CN112679319B

CN112679319B - 1,1’-去氧棉酚的合成方法

Info

Publication number: CN112679319B
Application number: CN202011594651.XA
Authority: CN
Inventors: 王巍; 卢育智; 葛峻成
Original assignee: Jiangsu Du Wei Bioengineering Science And Technology Ltd
Current assignee: Jiangsu Du Wei Bioengineering Science And Technology Ltd
Priority date: 2020-12-29
Filing date: 2020-12-29
Publication date: 2022-05-03
Anticipated expiration: 2040-12-29
Also published as: CN112679319A

Abstract

本发明公开了1,1'‑去氧棉酚的合成方法。该方法包括以下步骤：1、以醋酸棉酚I为起始原料，以醋酸棉酚I为起始原料，脱去醛基得到阿扑棉酚II；2、将阿扑棉酚II乙酰化得到阿扑棉酚III；3、选择性脱去阿扑棉酚III的乙酰基得到中间体IV；4、保护中间体IV的酚羟基得到中间体V；5、将中间体V脱去乙酰基得到中间体VI；6、保护中间体VI的酚羟基得到中间体VII；7、还原中间体的VII被保护的酚羟基得到到1,1'‑去氧棉酚前体VIII；8、脱除1,1'‑去氧棉酚前体VIII的甲氧基得到目标产物1,1'‑去氧棉酚IX。本发明反应原料廉价易得，合成工艺步骤少，且总产率高达45％，反应条件温和，安全性高。本发明工艺过程及后处理简单，易于操作，工业化前景好。

Description

1,1’-去氧棉酚的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种合成1,1’-去氧棉酚的方法。

背景技术

棉酚是一种黄色的多酚类化合物，具有抗肿瘤、抗病毒等多种生物活性，是一个非常有前景的天然化合物。

1,1’-去氧棉酚发现具有抗HIV活性。目前，有关1,1’-去氧棉酚的合成，仅有一篇文献报道，为全合成的方法(参考文献：J.Med.Chem.1995,38,2427-2432)。反应路线如下所示，从1-溴-2-异丙基-3,4—二甲氧基苯A出发，经过Grignard、成环、偶联等9步反应，以16.9％的总产率得到1,1’-去氧棉酚。虽然该路线可以顺利得到目标产物1,1’-去氧棉酚，但是存在诸多缺陷：

1)起始原料1-溴-2-异丙基-3,4—二甲氧基苯(CAS:77256-01-0,1g/2325元)稀缺，合成难度大，故价格特别高，不经济；

2)合成路线为9步，总产率为16.9％，步骤繁琐，总产率较低；

3)文献报道采用的试剂有H₂，n-BuLi，Br₂等为易燃、易爆、剧毒物品，存在安全隐患，使用n-BuLi需要控制-78℃条件，要求比较苛刻。

结合以上分析，目前公开的1,1’-去氧棉酚的合成方法，不能满足研究、生产的需求，亟需一条可适应工业化生产的新方法。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种合成1,1’-去氧棉酚的方法。

