CN115536496B - 选择性去羟基阿扑棉酚的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了系列选择性去羟基阿扑棉酚的合成方法。本发明以醋酸棉酚1为起始原料通过合成路线的设计合成了9种不同位置的去羟基阿扑棉酚。所合成的产物均对肿瘤细胞有着抑制作用，并且抑制作用能力和机制上与阿扑棉酚相近。本发明所述方法提供了不同位置的羟基的去除方法，丰富了去除羟基棉酚的构效关系，具有较大的研究价值和参考意义。

Description

选择性去羟基阿扑棉酚的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成和药物领域，具体涉及选择性去羟基阿扑棉酚的合成方法。
背景技术
棉酚是一种黄色的多酚类化合物，具有抗肿瘤、抗疟、抗生育、抗病毒等多种生物活性，其单一手性异构体(-)-棉酚(AT-101)正处于临床Ⅱ期研究。基于棉酚的修饰改造工作具有较多困难，原因是棉酚首先有多个酚羟基，而且棉酚的8,8'-位醛基容易与羟基发生烯胺——亚胺式互变异构(8,8'-位醛基是毒性的来源，参考文献：Future Med.Chem.2017,9,1243-1275)。所以针对棉酚羟基的改造工作的仅有一篇文献报道，方法是通过全合成的方法得到1,1'-去氧棉酚(参考文献：J.Med.Chem.1995,38,2427-2432)。
专利CN112679319A公开了1,1'-去氧棉酚的合成方法，与报道的文献方法相比，原料为廉价易得天然产物棉酚，反应条件温和，合成工艺步骤少，且总产率高达45％，相比文献提高2.7倍。
通过生物活性研究结果表明1,1'-羟基去掉对棉酚的抗肿瘤活性影响较小，但是，其他位置的羟基对棉酚活性的影响还不得而知。因此，为了全面了解棉酚的构效关系，填补棉酚衍生物的空白，制备选择性去不同位置的羟基的棉酚衍生物是十分有必要的。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供选择性去羟基阿扑棉酚的合成方法。
本发明提供的技术方案如下：
选择性去羟基阿扑棉酚的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
路线一：6-去羟基阿扑棉酚7和6,6'-去羟基阿扑棉酚10的合成
合成路线如下：
合成方法包括以下步骤：
(1)在保护气体氛围下，以醋酸棉酚1为起始原料，加入碱液中反应，脱去醛基得到阿扑棉酚2；
(2)将阿扑棉酚2不完全甲基化得到五甲基化中间体3和四甲基化中间体4：将阿扑棉酚2溶于乙腈中，加入碳酸钾和硫酸二甲酯，回流反应至完全，经浓缩、分离得到五甲基化中间体3和四甲基化中间体4；
(3)将中间体3的剩余酚羟基用OTf保护得到中间体5：将中间体3溶于DCM中，加入TBD以及Tf2O，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体5；
将中间体4的剩余酚羟基用OTf保护得到中间体8：将中间体4溶于DCM中，加入TBD以及Tf2O，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体8；
(4)还原中间体5被保护的酚羟基得到6-去羟基阿扑棉酚前体6：将中间体5溶于DMF中，惰性氛围下，加入Pd(OAc)2和dppp，进行反应，然后加入Et3SiH，升温反应至完全，经浓缩、分离得到6-去羟基阿扑棉酚前体6；
还原中间体8被保护的酚羟基得到6,6'-去羟基阿扑棉酚前体9：将中间体8溶于DMF中，惰性氛围下，加入Pd(OAc)2和dppp，进行反应，然后加入Et3SiH，升温反应至完全，经浓缩、分离得到6,6'-去羟基阿扑棉酚前体9；
(5)脱除6-去羟基阿扑棉酚前体6的甲氧基得到目标产物6-去羟基阿扑棉酚7：将6-去羟基阿扑棉酚前体6溶于DCM中，降温，惰性氛围下，滴加BBr3，然后升温至反应完全，再经浓缩、重结晶得到产物6-去羟基阿扑棉酚7；
脱除6,6'-去羟基阿扑棉酚前体9的甲氧基得到目标产物6,6'-去羟基阿扑棉酚10：将6,6'-去羟基阿扑棉酚前体9溶于DCM中，降温，惰性氛围下，滴加BBr3，然后升温至反应完全，再经浓缩、重结晶得到产物6,6'-去羟基阿扑棉酚10；
路线二：1,1',6,6'-去羟基阿扑棉酚15和1,1',6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚17的合成
合成路线如下：
合成方法包括以下步骤：
(1)将阿扑棉酚2完全甲基化得到中间体11：将阿扑棉酚2用乙腈溶解，加入碳酸钾和硫酸二甲酯，回流反应至完全，经浓缩、分离得到中间体11；
(2)选择性脱去中间体11的1,1',6,6'-位的两组甲氧基得到中间体12：将中间体11溶于氯仿，惰性氛围下，加入碘化钾，进行反应，然后加入TMSI，升温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体12；
(3)保护中间体12的酚羟基得到中间体13：将中间体12溶于DCM，加入DIPEA以及Tf2O，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体13；
(4)还原中间体13被保护的酚羟基得到1,1',6,6'-去羟基阿扑棉酚前体14：将中间体13溶于DMF，惰性氛围下，加入Pd(OAc)2和dppp，进行反应，然后加入Et3SiH，升温反应至完全，经浓缩、分离得到1,1',6,6'-去羟基阿扑棉酚前体14；
(5)脱除1,1',6,6'-去羟基阿扑棉酚前体14的甲氧基得到目标产物1,1',6,6'-去羟基阿扑棉酚15：将1,1',6,6'-去羟基阿扑棉酚前体14溶于DCM，降温，惰性氛围下，滴加BBr3，然后升温至反应完全，再经浓缩、重结晶得到产物1,1',6,6'-去羟基阿扑棉酚15；
(6)1,1',6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚17的合成方法，步骤如下：
(6.1)将1,1',6,6'-去羟基阿扑棉酚15溶于DCM，加入吡啶以及Tf2O，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体16；
(6.2)将中间体16溶于DMF，惰性氛围下，加入Pd(OAc)2和dppp，进行反应，然后加入Et3SiH，升温反应至完全，经浓缩、分离得到1,1',6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚17；
路线三：7,7'-去羟基阿扑棉酚21的合成
合成路线如下：
合成方法包括以下步骤：
(1)选择性保护阿扑棉酚2的7,7'-羟基得到中间体18：将阿扑棉酚2溶于DCM，加入吡啶以及Tf2O，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体18；
(2)保护中间体18的1,1',6,6'-位酚羟基得到中间体19：将中间体18溶于DMF，加入碳酸钾进行反应，然后加入碘甲烷，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体19；
(3)还原中间体19被保护的7,7'-位酚羟基得到7,7'-去羟基阿扑棉酚前体20：将中间体19溶于DMF，惰性氛围下，加入Pd(OAc)2和dppp，进行反应，然后加入Et3SiH，升温反应至完全，经浓缩、分离得到7,7'-去羟基阿扑棉酚前体20；
(4)脱除7,7'-去羟基阿扑棉酚前体20的甲氧基得到目标产物7,7'-去羟基阿扑棉酚21：将7,7'-去羟基阿扑棉酚前体20溶于DCM，降温，惰性氛围下，滴加BBr3，然后升温至反应完全，再经浓缩、分离得到产物7,7'-去羟基阿扑棉酚21；
路线四：1,6,6'-去羟基阿扑棉酚25的合成
合成路线如下：
合成方法包括以下步骤：
(1)选择性保护阿扑棉酚2的1',7,7'-羟基得到中间体22：将阿扑棉酚2溶于DMF，加入碳酸钠进行反应，然后加入碘甲烷，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体22；
(2)保护中间体22的1,6,6'-位酚羟基得到中间体23：将中间体22溶于DCM，加入吡啶以及Tf2O，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体23；
(3)还原中间体23被保护的1,6,6'-位酚羟基得到1,6,6'-去羟基阿扑棉酚前体24：将中间体23溶于DMF，惰性氛围下，加入Pd(OAc)2和dppp，进行反应，然后加入Et3SiH，升温反应至完全，经浓缩、分离得到1,6,6'-去羟基阿扑棉酚前体24；
(4)脱除1,6,6'-去羟基阿扑棉酚前体24的甲氧基得到目标产物1,6,6'-去羟基阿扑棉酚25：将1,6,6'-去羟基阿扑棉酚前体24溶于DCM，降温，惰性氛围下，滴加BBr3，然后升温至反应完全，再经浓缩、重结晶得到产物1,6,6'-去羟基阿扑棉酚25；
路线五：1,1',7,7'-去羟基阿扑棉酚33和1,1',6,7,7'-去羟基阿扑棉酚37的合成
合成路线如下：
合成方法包括以下步骤：
(1)将阿扑棉酚2乙酰化得到乙酰化的阿扑棉酚26：将阿扑棉酚2用DCM溶解，加入DMAP以及Ac2O后，室温反应完全，经浓缩、分离得到乙酰化的阿扑棉酚26；
(2)选择性脱去乙酰化的阿扑棉酚26的6,6',7,7'-位乙酰基得到中间体27：将乙酰化的阿扑棉酚26溶于MeOH和DCM混合溶液，加入碳酸钾后，在惰性气氛下，加热至反应完全，经分离得到中间体27；
(3)用苄基化试剂选择性保护中间体27的6,6'-位羟基得到中间体28：将中间体27溶于DMF，加入碳酸钠进行反应，然后加入苄溴，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体28；
(4)用甲基化试剂保护中间体28的剩余羟基得到中间体29：将中间体28溶于DMF，加入碳酸钾进行反应，然后加入碘甲烷，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体29；
