CN110143857A - 一种半棉酚、棉酚及它们的类似物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种半棉酚、棉酚及它们的类似物的合成方法。该方法以含取代基的麦芽酚为原料，经包括偶联、重排、还原、氧化以及环化的多级反应，合成半棉酚、棉酚及它们的类似物。该方法改变了从天然锦葵植物棉花的根、茎、叶和种子提取棉酚的现状，开创出一条人工合成半棉酚、棉酚及它们的类似物的新路线。

Description

一种半棉酚、棉酚及它们的类似物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体的说是一种合成半棉酚、棉酚及它们类似物的方法。
背景技术
棉酚别称棉籽醇或棉花毒素，是一种广泛存在于锦葵科棉属植物棉花的种子、叶茎及根部等器官中的多酚类化合物。其在棉籽、棉根和棉皮中的含量分别为0.15％～1.8％和0.56％～3％。棉酚按其存在的形式可分为游离棉酚和结合棉酚，两者之和称为总棉酚。一般认为，结合棉酚不能被消化道吸收，游离棉酚能被消化道吸收，所以通常说的棉酚指的是游离棉酚。20世纪60年代，前苏联科学家发现棉酚具有抑制动物肿瘤细胞的作用。现代医学研究证明，棉酚除了具有抗肿瘤的生理功能，还具有抗生育、抗疟疾、抗病毒。在化工上可以做抗氧剂，抗聚合剂，稳定剂等；在农业中可以做杀虫剂；在环境科学中用于废水处理及金属元素的分析等。
棉酚无气味，遇光或热易变质。常温下，纯棉酚为黄色板状或针状结晶。棉酚具有以下化学性质：①与碱反应生成一种能溶于水而不溶于油脂和有机溶剂的盐。②与苯胺、吡啶等碱性物质反应生成二苯胺棉酚等极稳定的非离子化合物，二苯胺棉酚难溶于有机溶剂和水，更难溶于石油醚。二苯胺棉酚在硫酸作用下可以释放出棉酚。③棉酚在水、热、空气和日光等作用下会发生变性，变性棉酚不能与碱起中和反应，也不能与苯胺反应。游离棉酚易溶于中等极性的有机溶剂中(如甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、丁酮、氯仿、四氯化碳、吡啶等)，也溶于油脂，较难溶于甘油、环己烷、苯、石油醚等，不溶于水、己烷及低沸点的石油醚。近年来各国对棉酚的测试方法，提取法以及对棉酚的应用，结构及其衍生物等开展了广泛的研究。在提取方面据有关资料报导，目前主要有：碱溶酸析法、双苯胺棉酚法、醋酸法、离子交换法等。
已知棉酚的全合成方法：
Chem.Commun.1997，1573-1574；Tetrahedron.1998，54，10493-10511.
I.Meyers课题组，1997年首次完成棉酚的不对称合成。他们以取代苯甲酸a出发出发，引入导向基团恶唑啉，接着发SNAr反应，羰基化，还原，保护等10步转化得到中间体b。化合物b，经过分子间aldol缩合，付克反应，烷基化，酰胺化，脱水等8步反应得到手性中间体c，在芳环上引入溴，分子间的ullmann偶联得到二聚体d，再经过脱除手性辅基，还原，脱保护，Swem氧化，总共26步转化得到光学纯的天然(S)-gossypol。
Eur.J.Org.Chem.2013，8014-8021
2013年汪清明课题组，从carvacrol出发经过酚醛羟基化，康尼扎罗反应，付克溴化，Baeyer-Villiger氧化，保护5步反应得到e，接着发生锂卤交换甲酰化，分子间aldol缩合，分子内付克酰基化，保护和脱保护5步转化得到f。化合物f通过铝锂氢还原，氢化，氧化银氧化，甲基化4步转化得到g，接着选择性脱甲基，2-碘酰基苯甲酸氧化，脱甲基得到半棉酚，最后通过自由基偶联的二聚共19步转化得到棉酚gossypol。
目前从天然产物中提取的方法虽然较为成熟，但是只能得到棉酚产物，较难获得半棉酚，不能得到半棉酚和棉酚的类似物。而化学合成法具有合成路线较长，同时也较难实现半棉酚和棉酚类似物的合成，合成的产物结构较为单一。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术不足，提供一种半棉酚、棉酚及它们的类似物的合成方法。该方法以含取代基的麦芽酚为原料，经包括偶联、重排、还原、氧化和环化的多级反应，合成半棉酚、棉酚及它们的类似物。合成过程中，通过一步重排反应迅速地构建了半棉酚的左半部分的多取代苯环，随后经过分子内的aldol-ene反应构建萘环骨架，彻底改变过去路线普遍采用的分子内付克反应来构建萘环的策略，为构建这类骨架提供了新的参考。
本发明的目的通过如下技术方案实现。
一种半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体的合成方法，合成路线如下：
麦芽酚化合物A在加热条件下重排并与R2OH反应得到半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体多取代苯化合物B；
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R2选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的苄基；
R3选自C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R5均独立选自氢或C1-6烷基。
一种半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体的合成方法，合成路线如下：
多取代苯甲醛化合物C经过分子内的aldol-ene反应生成半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体α-四氢萘醇化合物D；
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R3选自C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R5均独立选自氢或C1-6烷基。
一种半棉酚及其类似物的合成方法，合成路线如下：
(1)多取代苯甲醛化合物C经过分子内的aldol-ene反应生成半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体α-四氢萘醇化合物D；
(2)α-四氢萘醇化合物D经过氧化、羟基保护、脱保护反应生成半棉酚化合物E；
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R3选自C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R5均独立选自氢或C1-6烷基。
一种棉酚及其类似物的合成方法，合成路线如下：
(1)多取代苯甲醛化合物C经过分子内的aldol-ene反应生成半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体α-四氢萘醇化合物D；
(2)α-四氢萘醇化合物D经过氧化、羟基保护、脱保护反应生成半棉酚化合物E；
(3)半棉酚化合物E经过氧化偶联反应得到棉酚化合物F；
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R3选自C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R5均独立选自氢或C1-6烷基。
一种半棉酚及其类似物的合成方法，合成路线如下：
(1)麦芽酚化合物A在加热条件下重排并与R2OH反应得到半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体多取代苯化合物B；
(2)多取代苯化合物B经过羟基保护、wacker氧化、wittig反应、脱保护、氧化反应生成半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体多取代苯甲醛化合物C；
(3)多取代苯甲醛化合物C经过分子内的aldol-ene反应生成半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体α-四氢萘醇化合物D；
(4)α-四氢萘醇化合物D经过氧化、羟基保护、脱保护反应生成半棉酚化合物E；
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R2选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的苄基；
R3选自C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R5均独立选自氢或C1-6烷基。
一种棉酚及其类似物的合成方法，其特征在于通过以下步骤实现：
(1)麦芽酚化合物A在加热条件下重排并与R2OH反应得到半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体多取代苯化合物B；
(2)多取代苯化合物B经过羟基保护、wacker氧化、wittig反应、脱保护、氧化反应生成半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体多取代苯甲醛化合物C；
(3)多取代苯甲醛化合物C经过分子内的aldol-ene反应生成半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体α-四氢萘醇化合物D；
(4)α-四氢萘醇化合物D经过氧化、羟基保护、脱保护反应生成半棉酚化合物E；
(5)半棉酚化合物E经过氧化偶联反应得到棉酚化合物F；
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R2选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的苄基；
R3选自C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R5均独立选自氢或C1-6烷基。
另一优选方案中，一种半棉酚、棉酚及它们的类似物的合成方法，合成路线如下：
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R2选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的苄基；
具体合成步骤如下：
(1)将化合物I麦芽酚、1～5当量的碱和1～3当量的炔丙基溴加入到有机溶剂中，加热40～100℃至反应结束，减压蒸除溶剂后，经分离提纯，得到化合物II；
(2)将化合物II、1～5当量的碱、1～3当量烯丙基溴和0.05％～20％当量的碘化亚铜、0.5当量的碘化钠加入到有机溶剂中，室温搅拌至反应结束，减压蒸除溶剂后，经分离提纯，得到化合物III；
(3)将化合物III、1～10当量的R2OH加入到有机溶剂中，加热80～150℃至反应完成，减压蒸除溶剂后，加入相当于化合物III的1～5当量的碱、2～5当量的碘甲烷和有机溶剂，加热回流至两个羟基被甲基保护；随后蒸除溶剂，加入有机溶剂溶解剩余物，分次投入1～5当量还原剂至醛基被还原；随后淬灭、萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯，得到化合物IV；
(4)将化合物IV溶解于有机溶剂中，逐份加入1～3当量氢化钠，随后加入1～5当量的碘甲烷搅拌至反应完成；然后淬灭、萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯，得到化合物V；
(5)将化合物V溶解于有机溶剂中，在5％～10％当量氯化钯和1～3当量氯化铜的催化下室温进行Wacker氧化反应10～40小时至反应结束，减压蒸除溶剂后，经分离提纯，得到化合物VI；
