CN107501226B - 一种5,7-二羟基黄烷酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种5,7‑二羟基黄烷酮的制备方法，将柚皮苷在碱性溶液中进行开环反应，得到根皮乙酰苯‑4'‑新橙皮苷；在惰性气体保护条件下，将所述根皮乙酰苯‑4'‑新橙皮苷、苯甲醛和催化剂在醇溶剂中进行闭环缩合反应，得到柚皮苷类似物；所述催化剂为乙酸和吡咯烷的混合物；将所述柚皮苷类似物和去糖基化酶在缓冲溶液中去糖基化，得到5,7‑二羟基黄烷酮。本发明仅需三步反应即可得到5,7‑二羟基黄烷酮，步骤简单，反应条件温和，收率高，环境污染小；且本发明提供的制备方法以柚皮苷为起始原料，原料来源广泛，成本低，适合工业化生产。

Description

一种5,7-二羟基黄烷酮的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成的技术领域，特别涉及一种5,7-二羟基黄烷酮的制备方法。
背景技术
5,7-二羟基黄烷酮又称松属素，是从蜂胶中提取出的一种天然化合物。松属素处理对柑橘青霉病菌菌丝体呼吸具有显著的抑制作用，对脑缺血具有明确的治疗作用。同时还具有抗原虫、抗诱变、抗氧化、抑制睾丸酮5α-还原酶、抑制酪氨酸酶、抑制葡萄糖基转移酶、抑制肥大细胞及中性粒细胞分泌、杀虫、抗肿瘤、局麻等多种药理学活性，用途十分广泛。
目前合成5,7-二羟基黄烷酮的方法有多种，比如以2,4,6-三羟基苯乙酮为原料，先在THF中以EtN(Pr-i)2为催化剂利用MeOCH2Cl对酚羟基进行羟基保护得到2-羟基-4,6-二(甲氧甲氧基)苯乙酮，然后加入苯甲醛在强碱作用下缩合得到取代的查耳酮衍生物，再在乙醇、乙酸钠、水体系中闭环得到羟基保护的松属素，最后在HCl作用下脱保护基得到松属素。还有一种常用的合成方法是以2-羟基-4.6-二苄氧基苯乙酮为原料，将2-羟基-4.6-二苄氧基苯乙酮与苯甲醛进行醛醇缩合制得相应的查耳酮，然后用硫酸-乙醇液环合为黄烷酮，再经催化氢解或酸水解得到目标产物。
但是上述两条合成路线的原料价格都相对昂贵，且都是先进行羟基保护然后最后进行脱羟基得到产物，步骤复杂，且大大增加了合成成本。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种5,7-二羟基黄烷酮的制备方法，本发明提供的制备方法原料来源广泛，且制备步骤简单，成本低。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种5,7-二羟基黄烷酮的制备方法，包括以下步骤：
将柚皮苷在碱性溶液中进行开环反应，得到根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷；
在惰性气体保护条件下，将所述根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷、苯甲醛和催化剂在醇溶剂中进行闭环缩合反应，得到柚皮苷类似物；所述催化剂为乙酸和吡咯烷的混合物；
将所述柚皮苷类似物和去糖基化酶在缓冲溶液中去糖基化，得到5,7-二羟基黄烷酮。
优选的，所述碱性溶液为氢氧化钠和/或氢氧化钾溶液；
所述碱性溶液的质量浓度为12～18％；
所述柚皮苷的质量和碱性溶液的体积比为1g:(12～18)mL。
优选的，所述开环反应的温度为80～120℃；所述开环反应的时间为2～2.5h。
优选的，所述催化剂中乙酸和吡咯烷的体积比为(0.6～0.7):(0.86～0.9)；
所述苯甲醛和催化剂的体积比为1:1.4～1.6；
所述根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷和苯甲醛的摩尔比为(1～1.1):1。
优选的，所述闭环缩合反应的温度为80～85℃；所述闭环缩合反应的时间为12～12.5h。
优选的，所述缓冲溶液的pH值为5～6；
所述柚皮苷类似物的质量和缓冲溶液的体积比为1g:(5～8)mL。
优选的，所述去糖基化酶包括α-L-鼠李糖苷酶和β-D-葡萄糖苷酶。
优选的，所述去糖基化酶为柚苷酶和/或橙皮苷酶。
优选的，所述去糖基化酶和柚皮苷类似物的质量比为1:400～600。
优选的，所述去糖基化的温度为50～60℃；所述去糖基化的时间为30～60min。