本发明提供的技术方案如下：

1,1’-去氧棉酚的合成方法，包括以下步骤：

(1)以醋酸棉酚I为起始原料，脱去醛基得到阿扑棉酚II；

所述醋酸棉酚I的结构为

所述阿扑棉酚II的结构为

(2)将阿扑棉酚II乙酰化得到阿扑棉酚III；

所述阿扑棉酚III的结构为

(3)选择性脱去阿扑棉酚III的乙酰基得到中间体IV；

所述中间体IV为

(4)保护中间体IV的酚羟基得到中间体V；

所述中间体V的结构为

(5)将中间体V脱去乙酰基得到中间体VI；

所述中间体VI的结构为

(6)保护中间体VI的酚羟基得到中间体VII；

所述中间体VII的结构为

(7)还原中间体的VII被保护的酚羟基得到到1,1’-去氧棉酚前体VIII；

所述1,1’-去氧棉酚前体VIII的结构为

(8)脱除1,1’-去氧棉酚前体VIII的甲氧基得到目标产物1,1’-去氧棉酚IX；

所述1,1’-去氧棉酚IX的结构为

进一步，所述步骤(1)中脱去醛基的试剂为氢氧化钠溶液。优选的的制备阿扑棉酚II 的方法如下：将醋酸棉酚I加入40wt％NaOH(aq)中，加毕，用N₂置换空气，加热至80℃，剧烈搅拌；反应2h后，将反应液缓缓倒入冰的硫酸溶液中淬灭，淬灭结束后，用乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)；然后用无水硫酸钠干燥，再经过滤，减压浓缩，得到粗产品阿扑棉酚II，无需纯化。

进一步，所述步骤(2)中将阿扑棉酚II乙酰化得到阿扑棉酚III的方法为：将阿扑棉酚 II用DCM溶解，加入DMAP以及Ac₂O后，室温反应完全，经浓缩、分离即得。优选的制备方法如下：将上一步的粗产品阿扑棉酚II用DCM(20mL)溶解，加入DMAP(24mg,0.20 mmol)以及Ac₂O(3.6mL，38.6mmol)后，室温反应，TLC、LC-MS监控；反应结束后，将反应液减压浓缩，得到的粗产物用柱层析分离得到乙酰化的阿扑棉酚III，黄色固体。

进一步，所述步骤(3)中选择性脱去阿扑棉酚III的乙酰基得到中间体IV的方法为：将阿扑棉酚III溶于MeOH和DCM混合溶液，加入碳酸钾后，在惰性气氛下，加热至反应完全，经分离即得。优选的的制备方法如下：将乙酰化的阿扑棉酚III(0.97g，1.8mmol) 溶于MeOH(40mL)和DCM(20mL)混合溶液，加入碳酸钾(2.4g，17.7mmol)后，用 N₂置换空气，加热至65℃，TLC、LC-MS监控；反应15h小时后，冷却至室温，将反应液缓缓倒入水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次 (3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥，再经过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体IV，黄色固体，产率85％。

进一步，所述步骤(4)中保护中间体IV的酚羟基得到中间体V的方法为：将中间体IV、碳酸钾和碘甲烷溶于DMF中，加热反应至完全，经分离即得。优选的制备方法为：将中间体IV(630mg，1.2mmol)加入封管中，加入DMF(15mL)，碳酸钾(1.6g，11.5mmol) 以及碘甲烷(1.4mL，23.1mmol)，封口加热至60℃，TLC、LC-MS监控；反应15h后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥，再经过滤、减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体V，黄色固体，产率92％。

进一步，所述步骤(5)中将中间体V脱去乙酰基得到中间体VI的方法为：将中间体V溶于THF，降温，加入LAH，升温反应至完全，经分离得到中间体VI。优选的制备方法为：将中间体V(639mg，1.1mmol)溶于THF(15mL)，降温至0℃，分批加入LAH(101mg， 2.7mmol)，加毕，缓缓升至室温反应，TLC、LC-MS监控；反应4h后，将反应液缓缓倒入冰的稀盐酸溶液中淬灭，淬灭结束后，用乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥，再经过滤、减压浓缩，得到粗产品用柱层析分离得到中间体VI，白色固体，产率73％。

进一步，所述步骤(6)中保护中间体VI的酚羟基得到中间体VII的方法为：将中间体 VI溶于DCM，降温加入吡啶以及Tf₂O，升温反应至完全，经分离得到中间体VII。优选的制备方法如下：将中间体VI(401mg，0.77mmol)溶于DCM(10mL)，降温至0℃，加入吡啶(0.3mL，3.9mmol)以及Tf₂O(0.4mL，2.3mmol)，缓缓升至室温反应，TLC、LC-MS 监控；反应15h后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取(3*100mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*50mL)，然后用无水硫酸钠干燥，再经过滤、减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体VII，白色固体，产率93％。