(6)取1～1.5当量的甲烷三苯基溴化膦溶于有机溶剂，降温到0℃分批加入1～1.5当量的碱，搅拌0.5～1小时，加入化合物VI，逐渐升至室温搅拌至反应完成；加入饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取；旋除溶剂后，经分离提纯，得到化合物VII；
(7)将化合物VII与1～10当量氧化剂在有机溶剂中混合搅拌1～10小时，脱除R2基团，随后淬灭、萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯，得到化合物VIII；
(8)将化合物VIII与1～5当量的氧化剂在有机溶剂中混合搅拌0.5～12小时，将醇羟基氧化成醛基，随后淬灭、萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯，得到化合物IX；
(9)将化合物IX与0.1～5当量的2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚在有机溶剂中混合加热80～180℃反应8～24小时，反应结束后，旋除溶剂，经分离提纯，得到化合物X；
(10)将化合物X与1～10当量的氧化剂、1～10当量的碱在有机溶剂中混合搅拌1小时，淬灭后将残余物溶于有机溶剂，再加入2当量碱反应0.5～1小时，随后淬灭、萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯，得到化合物IX；
(11)将化合物XI与1～5当量的碱、1～3当量的碘甲烷加入到有机溶剂中，加热至80℃反应1～8小时，经分离提纯，得到化合物XII；
(12)将化合物XII与5～20当量的三氟乙酸在有机溶剂中室温搅拌1小时，随后加入碱的水溶液淬灭，萃取、合并、浓缩有机相，随后用有机溶液溶解，加入10当量的2.0M氢氧化锂的水溶液并搅拌1小时，反应完成后，蒸除有机溶剂并用稀盐酸酸化，萃取、合并、浓缩有机相，经分离提纯，得到化合物XIII；
(13)将化合物XIII与1～5当量的氧化剂在有机溶剂中混合搅拌6-15小时，将醇羟基氧化成醛基，随后淬灭、萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯，得到化合物XIV；
(14)将化合物XIV溶解于有机溶剂中，降温至-78℃，加入5～10当量1.0M的三溴化硼溶液，搅拌并自然升温至-40℃，搅拌2小时，再升温至-10℃，搅拌8小时反应完成，脱除所有的保护基，反应液加入到碱的水溶液中淬灭，随后用稀盐酸酸化，萃取、合并、浓缩有机相，经分离提纯，得到化合物XV；
(15)将化合物XV溶解于有机溶剂，加入1～5当量氧化剂加热，60～100℃进行氧化偶联1-5小时，反应结束后，旋除溶剂，经分离提纯，得到化合物XVI。
一种半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体，具有下述通式：
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R2选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的苄基；
R3选自C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R5独立选自氢或C1-6烷基。
一种半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体，具有下述通式：
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R3选自C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R5独立选自氢或C1-6烷基。
上述的合成方法，优选的的方案中：
R1优选C1-3烷基或C2-3烯基，或者被卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R2优选C1-3烷基或C2-3烯基，或者被卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的苄基；
R3优选C1-3醛基、C2-3酰基、-COOH、被羟基取代的C1-3烷基、-CH2O-C1-3烷基或-CO2-C1-3烷基；
R4和R5独立优选自氢或C1-3烷基。
上述的中间体，优选的的方案中：
R1优选C1-3烷基或C2-3烯基，或者被卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R2优选C1-3烷基或C2-3烯基，或者被卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的苄基；
R3优选C1-3醛基、C2-3酰基、-COOH、被羟基取代的C1-3烷基、-CH2O-C1-3烷基或-CO2-C1-3烷基；
R4和R5独立优选自氢或C1-3烷基。
上述的合成方法和中间体，更优选的的方案中：
R1更优选C1-3烷基；
R2更优选C1-3烷基，或者被卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基中的0～5个基团取代的苄基；
R3更优选甲醛基、乙酰基、被羟基取代的C1-3烷基或-CH2O-C1-3烷基；
R4和R5更优选自氢或C1-3烷基。
上述的中间体，更优选的的方案中：
R1更优选C1-3烷基；
R2更优选C1-3烷基或被卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基和O-C1-3烷基中的0～5个基团取代的苄基；
R3更优选甲醛基、乙酰基、被羟基取代的C1-3烷基或-CH2O-C1-3烷基；
R4和R5更优选自氢或C1-3烷基。
上述方案中的合成方法中，所述的碱选自氢化钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、磷酸氢钾、碳酸铯、碳酸锂、吡啶、三乙胺和三丁胺中的一种以上。
所述的碱更优选自氢化钠、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸氢钠和吡啶的一种以上。
上述方案中的合成方法中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、溴苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、丙酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和水中的一种或两种以上的混合溶剂。
所述的有机溶剂更优选自甲醇、四氢呋喃、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和水中的一种或两种以上的混合溶剂。
上述方案中的合成方法中，所述的氧化剂选自双氧水、二氧化锰、三氧化铬、碳酸银、氧化银、醋酸碘苯、过氧化苯甲酰、二氯二氰基苯醌、硝酸铈铵、过氧苯甲酸叔丁酯、间氯过氧苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂、苯醌、2-碘酰基苯甲酸、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、过氧叔丁醇、过氧化二叔丁基和过氧乙酸叔丁酯中的一种。
所述的氧化剂更优选自二氯二氰基苯醌、戴斯-马丁氧化剂、2-碘酰基苯甲酸、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯和过氧乙酸叔丁酯中的一种。
优选的，所述分离纯化的方式包括柱层析硅胶过柱、重结晶、薄层层析色谱分离、制备色谱分离或蒸馏。
上述的多取代苯化合物B在制备半棉酚、棉酚及它们的类似物的用途。
上述的α-四氢萘醇化合物D在制备半棉酚、棉酚及它们的类似物的用途。
上述的半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体结构优选自如下结构式中的一种：
上述半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体结构优选自如下结构式中的一种：
为了说明本发明，本文所用术语定义如下：
C1-6烷基：含有1～6个碳原子的直链、支链或环状的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、环丙烷或环己烷，优选具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基，特别优选甲基、乙基或异丙基。
C2-6烯基：碳原子个数为2-6且含有至少一条碳碳双键的直链或支链饱和烃基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基或己烯基。
C2-6炔基：碳原子个数为2-6且含有至少一条碳碳三键的直链或支链饱和烃基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。
C1-6醛基：碳原子个数为1-6且含有至少一个醛基的直链或支链烃基，包括甲醛基、乙醛基、丙醛基或己醛基。
烷氧基：指具有1～6个碳原子的直链或支链的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基或己氧基，优选具有1～4个碳原子的直链或支链的烷氧基，特别优选甲氧基。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
本发明改变了从天然锦葵植物棉花的根、茎、叶和种子提取棉酚的现状，开创出一条人工合成半棉酚、棉酚及它们点灯类似物的新路线，同时为构建萘环骨架提供了新的参考，实现了半棉酚、棉酚及它们的类似物的全合成，为进一步的生物学研究提供了新的化合物。
附图说明
图1为实施例1合成的棉酚的氢谱(1HNMR)图；
图2为实施例1合成的棉酚的碳谱(13CNMR)图；
图3为实施例2合成的甲基-棉酚的氢谱(1HNMR)图；
图4为实施例2合成的甲基-棉酚的碳谱(13CNMR)图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进一步解释。下述实验方法如无特殊说明，均为本技术领域现有常规方法，所使用的原料或试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购得。以下仅是本发明的优选实施例，在不脱离本发明技术方案的前提下，所作出的部分改变，均为本发明的保护范围内。
实施例1
棉酚(化合物X VI-1)的合成，合成路线如下所示：
具体合成步骤如下：
(1)将6.8g化合物I-1异丙基麦芽酚、3当量的碳酸钾和1.2当量的炔丙基溴加入到150毫升乙腈中，加热80℃反应14小时后，降温到室温，过滤，减压蒸除溶剂后，经柱层析过柱，得到8.0g化合物II-1，产率94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝5.6Hz，1H)，6.35(d，J＝5.6Hz，1H)，4.91(d，J＝2.4Hz，2H)，3.54(hept，J＝7.0Hz，1H)，2.46(t，J＝2.4Hz，1H)，1.23(d，J＝7.0Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ175.19，167.55，153.96，141.01，116.92，79.21，75.76，58.72，27.21，19.92.HR-MS(ESI)calcd.for[C11H12O3+Na]+215.0679，found：215.0678.