本发明提供了一种5,7-二羟基黄烷酮的制备方法，包括以下步骤：将柚皮苷在碱性溶液中进行开环反应，得到根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷；在惰性气体保护条件下，将所述根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷、苯甲醛和催化剂在醇溶剂中进行闭环缩合反应，得到柚皮苷类似物；所述催化剂为乙酸和吡咯烷的混合物；将所述柚皮苷类似物和去糖基化酶在缓冲溶液中去糖基化，得到5,7-二羟基黄烷酮。本发明提供的制备方法首先将柚皮苷在碱性溶液中开环得到根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷，再将根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷与苯甲醛闭环缩合得到柚皮苷类似物，最后将柚皮苷类似物在去糖基化酶作用下去糖基化得到5,7-二羟基黄烷酮，仅需三步反应即可得到5,7-二羟基黄烷酮，步骤简单，反应条件温和，收率高，环境污染小；且本发明提供的制备方法以柚皮苷为起始原料，原料来源广泛，成本低，适合工业化生产。实施例结果表明，本发明提供的制备方法5,7-二羟基黄烷酮的产率可以达到90％。
具体实施方式
本发明提供了一种5,7-二羟基黄烷酮的制备方法，包括以下步骤：
将柚皮苷在碱性溶液中进行开环反应，得到根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷；
在惰性气体保护条件下，将所述根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷、苯甲醛和催化剂在醇溶剂中进行闭环缩合反应，得到柚皮苷类似物；所述催化剂为乙酸和吡咯烷的混合物；
将所述柚皮苷类似物和去糖基化酶在缓冲溶液中去糖基化，得到5,7-二羟基黄烷酮。
本发明将柚皮苷在碱性溶液中进行开环反应，得到根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷。在本发明中，所述柚皮苷为一种双氢黄酮类化合物，可从柚、葡萄柚和酸橙等的果皮及果实中提取得到，来源丰富，成本低，本发明对所述柚皮苷的来源没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知来源的柚皮苷即可，如市售的柚皮苷。在本发明中，所述碱性溶液优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾溶液；所述碱性溶液的质量浓度优选为12～18％，更优选为13～16％，最优选为15％；所述柚皮苷的质量和碱性溶液的体积比优选为1g:(12～18)mL，更优选为1g:15mL。
本发明对所述柚皮苷在碱性溶液中进行开环反应的具体操作方法没有特殊要求，在本发明的具体实施例中，可以将柚皮苷直接和氢氧化钠和/或氢氧化钾溶液混合进行开环反应，也可以将柚皮苷、氢氧化钠和/或氢氧化钾固体和水混合进行开环反应，能够将氢氧化钠和/或氢氧化钾固体完全溶解，且符合上述比例即可。
在本发明中，所述开环反应的温度优选为80～120℃，更优选为90～110℃，最优选为100℃；所述开环反应的时间优选为2～2.5h，更优选为2.3h；本发明优选在回流条件下进行开环反应，本发明对所述回流的具体操作方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的回流方法即可；本发明的开环反应时间优选自加热至回流时开始计时。
开环反应完成后，本发明优选将开环反应产物体系进行开环后处理，得到根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
将开环产物体系的pH值调节至6.0～6.5，得到调节pH值后的产物体系；
将所述调节pH值后的产物体系加热至固体全部溶解，然后依次进行冷却结晶和固液分离，得到固体产物；
将所述固体产物依次进行洗涤和干燥，得到根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷。
本发明将产物体系的pH值调节至6.0～6.5，得到调节pH值后的产物体系。本发明优选使用酸来调节产物体系的pH值，本发明对所述酸的种类和浓度没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的酸即可，具体的如质量分数为36％的盐酸；本发明对所述酸的用量没有特殊要求，能够将产物体系的pH值调节至6～6.5即可。
