法。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种高效、低成本的异甘草黄酮醇的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
根据本发明实施例的异甘草黄酮醇的合成方法，包括如下步骤：
步骤S1，将2,4-O-保护基R1-6-羟基-苯乙酮与4-O-保护基R2-苯甲醛进行缩合，生成2’,4’-O-保护基 R1-6’-羟基-4-O-保护基R2-查耳酮；
步骤S2，将所述2’,4’-O-保护基R1-6’-羟基-4-O-保护基R2-查耳酮氧化生成黄酮醇；
步骤S3，采用保护基R1，将所述黄酮醇的3-OH进行选择保护，得到3，5,7-O-保护基R1-4’-O-保护基 R2-黄酮醇；
步骤S4，将所述3,5,7-O-保护基R1-4’-O-保护基R2-黄酮醇脱除保护基R2，得到3,5,7-O-保护基R1-4’- 羟基-黄酮醇；
步骤S5，在所述3,5,7-O-保护基R1-4’-羟基-黄酮醇的4’-OH位进行1，1-二甲基炔丙基化，得到3，5，7-O- 保护基R1-4’-O-(1”，1”-二甲基丙炔基)黄酮醇；
步骤S6，在催化剂作用下使所述3，5,7-O-保护基R1-4’-O-(1”,1”-二甲基丙炔基)黄酮醇的炔基部分加氢，得3,5,7-O-保护基R1-4’-O-(1”,1”-二甲基丙烯基)黄酮醇；
步骤S7，将3,5,7-O-保护基R1-4’-O-(1”,1”-二甲基丙烯基)黄酮醇进行克莱森重排，将-O-(1,1-二甲基丙烯基)异构、重排到苯环C上，得到3,5,7-O-保护基异R1-甘草黄酮醇；
步骤S8，将所述3,5,7-O-保护基异R1-甘草黄酮醇脱除保护基R1，得到所述异甘草黄酮醇，
其中，所述保护基R1、R2分别独立地选自-CH3，-CH2OCH3，苄基，烯丙基，乙酰基，异戊烯基，1, 1-二甲基-丙炔基所形成的组。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S1包括：
步骤S11，以间苯三酚为原料，采用Houben–Hoesch反应，合成2,4,6-三羟基苯乙酮；
步骤S12，采用保护基R1对所述2,4,6-三羟基苯乙酮的2,4-OH进行选择保护，得到所述2,4-O-保护基R1-6-羟基-苯乙酮。
进一步地，所述步骤S1还包括：
步骤S13，采用保护基R2对羟基苯甲醛进行保护，得到所述4-O-保护基R2-苯甲醛；
步骤14，使所述2,4-O-保护基R1-6-羟基-苯乙酮与所述4-O-保护基R2-苯甲醛在碱存在下发生缩合反应，生成所述2’,4’-O-保护基R1-6’-羟基-4-O-保护基R2-查耳酮。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S2包括：
步骤S21，将所述2’,4’-O-保护基R1-6’-羟基-4-O-保护基R2-查耳酮在第一氧化剂和第一溶剂的作用下进行氧化关环，生成黄酮；
步骤S22，将所述黄酮在第二氧化剂作用下进行进一步氧化，得到所述黄酮醇。
进一步地，所述第一氧化剂和所述第二氧化剂分别独立地选自H2O2，过氧乙酸，I2-二甲基亚枫 (DMSO)，I2-吡啶，二甲基双环氧乙烷(DMDO)，碘苯二乙酯(PhI(OAC)2)，间氯过氧化苯甲酸(m-CPBA)， KMnO4中的1种或多种。所谓独立地选自，意思是第一氧化剂与第二氧化剂的选择不相互依赖，可以相同也可以不同。
进一步地，所述步骤S21中，反应温度为0℃-150℃，所述第一溶剂为选自二甲基甲酰胺(DMF)、 DMSO、丙酮、去离子水、吡啶、正丁醇的1种或多种。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S4中，所述脱除保护基R2的方法为Pd/C加氢脱保护，稀盐酸水解脱保护，Pd催化氧化脱保护，BBr3-吡啶脱保护，AlI3-吡啶脱保护中的任一种。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S6中，反应温度为0℃-150℃，反应压力为0.1-1.0MPa，所述催化剂为Pd/C、喹啉毒化的Pd/BaSO4、Lindlar催化剂，喹啉毒化的Pd/C中的1种或多种。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S8中，在一定温度，在第二溶剂的作用下脱除所述保护基R1，其中，反应温度为-60℃-150℃，所述第二溶剂为选自二氯甲烷、丙酮、去离子水、吡啶、甲醇的1种或多种。
根据本发明的一些实施例，所述脱除所述保护基R1的方法选自：Pd/C加氢脱保护，稀盐酸水解脱保护，Pd催化氧化脱保护，BBr3-吡啶脱保护，AlI3-吡啶脱保护的任一种。
本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
根据本发明实施例的异甘草黄酮醇的合成方法，具有原料简单易得，反应条件温和，分离、纯化简单，产品收率高等优点，适用于异甘草黄酮醇的大量制备；且效率高、生产成本低。
附图说明
图1为示例1得到的2,4,6-三羟基苯乙酮(2)的1H-NMR(700MHz,in DMSO-d6)谱图；
图2为示例1得到的2,4,6-三羟基苯乙酮(2)的13C-NMR(176MHz,in DMSO-d6)谱图；
图3为示例1得到的2,4,6-三羟基苯乙酮(2)HRMS(ESI+)谱图；
图4为示例2得到的2,4-二甲氧基-6-羟基-苯乙酮(3a)的1H-NMR(400MHz,inDMSO-d6)谱图；
图5为示例2得到的2,4-二甲氧基-6-羟基-苯乙酮(3a)的13C-NMR(101MHz,inDMSO-d6)谱图；
图6为示例2得到的2,4-二甲氧基-6-羟基-苯乙酮(3a)的HRMS(ESI+)谱图；
图7为示例3得到的2,4-二甲氧甲基-6-羟基-苯乙酮(3b)的1H-NMR(400MHz,inDMSO-d6)谱图；
图8为示例3得到的2,4-二甲氧甲基-6-羟基-苯乙酮(3b)的13C-NMR(101MHz,inDMSO-d6)谱图；
图9为示例3得到的2,4-二甲氧甲基-6-羟基-苯乙酮(3b)的HRMS(ESI+)谱图；
图10为示例4得到的4-O-苄基-苯甲醛(5a)的1H-NMR(400MHz,in CDCl3-d)谱图；
图11为示例4得到的4-O-苄基-苯甲醛(5a)的13C-NMR(101MHz,in CDCl3-d)谱图；
图12为示例4得到的4-O-苄基-苯甲醛(5a)的HRMS(ESI+)谱图；
图13为示例5得到的4-O-(1’,1’-二甲基丙炔基)苯甲醛(5b)的1H-NMR(400MHz,inDMSO-d6) 谱图；
图14为示例5得到的4-O-(1’,1’-二甲基丙炔基)苯甲醛(5b)的13C-NMR(101MHz,inDMSO-d6) 谱图；
图15为示例5得到的4-O-(1’,1’-二甲基丙炔基)苯甲醛(5b)的HRMS(ESI+)谱图；
图16为示例6得到的4-甲氧基苯甲醛(5c)的1H-NMR(400MHz,in CDCl3-d)谱图；
图17为示例6得到的4-甲氧基苯甲醛(5c)的13C-NMR(101MHz,in CDCl3-d)谱图；
图18为示例6得到的4-甲氧基苯甲醛(5c)的HRMS(ESI+)谱图；
图19为示例7得到的4-O-异戊烯基苯甲醛(5d)的1H-NMR(400MHz,in DMSO-d6)谱图；
图20为示例7得到的4-O-异戊烯基苯甲醛(5d)的13C-NMR(101MHz,in DMSO-d6)谱图；
