CN113666812B - 5-卤代邻藜芦醛的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机化学领域，具体为一种5‑卤代邻藜芦醛的合成方法，包括：用4‑卤代愈创木酚为原料制得2‑羟基‑3‑甲氧基‑5‑卤代扁桃酸；再用2‑羟基‑3‑甲氧基‑5‑卤代扁桃酸制得5‑卤代邻香兰素；再用5‑卤代邻香兰素制得5‑卤代邻藜芦醛。本发明的合成方法总收率在60％‑70％之间，采用4‑卤代愈创木酚为原料，克服了邻香兰素的来源受限，产能较低的问题。同时，本发明的5‑卤代邻藜芦醛的合成方法，所使用的其他原料解释常见易得的原料，通过反应程序的优化，使反应条件温和，操作简便，化学收率高，成本低，非常适合工业化生产。

Description

5-卤代邻藜芦醛的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种5-卤代邻藜芦醛的合成方法。
背景技术
邻藜芦醛衍生物是一类重要的医药中间体，可用于合成制备有中枢镇静作用的四氢巴马汀衍生物，有抗菌、抗心律失常、降血糖等作用的小檗碱衍生物，有祛痰镇咳作用的白花丹酸，有止咳、镇静、镇痛作用的可待因类似物等，用途广泛。
邻藜芦醛衍生物主要来源于化学合成，国内外对其制备工艺的报道不多。Kakde等(Org.Lett.2016,18,1752)报道了一种合成5-溴邻藜芦醛的方法，该方法通过邻香兰素溴代，再经甲基化制备5-溴邻藜芦醛，总收率80％。
Figure GDA0003580161880000011
Joshua等(Synthetic Commun.,2008,38,434)报道了另外一种合成5-溴邻藜芦醛的方法，该方法首先将邻香兰素甲基化，然后再溴代制备5-溴邻藜芦醛，总收率62％。
Figure GDA0003580161880000012
公开号为CN101203500A专利文献中公开了一种合成5-氯邻藜芦醛的方法(参见P138-139)，该方法先用NCS氯代邻香兰素，再经甲基化制备5-氯邻藜芦醛。
Figure GDA0003580161880000013
上述制备方法中，首先5-卤代邻藜芦醛衍生物都是以邻香兰素为原料，但是邻香兰素本身就是一种药物中间体，可以用于合成多种药物及香料。但由于其是生产香兰素和乙基香兰素的副产物，因此邻香兰素的来源受限，产能较低，价格昂贵。其次，在以上制备过程中的甲基化反应均使用毒性较大的硫酸二甲酯，因此劳动力保护成本高。
发明内容
鉴于此，本发明针对上述问题提供一种简便，高效的低成本的5-卤代邻藜芦醛的工业合成方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种5-卤代邻藜芦醛(I)的合成方法，包括：
用4-卤代愈创木酚(II)制得2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸(III)；
用2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸(III)制得5-卤代邻香兰素(IV)；
用5-卤代邻香兰素(IV)制得5-卤代邻藜芦醛(I)。
所述4-卤代愈创木酚是由愈创木酚制备得到；
本发明的5-卤代邻藜芦醛(I)的合成过程如下：
Figure GDA0003580161880000021
式中R选自Cl、Br、I卤素基团。
进一步的，所述“用4-卤代愈创木酚(II)为原料制得2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸(III)”具体包括：
将4-卤代愈创木酚(II)在无机碱的催化并加入氧化铝为添加剂的条件下，与乙醛酸水溶液在溶剂中发生亲电取代反应制得2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸(III)。
优选的，在本发明的亲电取代反应中：
所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；进一步优选氢氧化钠。
所述氧化铝(Al2O3)为中性氧化铝或碱性氧化铝；进一步优选碱性氧化铝。
所述乙醛酸水溶液的质量分数为40～50％；进一步优选50％。
反应的溶剂为水。
优选的，所述4-卤代愈创木酚(II)：无机碱：氧化铝：乙醛酸的摩尔比为1.5～1.0：3～1.5：0.2～1.0：1.0；进一步优选摩尔比为1.1：1.8：0.4：1.0。
优选的，所述亲电取代反应的反应温度为25℃～100℃；反应时间为6～24h。
进一步优选的，所述亲电取代反应的反应温度为55℃～65℃；反应时间为11～13h，以12h最优。
进一步的，所述“用2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸(III)制得5-卤代邻香兰素(IV)”具体包括：
在有机溶剂与水的混合溶剂中用金属无机盐氧化所述2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸(III)，发生脱羧氧化制得5-卤代邻香兰素(IV)。