调节产物体系pH值后，本发明将所述调节pH值后的产物体系加热至固体全部溶解，然后依次进行冷却结晶和固液分离，得到固体产物。在本发明中，所述加热的温度优选为≥70℃，更优选为≥80℃，最优选为85～100℃；本发明对加热时间没有特殊要求，能够将体系中的固体完全溶解即可。在本发明中，所述冷却结晶优选为自然冷却，无需进行额外的加热或降温；所述冷却结晶的时间优选为3～5h，更优选为3.5～4.5h。本发明对所述固液分离的具体方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的固液分离方法即可，具体的如减压抽滤。本发明通过调节体系pH值、加热和冷却结晶的步骤使所得固体产物颗粒增大，避免在过滤过程中堵塞滤纸。
得到固体产物后，本发明将所述固体产物依次进行洗涤和干燥，得到根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷。在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选为水，更优选为0℃的冰水，本发明对洗涤的次数没有特殊要求，将固体产物洗涤至颜色为白色或灰白色即可；所述干燥优选为真空干燥，所述干燥的温度优选为50～70℃，更优选为60℃；所述干燥的时间优选为5～7h，更优选为6h；本发明对真空干燥的真空度没有特殊要求，能够保证在真空条件下进行干燥即可。
得到根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷后，本发明在惰性气体保护条件下，将所述根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷、苯甲醛和催化剂在醇溶剂中进行闭环缩合反应，得到柚皮苷类似物；所述催化剂优选为乙酸和吡咯烷的混合物。在本发明中，所述催化剂中，乙酸和吡咯烷的体积比优选为(0.6～0.7):(0.86～0.9)，更优选为0.6:0.86。在本发明中，所述苯甲醛和催化剂的体积比优选为1:(1.4～1.6)，更优选为1:1.5；所述根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷和苯甲醛的摩尔比优选为(1～1.1):1，更优选为1:1。所述醇溶剂优选为无水乙醇和/或异丙醇；所述醇溶剂为无水乙醇和异丙醇的混合物时，所述混合物中无水乙醇和异丙醇的体积比优选为1:1～2，更优选为1:1；所述根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷的质量和醇溶剂的体积比优选为1g:(10～15)mL，更优选为1g:12mL；
本发明对所述惰性气体的种类没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的惰性气体即可，具体的如氮气；所述惰性气体的通入速率优选为1.5～2L/h，更优选为1.75L/h；本发明通过控制惰性气体的通入速率避免反应过程中醇溶剂被惰性气体带出。
本发明优选先将根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷和醇溶剂混合，得到根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷的醇溶液，再依次将苯甲醛和催化剂滴加到根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷的醇溶液中，得到混合溶液，然后再通入惰性气体进行闭环缩合反应。在本发明中，所述苯甲醛和催化剂的滴加的速率独立地优选为0.1～0.3mL/s，更优选为0.2mL/s。
在本发明中，所述闭环缩合反应的温度优选为80～85℃，更优选为80℃；所述闭环缩合反应的时间优选为12～12.5h，更优选为12h。
闭环缩合反应完成后，本发明优选将闭环缩合反应所得产物体系冷却至室温，然后进行固液分离和干燥，得到柚皮苷类似物。本发明对所述固液分离的具体方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的固液分离方法即可，具体的如减压抽滤；所述干燥优选为真空干燥，所述干燥的温度优选为50～70℃，更优选为60℃；所述干燥的时间优选为5～7h，更优选为6h；本发明对真空干燥的真空度没有特殊要求，能够保证在真空条件下进行干燥即可。