图21为示例8得到的4-O-甲氧甲基苯甲醛(5e)的1H-NMR(400MHz，in DMSO-d6)谱图；
图22为示例8得到的4-O-甲氧甲基苯甲醛(5e)的13C-NMR(101MHz，in DMSO-d6)谱图；
图23为示例8得到的4-O-甲氧甲基苯甲醛(5e)的HRMS(ESI+)谱图；
图24为示例9得到的2’,4’-二甲氧基-6’-羟基-4-O-苄基查耳酮(6a)的1H-NMR(400MHz,in DMSO-d6) 谱图；
图25为示例9得到的2’,4’-二甲氧基-6’-羟基-4-O-苄基查耳酮(6a)的13C-NMR(101MHz,in DMSO-d6) 谱图；
图26为示例9得到的2’,4’-二甲氧基-6’-羟基-4-O-苄基查耳酮(6a)的HRMS(ESI+)谱图；
图27为示例10得到的2’,4’，4-三甲氧基-6’-羟基查耳酮(6b)的1H-NMR(400MHz,in DMSO-d6)谱图；
图28为示例10得到的2’,4’,4-三甲氧基-6’-羟基查耳酮(6b)的13C-NMR(101MHz，in DMSO-d6)谱图；
图29为示例10得到的2’,4’，4-三甲氧基-6’-羟基查耳酮(6b)的HRMS(ESI+)谱图；
图30为示例11得到的2’,4’-二甲氧基-6’-羟基-4-O-异戊烯基查耳酮(6c)的1H-NMR(400MHz，in DMSO-d6)谱图；
图31为示例11得到的2’,4’-二甲氧基-6’-羟基-4-O-异戊烯基查耳酮(6c)的13C-NMR(101MHz,in DMSO-d6)谱图；
图32为示例11得到的2’,4’-二甲氧基-6’-羟基-4-O-异戊烯基查耳酮(6c)的HRMS(ESI+)谱图；
图33为示例12得到的2’,4’-二甲氧基-6’-羟基-4-O-甲氧甲基查耳酮(6d)的1H-NMR(400MHz,in CDCl3-d)谱图；
图34为示例12得到的2’,4’-二甲氧基-6’-羟基-4-O-甲氧甲基查耳酮(6d)的13C-NMR(176MHz,in CDCl3-d)谱图；
图35为示例12得到的2’,4’-二甲氧基-6’-羟基-4-O-甲氧甲基查耳酮(6d)的HRMS(ESI+)谱图；
图36为示例13得到的2’,4’-二甲氧甲基-6’-羟基-4-O-(1”,1”-二甲基丙炔基)查尔酮(6e)的1H-NMR (400MHz,in DMSO-d6)谱图；
图37为示例13得到的2’,4’-二甲氧甲基-6’-羟基-4-O-(1”,1”-二甲基丙炔基)查尔酮(6e)的13C-NMR (101MHz,in DMSO-d6)谱图；
图38为示例13得到的2’,4’-二甲氧甲基-6’-羟基-4-O-(1”,1”-二甲基丙炔基)查尔酮(6e)的HRMS (ESI+)谱图；
图39为示例14得到的5,7-二甲氧基-4-O-苄基黄酮(7a)的1H-NMR(400MHz,inDMSO-d6)的谱图；
图40为示例14得到的5,7-二甲氧基-4-O-苄基黄酮(7a)的13C-NMR(176MHz,inDMSO-d6)谱图；
图41为示例14得到的5,7-二甲氧基-4-O-苄基黄酮(7a)的HRMS(ESI+)谱图；
图42为示例15得到的5,7,4’-三甲氧基黄酮(7b)的1H-NMR(400MHz,in DMSO-d6)谱图；
图43为示例15得到的5,7,4’-三甲氧基黄酮(7b)的13C-NMR(101MHz,in DMSO-d6)谱图；
图44为示例15得到的5,7,4’-三甲氧基黄酮(7b)的HRMS(ESI+)谱图；
图45为示例16得到的5,7-二甲氧基-4’-O-异戊烯基黄酮(7c)的1H-NMR(400MHz,in DMSO-d6) 谱图；
图46为示例16得到的5,7-二甲氧基-4’-O-异戊烯基黄酮(7c)的13C-NMR(101MHz,in DMSO-d6) 谱图；
图47为示例16得到的5,7-二甲氧基-4’-O-异戊烯基黄酮(7c)的HRMS(ESI+)谱图；
图48为示例17得到的5,7-二甲氧基-4’-O-甲氧甲基黄酮(7d)的1H-NMR(400MHz,in DMSO-d6) 谱图；
图49为示例17得到的5,7-二甲氧基-4’-O-甲氧甲基黄酮(7d)的13C-NMR(101MHz,in DMSO-d6) 谱图；
图50为示例17得到的5,7-二甲氧基-4’-O-甲氧甲基黄酮(7d)的HRMS(ESI+)谱图；
图51为示例18得到的5,7-二甲氧基-4’-O-苄基黄酮醇(8)的1H-NMR(400MHz,inDMSO-d6)谱图；
图52为示例18得到的5,7-二甲氧基-4’-O-苄基黄酮醇(8)的13C-NMR(176MHz,inDMSO-d6)谱图；
图53为示例18得到的5,7-二甲氧基-4’-O-苄基黄酮醇(8)的HRMS(ESI+)谱图；
图54为示例19得到的3,5,7-三甲氧基-4’-O-苄基黄酮醇(9)的1H-NMR(400MHz,inDMSO-d6)谱图；
图55为示例19得到的3,5,7-三甲氧基-4’-O-苄基黄酮醇(9)的13C-NMR(101MHz,inDMSO-d6)谱图；
图56为示例19得到的3,5,7-三甲氧基-4’-O-苄基黄酮醇(9)的HRMS(ESI+)谱图；
图57为示例20得到的3,5,7-三甲氧基-4’-羟基黄酮醇(10)的1H-NMR(400MHz,inDMSO-d6)谱图；
图58为示例20得到的3,5,7-三甲氧基-4’-羟基黄酮醇(10)的13C-NMR(101MHz,inDMSO-d6)谱图；
图59为示例20得到的3,5,7-三甲氧基-4’-羟基黄酮醇(10)的HRMS(ESI+)；
图60为示例21得到的3,5,7-三甲氧基-4’-O-(1”,1”-二甲基丙炔基)黄酮醇(11)的1H-NMR(400MHz, in DMSO-d6)谱图；
图61为示例21得到的3,5,7-三甲氧基-4’-O-(1”,1”-二甲基丙炔基)黄酮醇(11)的13C-NMR(101MHz, in DMSO-d6)谱图；
图62为示例21得到的3,5,7-三甲氧基-4’-O-(1”,1”-二甲基丙炔基)黄酮醇(11)的HRMS(ESI+)；
图63为示例22得到的3,5,7-三甲氧基-4’-O-(1”,1”-二甲基丙烯基)黄酮醇(12)的1H-NMR(400MHz, in DMSO-d6)谱图；
图64为示例22得到的3,5,7-三甲氧基-4’-O-(1”,1”-二甲基丙烯基)黄酮醇(12)的13C-NMR(101MHz, in DMSO-d6)谱图；
图65为示例22得到的3,5,7-三甲氧基-4’-O-(1”，1”-二甲基丙烯基)黄酮醇(12)的HRMS(ESI+)谱图；
图66为示例23得到的3,5，7-三甲氧基-3’-异戊烯基-4’-羟基黄酮醇(13)的1H-NMR(400MHz,in DMSO-d6)谱图；
图67为示例23得到的3,5，7-三甲氧基-3’-异戊烯基-4’-羟基黄酮醇(13)的13C-NMR(101MHz，in DMSO-d6)谱图；
图68为示例23得到的3,5,7-三甲氧基-3’-异戊烯基-4’-羟基黄酮醇(13)的HRMS(ESI+)谱图；
图69为示例24得到的异甘草黄酮醇(14)的1H-NMR(400MHz,in DMSO-d6)谱图；