优选的，在本发明脱羧氧化反应中：
所述金属无机盐为氯化铁水合物、氯化铜水合物、氧化铜、氧化亚铜或氢氧化铜中的任意一种；进一步优选，所述金属无机盐为氯化铁六水合物，此氧化剂化学性质稳定，价廉易得。
所述2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸(III)：金属无机盐的摩尔比为1.0：1.0～3.0；进一步优选摩尔比为1.0：1.5。
所述有机溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、氯仿或甲苯中的任意一种或任意两种；所述有机溶剂为混合试剂时，混合比例为体积比1：0.1～0.9；进一步优选的，所述有机溶剂为甲苯。
所述有机溶剂与水的比例为5～1：1；进一步优选的，有机溶剂与水的比例为2：1。
优选的，所述脱羧氧化反应的反应温度为50℃～100℃；反应时间为2～12h。
进一步优选的，所述脱羧氧化反应的反应温度为90℃；反应时间为4～5h，以4h最优。
进一步的，所述“用5-卤代邻香兰素(IV)制得5-卤代邻藜芦醛(I)”具体包括：
在无机碱及相转催化剂的参与下，所述5-卤代邻香兰素(IV)与甲基化试剂在有机溶剂或无溶剂的条件下进行甲基化反应制得5-卤代邻藜芦醛(I)。
优选的，在本发明甲基化反应中
所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种；进一步优选的，所述无机碱为碳酸钾。
所述相转催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)、三乙基苄基氯化铵(TEBAC)、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800中的任意一种；进一步优选的，所述相转催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)。
所述甲基化试剂为碳酸二甲酯。
所述5-卤代邻香兰素(IV)：无机碱：相转催化剂：甲基化试剂的摩尔比为1.0：1.0～5.0：0.1～1.0：2.0～10；进一步优选摩尔比为1.0：2.0：0.5：10。
反应可使用单一有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。优选不用额外有机溶剂进行反应，仅在甲基化试剂中分散即可使反应顺利进行。
优选的，甲基化反应的反应温度为50℃～120℃；反应时间为12～48h。
进一步优选的，甲基化反应的反应温度为100～110℃，以110℃最优；反应时间为23～25h，以24h最优。
本发明有益效果：
本发明的5-卤代邻藜芦醛的合成方法，采用4-卤代愈创木酚为原料，克服了邻香兰素的来源受限，产能较低的问题。
本发明的5-卤代邻藜芦醛的合成方法，不采用邻香兰素和硫酸二甲酯反应的合成原理，其甲基化反应中，不需要使用硫酸二甲酯，甚至不使用额外的有机溶剂进行反应即可达到很好的催化效果，避免有毒有害原料，降低了劳动力保护成本。
本发明的5-卤代邻藜芦醛的合成方法，所使用的其他原料解释常见易得的原料，通过反应程序的优化，使反应条件温和，操作简便，化学收率高，成本低，非常适合工业化生产。
具体实施方式
为了更好的说明本发明技术方案所要解决的问题、采用的技术方案和达到的有益效果，现结合具体实施方式进一步阐述。值得说明的是，本发明技术方案包含但不限于以下实施方式。
本发明实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购等途径获得的常规产品。
本发明提供了一种5-卤代邻藜芦醛(I)的合成方法。本发明方法将4-卤代愈创木酚(II)在无机碱的催化并加入氧化铝为添加剂的条件下，与乙醛酸水溶液在水作溶剂中发生亲电取代反应制得2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸(III)，再在金属无机盐的氧化下在有机溶剂与水的混合溶剂中发生脱羧氧化制得5-卤代邻香兰素(IV)，最后在无机碱及相转催化剂的参与下与甲基化试剂在有机溶剂、或无溶剂的条件下进行甲基化反应制得5-卤代邻藜芦醛(I)，总收率在60％-70％之间。其合成路线如下：
Figure GDA0003580161880000051
式中R选自Cl、Br、I卤素基团。
具体的，在本发明的亲电取代反应中，无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾中任一种，均有良好的催化效果。氧化铝为中性氧化铝或碱性氧化铝中任一种。这些氧化铝廉价易得，均可作为负载剂促进均相反应在水作溶剂中的发生。乙醛酸水溶液的质量分数为40～50％间任意值，同样廉价易得均具有良好的反应效果。化合物(II)：无机碱：氧化铝：乙醛酸的摩尔比为1.5～1.0：3～1.5：0.2～1.0：1.0的物料比，在该物料比范围内，反应均能良好顺利地进行。反应的溶剂为水，是一种来源广泛、经济且环境友好的溶剂。合适的反应温度和反应时间分别为25℃～100℃和6～24h。