(2)将8.0g化合物II-1、3当量的碳酸钾、1.5当量的烯丙基溴、0.1当量的碘化亚铜和0.5当量的碘化钠加入到200毫升丙酮中，室温搅拌48小时后，用短硅胶柱过滤，减压蒸除溶剂后，经柱层析过柱，得到8.2g化合物III-1，产率85％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝5.6Hz，1H)，6.34(d，J＝5.6Hz，1H)，5.75(ddd，J＝22.3，10.3，5.3Hz，1H)，5.23(dd，J＝17.0，1.6Hz，1H)，5.08(dd，J＝10.0，1.5Hz，1H)，4.91(t，J＝2.0Hz，2H)，3.55(hept，J＝7.0Hz，1H)，3.03-2.89(m，2H)，1.22(d，J＝7.0Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ175.27，167.40，153.82，141.24，132.02，116.87，116.36，84.84，77.85，59.33，27.29，23.13，19.78.HR-MS(ESI)calcd.for[C14H16O3+Na]+255.0992，found：255.0997.
(3)将5.2g化合物III-1和3.5当量的对甲氧基苄醇加入到100毫升氯苯中，加热至150℃，氮气保护下反应14小时；减压蒸除氯苯后，加入4当量的碳酸钾、2.5当量的碘甲烷和150毫升乙腈，回流反应14小时后，过滤，旋干，加入200ml甲醇溶解剩余物，降温至0℃，分4次投入2当量的硼氢化钠反应1h还原醛基，反应结束后，滴加饱和氯化铵溶液淬灭、用乙酸乙酯萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯后得到3.3g化合物Ⅳ-1，产率37％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，5.91(ddt，J＝16.9，10.2，5.1Hz，1H)，5.00(dd，J＝10.2，1.6Hz，1H)，4.77-4.62(m，3H)，4.56(s，2H)，4.48(s，2H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H)，3.40-3.34(m，2H)，3.14(s，1H)，2.98(s，1H)，1.28(d，J＝7.0Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.63，150.66，140.84，137.33，133.70，133.10，130.13，129.66，115.66，114.03，73.06，66.47，61.00，60.21，57.21，55.37，33.39，21.74.HR-MS(ESI)calcd.for[C24H32O5+Na]+423.2142，found：423.2135.
(4)将6.6g化合物Ⅳ-1溶解于100毫升四氢呋喃，降温到0℃，分3次加入1.5当量的氢化钠，随后加入1.5当量碘甲烷，室温搅拌反应14小时；反应完成后，加入饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯后得到6.4g化合物V-1，产率94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，5.90(ddd，J＝22.4，10.4，5.3Hz，1H)，4.97(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，4.76(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.41(s，2H)，4.40(s，2H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.44(d，J＝5.1Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.15(s，1H)，1.27(d，J＝7.0Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.48，152.88，150.99，141.43，137.48，133.65，131.76，130.40，130.08，129.61，115.28，113.87，72.97，65.85，65.60，60.75，60.11，58.42，55.36，33.26，29.25，21.66.HR-MS(ESI)calcd.for[C25H34O5+H]+415.2479，found：415.2482.
(5)将6.4g化合物V-1加入到100ml的N，N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂(v/v＝9∶1)中，加入10％当量氯化钯和1.0当量的氯化铜，氧气氛围下室温反应32h后，短硅胶过滤，用乙酸乙酯萃取有机相，有机相用水洗涤，浓缩有机相后经分离提纯后得到6.3g化合物VI-1，产率94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.43(s，2H)，4.39(s，2H)，3.86(s，3H)，3.80(s，8H)，3.31(s，3H)，2.92(s，1H)，2.03(s，3H)，1.27(d，J＝7.0Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ206.69，159.49，152.67，151.39，141.74，132.18，130.19，130.06，129.99，129.57，113.90，72.48，65.94，65.73，60.82，60.20，58.33，55.38，44.92，29.40，21.48.HR-MS(ESI)calcd.for[C25H34O6+Na]+453.2248，found：453.2241.
(6)取1.5当量的甲基三苯基溴化膦溶于50毫升四氢呋喃，降温至0℃，分3批加入1.5当量的叔丁醇钾，搅拌45分钟后，将6.3g化合物VI-1的四氢呋喃溶液(10毫升)加入到上述混合物中，逐渐升温至室温搅拌1小时，加入100毫升饱和氯化铵淬灭，随后用乙醚萃取，有机相合并浓缩经柱层析分离，得到5.85g化合物VII-1，产率93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，4.72(s，1H)，4.52(s，2H)，4.43(s，2H)，4.30(s，2H)，4.17(s，1H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)，3.32(s，3H)，3.25(s，2H)，2.96(s，1H)，1.73(s，3H)，1.25(s，3H)，1.23(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.53，152.80，151.09，144.88，141.58，134.06，131.93，130.48，130.15，129.56，113.93，111.38，73.07，65.96，65.77，60.80，60.17，58.47，55.44，37.10，29.62，23.64，21.74.HR-MS(ESI)calcd.for[C26H36O5+Na]+451.2455，found：451.2451.
(7)将5.8g化合物VII-1与1.0当量的二氯二氰基苯醌在50毫升二氯甲烷和5毫升水中混合搅拌4小时，饱和硫代硫酸钠溶液淬灭、萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯后，得到3.7g化合物VIII-1，产率93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.80(s，1H)，4.64(s，2H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.18(s，1H)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)，3.46(s，3H)，3.40(s，2H)，3.10(s，1H)，3.00(t，J＝6.6Hz，1H)，1.88(s，3H)，1.28(d，J＝7.0Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ152.28，150.70，145.52，141.79，135.67，133.31，128.80，111.47，66.66，60.90，60.20，59.88，58.42，37.14，29.60，23.66，21.76.HR-MS(ESI)calcd.for[C18H28O4+Na]+331.1880，found：331.1881.
(8)取3.5g化合物VIII-1，加入3.0当量的2-碘酰基苯甲酸，在60毫升DMSO中室温搅拌12小时，加水淬灭、萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯后得到2.87g化合物IX-1，产率82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.29(s，1H)，4.82(s，1H)，4.69(s，2H)，4.24(s，1H)，3.93(s，3H)，3.82(s，3H)，3.51(s，2H)，3.40(s，3H)，3.09(s，1H)，1.85(s，3H)，1.29(s，3H)，1.27(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ194.36，156.22，150.84，144.92，142.24，135.61，131.32，111.78，64.53，61.04，60.38，58.56，36.59，28.59，23.59，21.57.HR-MS(ESI)calcd.for[C18H26O4+H]+307.1904，found：307.1906.
(9)取1.0g化合物IX-1与0.1当量的2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚在40毫升氯苯中，160℃加热13小时，结束后旋除溶剂，经分离提纯后，得到830毫克化合物X-1，产率83％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.07(dd，J＝7.2，3.8Hz，2H)，4.99(d，J＝1.4Hz，1H)，4.79(d，J＝10.4Hz，1H)，4.56(d，J＝10.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.79(s，3H)，3.56(d，J＝3.0Hz，1H)，3.51(s，1H)，3.48(d，J＝3.0Hz，1H)，3.44(s，3H)，3.25(s，1H)，2.70(dd，J＝13.3，2.6Hz，1H)，2.53(d，J＝13.0Hz，1H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ152.20，150.89，141.26，140.37，134.12，130.57，128.28，111.35，65.74，65.67，61.06，60.33，58.35，39.05，35.84，28.04，21.38，21.27.HR-MS(ESI)calcd.for[C18H26O4+H]+307.1904，found：307.1903.