图70为示例24得到的异甘草黄酮醇(14)的13C-NMR(101MHz，in DMSO-d6)谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另作定义，本发明中使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本发明中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。同样，“一个”或者“一”等类似词语也不表示数量限制，而是表示存在至少一个。
下面首先描述根据本发明实施例的异甘草黄酮醇的合成方法。
根据本发明实施例的异甘草黄酮醇的合成方法，包括查耳酮合成、黄酮、黄酮醇合成、异戊烯基引入、脱保护等，具体合成路线如下述式(II)所示。
Figure BDA0002691541030000071
如上述式(II)所示，根据本发明的合成方法，具体包括：
步骤S1，将2，4-O-保护基R1-6-羟基-苯乙酮(结构式3所示化合物)与4-O-保护基R2-苯甲醛(结构式5所示化合物)进行缩合，生成2’,4’-O-保护基R1-6’-羟基-4-O-保护基R2-查耳酮(结构式6所示化合物)。
其中，所述保护基R1、R2分别独立地选自-CH3，-CH2OCH3，苄基，烯丙基，乙酰基，异戊烯基，1， 1-二甲基-丙炔基所形成的组。也就是说，保护基R1、R2可以相同也可以不同，其间无相互依赖关系，可以任意选自上述基团。
具体地，其中的2,4-O-保护基R1-6-羟基-苯乙酮可以通过下述步骤制备得到：
步骤S11，以间苯三酚(结构式1所示化合物)为原料，采用Houben–Hoesch反应，合成2，4，6-三羟基苯乙酮(结构式2所示化合物)。
所谓Houben–Hoesch反应，是酚或酚醚一类活泼的芳香族化合物与质子酸(HCI，HBr，H2SO4等) 在路易斯酸(Lewis酸，例如：ZnCl2，FeCl3，AICl3，CuCl2，CoCl2，NiCl2，CdCl2等)催化作用下与脂肪腈或芳香腈发生缩合作用，缩合物经酸性或碱性水解生成相应的酮类化合物，此反应称为Houben-Hoesch 反应。
步骤S12，采用保护基R1对所述2,4,6-三羟基苯乙酮的2,4-OH进行选择保护，得到所述2,4-O-保护基R1-6-羟基-苯乙酮。
另外，其中的4-O-保护基R2-苯甲醛可以通过下述步骤制备得到：
步骤S13，采用保护基R2对羟基苯甲醛(结构式4所示化合物)进行保护，得到所述4-O-保护基R2- 苯甲醛。
在分别制备得到2,4-O-保护基R1-6-羟基-苯乙酮以及4-O-保护基R2-苯甲醛后，
如图中步骤S14所示，使所述2,4-O-保护基R1-6-羟基-苯乙酮与所述4-O-保护基R2-苯甲醛在碱存在下发生缩合反应，生成所述2’,4’-O-保护基R1-6’-羟基-4-O-保护基R2-查耳酮。其中，碱可以使用例如氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，具体的缩合反应可以在例如甲醇溶剂中进行。
步骤S2，将所述2’,4’-O-保护基R1-6’-羟基-4-O-保护基R2-查耳酮氧化生成黄酮醇(结构式8所示化合物)。
具体地，如式(II)所示，包括：
步骤S21，将所述2’,4’-O-保护基R1-6’-羟基-4-O-保护基R2-查耳酮在第一氧化剂和第一溶剂的作用下进行氧化关环，生成黄酮(结构式7所示化合物)。
其中，氧化关环反应的反应温度例如可以为0℃-150℃，所述第一溶剂为选自二甲基甲酰胺、二甲基亚枫、丙酮、去离子水、吡啶、正丁醇的1种或多种。
步骤S22，将所述黄酮在第二氧化剂作用下进行进一步氧化，得到所述黄酮醇(结构式8所示化合物)。
也就是说，首先将其进行氧化关环，得到黄酮。此后进一步进行氧化，得到黄酮醇。
其中，所述第一氧化剂和所述第二氧化剂分别独立地选自H2O2，过氧乙酸，I2-二甲基亚枫，I2-吡啶，二甲基双环氧乙烷，高价碘化物(如碘苯二乙酯)，间氯过氧化苯甲酸，KMnO4中的1种或多种。所述独立地选自，即第一氧化剂和第二氧化剂不存在相互依赖关系，其可以相同，也可以不同。
步骤S3，采用保护基R1，将所述黄酮醇的3-OH进行选择保护，得到3,5,7-O-保护基R1-4’-O-保护基 R2-黄酮醇(结构式9所示化合物)。保护基R1与上述相同，在此不再详细说明。
步骤S4，将所述3，5，7-O-保护基R1-4’-O-保护基R2-黄酮醇脱除保护基R2，得到3，5,7-O-保护基R1-4’- 羟基-黄酮醇(结构式10所示化合物)。
所述脱除保护基R2的方法可以为Pd/C加氢脱保护，稀盐酸水解脱保护，Pd催化氧化脱保护，BBr3- 吡啶脱保护，AlI3-吡啶脱保护中的任一种。
步骤S5，在所述3,5,7-O-保护基R1-4’-羟基-黄酮醇的4’-OH位进行1，1-二甲基炔丙基化，得到3，5，7-O- 保护基R1-4’-O-(1”，1”-二甲基丙炔基)黄酮醇(结构式11所示化合物)。
步骤S6，在催化剂作用下使所述3，5,7-O-保护基R1-4’-O-(1”,1”-二甲基丙炔基)黄酮醇的炔基部分加氢，得3,5,7-O-保护基R1-4’-O-(1”,1”-二甲基丙烯基)黄酮醇(结构式12所示化合物)。
可选地，反应温度为0℃-150℃，反应压力为0.1-1.0MPa，所述催化剂为Pd/C、喹啉毒化的Pd/BaSO4、 Lindlar催化剂，喹啉毒化的Pd/C中的1种或多种。
步骤S7，将3,5,7-O-保护基R1-4’-O-(1”,1”-二甲基丙烯基)黄酮醇进行克莱森重排，将-O-(1,1-二甲基丙烯基)异构、重排到苯环C上，得到3,5,7-O-保护基异R1-甘草黄酮醇(结构式13所示化合物)。
步骤S8，将所述3，5,7-O-保护基异R1-甘草黄酮醇脱除保护基R1，得到所述异甘草黄酮醇(结构式14 所示化合物)。
具体地，可以在一定温度，在第二溶剂的作用下脱除所述保护基R1，其中，反应温度为-60℃-150℃，所述第二溶剂为选自二氯甲烷、丙酮、去离子水、吡啶、甲醇的1种或多种。
其中，所述脱除所述保护基R1的方法可以与脱除保护基R2的方法相同，例如，可以选自：Pd/C加氢脱保护，稀盐酸水解脱保护，Pd催化氧化脱保护，BBr3-吡啶脱保护，AlI3-吡啶脱保护的任一种。
下面，结合具体示例进一步详细说明本发明。
示例1 2,4,6-三羟基苯乙酮(结构式2所示化合物)的合成
在冰盐浴冷却下，向250ml三口瓶中加入间苯三酚1(10.0g，0.080mol)、无水乙腈(9.7ml，0.185 mol)、无水ZnCl2(2.81g，0.021mol)和无水乙醚42ml，搅拌下，通入干燥HCl气6h，大量淡黄色固体生成。
停止反应，将反应液放入冰箱中静置3d。通入N2将残留HCl气体排除，过滤，滤饼用无水乙醚20ml 洗涤两次。滤饼与2.5g活性炭加入500ml去离子水中，回流2.5h，趁热过滤，重结晶，得淡黄色针状结晶，固体于120℃真空干燥4h，得橘红色晶体10.76g(产率80.7％)。
m.p.215.4-217.7℃.IRνmax(KBr/cm-1):3291(OH),1626(C＝O),1590,1467(Ar).
1H NMR(700MHz,DMSO)δ12.22(s,2H),10.36(s,1H),5.81(s,2H),2.55(s,3H).
13C NMR(176MHz,DMSO)δ202.47,164.79,164.32,104.03,94.53,32.40.
HRMS(ESI+):calcd.for C8H8O4 169.0495(M+H+),found 169.0491.
结果分别示于图1、图2、图3。
示例2 2,4-二甲氧基-6-羟基-苯乙酮(结构式3所示化合物的一种，记作3a)的合成