在本发明脱羧氧化反应中，金属无机盐为氯化铁水合物、氯化铜水合物、氧化铜、氧化亚铜或氢氧化铜中的任一种，均有很好地催化氧化反应效果。化合物(III)：金属无机盐的摩尔比为1.0：1.0～3.0的物料比，在该物料比范围内，反应即可顺利完成。反应的溶剂如包括四氢呋喃、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、氯仿和甲苯中的至少一种，可以是单一溶剂，也可以是混合试剂，混合试剂组成比例为体积比1：0.1～0.9，这些溶剂来源广泛，廉价易得，回收方便。同时有机溶剂与水的比例为5～1：1，能使反应良好的进行。反应温度控制在50℃～100℃。反应时间控制在2～12h之间，反应即顺利完成。
在本发明甲基化反应中，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任一种，均可良好的催化甲基化反应的发生。相转催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)、三乙基苄基氯化铵(TEBAC)、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800中的任一种均能促进反应良好的完成。所用的甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯，均可用于甲基化反应。化合物(IV)：无机碱：相转催化剂：甲基化试剂的摩尔比为1.0：1.0～5.0：0.1～1.0：2.0～10的物料比，反应可顺利进行。反应可使用单一有机溶剂如四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷。这些溶剂来源广泛，廉价易得，回收方便。同时，也可不用额外有机溶剂进行反应，仅在甲基化试剂中分散即可使反应顺利进行。反应温度控制在50℃～120℃。反应时间控制在12～48h之间，反应即顺利完成。
实施例1
1.1 4-溴愈创木酚的制备
在氩气保护下，将愈创木酚(25g，201mmol)用125mL氯仿分散均匀，后将反应液置于-5℃预冷10分钟后，缓慢向其中滴入溴素(10.3ml，201mmol)的氯仿(75mL)溶液，尽量维持体系无色。待滴毕，将反应移至室温反应1小时，TLC点板检测反应。用150mL Sat.NaHSO3(aq)淬灭反应，于分液漏斗中分液，水层用氯仿萃取3次，合并有机相，经饱和食盐水反洗一次后，经无水硫酸钠干燥后旋干，得淡黄色晶体粗品。减压蒸馏(97-100℃/2mmHg，Lit.119-120℃/5mmHg)，得4-溴愈创木酚(40g，94％，mp＝31-32℃)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.99(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),5.59(s,1H),3.87(s,3H)。
1.2 2-羟基-3-甲氧基-5-溴扁桃酸的制备
冰浴下，将4-溴愈创木酚(2g，9.8mmol)逐渐滴加至含氢氧化钠(692mg，17.3mmol)的水(12mL)溶液中，后向其中逐渐加入氧化铝粉末(441.3mg，4.33mmol)。冰浴下搅拌5分钟后，向其中缓慢滴入乙醛酸水溶液(50％wt in H2O，1.54g，10.4mmol)，反应液pH值为9～10。后移至60℃油浴反应6小时，TLC监测反应。待反应液冷至室温，经抽滤除去氧化铝粉末并用少量20％氢氧化钠洗涤滤饼。收集滤液，滤液用浓盐酸调节pH值至3～4，用甲苯萃取水层4次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，回收原料4-溴愈创木酚(741mg，转化率63％)。后将水层继续用浓盐酸调节pH值至1，用EA萃取水层5次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，收集黄色固体产物2-羟基-3-甲氧基-5-溴扁桃酸(1.3g，75％，decomp.>200℃)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(br s,1H),9.11(br s,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),5.80(br s,1H),5.25(s,1H),3.81(s,3H)。LC-MS(ESI)m/zcalcd for[C9H8BrO5]-276.0,found 276.0
1.3 2-羟基-3-甲氧基-5-溴苯甲醛的制备