(10)将408mg化合物X-1滴加到1.5当量的戴斯-马丁氧化剂和5当量吡啶的二氯甲烷(20m1)溶液中，室温反应1h，随后硫代硫酸钠淬灭、二氯甲烷萃取，合并浓缩有机相，将残留物溶于10ml二氯乙烷中加入2当量的DBU室温反应0.5h，加稀盐酸至弱酸性，二氯甲烷萃取，合并浓缩有机相，经分离提纯后，得到242mg化合物XI-1，产率60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，7.49(s，1H)，6.86(d，J＝1.1Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.89(br，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.53(s，3H)，2.44(s，3H)，1.49(d，J＝7.2Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ154.30，150.90，136.94，135.64，132.45，120.95，120.61，114.82，66.35，61.56，60.96，57.53，22.18，22.01.
(11)将150mg化合物XI-1、3当量的碳酸钾与1.5当量的碘甲烷加入到5毫升乙腈中，加热至80℃反应4小时，过滤，旋干，经分离提纯后，得到131mg化合物XII-1，产率84％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，6.66(s，1H)，5.07(s，2H)，3.94(s，3H)，3.91(br，1H)，3.89(s，6H)，3.48(s，3H)，2.46(s，3H)，1.48(d，J＝7.2Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ157.54，151.86，135.92，133.99，132.30，124.39，120.84，107.97，67.00，61.66，60.88，58.34，56.00，22.34，22.22.HR-MS(ESI)calcd.for[C19H26O4+Na]+341.1723，found：341.1724.
(12)将125mg化合物XII-1与10当量的三氟醋酸在10毫升二氯甲烷中室温搅拌1小时，随后加入20毫升的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取、合并、浓缩有机相，随后用10毫升四氢呋喃溶解，加入10当量的2.0M氢氧化锂的水溶液并搅拌反应1小时，反应完成后蒸除四氢呋喃并用稀盐酸酸化至pH≈2，二氯甲烷萃取、合并、浓缩有机相，经分离提纯后，得到77毫克化合物X III-1，产率64％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，6.72(s，1H)，5.12(d，J＝6.4Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.91(br，1H)，3.91(s，6H)，3.24(t，J＝7.0Hz，1H)，2.49(s，3H)，1.49(d，J＝7.2Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ156.22，150.97，135.46，134.03，132.33，127.29，120.57，107.72，61.91，60.99，57.78，56.11，22.33，22.22.HR-MS(ESI)calcd.for[C18H24O4+Na]+327.1567，found：327.1565.
(13)将77mg化合物X III-1与3.0当量的2-碘酰基苯甲酸在5毫升的二甲基亚砜中混合搅拌12小时，将醇羟基氧化成醛基，随后加入10毫升的水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯后得到67mg化合物X Ⅳ-1，产率87％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.65(s，1H)，7.54(s，1H)，6.64(s，1H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，3.89(br，1H)，3.88(s，3H)，2.49(s，3H)，1.49(d，J＝7.2Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ193.90，155.44，149.12，137.83，135.33，131.22，127.81，118.94，116.66，107.23，62.31，61.06，55.95，27.27，22.58，22.10.HR-MS(ESI)calcd.for[C18H22O4+H]+303.1591，found：303.1590.
(14)将60毫克化合物X Ⅳ-1溶解于5毫升二氯甲烷中，降温至-78℃，滴加8当量的三溴化硼溶液(浓度1.0M)，缓慢升温，在-40℃搅拌2小时，在-10℃搅拌8小时，反应完成，反应液加入到5毫升氢氧化钠的水溶液(2.5M)中，随后用稀盐酸(2.0M)酸化，乙醚萃取、合并、浓缩有机相，经分离提纯后，得到27mg化合物X V-1，产率52％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.13(s，1H)，11.21(s，1H)，7.54(s，1H)，6.69(s，1H)，6.34(s，1H)，5.62(s，1H)，3.93-3.79(m，1H)，2.44(s，3H)，1.50(d，J＝7.1Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ199.61，155.84，151.90，143.02，134.41，134.10，129.70，117.11，114.64，113.41，111.82，28.05，21.69，20.37.HR-MS(ESI)calcd.for[C15H16O4+H]+261.1121，found：261.1119.
(15)将15mg化合物X V-1溶解于10ml二氯乙烷中，氮气保护下加入2.2当量过氧乙酸叔丁酯，80℃搅拌2.5小时，反应结束后旋除溶剂经分离提纯后得到7.8mg化合物X VI-1，产率52％。
合成的化合物X VI-1的氢谱图和碳谱图分别如图1和图2所示，具体结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.16(s，1H)，11.13(s，1H)，7.79(s，1H)，6.43(s，1H)，5.84(s，1H)，4.00-3.77(m，1H)，2.16(s，3H)，1.56(d，J＝6.9Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ199.50，156.25，150.54，143.62，134.22，133.82，129.85，118.29，115.90，114.78，111.94，27.99，20.45，20.37.HR-MS(ESI)calcd.for[C30H30O8+H]+519.2013，found：519.2007.
由上述结果分析可知，合成的化合物X VI-1为目标产物棉酚。
实施例2
甲基-棉酚(化合物X VI-2)的合成，合成路线如下所示：
具体合成步骤如下：
(1)将15g化合物I-2甲基麦芽酚、3当量的碳酸钾和1.2当量的炔丙基溴加入到300毫升乙腈中，加热80℃反应12小时后，降温到室温，用短硅胶柱过滤，减压蒸除溶剂后，经柱层析过柱，得到17.2g化合物II-2，产率88％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝5.6Hz，1H)，6.39-6.30(m，1H)，4.88(d，J＝2.4Hz，2H)，2.44(t，J＝2.4Hz，1H)，2.38(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ174.84，160.82，153.77，143.02，117.29，79.19，75.75，58.85，15.42.HR-MS(ESI)calcd.for[C9H8O3+Na]+187.0366，found 187.0367.
(2)将17.2g化合物II-2、3当量的碳酸钾、1.5当量的烯丙基溴、0.1当量的碘化亚铜和0.5当量的碘化钠加入到300毫升丙酮中，室温搅拌48小时后，用短硅胶柱过滤，减压蒸除溶剂后，经柱层析过柱，得到21g化合物III-2，产率98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝5.6Hz，1H)，6.23(d，J＝5.6Hz，1H)，5.64(ddd，J＝21.8，10.3，5.3Hz，1H)，5.11(d，J＝17.0Hz，1H)，4.97(d，J＝10.0Hz，1H)，4.76(s，2H)，2.91-2.78(m，2H)，2.25(s，3H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ174.91，160.70，153.66，143.11，132.01，117.16，116.27，84.79，77.77，59.48，23.07，15.32.HR-MS(ESI)calcd.for[C12H12O3+Na]+227.0679，found：227.0683.
(3)将18g化合物III-2和3.5当量的对甲氧基苄醇加入到200毫升氯苯中，加热至150℃，氮气保护下反应14小时，减压蒸除氯苯后，加入4当量的碳酸钾、2.5当量的碘甲烷和200毫升乙腈，回流反应14小时后，过滤，旋干，加入200nl甲醇溶解剩余物，降温至0℃，分4次投入1.2当量的硼氢化钠反应1h还原醛基，反应结束后，滴加饱和氯化铵溶液淬灭、用乙酸乙酯萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯后，得到19.7g化合物IV-2，产率60％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，5.85(ddd，J＝22.4，10.5，5.4Hz，1H)，4.97(dd，J＝10.2，1.4Hz，1H)，4.78-4.66(m，3H)，4.56(s，2H)，4.52(s，2H)，3.87(s，3H)，3.79(d，J＝1.6Hz，6H)，3.36(d，J＝5.4Hz，2H)，3.01(t，J＝6.2Hz，1H)，2.19(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.58，151.51，150.24，136.26，134.17，133.26，131.45，131.15，130.02，129.64，115.39，113.99，72.91，66.19，61.52，60.28，57.10，55.34，33.62，12.20.
(4)将14.5g化合物IV-2溶解于150毫升四氢呋喃，降温到0℃，分3次加入1.5当量的氢化钠，随后加入1.5当量碘甲烷，室温搅拌14小时；反应完成后，加入饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯后得到12.6g化合物V-2，产率83％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，5.86(qd，J＝10.6，5.6Hz，1H)，4.95(dd，J＝10.2，1.4Hz，1H)，4.78(dd，J＝17.2，1.4Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.44(s，2H)，4.43(s，2H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)，3.42(d，J＝5.5Hz，2H)，3.30(s，3H)，2.18(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.48，151.35，150.61，136.45，134.89，132.22，132.15，130.48，130.02，129.20，115.16，113.90，72.91，65.82，65.41，61.39，60.24，58.34，55.41，33.57，12.11.HR-MS(ESI)calcd.for[C23H30O5+H]+387.2166，found：387.2169.