(5)选择性脱去中间体29的乙酰基和苄基得到中间体30：将化合物29溶于DCM，低温下加入三氯化硼，然后缓缓升温至室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体30；
选择性脱去中间体29的乙酰基和苄基和一个甲氧基得到中间体34：将化合物29溶于DCM，室温下加入三氯化硼，然后于室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体34；
(6)用Tf2O保护中间体30的1,1',7,7'-位酚羟基得到中间体31：将中间体30溶于DCM，加入吡啶以及Tf2O，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体31；
用Tf2O保护中间体34的1,1',6,7,7'-位酚羟基得到中间体35：将中间体34溶于DCM，加入吡啶以及Tf2O，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体35；
(7)还原中间体31被保护的1,1',7,7'-位酚羟基得到1,1',7,7'-去羟基阿扑棉酚前体32：将中间体31溶于DMF，惰性氛围下，加入Pd(OAc)2和dppp，进行反应，然后加入Et3SiH，升温反应至完全，经浓缩、分离得到1,1',7,7'-去羟基阿扑棉酚前体32；
还原中间体35被保护的1,1',6,7,7'-位酚羟基得到1,1',6,7,7'-去羟基阿扑棉酚前体36：将中间体35溶于DMF，惰性氛围下，加入Pd(OAc)2和dppp，进行反应，然后加入Et3SiH，升温反应至完全，经浓缩、分离得到1,1',6,7,7'-去羟基阿扑棉酚前体36；
(8)脱除1,1',7,7'-去羟基阿扑棉酚前体32的甲氧基得到目标产物1,1',7,7'-去羟基阿扑棉酚33：将1,1',7,7'-去羟基阿扑棉酚前体32溶于DCM，降温，惰性氛围下，滴加BBr3，然后升温至反应完全，再经沉淀、水洗得到产物1,1',7,7'-去羟基阿扑棉酚33；
脱除1,1',6,7,7'-去羟基阿扑棉酚前体36的甲氧基得到目标产物1,1',6,7,7'-去羟基阿扑棉酚37：将1,1',6,7,7'-去羟基阿扑棉酚前体36溶于DCM，降温，惰性氛围下，滴加BBr3，然后升温至反应完全，再经沉淀、水洗得到产物1,1',6,7,7'-去羟基阿扑棉酚37；
路线六：6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚40的合成
合成方法包括以下步骤：
(1)用Tf2O保护中间体27的6,6',7,7'-位酚羟基得到中间体38：将中间体27溶于DCM，加入吡啶以及Tf2O，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体38；
(2)还原中间体38被保护的6,6',7,7'-位酚羟基得到6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚前体39：将中间体38溶于DMF，惰性氛围下，加入Pd(OAc)2和dppp，进行反应，然后加入Et3SiH，升温反应至完全，经浓缩、分离得到6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚前体39；
(3)脱除6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚前体39的乙酰基得到目标产物6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚40：将6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚前体39溶于THF，降温，分批加入氢化铝锂，然后低温反应完全，经浓缩、分离6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚40。
进一步，所述路线一步骤(1)中，碱液为氢氧化钠溶液，反应后经淬灭、萃取，洗涤、干燥，再经过滤、减压浓缩获得粗产品。
进一步，所述路线一中，中间体3、TBD和Tf2O的摩尔用量分别为1.0eq、7.0eq和4.0eq；中间体4、TBD和Tf2O的摩尔用量分别为1.0eq、6.0eq和4.0eq；中间体5、Pd(OAc)2、dppp和Et3SiH的摩尔用量为1.0eq、0.2eq、0.2eq和8.0eq；中间体8、Pd(OAc)2、dppp和Et3SiH的摩尔用量为1.0eq、0.3eq、0.3eq和10.0eq；6-去羟基阿扑棉酚前体6和BBr3的摩尔用量为1.0eq和25.0eq；6,6'-去羟基阿扑棉酚前体9和BBr3的摩尔用量为1.0eq和25.0eq。
进一步，所述路线二中，中间体11、碘化钾的摩尔用量分别为1.0eq和0.6eq；中间体12、DIPEA、Tf2O的摩尔用量为1.0eq、20.0eq、10.0eq；中间体13、Pd(OAc)2、dppp、Et3SiH的摩尔用量比为1.0eq、0.2eq、0.2eq、10.0eq；1,1',6,6'-去羟基阿扑棉酚前体14、BBr3的摩尔用量为1.0eq、25.0eq。
进一步，所述路线二步骤(6)中，1,1',6,6'-去羟基阿扑棉酚15、吡啶、Tf2O的摩尔用量为1.0eq、20.0eq、8.0eq；中间体16、Pd(OAc)2、dppp、Et3SiH的摩尔用量为1.0eq、0.4eq、0.4eq、12.0eq。
进一步，所述路线三中，阿扑棉酚2、吡啶、Tf2O的摩尔用量为1.0eq、6.0eq、3.0eq；中间体18、碳酸钾、碘甲烷的摩尔用量为1.0eq、20.0eq、25.0eq；中间体19、Pd(OAc)2、dppp、Et3SiH的摩尔用量为1.0eq、0.4eq、0.4eq、12.0eq；7,7'-去羟基阿扑棉酚前体20、BBr3的摩尔用量为1.0eq、25.0eq。
进一步，所述路线四中，阿扑棉酚2、碳酸钠、碘甲烷的摩尔用量为1.0eq、8.0eq、50.0eq；中间体22、吡啶、Tf2O的摩尔用量为1.0eq、20.0eq、10.0eq；中间体23、Pd(OAc)2、dppp、Et3SiH的摩尔用量为1.0eq、0.4eq、0.4eq、12.0eq；中间体24、BBr3的摩尔用量为1.0eq、25.0eq。
进一步，所述路线五中，化合物27、碳酸钠、苄溴的摩尔用量为1.0eq、5.0eq、10.0eq；化合物28、碳酸钾、碘甲烷的摩尔用量为1.0eq、25.0eq、25.0eq；化合物29、三氯化硼的摩尔用量为1.0eq、15.0eq；中间体30、吡啶、Tf2O的摩尔用量为1.0eq、20.0eq、10.0eq；中间体31、Pd(OAc)2、dppp、Et3SiH的摩尔用量为1.0eq、0.4eq、0.4eq、20.0eq；中间体32、BBr3的摩尔用量为1.0eq、25.0eq。
进一步，所述路线五中，化合物29、三氯化硼的摩尔用量为1.0eq、20.0eq；中间体34、吡啶、Tf2O的摩尔用量为1.0eq、20.0eq、10.0eq；中间体35、Pd(OAc)2、dppp、Et3SiH的摩尔用量为1.0eq、0.4eq、0.4eq、20.0eq；中间体36、BBr3的摩尔用量为1.0eq、25.0eq。
进一步，所述路线六中，中间体27、吡啶、Tf2O的摩尔用量为1.0eq、15.0eq、15.0eq；中间体38、Pd(OAc)2、dppp、Et3SiH的摩尔用量为1.0eq、0.5eq、0.5eq、10.0eq；中间体39、氢化锂铝的摩尔用量为1.0eq、20.0eq。
本发明的有益效果如下：
本发明以醋酸棉酚1为起始原料合成了9种去羟基阿扑棉酚。所合成的产物均对肿瘤细胞有着抑制作用，并且抑制作用与阿扑棉酚相近。本发明所述方法扩展了不同位置的羟基的去除方法，丰富了去除羟基棉酚的构效关系，具有较大的研究价值和参考意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步说明，本发明的内容完全不限于此。
1、阿扑棉酚2的制备
以醋酸棉酚1为起始原料，在氢氧化钠溶液的作用下脱去醛基得到阿扑棉酚2，无需纯化，直接用于下一步；所述醋酸棉酚和阿扑棉酚的结构为
2、5,5'-二异丙基-1,1',6',7,7'-五甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-6-醇3和5,5'-二异丙基-1,1',7,7'-五甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-6,6'-二醇4的制备
将醋酸棉酚1(1.0g,1.9mmol))加入10mL 40％NaOH中，加毕，用N2置换空气，加热至90℃，剧烈搅拌。2h后，将反应液缓缓倒入冰的硫酸溶液中淬灭，淬灭结束后，用乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到粗产品阿扑棉酚2，无需纯化，直接用于下一步。粗产品用50mL乙腈溶解，加入碳酸钾(2.622g,19mmol)，搅拌。10分钟后，加入硫酸二甲酯(2.394g，19mmol)，加毕，用N2置换空气，加热至85℃，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗产物用柱层析分离分别得到不完全甲基化的阿扑棉酚3和4，均为黄色固体，两步产率分别为21％和16％。
化合物3数据:1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.77(s,1H),7.43(s,1H),7.40(s,1H),6.19(s,1H),4.02(s,3H),3.99–3.96(m,5H),3.93(s,3H),3.55(s,6H),2.20(s,3H),2.20(s,3H),1.56(t,J＝6.6,12H).MS(ESI)calcd for C33H40O6:532.28,found m/z+＝533.2,m/z-:not found.