室温下将2-羟基-3-甲氧基-5-溴扁桃酸粗品(5g，18mmol)的25mL水溶液与100mL甲苯充分混合均匀，移至90℃油浴加热，后向反应体系内缓慢加入20％三氯化铁水溶液(22mL,27mmol)，待滴毕继续90℃油浴加热反应4小时，TLC监测反应。待反应液冷至室温，向反应体系内加入适量甲苯稀释，于分液漏斗中用甲苯萃取反应液4次，合并有机相，有机相分别经水洗、饱和食盐水洗后，经无水Na2SO4干燥后旋干，得淡黄色固体2-羟基-3-甲氧基-5-溴苯甲醛(2.4g，85％，mp＝115-116℃)。水层继续用浓盐酸调节pH值至1，用EA萃取水层5次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，回收原料2-羟基-3-甲氧基-5-溴扁桃酸(1.5g，转化率70％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.04(s,1H),9.85(s,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),3.92(s,3H).。
1.4 2,3-二甲氧基-5-溴苯甲醛的制备
在反应釜内依次加入2-羟基-3-甲氧基-5-溴苯甲醛(4g，17.3mmol)、24.6mL碳酸二甲酯、四丁基溴化铵(2.64g，8.2mmol)以及碳酸钾(4.8g，34.6mmol)于室温下分散均匀，后升温至110℃反应12小时，TLC监测反应。在反应体系内加入适量水，于分液漏斗中用乙醚萃取3次，合并有机相，有机相分别经水、饱和食盐水各洗一次后，经无水Na2SO4干燥后旋干，得棕红色固体2,3-二甲氧基-5-溴苯甲醛粗品(4.038g，98％，mp＝77-78℃)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.34(s,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.91(s,3H)。
1.5 2-羟基-3-甲氧基-5-溴扁桃酸的制备
冰浴下，将4-溴愈创木酚(2g，9.8mmol)逐渐滴加至含氢氧化钾(970mg，17.3mmol)的水(12mL)溶液中，后向其中逐渐加入氧化铝粉末(1.059g，4.33mmol)。冰浴下搅拌5分钟后，向其中缓慢滴入乙醛酸水溶液(50％wt in H2O，1.54g，10.4mmol)，反应液pH值为9～10。后移至80℃油浴反应4小时，TLC监测反应。待反应液冷至室温，经抽滤除去氧化铝粉末并用少量20％氢氧化钠洗涤滤饼。收集滤液，滤液用浓盐酸调节pH值至3～4，用甲苯萃取水层4次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，回收原料4-溴愈创木酚(741mg，转化率60％)。后将水层继续用浓盐酸调节pH值至1，用EA萃取水层5次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，收集黄色固体产物2-羟基-3-甲氧基-5-溴扁桃酸(1.2g，70％)。
1.6 2-羟基-3-甲氧基-5-溴苯甲醛的制备
室温下将2-羟基-3-甲氧基-5-溴扁桃酸粗品(5g，18mmol)的25mL水溶液与100mL甲苯充分混合均匀，移至90℃油浴加热，后向反应体系内缓慢加入20％三氯化铁水溶液(44mL,54mmol)，待滴毕继续100℃油浴加热反应12小时，TLC监测反应。待反应液冷至室温，向反应体系内加入适量甲苯稀释，于分液漏斗中用甲苯萃取反应液4次，合并有机相，有机相分别经水洗、饱和食盐水洗后，经无水Na2SO4干燥后旋干，得淡黄色固体2-羟基-3-甲氧基-5-溴苯甲醛(2.5g，90％)。水层继续用浓盐酸调节pH值至1，用EA萃取水层5次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，回收原料2-羟基-3-甲氧基-5-溴扁桃酸(1.5g，转化率76％)。
1.7 2,3-二甲氧基-5-溴苯甲醛的制备
在反应釜内依次加入2-羟基-3-甲氧基-5-溴苯甲醛(4g，17.3mmol)、24.6mL碳酸二甲酯、聚乙二醇600(1.02g，1.7mmol)以及碳酸钾(11.9g，86.5mmol)于室温下分散均匀，后升温至120℃反应18小时，TLC监测反应。在反应体系内加入适量水，于分液漏斗中用乙醚萃取3次，合并有机相，有机相分别经水、饱和食盐水各洗一次后，经无水Na2SO4干燥后旋干，得棕红色固体2,3-二甲氧基-5-溴苯甲醛粗品(3.7g，90％，mp＝77-78℃)。
实施例2
2.1 4-氯愈创木酚的制备
在氩气保护冰盐浴(-5℃)下，将愈创木酚(12.4g，100mmol)用50mL氯仿分散均匀，缓慢向其中滴入磺酰氯(13mL，160mmol)。待滴毕，移至60℃回流反应24h，TLC点板监测反应。冰浴下，用50mL Sat.Na2S2O3溶液淬灭反应，于分液漏斗中分液，水层用氯仿萃取3次，合并有机相，经饱和食盐水反洗一次后，经无水硫酸钠干燥后旋干，得16.7g棕黄色液体粗品。经减压蒸馏(82-90℃/2mmHg，lit.130℃/7.5mmHg)，得淡黄色油状液体4-氯愈创木酚(12.7g，80％)，含量87％(GC-MS)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.84(s,3H),5.61(s,1H),3.86(s,3H).