(5)将12.6g化合物V-1加入到120ml的N，N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂(v/v＝9∶1)中，加入0.1当量氯化钯和1.0当量的氯化铜，氧气氛围下室温反应32h后，短硅胶过滤，用乙酸乙酯萃取有机相，有机相用水洗涤，浓缩有机相后经分离提纯后得到11.6g化合物VI-2，产率88％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，1H)，4.44(s，1H)，4.43(s，1H)，4.42(s，1H)，3.84(s，2H)，3.79(s，2H)，3.79(s，2H)，3.76(s，1H)，3.30(s，2H)，2.12(s，2H)，2.02(s，2H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ206.33，159.39，151.17，150.90，132.51，131.14，130.14，129.93，129.04，113.81，77.28，72.30，65.61，65.56，61.28，60.17，58.12，55.29，44.99，29.32，12.54.HR-MS(ESI)calcd.for[C23H30O6+Na]+425.1935，found：425.1944.
(6)取2.5当量的甲基三苯基溴化膦溶于120毫升四氢呋喃，降温至0℃，分3批加入2.5当量的叔丁醇钾，搅拌45分钟后，将11.6g化合物VI-2的四氢呋喃溶液(20毫升)加入到上述混合物中，逐渐升温至室温搅拌1小时，加入100毫升饱和氯化铵水溶液淬灭，旋除四氢呋喃，随后用乙醚萃取，有机相合并浓缩经柱层析分离得到10.8g化合物VII-2，产率93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，6.89(d，J＝8.3Hz，2H)，4.67(s，1H)，4.52(s，2H)，4.46(s，2H)，4.35(s，2H)，4.14(s，1H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.31(s，3H)，3.27(s，2H)，2.12(s，3H)，1.73(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.47，151.25，150.65，143.84，135.16，132.45，132.40，130.51，130.00，129.12，113.88，110.54，72.90，65.87，65.48，61.36，60.21，58.28，55.37，37.08，23.53，12.10.HR-MS(ESI)calcd.for[C24H32O5+Na]+423.2142，found：423.2152.
(7)将10.5g化合物VII-2与1.0当量的二氯二氰基苯醌在100毫升二氯甲烷和5毫升的水中混合搅拌4小时，饱和硫代硫酸钠淬灭，二氯甲烷萃取，合并浓缩有机相，经分离提纯后，得到6.6g化合物VIII-2，产率88％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.74(s，1H)，4.65(s，2H)，4.51(d，J＝4.9Hz，2H)，4.15(s，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，3.44(s，3H)，3.40(s，2H)，3.05(s，1H)，2.17(s，3H)，1.86(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ150.77，150.28，144.44，136.05，134.36，132.53，128.29，110.64，66.49，61.38，60.21，59.50，58.22，37.07，23.54，12.12.HR-MS(ESI)calcd.for[C16H24O4+Na]+303.1567，found：303.1572.
(8)取6.6g化合物VIII-2，加入1.5当量的戴斯马丁氧化剂，在125毫升二氯甲烷中混合搅拌1小时，加入硫代硫酸钠饱和溶液淬灭、萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯后得到5.8g化合物IX-2，产率89％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.31(s，1H)，4.75(s，1H)，4.72(s，2H)，4.19(s，1H)，3.86(s，3H)，3.86(s，3H)，3.55(s，2H)，3.40(s，3H)，2.18(s，3H)，1.84(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ193.90，154.77，150.39，144.02，137.10，133.29，131.18，110.91，64.48，61.53，60.39，58.44，36.56，23.57，11.63.HR-MS(ESI)calcd.for[C16H22O4+Na]+301.1410，found：301.1416.
(9)取3.8g化合物IX-2与0.1当量的2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚在80毫升氯苯中，160℃加热12小时，结束后旋除溶剂，经分离提纯后，得到3.1g化合物X-2，产率81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.06(s，2H)，5.01(s，1H)，4.79(d，J＝10.5Hz，1H)，4.58(d，J＝10.5Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H)，3.56(d，J＝2.9Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.40-3.30(m，2H)，2.72(dd，J＝13.4，2.6Hz，1H)，2.53(d，J＝12.5Hz，1H)，2.16(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ150.62，150.23，140.77，134.30，131.80，131.07，127.61，111.50，65.63，65.40，61.49，60.31，58.16，39.17，35.61，11.73.HR-MS(ESI)calcd.for[C16H22O4+Na]+301.1410，found：301.1415.
(10)将2.0g化合物X-1滴加到1.5当量的戴斯-马丁氧化剂和5当量吡啶的二氯甲烷(40ml)溶液中，室温反应1h，随后硫代硫酸钠淬灭、二氯甲烷萃取，合并浓缩有机相，将残留物溶于10ml二氯乙烷中加入2当量的DBU室温反应0.5h，加稀盐酸至弱酸性，二氯甲烷萃取，合并浓缩有机相，经分离提纯后，得到1.24g化合物XI-1，产率62％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.52(s，1H)，7.26(s，1H)，6.88(d，J＝1.3Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.87(d，J＝15.9Hz，6H)，3.51(s，3H)，2.53(s，3H)，2.45(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ154.12，150.60，149.44，136.22，133.42，127.47，120.36，120.28，116.20，115.31，66.30，61.85，60.84，57.37，21.77，12.14.HR-MS(ESI)calcd.for[C16H20O4+Na]+299.1254，found：299.1260.
(11)将500mg化合物XI-2、3当量的碳酸钾与1.5当量的碘甲烷加入到5毫升乙腈中，加热至80℃反应4小时，过滤，旋干，经分离提纯后，得到450mg化合物XII-2，产率85％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(s，1H)，6.68(s，1H)，5.08(s，2H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，3.86(s，3H)，3.47(s，3H)，2.53(s，3H)，2.46(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ157.34，151.64，150.10，134.62，133.21，126.41，124.05，120.37，116.56，108.31，66.85，62.04，60.81，58.24，55.97，22.13，12.06.HR-MS(ESI)calcd.for[C17H22O4+Na]+313.1410，found：313.1416.
(12)将450mg化合物XII-2与10当量的三氟醋酸在15毫升二氯甲烷中室温搅拌1小时，随后加入20毫升的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取、合并、浓缩有机相，随后用10毫升四氢呋喃溶解，加入10当量的2.0M氢氧化锂的水溶液并搅拌1小时，反应完成后蒸除四氢呋喃并用稀盐酸酸化至pH≈2，二氯甲烷萃取、合并、浓缩有机相，经分离提纯后，得到300mg化合物X III-2，产率70％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(s，1H)，6.74(s，1H)，5.13(d，J＝7.2Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.93(s，3H)，3.88(s，3H)，3.23(t，J＝7.5Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.50(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ156.05，150.71，150.49，134.71，133.34，127.04，125.98，120.09，117.45，108.09，62.33，60.95，57.72，56.15，22.19，12.07.HR-MS(ESI)calcd.for[C16H20O4+Na]+299.1254，found：299.1256.
(13)将260mg化合物X III-2与3.0当量的2-碘酰基苯甲酸在5毫升的二甲基亚砜中混合搅拌12小时，将醇羟基氧化成醛基，随后加入20毫升的水淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯后，得到190mg毫克化合物X IV-2，产率73％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.69(s，1H)，7.33(s，1H)，6.69(s，1H)，3.94(s，6H)，3.91(s，3H)，2.58(s，3H)，2.53(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ194.10，155.39，150.56，149.11，135.94，132.21，128.59，127.40，118.51，116.55，107.66，62.79，61.04，55.98，22.43，11.99.HR-MS(ESI)calcd.for[C16H18O4+H]+275.1278，found：275.1274.