在本发明中，所述柚皮苷类似物具有式Ⅰ所示结构：
得到柚皮苷类似物后，本发明将所述柚皮苷类似物和去糖基化酶在缓冲溶液中去糖基化，得到5,7-二羟基黄烷酮。在本发明中，所述缓冲溶液的pH值优选为5～6，更优选为5.5；所述缓冲溶液优选为醋酸-醋酸钠缓冲溶液或柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液；所述柚皮苷类似物的质量和缓冲溶液的体积比优选为1g:(5～8)mL，更优选为1g:6mL；所述去糖基化酶优选包括α-L-鼠李糖苷酶和β-D-葡萄糖苷酶；更优选为柚苷酶和/或橙皮苷酶；所述去糖基化酶和柚皮苷类似物的质量比优选为1:400～600，更优选为1:500；本发明优选将去糖基化酶以酶水溶液的形式使用，所述酶水溶液通过酶和超纯水混合而成，所述酶水溶液的浓度优选为0.1～0.5mg/mL，更优选为0.3～0.45mg/mL。在本发明的具体实施例中，还可以向酶水溶液中加入二甲基亚砜(DMSO)来增强酶的活性，所述二甲基亚砜的加入量优选为酶水溶液质量的10～30％，更优选为18～22％，最优选为20％。在本发明中，所述去糖基化酶以酶水溶液形式使用时，所述去糖基化酶的加入量以酶水溶液中溶质的量计。
本发明对所述去糖基化酶的来源没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知来源的去糖基化酶即可，在本发明的具体实施例中，可以使用市售的上述去糖基化酶，也可以自行制备。
在本发明中，所述去糖基化的温度优选为50～60℃，更优选为55℃；所述去糖基化的时间优选为30～60min，更优选为45min。
本发明优选先将柚皮苷类似物和缓冲溶液混合，得到混合液，然后将混合液进行预热，再将去糖基化酶加入到预热后的混合液中，再升温至去糖基化温度进行去糖基化。在本发明中，所述混合液的预热温度优选为30～40℃，更优选为37℃；所述升温至去糖基化温度的升温速率优选为1～5℃/min，更优选为2～3℃/min。本发明通过预热使去糖基化酶能够更快进入最适反应温度，加快反应速率。
在本发明的去糖基化中，通过去糖基化酶切除柚皮苷类似物末端的鼠李糖和葡萄糖基团，从而得到5,7-二羟基黄烷酮。
去糖基化完成后，本发明优选将去糖基产物体系依次进行冷却、固液分离和干燥，得到5,7-二羟基黄烷酮。本发明优选将去糖基产物体系冷却至3～5℃，更优选为4℃；本发明对所述冷却的具体方法没有特殊要求，能够将去糖基产物体系冷却至3～5℃即可，在本发明的具体实施例中，可以将去糖基产物体系置于冰箱中进行冷却；本发明对所述固液分离的具体方法没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的固液分离方法即可，具体的如减压抽滤。在本发明中，固液分离后得到的液态物质为含酶溶液，可以进行回收利用；所述干燥优选为真空干燥，所述干燥的温度优选为50～70℃，更优选为60℃；所述干燥的时间优选为5～7h，更优选为6h；本发明对真空干燥的真空度没有特殊要求，能够保证在真空条件下进行干燥即可。
本发明提供的5,7-二羟基黄烷酮的合成路线如式Ⅱ所示：
本发明首先将柚皮苷在碱性溶液中开环得到根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷,再将根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷与苯甲醛闭环缩合得到柚皮苷类似物，最后将柚皮苷类似物在酶作用下去糖基化得到5,7-二羟基黄烷酮，仅需三步反应即可得到5,7-二羟基黄烷酮，简化了反应步骤，省略了传统的制备方法中羟基保护及脱羟基保护的步骤，用糖基直接替代了羟基保护，且用酶去掉糖基具有高效性，大大减少了反应步骤，节约了成本。
下面结合实施例对本发明提供的5,7-二羟基黄烷酮的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
(1)在干燥的500mL三口瓶中加入柚皮苷20g(0.042mol)，加入300mL15％KOH(0.805mol)溶液，搅拌至柚皮苷完全溶解，加热至100℃进行开环反应(加热至回流时开始计时)，反应时间为2h，反应结束后冷却至室温，用36％的盐酸调产物体系pH＝6.0，然后加热至70℃以上至固体全部溶解，放置室温下冷却结晶，得到结晶体系，将结晶体系减压抽滤，滤饼用冰水洗涤数次至颜色为灰白色，60℃下真空干燥6h得黄白色固体13.13g，产率80％。