2.2 2-羟基-3-甲氧基-5-氯扁桃酸的制备
冰浴下，将4-氯愈创木酚(10g，63mmol)逐渐滴加至含氢氧化钠(4.1g，102mmol)的75mL水溶液中，后向其中逐渐加入氧化铝粉末(2.57g，25.2mmol)。冰浴下搅拌5分钟后，向其中缓慢滴入乙醛酸水溶液(50％wt in H2O，8.5g，57mmol)，反应液pH值为9-10。后移至60℃油浴反应6小时，TLC监测反应。待反应液冷至室温，经抽滤除去氧化铝粉末并用少量20％氢氧化钠洗涤滤饼。收集滤液，滤液用浓盐酸调节pH值至3-4，用甲苯萃取水层4次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，回收原料4-氯愈创木酚(4.9g，转化率51％)。后将水层继续用浓盐酸调节pH值至1，用EA萃取水层5次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，收集白色固体产物2-羟基-3-甲氧基-5-氯扁桃酸(5.7g，86％，mp＝123-126℃)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.94(d,J＝2.5Hz,1H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),5.25(s,1H),3.81(s,3H).LC-MS(ESI)m/z calcd for[C9H8ClO5]-231.6,found 231.6
2.3 2-羟基-3-甲氧基-5-氯苯甲醛的制备
室温下将2-羟基-3-甲氧基-5-氯扁桃酸粗品(5g，21.5mmol)的25mL水溶液与100mL甲苯充分混合均匀，移至90℃油浴加热，后向反应体系内缓慢加入20％三氯化铁水溶液(26mL,32.2mmol)，待滴毕继续90℃油浴加热反应4小时，TLC监测反应。待反应液冷至室温，向反应体系内加入适量甲苯稀释，于分液漏斗中用甲苯萃取反应液4次，合并有机相，有机相分别经水洗、饱和食盐水洗后，经无水Na2SO4干燥后旋干，得灰绿色固体2-羟基-3-甲氧基-5-氯苯甲醛粗品(2.4g，86％，mp＝92-96℃)，含量82％(GC-MS)。水层继续用浓盐酸调节pH值至1，用EA萃取水层5次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，回收原料2-羟基-3-甲氧基-5-氯扁桃酸(1.5g，转化率70％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.97(s,1H),9.86(s,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),3.92(s,3H).
2.4 2,3-二甲氧基-5-氯苯甲醛的制备
在反应釜内依次加入2-羟基-3-甲氧基-5-氯苯甲醛(2.3g，12.3mmol)、17.5mL碳酸二甲酯、四丁基溴化铵(1.88g，5.83mmol)以及碳酸钾(3.41g，24.6mmol)于室温下分散均匀，后升温至110℃反应12小时，TLC监测反应。在反应体系内加入适量水，于分液漏斗中用乙醚萃取3次，合并有机相，有机相分别经水、饱和食盐水各洗一次后，经无水Na2SO4干燥后旋干，得棕色固体2,3-二甲氧基-5-氯苯甲醛粗品(2.3g，95％，mp＝80-84℃)，含量96％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.36(s,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.91(s,3H).