进一步，所述步骤(7)中还原中间体的VII被保护的酚羟基得到到1,1’-去氧棉酚前体 VIII的方法为：将中间体VII，加入DMF，惰性气氛下，加入Pd(OAc)₂和dppp，进行反应；然后加入Et₃SiH，升温反应，经分离得到中间体VIII。优选的制备方法如下：将中间体VII(563mg，0.72mmol)加入封管中，加入DMF(10mL)，N₂保护加入Pd(OAc)₂(31mg， 0.14mmol)，dppp(58mg，0.14mmol)；反应5分钟后，加入Et₃SiH(501mg，4.3mmol)，封口，升温至90℃，TLC、LC-MS监控；反应24h后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥，再经过滤、减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体VIII，白色固体，产率93％。

进一步，所述步骤(8)中脱除1,1’-去氧棉酚前体VIII的甲氧基得到目标产物1,1’-去氧棉酚IX的方法为：将中间体VIII溶于DCM，降温，在惰性气氛围下，滴加BBr₃；然后升温反应至完全，再经分离得到产物1,1’-去氧棉酚IX。优选的制备方法如下：将中间体VIII(350mg，0.72mmol)溶于DCM(10mL)，降温至0℃，在N₂氛围下滴加BBr₃(902mg, 3.6mmol)；滴加完毕，缓缓升至室温反应，TLC、LC-MS监控；反应5h后，将反应液缓缓倒入冰的稀盐酸中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*100mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*50mL)，然后用无水硫酸钠干燥，再经过滤、减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到产物1,1’-去氧棉酚IX，灰色固体，产率99％。

本发明的合成线路如下：

本发明的有益效果：

1.本发明所使用的原料醋酸棉酚(CAS:12542-36-8,1g/20元)，为来源丰富的棉籽，廉价易得，大幅降低生产成本；

2.本发明合成工艺步骤少，且总产率高达45％；

3.本发明的反应工艺大部分是保护和去保护，反应原料常规，条件温和，安全性高；

4.本发明工艺过程及后处理简单，易于操作，工业化前景好。

具体实施方式

下面结合具体实施方案，对本发明的上述内容进行进一步详细说明，对于本研究领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

下面实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用到的试剂、材料、仪器等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1

1、阿扑棉酚II的制备

以醋酸棉酚I为起始原料，在氢氧化钠溶液的作用下脱去醛基得到阿扑棉酚(II)，无需纯化；

所述醋酸棉酚I的结构为

2、5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-1,1’,6,6’,7,7’-六乙酸六酯(III)的制备

将醋酸棉酚(1.0g,1.9mmol)加入10mL 40％NaOH中，加毕，用N₂置换空气，加热至80℃，剧烈搅拌。2h后，将反应液缓缓倒入冰的硫酸溶液中淬灭，淬灭结束后，用乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到粗产品阿扑棉酚，无需纯化，直接用于下一步。粗产品用20mL DCM溶解，加入DMAP(24mg,0.20mmol)以及Ac₂O(3.6mL，38.6mmol)后，室温反应，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到的粗产物用柱层析分离得到乙酰化的阿扑棉酚III，黄色固体，两步产率92％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.99(s,2H),7.45(s,2H),3.88–3.78(m,2H),2.40(s,6H),2.32(s,6H),2.19(s,6H),1.99(s,6H),1.52–1.45(m,12H).MS(ESI)calcd for C₄₀H₄₂O₁₂:714.3, not found.

3、6,6’,7,7’-四羟基-5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-1,1’-二乙酸二酯(IV)的制备

将乙酰化的阿扑棉酚III(0.97g，1.8mmol)溶于MeOH(40mL)和DCM(20mL)混合溶液，加入碳酸钾(2.4g，17.7mmol)后，用N₂置换空气，加热至65℃，TLC、LC-MS 监控。15h小时后，冷却至室温，将反应液缓缓倒入水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*200 mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体IV，黄色固体，产率85％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.80(s,2H),6.88(s,2H),3.87(m,2H),2.03(s,6H),1.87(s, 6H),1.46(dd,J＝6.9,5.1Hz,12H).MS(ESI)calcd for C₃₂H₃₄O₈:546.2,found m/z^-＝545.3.