(14)将180mg化合物X IV-2溶解于5毫升二氯甲烷中，降温至-78℃，滴加8当量的三溴化硼溶液(浓度1.0M)，缓慢升温，在-40℃搅拌2小时，在-10℃搅拌8小时，反应完成，反应液加入到10毫升氢氧化钠的水溶液(2.5M)中，随后用稀盐酸(2.0M)酸化，乙醚萃取、合并、浓缩有机相，经分离提纯后，得到103mg化合物X V-2，产率67％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ14.73(s，1H)，11.26(s，1H)，10.45(s，1H)，9.29(s，1H)，7.20(s，1H)，6.81(s，1H)，2.45(s，3H)，2.36(s，3H).13C NMR(101MHz，DMSO)δ199.28，155.96，153.29，142.61，133.80，129.97，126.20，115.14，113.82，112.85，111.91，21.18，12.25.HR-MS(ESI)calcd.for[C13H12O4+H]+233.0804，found：233.0808.
(15)将30mg化合物X V-2溶解于10ml二氯乙烷中，氮气保护下加入2.2当量过氧乙酸叔丁酯，80℃搅拌2.5小时，反应结束后旋除溶剂经分离提纯后得到17.8mg化合物X VI-2，产率59％。
合成的化合物X VI-2的氢谱图和碳谱图分别如图3和图4所示，具体结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.22(s，1H)，11.17(s，1H)，7.60(s，1H)，6.33(s，1H)，5.82(s，1H)，2.65(s，3H)，2.17(s，3H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ198.42，155.25，149.40，142.38，133.15，129.99，124.07，117.66，115.11，113.50，111.12，19.17，11.22.HR-MS(ESI)calcd.for[C26H22O8+Na]+485.1207，found：485.1201.
由上述结果分析可知，合成的化合物X VI-2为目标产物甲基-棉酚。
实施例3
实施例1中，步骤(1)碳酸钾投入1.0当量，炔丙基溴投入1.0当量，40℃反应，其余反应条件不变。化合物II-1的产率80％。
实施例4
实施例1中，步骤(1)碳酸钾投入5.0当量，炔丙基溴投入4.0当量，100℃反应，其余反应条件不变。化合物II-1的产率90％。
实施例5
实施例1中，步骤(2)碳酸钾投入1.0当量，烯丙基溴投入1.0当量，碘化亚铜投入0.05当量，其余反应条件不变。化合物III-1的产率71％。
实施例6
实施例1中，步骤(2)碳酸钾投入5.0当量，烯丙基溴投入3.0当量，碘化亚铜投入0.2当量，其余反应条件不变。化合物III-1的产率78％。
实施例7
实施例1中，步骤(3)对甲氧基苄醇投入1.0当量，反应温度80℃，随后加入1.0当量的碳酸钾，2.0当量的碘甲烷，1.0当量的硼氢化钠，其余反应条件不变。化合物IV-1的产率20％。
实施例8
实施例1中，步骤(3)对甲氧基苄醇投入10当量，反应温度130℃，随后加入5.0当量的碳酸钾，5.0当量的碘甲烷，5.0当量的硼氢化钠，其余反应条件不变。化合物IV-1的产率35％。
实施例9
实施例1中，步骤(4)的氢化钠投入1.0当量，碘甲烷投入1.0当量，其余条件不变。化合物V-1的产率70％。
实施例10
实施例1中，步骤(4)的氢化钠投入3.0当量，碘甲烷投入5.0当量，其余条件不变。化合物V-1的产率90％。
实施例11
实施例1中，步骤(5)的氯化钯投入5％当量，氯化铜投入3.0当量，其余条件不变。化合物VI-1的产率85％。
实施例12
实施例1中，步骤(6)的甲烷三苯基溴化磷投入1.0当量，叔丁醇钾投入1.0当量，其余条件不变。化合物VII-1的产率82％。
实施例13
实施例1中，步骤(7)的二氯二氰苯醌投入3.0当量，搅拌1小时，其余条件不变。化合物VIII-1的产率88％。
实施例14
实施例1中，步骤(8)的2-碘酰基苯甲酸投入1.0当量，其余条件不变。化合物IX-1的产率66％。
实施例15
实施例1中，步骤(8)的2-碘酰基苯甲酸投入5.0当量，其余条件不变。化合物IX-1的产率82％。
实施例16
实施例1中，步骤(9)的反应温度调整为80℃，反应时间24小时，其余条件不变。化合物X-1的产率65％。
实施例17
实施例1中，步骤(9)的反应温度调整为180℃，反应时间8小时，其余条件不变。化合物X-1的产率75％。
实施例18
实施例1中，步骤(10)的戴斯-马丁氧化剂投入1.0当量，吡啶投入1.0当量，其余条件不变。化合物XI-1的产率40％。
实施例19
实施例1中，步骤(10)的戴斯-马丁氧化剂投入5.0当量，吡啶投入5.0当量，其余条件不变。化合物XI-1的产率56％。
实施例20
实施例1中，步骤(11)的碳酸钾投入1.0当量，碘甲烷投入1.0当量，反应8小时，其余条件不变。化合物XII-1的产率74％。
实施例21
实施例1中，步骤(11)的碳酸钾投入5.0当量，碘甲烷投入3.0当量，反应1小时，其余条件不变。化合物XII-1的产率78％。
实施例22
实施例1中，步骤(12)的三氟乙酸投入5.0当量，其余条件不变。化合物XIII-1的产率50％。
实施例23
实施例1中，步骤(12)的三氟乙酸投入20当量，其余条件不变。化合物XIII-1的产率62％。
实施例24
实施例1中，步骤(13)的2-碘酰基苯甲酸投入1.0当量，搅拌15小时。其余条件不变。化合物XIV-1的产率77％。
实施例25
实施例1中，步骤(13)的2-碘酰基苯甲酸投入5.0当量，搅拌6小时。其余条件不变。化合物XIV-1的产率80％。
实施例26
实施例1中，步骤(14)三溴化硼溶液投入5.0当量，其余条件不变。化合物XV-1的产率41％。
实施例27
实施例1中，步骤(14)三溴化硼溶液投入10.0当量，其余条件不变。化合物XV-1的产率50％。
实施例28
实施例1中，步骤(15)的过氧乙酸叔丁酯投入1.0当量，60℃反应5小时，其余条件不变。化合物XVI-1的产率20％。
实施例29
实施例1中，步骤(15)的过氧乙酸叔丁酯投入5.0当量，100℃反应1小时，其余条件不变。化合物XVI-1的产率33％。
通过本发明的合成方法可以制备以下优选的中间体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.21(s，1H)，10.23(s，1H)，7.44-7.31(m，5H)，6.04-5.81(m，2H)，5.03(d，J＝10.2Hz，1H)，4.75(d，J＝17.2Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.61(s，2H)，3.41(d，J＝4.3Hz，2H)，2.28(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ196.75，148.40，143.19，137.73，136.05，131.77，129.78，129.06，128.68，128.23，128.17，116.69，115.69，72.98，63.90，32.42，12.76.HR-MS(ESI)calcd.for[C19H20O4+Na]+335.1254，found：335.1260.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.15(s，1H)，10.13(s，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，5.99-5.91(m，1H)，5.90(s，1H)，5.04(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，4.70(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.53(s，2H)，3.81(s，3H)，3.41-3.36(m，2H)，3.21-3.09(m，1H)，1.34(d，J＝7.0 Hz，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ196.73，159.67，148.84，144.13，140.85，136.96，129.91，129.79，129.24，128.60，116.66，115.95，114.10，72.80，63.77，55.45，32.38，29.88，19.91.HR-MS(ESI)calcd.for[C22H26O5+Na]+393.1672，found：392.1675.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.49(s，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，5.85(ddd，J＝22.5，10.5，5.4Hz，1H)，4.98(dd，J＝10.2，1.4Hz，1H)，4.75(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.54(s，2H)，3.91(s，3H)，3.79(d，J＝3.7Hz，6H)，3.43(d，J＝5.4Hz，2H)，2.24(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ192.65，159.39，154.84，151.50，138.56，135.87，135.70，132.41，130.53，129.90，128.06，115.54，113.85，72.97，64.23，61.98，60.41，55.37，32.96，12.78.HR-MS(ESI)calcd.for[C22H26O5+H]+371.1853，found：371.1858.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，5.85(ddd，J＝22.4，10.5，5.4Hz，1H)，4.97(dd，J＝10.2，1.4Hz，1H)，4.78-4.66(m，3H)，4.56(s，2H)，4.52(s，2H)，3.87(s，3H)，3.79(d，J＝1.6Hz，6H)，3.36(d，J＝5.4Hz，2H)，3.01(t，J＝6.2Hz，1H)，2.19(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.6，151.5，150.2，136.3，134.2，133.3，131.5，131.2，130.0，129.6，115.4，114.0，72.9，66.2，61.5，60.3，57.1，55.3，33.6，12.2；IR(KBr，cm-1)3415，2973，2867，1628，1510，1412，1317，1246，1175，1093，997，913，874，820，707，616二