对所得黄白色固体进行核磁共振氢谱检测，所得数据为：
黄白色晶体，m.p.155～159℃
1H-NMR(DMSO,600MHz)δ:12.36(s,1H),6.03(s,2H),5.34(s,1H),5.14(s,1H),5.09(s,1H),5.03(d,1H),4.68(s,2H),4.51(s,2H),3.69(m,3H),3.43(m,6H),3.35(m,2H),3.22(m,2H),2.59(s,1H),1.15(d,3H)；ESI-MS m/z(％):475.8([M-H]-)。
根据氢谱数据可知，所得黄白色固体即为根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷。
(2)称步骤(1)制得的根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷10g(0.02mol)加至250mL三口瓶中，量取120mL无水乙醇加入三口瓶，搅拌至完全溶解，依次滴加苯甲醛2.05mL(0.02mol)，乙酸1.25mL，吡咯烷1.76mL至溶液中，滴加完毕通入氮气保护，加热至80℃进行闭环缩合反应(加热至回流时开始计时)，闭环缩合反应时间为12h。反应结束后，将产物体系静置冷却至室温，然后减压抽滤，滤饼用冰水洗涤数次，60℃下真空干燥6h得到亮黄色固体7.34g，产率62％。
对所得亮黄色固体进行核磁共振氢谱检测，检测结果如下：
亮黄色晶体，m.p.268～270℃；
1H-NMR(DMSO,600MHz)δ:12.18(s,1H),7.48(m,5H),6.21(s,2H),6.02(d,1H),5.53(dd,1H),5.40(d,1H),4.91(s,2H),4.80(s,2H),4,62(s,1H),3.95(s,1H),3.91(d,3H),3.62(m,2H),3.58,t,1H),3.56(dd,1H),3.50(dd,1H),3.36(dd,1H),3.08(dd,1H),1.13(d,3H)；
根据氢谱数据可知，所得亮黄色固体即为柚皮苷类似物。
(3)在50mL锥形瓶中，加入30mL醋酸-醋酸钠缓冲液(pH＝5.5)，再加入5g的柚皮苷类似物作为底物，置于37℃水浴锅中10min，然后加入20mL柚苷酶(浓度为)于55℃水浴反应45min，最后放置冰箱上层冷却2h，抽滤得到目标产物，真空干燥箱干燥后得到白色固体2.04g，产率90％。
对所得白色固体进行核磁共振氢谱检测，检测结果如下：
白色晶体，m.p.203～204℃
1H-NMR(DMSO,600MHz)δ:12.13(s,1H),10.04(s,1H),7.52(m,5H),5.91(S,1H),5.59(dd,1H),3.33(dd,1H),2.50(dd,1H)；
ESI-MS m/z(％):255.1([M-H]-)；
根据检测结果可知，所得白色固体即为5,7-二羟基黄烷酮。
实施例2
(1)在干燥的1000mL三口瓶中加入柚皮苷40g(0.0484mol)，加入600mL15％KOH(1.61mol)溶液，搅拌至柚皮苷完全溶解，加热至100℃进行开环反应(加热至回流时开始计时)，反应时间为2h，反应结束后冷却至室温，用36％的盐酸调产物体系pH＝6.5，然后加热至70℃以上至固体全部溶解，放置室温下冷却结晶，得到结晶体系，将结晶体系减压抽滤，滤饼用冰水洗涤数次至颜色为灰白色，70℃下真空干燥6.5h得黄白色固体26.26g，产率80％。
对所得黄白色固体进行核磁共振氢谱检测，所得数据为：
黄白色晶体，m.p.155～159℃
1H-NMR(DMSO,600MHz)δ:12.36(s,1H),6.03(s,2H),5.34(s,1H),5.14(s,1H),5.09(s,1H),5.03(d,1H),4.68(s,2H),4.51(s,2H),3.69(m,3H),3.43(m,6H),3.35(m,2H),3.22(m,2H),2.59(s,1H),1.15(d,3H)；ESI-MS m/z(％):475.8([M-H]-)。
根据氢谱数据可知，所得黄白色固体即为根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷。