4、5,5’-二异丙基-6,6’,7,7’-四甲氧基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-1,1’-二乙酸二酯(V)的制备

将中间体IV(630mg，1.2mmol)加入封管中，加入DMF(15mL)，碳酸钾(1.6g，11.5mmol)以及碘甲烷(1.4mL，23.1mmol)，封口加热至60℃，TLC、LC-MS监控。15h 后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体V，黄色固体，产率92％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.93(s,2H),6.91(s,2H),3.94(s,8H),3.91(s,6H),2.18(s, 6H),1.94(s,6H),1.54(t,J＝6.3Hz,12H).MS(ESI)calcd for C₃₆H₄₂O₈:602.3,foundm/z⁺＝ 603.4.

5、5,5’-二异丙基-6,6’,7,7’-四甲氧基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-1,1’-二醇(VI)的制备

将中间体V(639mg，1.1mmol)溶于THF(15mL)，降温至0℃，分批加入LAH(101 mg，2.7mmol)，加毕，缓缓升至室温反应，TLC、LC-MS监控。4h后，将反应液缓缓倒入冰的稀盐酸溶液中淬灭，淬灭结束后，用乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到粗产品用柱层析分离得到中间体VI，白色固体，产率73％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.70(s,2H),7.48(s,2H),3.98(s,8H),3.93(s,6H),2.14(s, 6H),1.56(d,J＝6.3Hz,12H).MS(ESI)calcd for C₃₂H₃₈O₆:518.3,found m/z⁺＝517.3.

6、5,5’-二异丙基-6,6’,7,7’-四甲氧基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-1,1’-二基双(三氟甲磺酸) (VII)的制备

将中间体VI(401mg，0.77mmol)溶于DCM(10mL)，降温至0℃，加入吡啶(0.3mL，3.9mmol)以及Tf₂O(0.4mL，2.3mmol)，缓缓升至室温反应，TLC、LC-MS监控。15h后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取(3*100mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*50mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体VII，白色固体，产率93％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.09(s,2H),7.42(s,2H),4.00(s,6H),3.95(s,8H),2.29(s, 6H),1.55(t,J＝5.9,12H).MS(ESI)calcd for C₃₄H₃₆F₆O₁₀S₂:782.2,not found.

7、5,5’-二异丙基-6,6’,7,7’-四甲氧基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘](VIII)的制备

将中间体VII(563mg，0.72mmol)加入封管中，加入DMF(10mL)，N₂保护加入Pd(OAc)₂(31mg，0.14mmol)，dppp(58mg，0.14mmol)。5分钟后，加入Et₃SiH(501mg，4.3mmol)，封口，升温至90℃，TLC、LC-MS监控。24h后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体VIII，白色固体，产率93％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.00(s,2H),7.52(s,2H),7.01(s,2H),4.03–3.97(m,2H),3.95(s,6H),3.91(s,6H),2.22(s,6H),1.57(d,J＝7.0,12H).MS(ESI)calcd for C₃₂H₃₈O₄:486.3, not found.

8、5,5’-二异丙基-3,3’-二甲基-[2,2’-联二萘]-6,6’,7,7’-四醇(IX)的制备

将中间体VIII(350mg，0.72mmol)溶于DCM(10mL)，降温至0℃，在N₂氛围下滴加BBr₃(902mg,3.6mmol)。滴加完毕，缓缓升至室温反应，TLC、LC-MS监控。5h后，将反应液缓缓倒入冰的稀盐酸中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*100mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*50mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到产物1,1’-去氧棉酚IX，灰色固体，产率99％。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ13.59(s,2H),10.61(s,2H),8.11(s,2H),8.07(s,2H),6.25 (s,2H),4.02–3.96(m,2H),2.23(s,6H),1.57(d,J＝7.0Hz,12H).MS(ESI)calcd forC₂₈H₃₀O₄: 430.2,found m/z⁺＝431.2,m/z^-＝429.2.

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明保护的范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内所做的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在发明的保护范围之内。