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，5.86(qd，J＝10.6，5.6Hz，1H)，4.95(dd，J＝10.2，1.4Hz，1H)，4.78(dd，J＝17.2，1.4Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.44(s，2H)，4.43(s，2H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)，3.42(d，J＝5.5Hz，2H)，3.30(s，3H)，2.18(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.5，151.4，150.6，136.5，134.9，132.2，132.2，130.5，130.0，129.2，115.2，113.9，72.9，65.8，65.4，61.4，60.2，58.3，55.4，33.6，12.1；IR(KBr，cm-1)3070，2932，1613，1511，1458，1412，1367，1318，1248，1180，1098，998，913，822；HRMS(ESI)Calcd for C23H31O5(M+H)+387.2166，found：387.2169.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.16(s，1H)，10.15(s，1H)，7.38-7.30(m，5H)，5.99-5.91(m，1H)，5.90(s，1H)，5.03(dd，J＝10.2，1.6Hz，1H)，4.70(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.59(s，2H)，3.43-3.36(m，2H)，3.21-3.10(m，1H)，1.34(d，J＝7.0Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ196.69，148.87，144.19，140.85，137.68，136.93，129.12，128.70，128.63，128.32，128.23，116.68，115.98，73.16，64.12，32.39，29.92，19.92.HR-MS(ESI)calcd.for[C21H24O4+Na]+363.1567，found：363.1573.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.15(s，1H)，10.13(s，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，5.99-5.91(m，1H)，5.90(s，1H)，5.04(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，4.70(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.53(s，2H)，3.81(s，3H)，3.41-3.36(m，2H)，3.21-3.09(m，1H)，1.34(d，J＝7.0Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ196.7，159.7，148.8，144.1，140.8，136.9，129.9，129.7，129.2，128.6，116.6，115.9，114.1，72.8，63.7，55.5，32.3，29.8，19.9；IR(KBr，cm-1)3531，2952，2926，2874，1639，1511，1430，1348，1294，1251，1171，1050，915，836，753；HRMS(ESI)Calcd for C22H26O5Na(M+Na)+393.1672，found：392.1675
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.49(s，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，5.91(ddd，J＝22.3，10.3，5.1Hz，1H)，5.00(dd，J＝10.2，1.4Hz，1H)，4.70(dd，J＝17.3，1.5Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.55(s，2H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，3.45(d，J＝5.0Hz，2H)，3.17(s，1H)，1.29(d，J＝7.0Hz，6H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ192.78，159.44，155.19，153.05，147.59，136.97，134.63，132.15，130.53，130.01，128.53，115.75，113.90，73.10，64.53，61.51，60.45，55.41，32.69，29.83，21.44.HR-MS(ESI)calcd.for[C24H30O5+H]+399.2166，found：399.2164.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，5.91(ddt，J＝16.9，10.2，5.1Hz，1H)，5.00(dd，J＝10.2，1.6Hz，1H)，4.77-4.62(m，3H)，4.56(s，2H)，4.48(s，2H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H)，3.40-3.34(m，2H)，3.14(s，1H)，2.98(s，1H)，1.28(d，J＝7.0Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.6，150.6，140.8，137.3，133.7，133.1，130.1，129.6，115.6，114.0，73.0，66.4，61.0，60.2，57.2，55.3，33.3，21.7；IR(KBr，cm-1)3479，2937，2873，1636，1513，1456，1352，1249，1175，1049，914，820，749；HRMS(ESI)Calcd for C24H32O5Na(M+Na)+423.2142，found：423.2135.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，5.90(ddd，J＝22.4，10.4，5.3Hz，1H)，4.97(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，4.76(dd，J＝17.2，1.6Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.41(s，2H)，4.40(s，2H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.44(d，J＝5.1Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.15(s，1H)，1.27(d，J＝7.0Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.4，152.8，150.9，141.4，137.4，133.6，131.7，130.4，130.0，129.6，115.2，113.8，72.9，65.8，65.6，60.7，60.1，58.4，55.3，33.2，29.2，21.6；IR(KBr，cm-1)2935，2873，2835，1612，1456，1378，1248，1097，1054，996，820；HRMS(ESI)Calcd for C25H35O5(M+H)+415.2479，found：415.2482.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.06(s，2H)，5.01(s，1H)，4.79(d，J＝10.5Hz，1H)，4.58(d，J＝10.5Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H)，3.56(d，J＝2.9Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.40-3.30(m，2H)，2.72(dd，J＝13.4，2.6Hz，1H)，2.53(d，J＝12.5Hz，1H)，2.16(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ150.6，150.2，140.8，134.3，131.8，131.1，127.6，111.5，65.6，65.4，61.5，60.3，58.2，39.2，35.6，11.7；IR(KBr，cm-1)3473，2934，2828，1459，1411，1320，1250，1180，1094，945，889，753；HRMS(ESI)Calcd for C16H22O4Na(M+Na)+301.1410，found：301.1415.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.07(dd，J＝7.2，3.8Hz，2H)，4.99(d，J＝1.4Hz，1H)，4.79(d，J＝10.4Hz，1H)，4.56(d，J＝10.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.79(s，3H)，3.56(d，J＝3.0Hz，1H)，3.51(s，1H)，3.48(d，J＝3.0Hz，1H)，3.44(s，3H)，3.25(s，1H)，2.70(dd，J＝13.3，2.6Hz，1H)，2.53(d，J＝13.0Hz，1H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ152.2，150.9，141.2，140.3，134.1，130.5，128.2，111.3，65.8，65.7，61.0，60.3，58.3，39.0，35.8，28.0，21.3，21.2；IR(KBr，cm-1)3467，2934，2827，1454，1414，1318，1249，1096，1053，944，888，807，765；HRMS(ESI)Calcd for C18H27O4(M+H)+307.1904，found：307.1903.