将化合物2(10.0g，0.059mol)溶于100ml丙酮中，加入无水碳酸钾(24.58g，0.178mol)，搅拌下，滴加硫酸二甲酯(13ml，0.137mol)，加热回流1.5h，冷却到室温，过滤除去固体碳酸钾，得到橙黄色丙酮溶液，旋蒸得到11.24g黄色粗产品，粗品用50ml乙醇-水重结晶，得到白色固体，再于45℃真空干燥12h，得到橙红色固体9.25g(产率85.7％)。
m.p.74.5-77.0℃，1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.80(s,1H),6.09(d,J＝2.3Hz,1H),6.06(d,J＝2.3Hz, 1H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),2.53(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ202.76,166.23,165.94,162.77,105.44,93.61,90.76,55.98,55.65,32.64.
HRMS(ESI+):calcd.for C10H12O4 197.0808(M+H+),found 197.0806.
结果分别示于图4、图5、图6。
示例3 2,4-二甲氧甲基-6-羟基-苯乙酮(结构式3所示化合物的一种，记作3b)的合成
在250ml干燥三口烧瓶，加入2,4,6-三羟基苯乙酮2(8.23g，0.044mol)和200ml无水二氯甲烷，搅拌溶解。在冰水浴下，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(15.99g，0.123mol)，搅拌20min后，滴加溴甲基甲基醚(MOMBr)(12.16g，0.097mol)。滴加完后，低温下继续搅拌20min，移去冰水浴，室温搅拌12h， TLC检测反应结束。加30ml去离子水，搅拌30min淬灭反应。静置分层后，取有机层，水层用二氯甲烷 (3×30mL)萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥后，减压浓缩。柱色谱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V:V) ＝10:1)，得8.55g白色针状晶体，产率75.5％。
m.p.39-42℃，
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.33(s,1H),6.23(d,J＝2.3Hz,1H),6.19(d,J＝2.3Hz,1H),5.30(s,2H), 5.23(s,2H),3.44(s,3H),3.38(s,3H),2.60(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ202.98,164.86,162.67,159.58,106.98,96.32,94.40,94.11,93.72,56.41, 56.02,32.76.
HRMS m/z：257.1017(M+H+)；
结果分别示于图7、图8、图9。
示例4：4-苄氧基-苯甲醛(结构式5所示化合物之一，记作5a)的合成
氮气保护下，将对羟基苯甲醛(5.00g，0.0420mol)，一氯甲苯(6.23g，0.0495mol)，无水碳酸钾(6.80 g，0.0493mol)加入40ml无水DMF中，加热至77℃，搅拌反应4h后，加入100ml水并搅拌30min 以淬灭反应。
用二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有机相，用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱分离 (石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1)得到白色粉末。45℃真空干燥12h，得到产品7.83g，产率89.70％。
m.p.71.8-72.8℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.49-7.31(m,5H),7.08(d,J＝8.7Hz, 2H),5.16(s,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ190.88,163.84,136.06,132.11,130.25,128.85,128.45,127.60,115.26, 70.38。
HRMS(ESI+):calcd.for C14H12O2 213.0910(M+H+),found 213.0908。
结果分别示于图10、图11、图12。
示例5：4-O-(1’,1’-二甲基丙炔基)苯甲醛(结构式5所示化合物一种，记作5b)的合成
250ml圆底烧瓶中加入对羟基苯甲醛(7.56g，0.062mol)和100ml无水丙酮，搅拌溶解。分别加入无水碳酸钾(17.11g，0.124mol)，碘化钾(7.51g)和3-氯-3-甲基-1-丁炔(15.87g，0.155mol)。氮气保护，加热回流搅拌48h，反应结束后冷却至室温。
过滤去除反应液中的固体不溶物(无机盐)，收集滤液，固体不溶物用乙酸乙酯打浆洗涤，收集滤液，反复三次，合并有机相，减压浓缩得红黑色油状物。浓缩液加入80ml乙酸乙酯溶解，用稀NaOH水溶液 (3×60ml)洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥后旋干溶剂，得淡黄色油状液体8.06g，产率69.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.89(s,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),3.80(s,1H), 1.67(s,6H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ191.45(s),160.44(s),131.19(s),130.36(s),119.20(s),84.70(s),77.89(s), 72.32(s),29.18(s)。
HRMS m/z：189.0909(M+H+)。
结果分别示于图13、图14、图15。
示例6：4-甲氧基苯甲醛(结构式5所示化合物一种，记作5c)的合成
将对羟基苯甲醛(2.00g，0.0164mol)，溶于21ml丙酮，加入无水碳酸钾(3.59g，0.0260mol)，加入硫酸二甲酯(1.40ml，0.0148mol)，氮气保护，加热回流搅拌3.5h，冷却到室温，过滤除去固体碳酸钾，旋干溶剂，硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝15:1)得到2.11g白色固体，产率94.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.84(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),3.82(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ190.82，164.63,131.98，129.95，114.33,55.58。
HRMS(ESI+):calcd.for C8H8O2 137.0597(M+H+),found 137.0599.