化合物4数据:1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.41(s,2H),6.19(s,2H),4.02(s,7H),3.93–3.89(m,2H),3.54(s,6H),2.21(s,6H),1.57(s,6H),1.55(s,6H).MS(ESI)calcd for C32H38O6:518.26,found m/z+＝519.3,m/z-＝517.4.
3、5,5'-二异丙基-1,1',6',7,7'-五甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-6-三氟甲烷磺酸酯5的制备
将中间体3(260mg,0.49mmol,1.0eq)溶于干燥DCM(15mL)中，加入TBD(477mg,3.43mmol,7.0eq)。5分钟后，将Tf2O(553mg,1.96mmol,4.0eq)溶于干燥DCM(1mL)缓缓加到上述体系，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，用DCM萃取(3*100mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*50mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体5，黄色固体136mg，产率42％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.86(s,1H),7.51(s,1H),7.42(s,1H),3.99(s,7H),3.96-3.93(m,4H),3.59(s,3H),3.57(s,3H),2.22(s,3H),2.21(s,3H),1.66(d,J＝7.2,6H),1.57(d,J＝6.6,6H).MS(ESI)calcd for C34H39F3O8S:664.23,not found.
4、5,5'-二异丙基-1,1',6',7,7'-五甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]6的制备
将中间体5(152mg,0.23mmol,1.0eq)加入封管中，加入DMF(8mL)，N2保护下加入Pd(OAc)2(10mg,0.046mmol,0.2eq)，dppp(19mg,0.046mmol,0.2eq)。5分钟后，加入Et3SiH(214mg,1.84mmol,8.0eq)，封口，升温至85℃，TLC、LC-MS监控。24h后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体6，黄色液体43mg，产率36％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.78(s,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝2.3,1H),7.13(d,J＝2.4,1H),4.13(dd,J＝14.3,7.2,1H),3.99(s,3H),3.95(s,6H),3.75(dd,J＝13.6,6.8,1H),3.60(s,3H),3.58(s,3H),2.22(s,3H),2.21(s,3H),1.58(d,J＝6.6,6H),1.44(dd,J＝6.8,3.3,6H).MS(ESI)calcd for C33H40O5:516.28,not found.
二维核磁2D NMR NOE
5、5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,1',6',7,7'-五醇7的制备
将中间体6(43mg,0.083mmol,1.0eq)溶于干燥DCM(3mL)，降温至-5℃，在N2氛围下滴加BBr3(522mg,2.08mmol,25.0eq)。滴加完毕，缓缓升至室温反应，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入冰水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*100mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*50mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用PE/DCM重结晶得到产物7，黄色固体19mg，产率51％。
HPLC purity:95.8％(20％H2O/CH3CN),tR＝3.845min.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.61(s,2H),7.44(s,1H),7.37(s,1H),7.10(s,1H),6.03(s,1H),5.26(s,2H),3.94–3.76(m,1H),3.74–3.63(m,1H),2.11(s,6H),1.53(s,6H),1.40(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ152.57,149.34,149.03,146.70,142.53,132.68,129.90,129.68,128.20,125.68,124.05,117.67,116.51,116.39,115.30,114.93,114.43,111.84,103.06,102.57,28.66,26.93,23.63,23.40,20.72,20.65.MS(ESI)calcd for C28H30O5:446.20,found:m/z+＝not found,m/z-＝445.2.
6、5,5'-二异丙基-1,1',7,7'-四甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-6,6'-双三氟甲烷磺酸酯8的制备
将中间体4(165mg,0.32mmol,1.0eq)溶于干燥DCM(15mL)中，加入TBD(267mg,1.92mmol,6.0eq)。5分钟后，将Tf2O(361mg,1.28mmol,4.0eq)溶于干燥DCM(1mL)缓缓加到上述体系，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，用DCM萃取(3*100mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*50mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体8，黄色固体38mg，产率15％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(s,2H),7.49(s,2H),3.99(s,6H),3.97–3.91(m,2H),3.58(s,6H),2.22(s,6H),1.66(s,6H),1.65(s,6H).MS(ESI)calcd for C34H36F6O10S2:782.16,not found.
7、5,5'-二异丙基-1,1',7,7'-四甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]9的制备
将中间体8(38mg,0.049mmol,1.0eq)加入封管中，加入DMF(5mL)，N2保护下加入Pd(OAc)2(3.3mg,0.0147mmol,0.3eq)，dppp(6mg,0.0147mmol,0.3eq)。5分钟后，加入Et3SiH(57mg,0.49mmol,10.0eq)，封口，升温至85℃，TLC、LC-MS监控。24h后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体9，黄色液体20mg，产率83％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.78(s,2H),7.355(s,1H),7.351(s,1H),7.123(s,1H),7.119(s,1H),3.94(s,6H),3.76–3.72(m,2H),3.59(s,6H),2.21(s,6H),1.44(d,J＝3.2,6H),1.43(d,J＝3.2,6H).MS(ESI)calcd for C32H38O4:486.27,not found.
8、5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,1',7,7'-四醇10的制备
将中间体9(26mg,0.053mmol,1.0eq)溶于干燥DCM(3mL)，降温至-5℃，在N2氛围下滴加BBr3(336mg,1.34mmol,25.0eq)。滴加完毕，缓缓升至室温反应，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入冰水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*100mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*50mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用PE/DCM重结晶得到产物10，粉红色固体14mg，产率61％。
HPLC purity:95.7％(20％H2O/CH3CN),tR＝3.845min.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.61(s,2H),7.39(s,2H),7.12(s,2H),5.24(s,3H),3.71(dt,J＝13.0,6.3,2H),2.13(s,6H),1.41(dd,J＝8.8,7.3,12H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ152.65,149.23,146.70,132.34,128.24,124.05,116.49,114.97,114.12,102.53,28.66,26.90,23.64,23.38,20.58.MS(ESI)calcd for C28H30O4:430.21,found:m/z+＝not found,m/z-＝429.3.
9、5,5'-二异丙基-1,1',6,6',7,7'-六甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]11的制备
将醋酸棉酚1(1.0g,1.9mmol)加入10mL 40％NaOH中，加毕，用N2置换空气，加热至90℃，剧烈搅拌。2h后，将反应液缓缓倒入冰的硫酸溶液中淬灭，淬灭结束后，用乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到粗产品阿扑棉酚2，无需纯化，直接用于下一步。粗产品用50mL乙腈溶解，加入碳酸钾(6.555g,47.5mmol)，搅拌。10分钟后，加入硫酸二甲酯(5.98g，47.5mmol)，加毕，用N2置换空气，加热至85℃，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗产物用柱层析分离得到中间体11，黄色固体，两步产率93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.43(s,1H),3.98(s,3H),3.94(s,4H),3.57(s,3H),2.20(s,3H),1.57(d,J＝7.0,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.76,151.88,135.09,132.81,128.72,126.47,124.72,100.58,61.14,60.54,55.46,22.27,21.01.MS(ESI)calcd for C34H42O6:546.29,found:m/z+＝547.3,m/z-:not found.