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (23)

1.一种半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体的合成方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
麦芽酚化合物A在加热条件下重排并与R2OH反应得到半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体多取代苯化合物B；
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R2选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的苄基；
R3选自C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R5均独立选自氢或C1-6烷基。
2.一种半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体的合成方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
多取代苯甲醛化合物C经过分子内的aldol-ene反应生成半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体α-四氢萘醇化合物D；
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R3选自C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R5均独立选自氢或C1-6烷基。
3.一种半棉酚及其类似物的合成方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
(1)多取代苯甲醛化合物C经过分子内的aldol-ene反应生成半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体α-四氢萘醇化合物D；
(2)α-四氢萘醇化合物D经过氧化、羟基保护、脱保护反应生成半棉酚化合物E；
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R3选自C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R5均独立选自氢或C1-6烷基。
4.一种棉酚及其类似物的合成方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
(1)多取代苯甲醛化合物C经过分子内的aldol-ene反应生成半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体α-四氢萘醇化合物D；
(2)α-四氢萘醇化合物D经过氧化、羟基保护、脱保护反应生成半棉酚化合物E；
(3)半棉酚化合物E经过氧化偶联反应得到棉酚化合物F；
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R3选自C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R5均独立选自氢或C1-6烷基。
5.一种半棉酚及其类似物的合成方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
(1)麦芽酚化合物A在加热条件下重排并与R2OH反应得到半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体多取代苯化合物B；
(2)多取代苯化合物B经过羟基保护、wacker氧化、wittig反应、脱保护、氧化反应生成半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体多取代苯甲醛化合物C；
(3)多取代苯甲醛化合物C经过分子内的aldol-ene反应生成半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体α-四氢萘醇化合物D；
(4)α-四氢萘醇化合物D经过氧化、羟基保护、脱保护反应生成半棉酚化合物E；
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R2选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的苄基；
R3选自C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R5均独立选自氢或C1-6烷基。
6.一种棉酚及其类似物的合成方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
(1)麦芽酚化合物A在加热条件下重排并与R2OH反应得到半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体多取代苯化合物B；
(2)多取代苯化合物B经过羟基保护、wacker氧化、wittig反应、脱保护、氧化反应生成半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体多取代苯甲醛化合物C；
(3)多取代苯甲醛化合物C经过分子内的aldol-ene反应生成半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体α-四氢萘醇化合物D；
(4)α-四氢萘醇化合物D经过氧化、羟基保护、脱保护反应生成半棉酚化合物E；
(5)半棉酚化合物E经过氧化偶联反应得到棉酚化合物F；
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R2选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的苄基；
R3选自C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R5均独立选自氢或C1-6烷基。
7.一种半棉酚、棉酚及它们的类似物的合成方法，其特征在于，优选路线如下：
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R2选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的苄基；
具体合成步骤如下：
(1)将化合物I麦芽酚、1～5当量的碱和1～3当量的炔丙基溴加入到有机溶剂中，加热40～100℃至反应结束，减压蒸除溶剂后，经分离提纯，得到化合物II：
(2)将化合物II、1～5当量的碱、1～3当量烯丙基溴和0.05％～20％当量的碘化亚铜、0.5当量的碘化钠加入到有机溶剂中，室温搅拌至反应结束，减压蒸除溶剂后，经分离提纯，得到化合物III；
(3)将化合物III、1～10当量的R2OH加入到有机溶剂中，加热80～150℃至反应完成，减压蒸除溶剂后，加入相当于化合物III的1～5当量的碱、1～5当量的碘甲烷和有机溶剂，加热回流至两个羟基被甲基保护；随后蒸除溶剂，加入有机溶剂溶解剩余物，分次投入1～5当量硼氢化钠至醛基被还原；随后淬灭、萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯，得到化合物IV；
(4)将化合物IV溶解于有机溶剂中，逐份加入1～3当量氢化钠，随后加入1～5当量的碘甲烷搅拌至反应完成；然后淬灭、萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯，得到化合物V；
(5)将化合物V溶解于有机溶剂中，在5％～10％当量氯化钯和1～3当量氯化铜的催化下室温进行Wacker氧化反应10～40小时至反应结束，减压蒸除溶剂后，经分离提纯，得到化合物VI；
(6)取1～1.5当量的甲烷三苯基溴化膦溶于有机溶剂，降温到0℃分批加入1～1.5当量的碱，搅拌0.5～1小时，加入化合物VI，逐渐升至室温搅拌至反应完成；加入饱和氯化铵淬灭后，用乙醚萃取；旋除溶剂后，经分离提纯，得到化合物VII；
(7)将化合物VII与1～10当量氧化剂在有机溶剂中混合搅拌1～10小时，脱除R2基团，随后淬灭、萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯，得到化合物VIII；
(8)将化合物VIII与1～5当量的氧化剂在有机溶剂中混合搅拌0.5～12小时，将醇羟基氧化成醛基，随后淬灭、萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯，得到化合物IX；
(9)将化合物IX与0.1～5当量的2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚在有机溶剂中混合，加热至80～180℃反应8～24小时，反应结束后，旋除溶剂，经分离提纯，得到化合物X；
(10)将化合物X与1～10当量的氧化剂、1～10当量的碱在有机溶剂中混合搅拌1小时，淬灭后将残余物溶于有机溶剂，再加入2当量的碱反应0.5～1小时，随后淬灭、萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯，得到化合物IX；
(11)将化合物XI与1～5当量的碱、1～3当量的碘甲烷加入到有机溶剂中，加热至80℃反应1～8小时，经分离提纯，得到化合物XII；
(12)将化合物XII与5～20当量的三氟乙酸在有机溶剂中室温搅拌1小时，随后加入碱的水溶液淬灭，萃取、合并、浓缩有机相，随后用有机溶液溶解，加入10当量的2.0M氢氧化锂的水溶液并搅拌1小时，反应完成后，蒸除有机溶剂并用稀盐酸酸化，萃取、合并、浓缩有机相，经分离提纯，得到化合物XIII；
(13)将化合物XIII与1～5当量的氧化剂在有机溶剂中混合搅拌6～15小时，将醇羟基氧化成醛基，随后淬灭、萃取有机相，合并浓缩有机相，经分离提纯，得到化合物XIV；
(14)将化合物XIV溶解于有机溶剂中，降温至-78℃，加入5～10当量1.0M的三溴化硼溶液，搅拌并自然升温至-40℃，搅拌2小时，再升温至-10℃，搅拌8小时反应完成，脱除所有的保护基，反应液加入到碱的水溶液中淬灭，随后用稀盐酸酸化，萃取、合并、浓缩有机相，经分离提纯，得到化合物XV；
(15)将化合物XV溶解于有机溶剂，加入1～5当量的氧化剂，加热至60～100℃进行氧化偶联1～5小时，反应结束后，旋除溶剂，经分离提纯，得到化合物XVI。
8.一种半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体，其特征在于，具有下述通式：
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R2选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的苄基；
R3选自C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R5独立选自氢或C1-6烷基。
9.一种半棉酚、棉酚及它们的类似物的中间体，其特征在于，具有下述通式：
其中，R1选自C1-6烷基或C2-6烯基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R3选自C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R5独立选自氢或C1-6烷基。
10.根据权利要求1-7所述的合成方法，其特征在于，
R1选自C1-3烷基或C2-3烯基，或者被卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R2选自C1-3烷基或C2-3烯基，或者被卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的苄基；
R3选自C1-3醛基、C2-3酰基、-COOH、被羟基取代的C1-3烷基、-CH2O-C1-3烷基或-CO2-C1-3烷基；
R4和R5均独立选自氢或C1-3烷基。
11.根据权利要求8-9所述的中间体，其特征在于，
R1选自C1-3烷基或C2-3烯基，或者被卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R2选自C1-3烷基或C2-3烯基，或者被卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的苄基；
R3选自C1-3醛基、C2-3酰基、-COOH、被羟基取代的C1-3烷基、-CH2O-C1-3烷基或-CO2-C1-3烷基；
R4和R5均独立选自氢或C1-3烷基。
12.根据权利要求1-7所述的合成方法，其特征在于，
R1选自C1-3烷基；
R2选自C1-3烷基，或者被卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基和O-C1-3烷基中的0～5个基团取代的苄基；
R3选自甲醛基、乙酰基、被羟基取代的C1-3烷基或-CH2O-C1-3烷基；
R4和R5均独立选自氢或C1-3烷基。
13.根据权利要求8-9所述的中间体，其特征在于，
R1选自C1-3烷基；
R2选自C1-3烷基，或者被卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基和O-C1-3烷基中的0～5个基团取代的苄基；
R3选自甲醛基、乙酰基、被羟基取代的C1-3烷基或-CH2O-C1-3烷基；
R4和R5均独立选自氢或C1-3烷基。
14.根据权利要求1-7所述的合成方法，其特征在于，所述的碱均选自氢化钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、磷酸氢钾、碳酸铯、碳酸锂、吡啶、三乙胺和三丁胺中的一种以上。
15.根据权利要求1-7所述的合成方法，其特征在于，所述的碱均选自氢化钠、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸氢钠和吡啶的一种以上。
16.根据权利要求1-7所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂均选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、溴苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、丙酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和水中的一种或两种以上的混合溶剂。
17.根据权利要求1-5所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂均选自甲醇、四氢呋喃、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和水中的一种或两种以上的混合溶剂。
18.根据权利要求1-5所述的合成方法，其特征在于，所述的氧化剂均选自双氧水、二氧化锰、三氧化铬、碳酸银、氧化银、醋酸碘苯、过氧化苯甲酰、二氯二氰基苯醌、硝酸铈铵、过氧苯甲酸叔丁酯、间氯过氧苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂、苯醌、2-碘酰基苯甲酸、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、过氧叔丁醇、过氧化二叔丁基和过氧乙酸叔丁酯中的一种。
19.根据权利要求1-5所述的合成方法，其特征在于，所述的氧化剂均选自二氯二氰基苯醌、戴斯-马丁氧化剂、2-碘酰基苯甲酸、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯和过氧乙酸叔丁酯中的一种。
20.根据权利要求8所述的中间体，其特征在于，所述中间体的结构选自如下结构式中的一种：
21.根据权利要求9所述的中间体，其特征在于，所述中间体的结构选自如下结构式中的一种：
22.多取代苯化合物B在制备半棉酚、棉酚及它们的类似物的用途。
23.α-四氢萘醇化合物D在制备半棉酚、棉酚及它们的类似物的用途。
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