(2)称步骤(1)制得的根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷20g(0.04mol)加至500mL三口瓶中，量取240mL无水乙醇加入三口瓶，搅拌至完全溶解，依次滴加苯甲醛4.1mL(0.04mol)，乙酸2.5mL，吡咯烷3.52mL至溶液中，滴加完毕通入氮气保护，加热至80℃进行闭环缩合反应(加热至回流时开始计时)，闭环缩合反应时间为12.5h。反应结束后，将产物体系静置冷却至室温，然后减压抽滤，滤饼用冰水洗涤数次，60℃下真空干燥6h得到亮黄色固体14.68g，产率62％。
对所得亮黄色固体进行核磁共振氢谱检测，检测结果如下：
亮黄色晶体，m.p.268～270℃；
1H-NMR(DMSO,600MHz)δ:12.18(s,1H),7.48(m,5H),6.21(s,2H),6.02(d,1H),5.53(dd,1H),5.40(d,1H),4.91(s,2H),4.80(s,2H),4,62(s,1H),3.95(s,1H),3.91(d,3H),3.62(m,2H),3.58,t,1H),3.56(dd,1H),3.50(dd,1H),3.36(dd,1H),3.08(dd,1H),1.13(d,3H)；
根据氢谱数据可知，所得亮黄色固体即为柚皮苷类似物。
(3)在100mL锥形瓶中，加入60mL醋酸-醋酸酸钠缓冲液(pH＝5.5)，再加入10g的柚皮苷类似物作为底物，置于37℃水浴锅中10min，然后加入40mL橙皮苷酶(浓度为0.45mg/mL)于55℃水浴反应45min，最后放置冰箱上层冷却2h，抽滤得到目标产物，真空干燥箱干燥后得到白色固体4.08g，产率90％。
对所得5,7-二羟基黄烷酮进行核磁共振氢谱检测，检测结果如下：
白色晶体，m.p.203～204℃
1H-NMR(DMSO,600MHz)δ:12.13(s,1H),10.04(s,1H),7.52(m,5H),5.91(S,1H),5.59(dd,1H),3.33(dd,1H),2.50(dd,1H)；
ESI-MS m/z(％):255.1([M-H]-)；
根据检测结果可知，所得白色固体即为5,7-二羟基黄烷酮。
实施例3
(1)在干燥的1000mL三口瓶中加入柚皮苷40g(0.0484mol)，加入600mL15％NaOH(1.61mol)溶液，搅拌至柚皮苷完全溶解，加热至90℃进行开环反应(加热至回流时开始计时)，反应时间为2.5h，反应结束后冷却至室温，用36％的盐酸调产物体系pH＝6.5，然后加热至80℃以上至固体全部溶解，放置室温下冷却结晶，得到结晶体系，将结晶体系减压抽滤，滤饼用冰水洗涤数次至颜色为灰白色，80℃下真空干燥5h得黄白色固体，即为根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷，根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷含量为26.91g，产率82％。
对所得根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷进行核磁共振氢谱检测，所得数据为：
黄白色晶体，m.p.155～159℃
1H-NMR(DMSO,600MHz)δ:12.36(s,1H),6.03(s,2H),5.34(s,1H),5.14(s,1H),5.09(s,1H),5.03(d,1H),4.68(s,2H),4.51(s,2H),3.69(m,3H),3.43(m,6H),3.35(m,2H),3.22(m,2H),2.59(s,1H),1.15(d,3H)；ESI-MS m/z(％):475.8([M-H]-)。
根据氢谱数据可知，所得黄白色固体即为根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷。
(2)称步骤(1)制得的根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷20g(0.04mol)加至500mL三口瓶中，量取240mL异丙醇加入三口瓶，搅拌至完全溶解，依次滴加苯甲醛4.1mL(0.04mol)，乙酸2.5mL，吡咯烷3.52mL至溶液中，滴加完毕通入氮气保护，加热至85℃进行闭环缩合反应(加热至回流时开始计时)，闭环缩合反应时间为12h。反应结束后，将产物体系静置冷却至室温，然后减压抽滤，滤饼用冰水洗涤数次，60℃下真空干燥6h得到亮黄色固体15.39g，产率65％。
对所得亮黄色固体进行核磁共振氢谱检测，检测结果如下：