结果分别示于图16、17、18。
示例7：4-O-异戊烯基苯甲醛(结构式5所示化合物一种，记作5d)的合成
将对羟基苯甲醛4(1.01g，8.28mmol)溶于20ml无水丙酮，加入异戊烯基溴(1.63g，9.84mmol)、 K2CO3(5.59g，40.5mmol)，氮气保护，搅拌回流2h，TLC监控反应液无原料点，过滤除去K2CO3，加入乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，盐水洗一次，加无水Na2SO4干燥，硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯 (V:V)＝15:1)得到淡黄色油状液体。真空60℃干燥12h，称重得到1.44g，产率90.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.86(s，1H),7.85(d，J＝8.7Hz,2H),7.11(d，J＝8.7Hz,2H)，5.44(t,J＝ 6.7Hz,1H),4.64(d,J＝6.8Hz,2H),1.73(d,J＝11.3Hz,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ191.20,163.47,137.99,131.74,129.50,119.18,115.05,64.85,39.52,25.38, 18.01。
结果分别示于图19、20。
示例8：4-O-甲氧甲基苯甲醛(结构式5所示化合物一种，记作5e)的合成
将对羟基苯甲醛4(5.00g，0.0410mol)溶于125ml无水丙酮，加入无水碳酸钾(25.33g，0.184mol)，溴甲基甲氧醚(6.84g，0.0548mol)，氮气保护，加热回流3h，经过硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯 (V:V)＝10:1)，得到3.20g淡黄色液体，产率45.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),5.31(s,2H), 3.39(s,3H).
13C NMR(101MHz)δ191.33，161.67，131.66,130.39,116.22,93.71,55.88,39.51.
HRMS(ESI+):calcd.for C9H10O3 167.0703(M+H+)，found 167.0702.
结果分别示于图21、22、23。
示例9：2’，4’-二甲氧基-6’-羟基-4-O-苄基查耳酮(结构式6所示化合物一种，记作6a)
2,4-二甲氧基-6-羟基-苯乙酮(化合物3a)(1.00g 5.13mmol)，4-苄氧基苯甲醛(化合物5a)(1.21g， 5.70mmol)和KOH(1.14g，20.4mmol)加入11ml甲醇溶液中，室温反应4d。
加入冰水中，调节PH≈3，用二氯甲烷萃取，油相用水，饱和NaCl洗涤，旋蒸得粗产品。粗品用乙酸乙酯重结晶得到黄色固体I，母液经过硅胶柱分离(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝15:1)，旋除溶剂后得到黄色固体II，合并两部分产品，真空干燥，得产物1.56g，产率77.8％。
m.p.159.7-160.9℃。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.58(s，1H),7.73-7.62(m,4H),7.46(d,J＝7.1Hz，2H)，7.40(t，J＝7.3Hz， 2H),7.35(d,J＝7.1Hz,1H)，7.09(d,J＝8.7Hz，2H),6.13(dd，J＝11.6，2.2Hz,2H)，5.18(s，2H)，3.89(s，3H), 3.82(s,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ192.20,165.61,165.41,161.86,160.34,142.61,136.69,130.38,128.48, 127.96,127.76,127.58,124.97,115.39,106.27,93.88,91.07,69.39,56.18,55.65。
HRMS(ESI+):calcd.for C24H22O5 391.1540(M+H+),found 391.1544.
结果分别示于图24、25、26。
示例10：2’4’4-三甲氧基-6’-羟基查耳酮(结构式6所示化合物一种，记作6b)的合成
将KOH(1.14g，20.4mmol)的11ml甲醇溶液，滴加在2,4-二甲氧基-6-羟基-苯乙酮(化合物3a) (1.00g，5.12mmol)，对甲氧基苯甲醛(化合物5c)(1.02g，7.50mmol)中，室温搅拌48h，加入冰水中，调节pH至酸性，过滤，加入52ml甲醇重结晶得到橘黄色针状结晶，真空60℃干燥5h，得到1.270 g(产率65.33％)。
m.p.111.3–112.6℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.62(s,1H),7.70–7.63(m,4H),7.01(d,J＝8.7Hz,2H),6.14(d,J＝2.1 Hz,1H),6.12(d,J＝2.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.81(d,J＝1.8Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ192.18,165.68,165.40,161.86,161.26,142.62,130.35,127.39,124.85, 114.54,106.24,93.87,91.05,56.14,55.62,55.33。
HRMS(ESI+):calcd.for C18H18O5 315.1227(M+H+),found 315.1231.