10、5,5'-二异丙基-7,7'-二甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,1',6,6'-四醇12的制备
将阿扑棉酚11(840mg,1.58mmol,1.0eq)溶于干燥氯仿(40mL)中，加入碘化钾(160mg,0.96mmol,0.6eq)。5分钟后，加入TMSI(2.5mL)，加毕，用N2置换空气，加热至50℃，TLC、LC-MS监控。反应结束后，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，然后用EA萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体12，黄色固体542mg，产率72％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,2H),8.03(s,2H),3.92(s,6H),3.90–3.82(m,2H),1.97(s,6H),1.45(d,J＝6.3Hz,12H).MS(ESI)calcd for C30H34O6:490.23,found m/z+＝491.2,m/z-＝489.2.
11、5,5'-二异丙基-7,7'-二甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,1',6,6'-四三氟甲烷磺酸酯13的制备
将中间体12(507mg,1.03mmol,1.0eq)溶于干燥DCM(25mL)中，加入DIPEA(2.66g,20.6mmol,20.0eq)。5分钟后，将Tf2O(2.9g,10.3mmol,10.0eq)溶于干燥DCM(5mL)缓缓加到上述体系，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，用DCM萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体13，黄色固体840mg，产率75％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.27(s,2H),7.50(s,2H),4.02(s,6H),3.95–3.99(m,2H),2.33(s,6H),1.67(d,J＝7.2,7H),1.63(d,J＝7.2,7H).MS(ESI)calcd for C34H30F12O14S4:1018.03,not found.
12、5,5'-二异丙基-7,7'-二甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,1',6,6'-四三氟甲烷磺酸酯14的制备
将中间体13(282mg,0.28mmol,1.0eq)加入封管中，加入DMF(10mL)，N2保护下加入Pd(OAc)2(13mg,0.056mmol,0.2eq)，dppp(23mg,0.056mmol,0.2eq)。5分钟后，加入Et3SiH(326mg,2.8mmol,10.0eq)，封口，升温至85℃，TLC、LC-MS监控。24h后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体14，黄色固体38mg，产率33％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.94(s,2H),7.60(s,2H),7.118(s,1H),7.114(s,1H),6.980(s,1H),6.976(s,1H),3.93(s,6H),3.79–3.75(m,2H),2.25(s,6H),1.45(t,J＝6.9,12H).MS(ESI)calcd for C30H34O2:426.25,not found.
二维核磁2D NMR NOE
13、5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-7,7'-二醇15的制备
将中间体14(88mg,0.21mmol,1.0eq)溶于干燥DCM(6mL)，降温至-5℃，在N2氛围下滴加BBr3(1.32g,5.25mmol,25.0eq)。滴加完毕，缓缓升至室温反应，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入冰水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*100mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*50mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用PE/EA重结晶得到产物15，黄色固体82mg，产率99％。
HPLC purity:95.4％(20％H2O/ACN),tR＝4.213min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,2H),7.90(s,2H),7.44(s,2H),6.99(s,1H),6.99(s,1H),6.95(s,1H),6.94(s,1H),3.72(dt,J＝13.5,6.8,2H),2.13(s,6H),1.34(t,J＝6.6,12H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.06,145.88,140.37,134.21,130.62,127.25,125.58,123.50,114.96,107.26,28.16,24.13,23.79,20.76.MS(ESI)calcd for C28H30O2:398.2,m/z+＝not found,m/z-＝397.2.
14、5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-7,7'-双三氟甲烷磺酸酯16的制备
将1,1',6,6'-去羟基阿扑棉酚15溶于DCM，加入吡啶以及Tf2O，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体16。优选的制备方法如下：将1,1',6,6'-去羟基阿扑棉酚15(50mg,0.125mmol,1.0eq)溶于干燥DCM(8mL)中，加入吡啶(198g,2.5mmol,20.0eq)。5分钟后，将Tf2O(282mg,1.0mmol,8.0eq)溶于干燥DCM(1mL)缓缓加到上述体系，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，用DCM萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体16，黄色固体45mg，产率54％。
MS(ESI)calcd for C30H28F6O6S2:662.12,not found.
15、5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-2,2'-联二萘17的制备
将中间体16溶于DMF，惰性氛围下，加入Pd(OAc)2和dppp，进行反应，然后加入Et3SiH，升温反应至完全，经浓缩、分离得到1,1',6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚17。优选的制备方法如下：将中间体16(45mg,0.068mmol,1.0eq)加入封管中，加入DMF(8mL)，N2保护下加入Pd(OAc)2(6mg,0.0272mmol,0.4eq)，dppp(11mg,0.0272mmol,0.4eq)。5分钟后，加入Et3SiH(95mg,0.816mmol,12.0eq)，封口，升温至85℃，TLC、LC-MS监控。24h后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到1,1',6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚17，白色固体20mg，产率80％。
HPLC purity:99.3％(20％H2O/ACN),tR＝6.924min.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.05(s,2H),7.69(dd,J＝11.1,5.9,4H),7.44(dd,J＝7.1,5.7,4H),3.83(dt,J＝13.6,6.8,2H),2.29(s,6H),1.48(dd,J＝9.0,7.0,12H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ143.92,139.81,134.41,132.40,130.91,128.98,125.98,125.20,123.32,121.68,28.53,23.80,23.56,21.08.MS(ESI)calcd for C28H30:366.23,not found.
16、1,1',6,6'-四羟基-5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-7,7'-双三氟甲烷磺酸酯18的制备
将阿扑棉酚2(924mg,1.0mmol,1.0eq)溶于干燥DCM(30mL)中，加入吡啶(475g,6.0mmol,6.0eq)。5分钟后，将Tf2O(847g,3.0mmol,3.0eq)溶于干燥DCM(5mL)缓缓加到上述体系，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，用DCM萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体18，黄色液体380mg，产率26％。
MS(ESI)calcd for C30H28F6O10S2:726.1,m/z+＝not found,m/z-＝725.1.
17、5,5'-二异丙基-1,1',6,6'-四甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-7,7'-双三氟甲烷磺酸酯19的制备
将中间体18(440mg,0.51mmol,1.0eq)溶于DMF(20mL)中，加入碳酸钾(1.4g,10.26mmol,20.0eq)，加毕，于室温搅拌。15分钟后，将碘甲烷(1.82mg,12.83mmol,25.0eq)溶于DMF(3mL)缓缓加到上述体系，加毕，室温反应，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，用EA萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体19，白色固体389mg，产率82％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,2H),7.92(s,2H),4.01(d,J＝5.1,2H),3.95(s,6H),3.59(s,6H),2.21(s,6H),1.61(s,6H),1.59(s,6H).MS(ESI)calcd for C34H36F6O10S2:782.1,not found.
18、5,5'-二异丙基-1,1',6,6'-四甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-7,7'-双三氟甲烷磺酸酯20的制备
将中间体19(75mg,0.096mmol,1.0eq)加入封管中，加入DMF(5mL)，N2保护下加入Pd(OAc)2(9mg,0.0384mmol,0.4eq)，dppp(16mg,0.0384mmol,0.4eq)。5分钟后，加入Et3SiH(134mg,1.152mmol,12.0eq)，封口，升温至85℃，TLC、LC-MS监控。24h后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*100mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*50mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体20，黄色固体38mg，产率36％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),8.05(s,1H),7.87(s,2H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),3.96(s,8H),3.59(s,6H),2.20(s,6H),1.52(d,J＝6.7,12H).MS(ESI)calcd forC32H38O4:486.2,not found.
二维核磁2D NMR NOE
19、5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,1',6,6'-四醇21的制备
将中间体20(53mg,0.11mmol,1.0eq)溶于干燥DCM(5mL)，降温至-5℃，在N2氛围下滴加BBr3(689mg,2.75mmol,25.0eq)。滴加完毕，缓缓升至室温反应，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入冰水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*100mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*50mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用制备板分离得到产物21，棕色固体38mg，产率81％。
HPLC purity:88％(20％H2O/ACN),tR＝4.042min.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),7.88(d,J＝9.0,2H),7.49(s,2H),6.98(d,J＝8.9,2H),3.88–3.76(m,2H),1.96(s,6H),1.44(t,J＝6.7,12H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ151.26,136.30,134.14,123.73,122.01,119.40,116.73,115.30,26.80,21.68,21.36,20.56.MS(ESI)calcd for C28H30O4:430.2,m/z+＝not found,m/z-＝429.2.