亮黄色晶体，m.p.268～270℃；
1H-NMR(DMSO,600MHz)δ:12.18(s,1H),7.48(m,5H),6.21(s,2H),6.02(d,1H),5.53(dd,1H),5.40(d,1H),4.91(s,2H),4.80(s,2H),4,62(s,1H),3.95(s,1H),3.91(d,3H),3.62(m,2H),3.58,t,1H),3.56(dd,1H),3.50(dd,1H),3.36(dd,1H),3.08(dd,1H),1.13(d,3H)；
根据氢谱数据可知，所得亮黄色固体即为柚皮苷类似物。
(3)在100mL锥形瓶中，加入60mL柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.5)，再加入10g的柚皮苷类似物作为底物，置于37℃水浴锅中10min，然后加入40mLα-L-鼠李糖苷酶和β-D-葡萄糖苷酶的混合酶(α-L-鼠李糖苷酶和β-D-葡萄糖苷酶的质量比为1:2，总酶浓度为0.45mg/mL)于60℃水浴反应40min，最后放置冰箱上层冷却2h，抽滤得到目标产物，真空干燥箱干燥后得到白色固体4.13g，产率92％。
对所得5,7-二羟基黄烷酮进行核磁共振氢谱检测，检测结果如下：
白色晶体，m.p.203～204℃
1H-NMR(DMSO,600MHz)δ:12.13(s,1H),10.04(s,1H),7.52(m,5H),5.91(S,1H),5.59(dd,1H),3.33(dd,1H),2.50(dd,1H)；
ESI-MS m/z(％):255.1([M-H]-)；
根据检测结果可知，所得白色固体即为5,7-二羟基黄烷酮。
由以上实施例可知，本发明提供的制备方法仅需三步反应即可得到5,7-二羟基黄烷酮，步骤简单，反应条件温和，收率高，环境污染小；且本发明提供的制备方法以柚皮苷为起始原料，原料来源广泛，成本低，适合工业化生产。
由以上实施例可知，本发明以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种5,7-二羟基黄烷酮的制备方法，包括以下步骤：
将柚皮苷在碱性溶液中进行开环反应，得到根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷；
在惰性气体保护条件下，将所述根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷、苯甲醛和催化剂在醇溶剂中进行闭环缩合反应，得到柚皮苷类似物；所述催化剂为乙酸和吡咯烷的混合物；所述催化剂中乙酸和吡咯烷的体积比为(0.6～0.7):(0.86～0.9)；所述苯甲醛和催化剂的体积比为1:1.4～1.6；所述根皮乙酰苯-4'-新橙皮苷和苯甲醛的摩尔比为(1～1.1):1；所述闭环缩合反应的温度为80～85℃；所述闭环缩合反应的时间为12～12.5h；
将所述柚皮苷类似物和去糖基化酶在缓冲溶液中去糖基化，得到5,7-二羟基黄烷酮；所述去糖基化酶为柚苷酶或橙皮苷酶或α-L-鼠李糖苷酶和β-D-葡萄糖苷酶的混合酶；所述去糖基化的温度为50～60℃；所述去糖基化的时间为30～60min。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性溶液为氢氧化钠和/或氢氧化钾溶液；
所述碱性溶液的质量浓度为12～18％；
所述柚皮苷的质量和碱性溶液的体积比为1g:(12～18)mL。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述开环反应的温度为80～120℃；所述开环反应的时间为2～2.5h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液的pH值为5～6；
所述柚皮苷类似物的质量和缓冲溶液的体积比为1g:(5～8)mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述去糖基化酶和柚皮苷类似物的质量比为1:400～600。
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脯氨酸催化柚皮苷合成新橙皮苷工艺研究;杜琳等;《食品与机械》;20140930;第30卷(第5期);第28页 *

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