结果分别示于图27、28、29。
示例11：2’4’-二甲氧基-6’-羟基-4-O-异戊烯基查耳酮(结构式6所示化合物一种，记作6c)的合成
2,4-二甲氧基-6-羟基-苯乙酮(化合物3a)(0.65g，3.30mmol)，4-O-异戊烯基苯甲醛(化合物5d) (0.62g，3.28mmol)，加入KOH(0.76g，13.6mmol)的7.6ml甲醇溶液，反应液颜色变为澄清略带淡黄色。反应3d，倒入100ml冰水中，加入1M的HCl调节PH到1，加入乙酸乙酯萃取，用水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次。
无水硫酸钠干燥过夜。硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝10:1)分离得到黄色固体，真空 35℃干燥15h后得到0.81g产品，产率66.6％。
m.p.99.6–101.2℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(d,J＝3.8Hz,4H),6.99(d,J＝7.2Hz,2H), 6.13(d,J＝9.4Hz,2H),5.43(t,J＝6.1Hz,1H),4.58(d,J＝6.6Hz,2H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),1.74(s,3H), 1.71(s,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ192.16,165.78,165.43,161.88,160.52,142.70,137.53,130.33,127.26, 124.71,119.56,115.15,106.21,93.87,91.05,64.53,56.14,55.63,25.39,18.01。
HRMS(ESI+):calcd.for C22H24O5 369.1697(M+H+),found 369.1701。
结果分别示于图30、31、32。
示例12：2’,4’-二甲氧基-6’-羟基-4-O-甲氧甲基查耳酮(结构式6所示化合物一种，记作6d)的合成
将8ml KOH(0.71g，12.63mmol)甲醇溶液加入2,4-二甲氧基-6-羟基-苯乙酮(化合物3a)(0.63g，3.35mmol)，4-O-甲氧甲基苯甲醛(化合物5e)(0.60g，3.61mmol)中，室温搅拌48h，加入冰水中，盐酸调节pH到2，用乙酸乙酯萃取，真空旋干，用30ml乙醇重结晶得到，得到橙红色片状固体0.76g，产率＝68.4％。
m.p.112.4–113.3℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.38(s,1H),7.81(d,J＝15.6Hz,1H),7.81(d,J＝15.6Hz,1H),7.76(d,J ＝15.6Hz,1H),7.76(d,J＝15.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),6.10(d,J＝2.3Hz, 1H),5.95(d,J＝2.3Hz,1H),5.21(s，2H)，3.90(s，3H)，3.82(s，3H)，3.49(s，3H)。
13C NMR(176MHz，CDCl3)δ192.67，168.49,166.18，162.56,158.99，142.32,130.10，129.45,125.74, 116.57,106.43,94.31,93.90,91.32,56.27,55.93,55.67。
HRMS(ESI+):calcd.for C19H20O6 345.1333(M+H+)，found 345.1335。
结果分别示于图33、34、35。
示例13：2’，4’-二甲氧甲基-6’-羟基-4-O-(1”,1”-二甲基丙炔基)查尔酮(结构式6所示化合物一种，记作 6e)的合成
100ml圆底烧瓶中加入2,4-二甲氧甲基-6-羟基-苯乙酮(化合物3b)(2.52g，9.84mmol)和4-O-(1’,1’- 二甲基丙炔基)-苯甲醛(化合物5b)(2.04g，10.84mmol)，再加入20ml无水甲醇使上述原料溶解。将KOH (8.26g，147.5mmol)溶于40ml无水甲醇中。通过恒压滴液漏斗把KOH的醇溶液滴入圆底烧瓶中，烧瓶内溶液颜色逐渐变深，最终呈红黑色，室温下搅拌48h，TLC检测原料反应完全(石油醚:乙酸乙酯(V:V) ＝6:1，产物Rf＝0.192)。
将反应液置于冰水浴条件下，缓慢滴加1M HCl溶液，剧烈搅拌，直到反应液显弱酸性。滴加完毕后继续在冰水浴条件下搅拌30min，此时，溶液变为浅黄色，烧杯底部析出黄褐色的油状物质。
分离出的黄褐色油状物质用少量乙酸乙酯溶解，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物，硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝15:1)，得黄色油状液体1.29g，产率为30.75％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.33(s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz,2H),7.54(s,1H),7.52(s,1H),7.21(d,J ＝8.7Hz,2H),6.29(d,J＝2.2Hz,1H),6.25(d,J＝2.2Hz,1H),5.28(s,2H),5.22(s,2H),3.74(s,1H),3.39(d,J ＝3.8Hz,6H),1.63(s,6H)；
13C NMR(101MHz,DMSO)δ192.73(s),162.52(s),161.46(s),158.07(s),157.33(s),142.76(s),129.73 (s),128.68(s),126.09(s),120.22(s),108.84(s),96.70(s),94.62(d,J＝4.3Hz),93.82(s),85.29(s),77.41(s), 72.15(s),56.19(s),55.96(s),29.24(s)。
HRMS(ESI+):427.1754(M+H+)；
结果分别示于图36、37、38。
示例14：5,7-二甲氧基-4-O-苄基黄酮(结构式7所示化合物的一种，记作7a)的合成
将上述得到的化合物6a(1.50g，3.85mmol)，溶解在30mlDMSO中，加热到110℃，搅拌20min，加入0.0547g碘(0.22mmol)，反应12h，冷却到室温，加入20ml饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌15min，倒入冰水中，产生白色沉淀，过滤，得到产品1.39g(92.7％)。
m.p.180.6-181.4℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(d,J＝7.1Hz,2H),7.44-7.29(m,3H),7.15(d, J＝8.9Hz,2H),6.82(d,J＝2.1Hz,1H),6.65(s,1H),6.47(d,J＝2.1Hz,1H),5.19(s,2H),3.88(s,3H),3.81(s, 3H)。
13C NMR(176MHz,DMSO)δ175.63,163.60,160.82,160.22,159.55,159.11,136.58,128.49,128.00, 127.80,127.67,123.22,115.24,108.27,106.79,96.15,93.31,69.47,56.03,55.91。
HRMS(ESI+):calcd.for C24H20O5 389.1384(M+H+),found 389.1386。
结果分别示于图39、40、41。
示例15：5,7,4’-三甲氧基黄酮(结构式7所示化合物的一种，记作7b)的合成
将化合物6b(0.51g，1.6mmol)溶于8ml DMSO中，110℃搅拌加热15min加入0.0207g碘(0.08mmol)，加热热搅拌24h，冷却到室温，加入冰水中，离心分离，二氯甲烷溶解，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，得到0.42g淡黄色固体，产率：84.3％。
m.p.147.8–154.2℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(d,J＝8.9Hz,2H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),6.81(d,J＝2.2Hz,1H), 6.64(s，1H),6.47(d,J＝2.2Hz,1H),3.88(s，3H),3.83(d,J＝6.6Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ175.61,163.58,161.74,160.21,159.61,159.10,127.65,123.01,114.41, 108.26,106.74,96.14,93.30,56.02,55.91,55.45。
HRMS(ESI+):calcd.for C18H16O5 313.1071(M+H+),found 313.1074.