20、5,5'-二异丙基-1',7,7'-三甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,6,6'-三醇22的制备
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将阿扑棉酚2(1g,2.16mmol,1.0eq)溶于DMF(10mL)中，加入碳酸钠(1.83g,17.28mmol,8.0eq)，加毕，于室温搅拌。15分钟后，将碘甲烷(15.3g,108mmol,50.0eq)溶于DMF(5mL)缓缓加到上述体系，加毕，室温反应，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，用EA萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体22，黄色固体287mg，产率26％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.56(s,1H),8.30(s,1H),7.74(s,1H),7.48–7.44(m,2H),7.28(s,1H),3.97–3.95(m,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.89–3.86(m,1H),3.49(s,3H),2.03(s,3H),1.95(s,3H),1.46(dd,J＝12.0,5.3,12H).MS(ESI)calcdfor C31H36O6:504.2,found m/z+＝505.3,m/z-＝503.3.
21、5,5'-二异丙基-1',7,7'-三甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,6,6'-三三氟甲烷磺酸酯23的制备
将中间体22(278mg,0.55mmol,1.0eq)溶于干燥DCM(30mL)中，加入吡啶(870mg,11.0mmol,20.0eq)。5分钟后，将Tf2O(1.552g,5.5mmol,10.0eq)溶于干燥DCM(5mL)缓缓加到上述体系，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，用DCM萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体23，黄色固体91mg，产率18％。
MS(ESI)calcd for C34H33F9O12S3:900.0,not found.
22、5,5'-二异丙基-1',7,7'-三甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]24的制备
将中间体23(91mg,0.1mmol,1.0eq)加入封管中，加入DMF(4mL)，N2保护下加入Pd(OAc)2(9mg,0.0384mmol,0.4eq)，dppp(16mg,0.0384mmol,0.4eq)。5分钟后，加入Et3SiH(141mg,1.2mmol,12.0eq)，封口，升温至85℃，TLC、LC-MS监控。24h后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*100mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*50mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体24，黄色液体47mg，产率99％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.75(s,1H),7.60(s,1H),7.32(d,J＝2.0,1H),7.12(d,J＝2.2,1H),7.10(d,J＝2.2,1H),6.97(d,J＝1.9,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.79–3.71(m,2H),3.57(s,3H),2.23(s,3H),2.15(s,3H),1.43(dd,J＝11.6,6.8,12H).MS(ESI)calcd for C31H36O3:456.2,not found.
二维核磁2D NMR NOE
23、5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1',7,7'-三醇25的制备
将中间体24(66mg,0.14mmol,1.0eq)溶于干燥DCM(5mL)，降温至-5℃，在N2氛围下滴加BBr3(877mg,3.5mmol,25.0eq)。滴加完毕，缓缓升至室温反应，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入冰水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*100mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*50mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用EA/PE重结晶得到产物25，灰色固体37mg，产率62％。
HPLC purity:92.1％(20％H2O/ACN),tR＝4.063min.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.46(s,1H),7.40(s,1H),7.30(s,1H),6.99(s,1H),6.97(s,1H),6.94(s,1H),3.73(dt,J＝13.5,6.7,1H),3.67(dd,J＝16.7,10.0,1H),2.10(s,3H),1.99(s,3H),1.37–1.32(m,12H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ154.77,154.23,148.56,145.80,145.67,136.34,134.55,131.97,131.08,128.64,126.41,126.33,125.84,123.87,123.45,115.04,114.77,114.70,107.38,102.61,28.33,28.15,24.13,24.12,23.79,23.75,21.58,20.62.MS(ESI)calcd for C28H30O3:414.2,m/z+＝not found,m/z-＝413.2.
24、5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,1',6,6',7,7'-六乙酸六酯26的制备
将醋酸棉酚1(1.0g,1.9mmol)加入10mL 40％NaOH中，加毕，用N2置换空气，加热至90℃，剧烈搅拌。2h后，将反应液缓缓倒入冰的硫酸溶液中淬灭，淬灭结束后，用乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到粗产品阿扑棉酚2，无需纯化，直接用于下一步。粗产品用20mL DCM溶解，加入DMAP(24mg,0.20mmol)以及Ac2O(3.6mL，38.6mmol)后，室温反应，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到的粗产物用柱层析分离得到乙酰化的阿扑棉酚26，黄色固体，两步产率92％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(s,2H),7.45(s,2H),3.88–3.78(m,2H),2.40(s,6H),2.32(s,6H),2.19(s,6H),1.99(s,6H),1.52–1.45(m,12H).MS(ESI)calcd for C40H42O12:714.3,not found.
25、6,6',7,7'-四羟基-5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,1'-二乙酸二酯27的制备
将乙酰化的阿扑棉酚26(0.97g，1.8mmol)溶于MeOH(40mL)和DCM(20mL)混合溶液，加入碳酸钾(2.4g，17.7mmol)后，用N2置换空气，加热至65℃，TLC、LC-MS监控。15h小时后，冷却至室温，将反应液缓缓倒入水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体27，黄色固体，产率85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,2H),6.88(s,2H),3.87(m,2H),2.03(s,6H),1.87(s,6H),1.46(dd,J＝6.9,5.1Hz,12H).MS(ESI)calcd for C32H34O8:546.2,found m/z-＝545.3.
26、7,7'-双苄氧基-6,6'-二羟基-5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,1'-二乙酸二酯28的制备
将化合物27(1.3g,2.38mmol,1.0eq)溶于DMF(45mL)中，加入碳酸钠(1.26g,11.9mmol,5.0eq)，加毕，于室温搅拌。15分钟后，将苄溴(4.07g,23.8mmol,10.0eq)溶于DMF(5mL)缓缓加到上述体系，加毕，室温反应，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，用EA萃取(3*300mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*150mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体28，棕色固体680mg，产率40％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.47–7.36(m,5H),6.95(s,1H),6.24(s,1H),5.21–5.15(m,2H),3.88(s,1H),2.17(s,3H),1.87(s,3H),1.53(dd,J＝6.8,5.3,6H).MS(ESI)calcd for C46H46O8:726.3,found m/z+＝not found,m/z-＝725.3.
27、7,7'-双苄氧基-5,5'-二异丙基-6,6'-二甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,1'-二乙酸二酯29的制备
将化合物28(432mg,0.6mmol,1.0eq)溶于DMF(25mL)中，加入碳酸钾(2.07g,15.0mmol,25.0eq)，加毕，于室温搅拌。15分钟后，将碘甲烷(2.13g,15.0mmol,25.0eq)溶于DMF(5mL)缓缓加到上述体系，加毕，室温反应，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，用EA萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体29，黄色固体380mg，产率85％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.48(d,J＝7.4,2H),7.40(t,J＝7.5,2H),7.33(t,J＝7.4,1H),6.96(s,1H),5.19(q,J＝11.8,2H),3.95(s,4H),2.15(s,3H),1.88(s,3H),1.55(dd,J＝13.7,7.7,6H).MS(ESI)calcd for C48H50O8:754.3,not found.
28、5,5'-二异丙基-6,6'-二甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,1',7,7'-四醇30的制备
将化合物29(725mg,0.96mmol,1.0eq)溶于干燥DCM(2mL)中，0℃下加入三氯化硼(14.4mL,14.4mmol,15.0eq,1.0M in DCM)，加毕，缓缓升至室温搅拌，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，用EA萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体30，黄色固体380mg，产率81％。
MS(ESI)calcd for C30H34O6:490.2,found m/z+＝not found,m/z-＝489.2.
29、5,5'-二异丙基-6,6'-二甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,1',7,7'-四三氟甲烷磺酸酯31的制备
将中间体30(380mg,0.78mmol,1.0eq)溶于干燥DCM(30mL)中，加入吡啶(1.23g,15.6mmol,20.0eq)。5分钟后，将Tf2O(2.2g,7.8mmol,10.0eq)溶于干燥DCM(5mL)缓缓加到上述体系，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，用DCM萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体31，黄色固体457mg，产率58％。
MS(ESI)calcd for C34H30F12O14S4:1018.0,not found.
30、5,5'-二异丙基-6,6'-二甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]32的制备
将中间体31(457mg,0.44mmol,1.0eq)加入封管中，加入DMF(8mL)，N2保护下加入Pd(OAc)2(40mg,0.176mmol,0.4eq)，dppp(72mg,0.176mmol,0.4eq)。5分钟后，加入Et3SiH(1023mg,8.8mmol,20.0eq)，封口，升温至85℃，TLC、LC-MS监控。24h后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*300mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*150mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体32，黄色固体110mg，产率58％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.06(s,2H),7.69(d,J＝8.9,2H),7.63(s,2H),7.28(d,J＝3.7,2H),4.06–3.99(m,2H),3.98(s,6H),2.28(s,6H),1.57–1.54(m,12H).MS(ESI)calcdfor C30H34O2:426.2,not found.
二维核磁2D NMR NOE
31、5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-6,6'-二醇33的制备
将中间体32(20mg,0.047mmol,1.0eq)溶于干燥DCM(2mL)，降温至-5℃，在N2氛围下滴加BBr3(294mg,1.175mmol,25.0eq)。滴加完毕，缓缓升至室温反应，TLC、LC-MS监控。反应结束后，加水析出沉淀，抽滤，滤渣用水洗，真空干燥，得到产物33，白色固体14mg，产率75％。
HPLC purity:95.3％(30％H2O/ACN),tR＝6.918min.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),7.98(s,1H),7.56(d,J＝8.5,1H),7.51(s,1H),7.09(d,J＝8.4,1H),3.96–3.83(m,1H),2.17(s,3H),1.47(s,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ136.52,134.32,132.63,129.06,127.47,127.31,123.89,123.05,118.80,26.12,21.37,21.23.MS(ESI)calcd forC28H30O2:398.2,m/z+＝not found,m/z-＝397.2.
32、5,5'-二异丙基-6'-甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,1',6,7,7'-五醇34的制备
室温下，往化合物29(678mg,0.90mmol,1.0eq)中加入三氯化硼(18mL,18mmol,20.0eq,1.0M in DCM)，加毕，于室温搅拌，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，用EA萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体34，黄色固体197mg，产率46％。
MS(ESI)calcd for C29H32O6:476.2,found m/z+＝not found,m/z-＝475.2.
33、5,5'-二异丙基-6'-甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,1',6,7,7'-五三氟甲烷磺酸酯35的制备
将中间体34(197mg,0.41mmol,1.0eq)溶于干燥DCM(10mL)中，加入吡啶(649mg,8.2mmol,20.0eq)。5分钟后，将Tf2O(1.156g,4.1mmol,10.0eq)溶于干燥DCM(3mL)缓缓加到上述体系，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，用DCM萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体35，黄色固体256mg，产率54％。
MS(ESI)calcd for C34H27F15O16S5:1135.9,not found.
34、5,5'-二异丙基-6-甲氧基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]36的制备
将中间体35(256mg,0.22mmol,1.0eq)加入封管中，加入DMF(5mL)，N2保护下加入Pd(OAc)2(20mg,0.088mmol,0.4eq)，dppp(36mg,0.088mmol,0.4eq)。5分钟后，加入Et3SiH(512mg,4.4mmol,20.0eq)，封口，升温至85℃，TLC、LC-MS监控。24h后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*300mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*150mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体36，黄色固体40mg，产率42％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),8.04(s,1H),7.71–7.66(m,3H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.43(d,J＝1.1,1H),7.27(s,1H),4.05–3.98(m,1H),3.97(s,3H),3.83(dt,J＝13.7,6.9,1H),2.29(s,3H),2.26(s,3H),1.54(dd,J＝7.0,3.3,6H),1.47(t,J＝6.4,6H).MS(ESI)calcd for C29H32O:396.2,not found.
35、5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-6-醇37的制备
将中间体36(40mg,0.1mmol,1.0eq)溶于干燥DCM(2mL)，降温至-5℃，在N2氛围下滴加BBr3(632mg,2.5mmol,25.0eq)。滴加完毕，缓缓升至室温反应，TLC、LC-MS监控。反应结束后，加水析出沉淀，抽滤，滤渣用水洗，真空干燥，得到产物37，黄色固体20mg，产率52％。
HPLC purity:84.9％(30％H2O/ACN),tR＝9.717min.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.69(d,J＝5.9,2H),7.57(d,J＝1.8,2H),7.42(s,2H),7.11(s,1H),3.91(s,1H),3.80(s,1H),2.21(s,3H),2.17(s,3H),1.47(s,6H),1.38(s,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ143.90,140.00,136.26,134.60,134.02,132.73,132.50,130.76,129.18,128.90,127.45,127.37,126.30,125.60,123.92,123.50,122.06,118.90,28.25,24.17,23.88,21.37,21.13.MS(ESI)calcd for C28H30O:382.2,m/z+＝not found,m/z-＝381.2.
36、5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-6,6',7,7'-四(((三氟甲基)磺酰)氧基)-[2,2'-联二萘]-1,1'-双乙酸酯38的制备
将中间体27(382mg,0.7mmol,1.0eq)溶于干燥DCM(10mL)中，加入吡啶(819mg,10.5mmol,15.0eq)。5分钟后，将Tf2O(2.9g,10.5mmol,15.0eq)溶于干燥DCM(3mL)缓缓加到上述体系，TLC、LC-MS监控。反应结束后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，用DCM萃取(3*200mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*100mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到中间体38，黄色固体350mg，产率46％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.23(s,2H),7.70(s,2H),3.99–3.95(m,2H),2.26(s,6H),2.05(s,6H),1.69(t,J＝6.6,12H).MS(ESI)calcd for C36H30F12O16S4:1074.0,not found.
37、5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,1'-双乙酸酯39的制备
将中间体38(350mg,0.32mmol,1.0eq)加入封管中，加入DMF(5mL)，N2保护下加入Pd(OAc)2(36mg,0.16mmol,0.5eq)，dppp(66mg,0.16mmol,0.5eq)。5分钟后，加入Et3SiH(378mg,3.2mmol,10.0eq)，封口，升温至85℃，TLC、LC-MS监控。24h后，将反应液缓缓倒入水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3*300mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*150mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚前体39，黄色固体58mg，产率38％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.66(d,J＝7.0Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),3.86-3.79(m,1H),2.14(s,3H),1.91(s,3H),1.39(dd,J＝13.2,6.8Hz,6H).MS(ESI)calcdfor C32H34O4:482.2,m/z+＝505.2,m/z-＝not found.
38、5,5'-二异丙基-3,3'-二甲基-[2,2'-联二萘]-1,1'-二醇40的制备
将中间体39(58mg,0.12mmol,1.0eq)溶于THF(10mL)，降温至0℃，分2批加入氢化锂铝(91mg,2.4mmol,20.0eq)。加毕，继续于0℃反应，TLC、LC-MS监控。反应结束后，用2M稀盐酸淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(3*100mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(3*50mL)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离得到6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚40，白色固体47mg，产率95％。
HPLC purity:95.5％(10％MeOH/H2O),tR＝3.92min.,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(s,2H),7.44–7.33(m,4H),3.78-3.73(m,2H),2.05(s,6H),1.38(t,J＝6.6Hz,12H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ151.1,143.5,136.1,132.1,124.7,123.8,122.0,120.9,118.7,114.8,28.4,24.2,23.9,21.4.MS(ESI)calcd for:C28H30O2:398.2,m/z+＝not found,m/z-＝397.2.