结果分别示于图42、43、44。
示例16：5,7-二甲氧基-4’-O-异戊烯基黄酮(结构式7所示化合物的一种，记作7c)的合成
将化合物6c(0.20g，0.55mmol)溶于10ml吡啶，加入0.14g碘(0.56mmol)，加热回流4h，用二氯甲烷萃取，硫代硫酸钠饱和溶液洗涤，稀盐酸水溶液洗涤，硅胶柱层析色谱分离(石油醚:乙酸乙酯 (V:V)＝2:3)得到0.11g白色粉末，产率52.8％。
m.p.172.7–176.8℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97(d,J＝8.9Hz,2H),7.08(d,J＝8.9Hz,2H),6.84(d,J＝2.2Hz,1H), 6.66(s,1H),6.49(d,J＝2.2Hz,1H),5.45(t,J＝6.7Hz,1H),4.62(d,J＝6.7Hz,2H),3.90(s,3H),3.83(s,3H), 1.76(s，3H),1.73(s,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ175.62,163.61,161.00,160.23,159.66,159.12,137.67,127.64,122.85, 119.47,115.06,108.27,106.68,96.17,93.34,64.65,56.05,55.93，25.42,18.06。
HRMS(ESI+):calcd.for C22H22O5 367.1540(M+H+),found 367.1547。
结果分别示于图45、46、47。
示例17：5,7-二甲氧基-4’-O-甲氧甲基黄酮(结构式7所示化合物的一种，记作7d)的合成
将化合物6d(0.50g,1.45mmol)，溶于5.8ml吡啶，加入0.27g碘(1.15mmol)，加热回流5h，冷却到室温，用乙酸乙酯萃取，稀盐酸水溶液洗涤，硫代硫酸钠饱和溶液洗涤，硅胶柱层析色谱分离(石油醚: 乙酸乙酯(V:V)＝2:3)，得到0.15g淡黄色固体，产率：30.2％。
m.p.136.0–138.2℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.98(d,J＝8.6Hz,2H)，7.17(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(s,1H)，6.66(s,1H), 6.50(s,1H),5.29(s,2H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),3.41(s,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ176.07,164.12,160.74,159.99,159.70,159.60,128.11,124.55,116.82, 108.78,107.52,96.69,94.24,93.82,56.53,56.40,56.28。
HRMS(ESI+):calcd.for C19H18O6 343.1176(M+H+),found 343.1181。
结果分别示于图48、49、50。
示例18：5，7-二甲氧基-4’-O-苄基黄酮醇(结构式8所示化合物)的合成
将化合物7a(3.37g，8.68mmol)溶于210ml丙酮/二氯甲烷(3:4)的混合溶液，加入Na2CO3(14.24 g)、NaHCO3(7.14g)水溶液100ml，冰水浴搅拌15min，在6h内缓慢滴加过硫酸氢钾复合盐(60g) 溶液200ml，滴加完毕，搅拌至TLC检测无原料点，停止反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸去除溶剂，加入50ml丙酮和对甲苯磺酸(2.00g，11.6mol)，室温搅拌过夜。产生黄色沉淀，过滤得到1.34g产品，滤液经硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇(V:V)＝80:1)得到0.50g产物，产率52.4％。
m.p.188.4-190.1℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.91(s,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,2H),7.49(d，J＝7.2Hz,2H),7.41(t,J＝ 7.3Hz,2H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝18.4Hz,1H),6.47(s,1H),5.20(s, 2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H)。
13C NMR(176MHz,DMSO)δ171.07,163.70,160.12,159.10,158.08，141.66,137.85,136.73,128.66, 128.48,127.96,127.85,123.71,114.86,106.31,95.66,92.80,69.36,56.19,55.97,39.52。
HRMS(ESI+):calcd.for C24H20O6 405.1333(M+H+),found 405.1422。
结果分别示于图51、52、53。
示例19：3,5,7-三甲氧基-4’-O-苄基黄酮醇(结构式9所示化合物)的合成
在N2保护下，将上述化合物8(0.59g，1.46mmol)，K2CO3(0.64g，2.97mmol)加入40ml丙酮中。搅拌下，加入硫酸二甲酯0.28ml(2.96mmol)，回流5h，至TLC检测无原料。过滤，硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇(V:V)＝100:1)，得到白色或淡黄色固体0.50g(产率：81.9％)。
m.p.155.5-156.7℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝7.4Hz,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H), 7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(d,J＝1.4Hz,1H),6.47(d,J＝1.4Hz,1H),5.21(s,2H), 3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.74(s,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ172.60,164.14,160.77,160.42,158.64,152.09,140.73，137.11,130.01, 128.97,128.47,128.29,123.18,115.41，108.96,96.35,93.43,69.88,59.72,56.56,56.44,39.98。
HRMS(ESI+):calcd.for C25H22O6 419.1489(M+H+),found 419.1483。
结果分别示于图54、55、56。
示例20：3,5,7-三甲氧基-4’-羟基黄酮醇(结构式10所示化合物)的合成
将上述化合物9(0.55g，1.32mmol)溶于60ml甲醇/二氯甲烷(2:1)混合溶液，加入5％Pd/C(wt.％) 0.33g，在氢气气氛下室温搅拌过夜，过滤，旋干得到白色产物0.40g，产率92.7％。
m.p.269.8-272.2℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.78(d,J＝ 1.8Hz,1H),6.47(d,J＝1.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),3.73(s,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ172.59,164.06,160.75,160.04,158.60,152.54,140.39,130.12,121.35, 115.98,108.92,96.30,93.38,59.63,56.54,56.42,40.20。
HRMS(ESI+):calcd.for C18H16O6 329.1020(M+H+),found 329.1009。
结果分别示于图57、58、59。
示例21：3,5,7-三甲氧基-4’-O-(1”,1”-二甲基丙炔基)黄酮醇(结构式11所示化合物)的合成
氮气保护下，将上述化合物10(0.33g，1.00mmol)溶于10ml丙酮，加入K2CO3(0.21g，1.52mmol)、 KI(0.25g，1.51mmol)、CuI5.7mg(0.03mmol)，3-氯-3-甲基-1-丁炔0.450ml(4.00mmol)，加热回流 48h后，冷却到室温，过滤，滤液旋干，硅胶柱层析色谱分离(二氯甲烷:甲醇(V:V)＝100:1)得到0.19g 淡黄色产物(产率：48.6％)。
m.p.172.7-174.8℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(d,J＝8.9Hz,2H),7.33(d,J＝8.9Hz,2H),6.80(d,J＝2.1Hz,1H), 6.48(d,J＝2.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),3.77(s,1H),3.76(s,3H),1.66(s,6H)。
13C NMR(101MHz)δ172.15,163.70,160.31,158.18,157.00,151.42,140.46,129.03,124.04,119.69, 108.50,95.88，92.95,85.23,77.53,72.19,59.32,56.09,55.96,29.27。
HRMS(ESI+):calcd.for C23H22O6 395.1489(M+H+),found 395.1479。
结果分别示于图60、61、62。
示例22：3,5,7-三甲氧基-4’-O-(1”,1”-二甲基丙烯基)黄酮醇(结构式12所示化合物)的合成