39、本发明选择性去羟基阿扑棉酚体外抗肿瘤细胞系活性(CCK测试)
收集对数期细胞铺板(96孔平底板)将待测肿瘤细胞调密度至1000-10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)，待测肿瘤细胞分别选人肺癌细胞、人肝癌细胞L02。5％CO2 37℃孵育至细胞单层铺满孔底。加入浓度梯度的化合物，一般5-7个梯度，每孔100μL，设3-5个复孔。3.5％CO2 37℃孵育48小时。每孔加入10μL CCK溶液，继续培养4h。先离心后弃去培养液用PBS冲2-3遍后。终止培养，吸去孔内培养液。在酶标仪450nm处测量各孔的吸光值。肿瘤细胞抑制率(％)＝[1-(加化合物细胞OD值/对照细胞OD值)]×100。以化合物浓度为横坐标，细胞抑制率为纵坐标作图，然后得到50％抑制率时候的化合物浓度，就是IC50，计算结果如表1所示。
表1.本发明选择性去羟基阿扑棉酚对肿瘤细胞和正常肝细胞活性
a:IC50值为三次实验结果的平均值。
b:选自本公司之前专利化合物(1,1’-去氧棉酚的合成方法，CN112679319A)
体外癌细胞抗增殖活性测试结果表明：
1)酚羟基对抗肿瘤活性有着重要作用，本发明的9个选择性去羟基阿扑棉酚除了无酚羟基的化合物17无生物活性外，其他化合物均对肿瘤细胞有着抑制作用，并且大部分化合物的抑制作用与阿扑棉酚相近。
2)酚羟基数量对抗肿瘤活性影响有限，最为典型的是只剩一个酚羟基的化合物37，仍然具有较强的抗肿瘤活性，这对我们后续设计棉酚衍生物和类似物非常关键。
3)酚羟基的位置比酚羟基的数量更为重要，1,1’-位羟基对抗肿瘤的作用贡献较小。
40、本发明选择性去羟基阿扑棉酚对Bcl-2和Mcl-1蛋白的抑制作用、相对结合力测试
在测试缓冲液(1×PBS)中加入40nM靶蛋白(靶蛋白通过大肠杆菌表达纯化得到，参考文献：2010,Journal of Molecular Biology,398,5,747–762)和不同浓度的待测化合物(0.1μM，0.2μM，1μM，5μM，10μΜ)，混匀后室温避光孵育30min。再加入5nM FAM-Bid-BH3多肽(5-FAM-EDIIRNIARHLAQVGDSMDR，上海HD Biosenceces合成)，使各溶液的总体积均为200μL，混匀后室温避光孵育20min。将上述溶液及校正溶液(1nM荧光黄，10mM NaOH)各取60μL转移至黑色384孔板中(平行三组)，立即在酶标仪上进行荧光偏振的检测，以485nm为激发波长，535nm为发射波长，将校正溶液的荧光偏振值定为20mP，极化值测定结果取平均值。用GraphPad Prism软件处理数据和做图，得出化合物的IC50值。根据测量中所使用的蛋白总浓度、荧光多肽的总浓度、蛋白-多肽复合物的解离常数以及检测化合物的IC50值，使用下列文献中的计算方法得出化合物的竞争性抑制常数Ki(Nikolovska-Coleska,Z.；etal.Development and optimization ofa binding assay for the XIAP BIR3domainusing fluorescence polarization.Anal Biochem.2004，332，261-273)。优选化合物的IC50和Ki值见表2。
表2.本发明选择性去羟基阿扑棉酚对Bcl-2和Mcl-1蛋白抑制作用以及相对结合力测试结果
a:IC50值为三次实验结果的平均值。
对蛋白的相对结合力测试表明：与母体化合物阿扑棉酚相比，选择性去羟基以后的化合物对Bcl-2，Bcl-XL和Mcl-1系列蛋白基本无结合力，说明酚羟基对Bcl-2蛋白结合信号通路有着重要作用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1. 选择性去羟基阿扑棉酚的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
路线一：6-去羟基阿扑棉酚7和6,6'-去羟基阿扑棉酚10的合成
合成路线如下：
合成方法包括以下步骤：
（1）在保护气体氛围下，以醋酸棉酚1为起始原料，加入碱液中反应，脱去醛基得到阿扑棉酚2；所述碱液为氢氧化钠溶液，反应后经淬灭、萃取，洗涤、干燥，再经过滤、减压浓缩获得粗产品；
（2）将阿扑棉酚2不完全甲基化得到五甲基化中间体3和四甲基化中间体4：将阿扑棉酚2溶于乙腈中，加入碳酸钾和硫酸二甲酯，回流反应至完全，经浓缩、分离得到五甲基化中间体3和四甲基化中间体4；
（3）将中间体3的剩余酚羟基用OTf保护得到中间体5：将中间体3溶于DCM中，加入TBD以及Tf2O，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体5；
将中间体4的剩余酚羟基用OTf保护得到中间体8：将中间体4溶于DCM中，加入TBD以及Tf2O，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体8；
（4）还原中间体5被保护的酚羟基得到6-去羟基阿扑棉酚前体6：将中间体5溶于DMF中，惰性氛围下，加入Pd(OAc)2和dppp，进行反应，然后加入Et3SiH，升温反应至完全，经浓缩、分离得到6-去羟基阿扑棉酚前体6；
还原中间体8被保护的酚羟基得到6,6'-去羟基阿扑棉酚前体9：将中间体8溶于DMF中，惰性氛围下，加入Pd(OAc)2和dppp，进行反应，然后加入Et3SiH，升温反应至完全，经浓缩、分离得到6,6'-去羟基阿扑棉酚前体9；
（5）脱除6-去羟基阿扑棉酚前体6的甲氧基得到目标产物6-去羟基阿扑棉酚7：将6-去羟基阿扑棉酚前体6溶于DCM中，降温，惰性氛围下，滴加BBr3，然后升温至反应完全，再经浓缩、重结晶得到产物6-去羟基阿扑棉酚7；
脱除6,6'-去羟基阿扑棉酚前体9的甲氧基得到目标产物6,6'-去羟基阿扑棉酚10：将6,6'-去羟基阿扑棉酚前体9溶于DCM中，降温，惰性氛围下，滴加BBr3，然后升温至反应完全，再经浓缩、重结晶得到产物6,6'-去羟基阿扑棉酚10；
路线三：7,7'-去羟基阿扑棉酚21的合成
合成路线如下：
合成方法包括以下步骤：
（1）选择性保护阿扑棉酚2的7,7'-羟基得到中间体18：将阿扑棉酚2溶于DCM，加入吡啶以及Tf2O，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体18；
（2）保护中间体18的1,1',6,6'-位酚羟基得到中间体19：将中间体18溶于DMF，加入碳酸钾进行反应，然后加入碘甲烷，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体19；
（3）还原中间体19被保护的7,7'-位酚羟基得到7,7'-去羟基阿扑棉酚前体20：将中间体19溶于DMF，惰性氛围下，加入Pd(OAc)2和dppp，进行反应，然后加入Et3SiH，升温反应至完全，经浓缩、分离得到7,7'-去羟基阿扑棉酚前体20；
（4）脱除7,7'-去羟基阿扑棉酚前体20的甲氧基得到目标产物7,7'-去羟基阿扑棉酚21：将7,7'-去羟基阿扑棉酚前体20溶于DCM，降温，惰性氛围下，滴加BBr3，然后升温至反应完全，再经浓缩、分离得到产物7,7'-去羟基阿扑棉酚21；
路线四：1,6,6'-去羟基阿扑棉酚25的合成
合成路线如下：
合成方法包括以下步骤：
（1）选择性保护阿扑棉酚2的1',7,7'-羟基得到中间体22：将阿扑棉酚2溶于DMF，加入碳酸钠进行反应，然后加入碘甲烷，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体22；
（2）保护中间体22的1,6,6'-位酚羟基得到中间体23：将中间体22溶于DCM，加入吡啶以及Tf2O，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体23；
（3）还原中间体23被保护的1,6,6'-位酚羟基得到1,6,6'-去羟基阿扑棉酚前体24：将中间体23溶于DMF，惰性氛围下，加入Pd(OAc)2和dppp，进行反应，然后加入Et3SiH，升温反应至完全，经浓缩、分离得到1,6,6'-去羟基阿扑棉酚前体24；
（4）脱除1,6,6'-去羟基阿扑棉酚前体24的甲氧基得到目标产物1,6,6'-去羟基阿扑棉酚25：将1,6,6'-去羟基阿扑棉酚前体24溶于DCM，降温，惰性氛围下，滴加BBr3，然后升温至反应完全，再经浓缩、重结晶得到产物1,6,6'-去羟基阿扑棉酚25；
路线五：1,1',7,7'-去羟基阿扑棉酚33和1,1',6,7,7'-去羟基阿扑棉酚37的合成
合成路线如下：
合成方法包括以下步骤：
（1）将阿扑棉酚2乙酰化得到乙酰化的阿扑棉酚26：将阿扑棉酚2用DCM溶解，加入DMAP以及Ac2O后，室温反应完全，经浓缩、分离得到乙酰化的阿扑棉酚26；
（2）选择性脱去乙酰化的阿扑棉酚26的6,6',7,7'-位乙酰基得到中间体27：将乙酰化的阿扑棉酚26溶于MeOH和DCM混合溶液，加入碳酸钾后，在惰性气氛下，加热至反应完全，经分离得到中间体27；
（3）用苄基化试剂选择性保护中间体27的6,6'-位羟基得到中间体28：将中间体27溶于DMF，加入碳酸钠进行反应，然后加入苄溴，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体28；
（4）用甲基化试剂保护中间体28的剩余羟基得到中间体29：将中间体28溶于DMF，加入碳酸钾进行反应，然后加入碘甲烷，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体29；
（5）选择性脱去中间体29的乙酰基和苄基得到中间体30：将化合物29溶于DCM，低温下加入三氯化硼，然后缓缓升温至室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体30；
选择性脱去中间体29的乙酰基和苄基和一个甲氧基得到中间体34：将化合物29溶于DCM，室温下加入三氯化硼，然后于室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体34；
（6）用Tf2O保护中间体30的1,1',7,7'-位酚羟基得到中间体31：将中间体30溶于DCM，加入吡啶以及Tf2O，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体31；
用Tf2O保护中间体34的1,1',6,7,7'-位酚羟基得到中间体35：将中间体34溶于DCM，加入吡啶以及Tf2O，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体35；
（7）还原中间体31被保护的1,1',7,7'-位酚羟基得到1,1',7,7'-去羟基阿扑棉酚前体32：将中间体31溶于DMF，惰性氛围下，加入Pd(OAc)2和dppp，进行反应，然后加入Et3SiH，升温反应至完全，经浓缩、分离得到1,1',7,7'-去羟基阿扑棉酚前体32；
还原中间体35被保护的1,1',6,7,7'-位酚羟基得到1,1',6,7,7'-去羟基阿扑棉酚前体36：将中间体35溶于DMF，惰性氛围下，加入Pd(OAc)2和dppp，进行反应，然后加入Et3SiH，升温反应至完全，经浓缩、分离得到1,1',6,7,7'-去羟基阿扑棉酚前体36；
（8）脱除1,1',7,7'-去羟基阿扑棉酚前体32的甲氧基得到目标产物1,1',7,7'-去羟基阿扑棉酚33：将1,1',7,7'-去羟基阿扑棉酚前体32溶于DCM，降温，惰性氛围下，滴加BBr3，然后升温至反应完全，再经沉淀、水洗得到产物1,1',7,7'-去羟基阿扑棉酚33；
脱除1,1',6,7,7'-去羟基阿扑棉酚前体36的甲氧基得到目标产物1,1',6,7,7'-去羟基阿扑棉酚37：将1,1',6,7,7'-去羟基阿扑棉酚前体36溶于DCM，降温，惰性氛围下，滴加BBr3，然后升温至反应完全，再经沉淀、水洗得到产物1,1',6,7,7'-去羟基阿扑棉酚37；
路线六：6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚40的合成
合成方法包括以下步骤：
（1）用Tf2O保护中间体27的6,6',7,7'-位酚羟基得到中间体38：将中间体27溶于DCM，加入吡啶以及Tf2O，室温反应至完全，经浓缩、分离得到中间体38；
（2）还原中间体38被保护的6,6',7,7'-位酚羟基得到6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚前体39：将中间体38溶于DMF，惰性氛围下，加入Pd(OAc)2和dppp，进行反应，然后加入Et3SiH，升温反应至完全，经浓缩、分离得到6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚前体39；
（3）脱除6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚前体39的乙酰基得到目标产物6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚40：将6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚前体39溶于THF，降温，分批加入氢化锂铝，然后低温反应完全，经浓缩、分离6,6',7,7'-去羟基阿扑棉酚40。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述路线一中，中间体3、TBD和Tf2O的摩尔用量分别为1.0 eq、7.0 eq和4.0 eq；中间体4、TBD和Tf2O的摩尔用量分别为1.0 eq、6.0eq和4.0 eq；中间体5、Pd(OAc)2、dppp和Et3SiH的摩尔用量为1.0 eq、0.2 eq、0.2 eq和8.0eq；中间体8、Pd(OAc)2、dppp和Et3SiH的摩尔用量为1.0 eq、0.3 eq、0.3 eq和10.0 eq；6-去羟基阿扑棉酚前体6和BBr3的摩尔用量为1.0 eq和25.0 eq；6,6'-去羟基阿扑棉酚前体9和BBr3的摩尔用量为1.0 eq和25.0 eq。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述路线三中，阿扑棉酚2、吡啶、Tf2O的摩尔用量为1.0 eq、6.0 eq、3.0 eq；中间体18、碳酸钾、碘甲烷的摩尔用量为1.0 eq、20.0eq、25.0 eq；中间体19、Pd(OAc)2、dppp、Et3SiH的摩尔用量为1.0 eq、0.4 eq、0.4 eq、12.0eq；7,7'-去羟基阿扑棉酚前体20、BBr3的摩尔用量为1.0 eq、25.0 eq。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述路线四中，阿扑棉酚2、碳酸钠、碘甲烷的摩尔用量为1.0 eq、8.0 eq、50.0 eq；中间体22、吡啶、Tf2O的摩尔用量为1.0 eq、20.0eq、10.0 eq；中间体23、Pd(OAc)2、dppp、Et3SiH的摩尔用量为1.0 eq、0.4 eq、0.4 eq、12.0eq；中间体24、BBr3的摩尔用量为1.0 eq、25.0 eq。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述路线五中，化合物27、碳酸钠、苄溴的摩尔用量为1.0 eq、5.0 eq、10.0 eq；化合物28、碳酸钾、碘甲烷的摩尔用量为1.0 eq、25.0eq、25.0 eq；化合物29、三氯化硼的摩尔用量为1.0 eq、15.0 eq；中间体30、吡啶、Tf2O的摩尔用量为1.0 eq、20.0 eq、10.0 eq；中间体31、Pd(OAc)2、dppp、Et3SiH的摩尔用量为1.0eq、0.4 eq、0.4 eq、20.0 eq；中间体32、BBr3的摩尔用量为1.0 eq、25.0 eq。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述路线五中，化合物29、三氯化硼的摩尔用量为1.0 eq、20.0 eq；中间体34、吡啶、Tf2O的摩尔用量为1.0 eq、20.0 eq、10.0 eq；中间体35、Pd(OAc)2、dppp、Et3SiH的摩尔用量为1.0 eq、0.4 eq、0.4 eq、20.0 eq；中间体36、BBr3的摩尔用量为1.0 eq、25.0 eq。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述路线六中，中间体27、吡啶、Tf2O的摩尔用量为1.0 eq、15.0 eq、15.0 eq；中间体38、Pd(OAc)2、dppp、Et3SiH的摩尔用量为1.0eq、0.5 eq、0.5 eq、10.0 eq；中间体39、氢化锂铝的摩尔用量为1.0 eq、20.0 eq。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101132783A (zh) * 2004-11-02 2008-02-27 密执安州立大学董事会 阿朴棉子酚酮及其用途
CN105884634A (zh) * 2015-01-05 2016-08-24 南开大学 棉酚衍生物和它们的制备,在农药上的应用及抗癌活性
CN111848374A (zh) * 2019-04-30 2020-10-30 中国科学院上海有机化学研究所 一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体
CN112679319A (zh) * 2020-12-29 2021-04-20 江苏度未生物工程科技有限公司 1,1′-去氧棉酚的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101132783A (zh) * 2004-11-02 2008-02-27 密执安州立大学董事会 阿朴棉子酚酮及其用途
CN105884634A (zh) * 2015-01-05 2016-08-24 南开大学 棉酚衍生物和它们的制备,在农药上的应用及抗癌活性
CN111848374A (zh) * 2019-04-30 2020-10-30 中国科学院上海有机化学研究所 一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体
CN112679319A (zh) * 2020-12-29 2021-04-20 江苏度未生物工程科技有限公司 1,1′-去氧棉酚的合成方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Apogossypol Derivatives as Pan-Active Inhibitors of Antiapoptotic B-Cell Lymphoma/Leukemia-2 (Bcl-2) Family Proteins;Jun Wei等;《Journal of Medicinal Chemistry》;第52卷(第14期);第4511-4523页 *
Design and Synthesis of a Gossypol Derivative with ImprovedAntitumor Activities;Zhan, Yonghua等;《Archiv der Pharmazie》;第342卷(第4期);第223-229页 *
Wang wei等.Practical Strategy to 1,1′-Dideoxygossypol Derivatives from Gossypol and Its Antitumor Activities.《ACS OMEGA》.2022,第7卷(第26期),第22938-22943页. *
单醛棉酚及其类似物的合成;郭争鸣等;《药学学报》;第22卷(第8期);第597-602页 *
张金玉等.《有机合成反应及路线设计研究》.中国原子能出版传媒有限公司,2021,第91页. *

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