室温下，将上述化合物11(0.35g，0.89mmol)溶解于40ml二氯甲烷甲醇(3:1)的混合溶液，加入 5％Pd/C(wt.％)0.094g和60μl喹啉，通入H2，常压搅拌反应。其间，采用HPLC监控反应进程，通过反应时间控制反应的转化率与选择性，提高目的产物收率。反应0.5h，过滤除去Pd/C，硅胶柱层析色谱分离(二氯甲烷:甲醇(V:V)＝80:1)，0.32g淡黄色油状液体，产率：94.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95(d,J＝8.7Hz,2H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),6.78(s,1H),6.47(s,1H), 6.16(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.23(dd,J＝19.4,14.3Hz,2H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.75(s,3H),1.48(s, 6H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ172.34,163.87,160.51,158.36,157.94,151.74,143.86,140.54,129.14, 123.53,120.20,114.41,108.69,96.06,93.13,80.16,59.48,56.29,56.16,39.73,27.06。
HRMS(ESI+):calcd.for C23H24O6 397.1646(M+H+),found 397.1638。
结果分别示于图63、64、65。
示例23：3,5,7-三甲氧基-3’-异戊烯基-4’-羟基黄酮醇(结构式13所示化合物)的合成
氮气保护下，将上述化合物12(0.320g，0.81mmol)溶于N,N-二乙基苯胺10.5ml中，170℃回流 4h，有沉淀生成，冷却到室温，过滤，用少量二氯甲烷洗涤，得到白色固体10.221g，滤液进行硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇(V:V)＝80:1)，旋除溶剂，得到白色固体2，合并2产物，共0.065g，总产率： 89.4％。
m.p.247.1-249.6℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),7.82(s，1H),7.75(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz, 1H),6.73(d,J＝1.9Hz,1H),6.46(d,J＝1.8Hz,1H),5.32(t,J＝7.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.71(s, 3H),3.28(d,J＝7.3Hz,2H),1.71(d,J＝8.9Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ172.59,164.02,160.76,158.57,157.78，152.75,140.31,132.47,129.77, 128.17,127.36,122.80,121.27,115.38，108.91,96.25,93.34,59.52,56.53,56.40,39.78,28.45，25.99,18.12。
HRMS(ESI+):calcd.for C23H24O6 397.1646(M+H+),found 397.1640。
结果分别示于图66、67、68。
示例24：异甘草黄酮醇(结构式14所示化合物)的合成
将上述化合物13(0.120g，0.30mmol)溶于10ml干燥吡啶，氮气保护，-78℃下加入0.15ml三溴化硼(1.59mmol)，自然升到室温后，室温搅拌12h，加入甲醇搅拌1h淬灭反应，硅胶柱层析色谱分离 (石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝8:1)得到两产物，分别为：0.040g淡黄色产物，产率37.3％。
m.p.119-120℃。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.48(s,1H),10.73(s,1H),10.03(s,1H),9.28(s,1H),7.91(s,1H),7.87(dd, J＝8.0,1.2Hz,1H),6.95(d,J＝12Hz,1H),6.42(d,J＝4Hz,1H),6.18(d,J＝4Hz,1H),5.30(t,J＝8.0Hz, 1H),3.28(d,J＝7.3Hz,2H),1.71(d,J＝4.0Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ176.33,164.32,161.20,157.43,156.62,147.51，136.09,132.31,129.60, 128.15,127.50,122.93,122.12,115.38,103.51,100.00,93.87,28.57,25.99,18.19。
结果分别示于图69、70。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种异甘草黄酮醇的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，将2,4-O-保护基R1-6-羟基-苯乙酮与4-O-保护基R2-苯甲醛进行缩合，生成2’,4’-O-保护基R1-6’-羟基-4-O-保护基R2-查耳酮；
步骤S2，将所述2’,4’-O-保护基R1-6’-羟基-4-O-保护基R2-查耳酮氧化生成黄酮醇；
步骤S3，采用保护基R1，将所述黄酮醇的3-OH进行选择保护，得到3,5,7-O-保护基R1-4’-O-保护基R2-黄酮醇；
步骤S4，将所述3,5,7-O-保护基R1-4’-O-保护基R2-黄酮醇脱除保护基R2，得到3,5,7-O-保护基R1-4’-羟基-黄酮醇；
步骤S5，在所述3,5,7-O-保护基R1-4’-羟基-黄酮醇的4’-OH位进行1,1-二甲基炔丙基化，得到3,5,7-O-保护基R1-4’-O-(1”,1”-二甲基丙炔基)黄酮醇；
步骤S6，在催化剂作用下使所述3,5,7-O-保护基R1-4’-O-(1”,1”-二甲基丙炔基)黄酮醇的炔基部分加氢，得3,5,7-O-保护基R1-4’-O-(1”,1”-二甲基丙烯基)黄酮醇；
步骤S7，将3,5,7-O-保护基R1-4’-O-(1”,1”-二甲基丙烯基)黄酮醇进行克莱森重排，将-O-(1,1-二甲基丙烯基)异构、重排到苯环C上，得到3,5,7-O-保护基异R1-甘草黄酮醇；
步骤S8，将所述3,5,7-O-保护基异R1-甘草黄酮醇脱除保护基R1，得到所述异甘草黄酮醇，
其中，所述保护基R1、R2分别独立地选自-CH3，-CH2OCH3，苄基，烯丙基，乙酰基，异戊烯基，1,1-二甲基-丙炔基所形成的组。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1包括：
步骤S11，以间苯三酚为原料，采用Houben–Hoesch反应，合成2,4,6-三羟基苯乙酮；
步骤S12，采用保护基R1对所述2,4,6-三羟基苯乙酮的2,4-OH进行选择保护，得到所述2,4-O-保护基R1-6-羟基-苯乙酮。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1还包括：
步骤S13，采用保护基R2对羟基苯甲醛进行保护，得到所述4-O-保护基R2-苯甲醛；
步骤14，使所述2,4-O-保护基R1-6-羟基-苯乙酮与所述4-O-保护基R2-苯甲醛在碱存在下发生缩合反应，生成所述2’,4’-O-保护基R1-6’-羟基-4-O-保护基R2-查耳酮。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2包括：
步骤S21，将所述2’,4’-O-保护基R1-6’-羟基-4-O-保护基R2-查耳酮在第一氧化剂和第一溶剂的作用下进行氧化关环，生成黄酮；
步骤S22，将所述黄酮在第二氧化剂作用下进行进一步氧化，得到所述黄酮醇。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述第一氧化剂和所述第二氧化剂分别独立地选自H2O2，过氧乙酸，I2-二甲基亚枫，I2-吡啶，二甲基双环氧乙烷，碘苯二乙酯，间氯过氧化苯甲酸，KMnO4中的1种或多种。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S21中，反应温度为0℃-150℃，所述第一溶剂为选自二甲基甲酰胺、二甲基亚枫、丙酮、去离子水、吡啶、正丁醇的1种或多种。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S4中，所述脱除保护基R2的方法为Pd/C加氢脱保护，稀盐酸水解脱保护，Pd催化氧化脱保护，BBr3-吡啶脱保护，AlI3-吡啶脱保护中的任一种。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S6中，反应温度为0℃-150℃，反应压力为0.1-1.0MPa，所述催化剂为Pd/C、喹啉毒化的Pd/BaSO4、Lindlar催化剂，喹啉毒化的Pd/C中的1种或多种。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S8中，在一定温度，在第二溶剂的作用下脱除所述保护基R1，其中，反应温度为-60℃-150℃，所述第二溶剂为选自二氯甲烷、丙酮、去离子水、吡啶、甲醇的1种或多种。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述脱除所述保护基R1的方法选自：Pd/C加氢脱保护，稀盐酸水解脱保护，Pd催化氧化脱保护，BBr3-吡啶脱保护，AlI3-吡啶脱保护的任一种。
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