2.5 2-羟基-3-甲氧基-5-氯扁桃酸的制备
冰浴下，将4-氯愈创木酚(10g，63mmol)逐渐滴加至含氢氧化钾(5.7g，102mmol)的75mL水溶液中，后向其中逐渐加入氧化铝粉末(3.2g，31.5mmol)。冰浴下搅拌5分钟后，向其中缓慢滴入乙醛酸水溶液(50％wt in H2O，8.5g，57mmol)，反应液pH值为9-10。后移至80℃油浴反应12小时，TLC监测反应。待反应液冷至室温，经抽滤除去氧化铝粉末并用少量20％氢氧化钠洗涤滤饼。收集滤液，滤液用浓盐酸调节pH值至3-4，用甲苯萃取水层4次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，回收原料4-氯愈创木酚(4.0g，转化率60％)。后将水层继续用浓盐酸调节pH值至1，用EA萃取水层5次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，收集白色固体产物2-羟基-3-甲氧基-5-氯扁桃酸(5.5g，83％，mp＝123-126℃)。
2.6 2-羟基-3-甲氧基-5-氯苯甲醛的制备
室温下将2-羟基-3-甲氧基-5-氯扁桃酸粗品(5g，21.5mmol)的25mL水溶液与100mL甲苯充分混合均匀，移至100℃油浴加热，后向反应体系内缓慢加入20％三氯化铁水溶液(52mL,64.5mmol)，待滴毕继续120℃油浴加热反应8小时，TLC监测反应。待反应液冷至室温，向反应体系内加入适量甲苯稀释，于分液漏斗中用甲苯萃取反应液4次，合并有机相，有机相分别经水洗、饱和食盐水洗后，经无水Na2SO4干燥后旋干，得灰绿色固体2-羟基-3-甲氧基-5-氯苯甲醛粗品(2.4g，86％，mp＝92-96℃)，含量82％(GC-MS)。水层继续用浓盐酸调节pH值至1，用EA萃取水层5次，合并有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，回收原料2-羟基-3-甲氧基-5-氯扁桃酸(1.5g，转化率70％)。
2.7 2,3-二甲氧基-5-氯苯甲醛的制备
在反应釜内依次加入2-羟基-3-甲氧基-5-氯苯甲醛(2.3g，12.3mmol)、17.5mL碳酸二甲酯、聚乙二醇600(3.49g，5.83mmol)以及碳酸钾(8.4g，61.5mmol)于室温下分散均匀，后升温至120℃反应18小时，TLC监测反应。在反应体系内加入适量水，于分液漏斗中用乙醚萃取3次，合并有机相，有机相分别经水、饱和食盐水各洗一次后，经无水Na2SO4干燥后旋干，得棕色固体2,3-二甲氧基-5-氯苯甲醛粗品(2.17g，90％，mp＝80-84℃)。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种5-卤代邻藜芦醛的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：
用愈创木酚为原料制得2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸；
用2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸制得5-卤代邻香兰素；
用5-卤代邻香兰素制得5-卤代邻藜芦醛；
所述“用愈创木酚为原料制得2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸”具体包括：
用愈创木酚制备4-卤代愈创木酚；
用4-卤代愈创木酚为原料制得2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸：将4-卤代愈创木酚在无机碱的催化并加入氧化铝为添加剂的条件下，与乙醛酸水溶液发生亲电取代反应制得2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸；
所述“用2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸制得5-卤代邻香兰素”具体包括：
在有机溶剂与水的混合溶剂中用金属无机盐氧化所述2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸，发生脱羧氧化制得5-卤代邻香兰素；
所述金属无机盐为氯化铁水合物、氯化铜水合物任意一种。
2.根据权利要求1所述的5-卤代邻藜芦醛的合成方法，其特征在于，所述4-卤代愈创木酚：无机碱：氧化铝：乙醛酸的摩尔比为1.5～1.0：3～1.5：0.2～1.0：1.0；
所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；
所述氧化铝为中性氧化铝或碱性氧化铝；
所述乙醛酸水溶液的质量分数为40～50％。
3.根据权利要求1所述的5-卤代邻藜芦醛的合成方法，其特征在于，所述“用4-卤代愈创木酚为原料制得2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸”的反应温度为25℃～100℃，反应时间为6～24h。
4.根据权利要求1所述的5-卤代邻藜芦醛的合成方法，其特征在于，所述2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸：金属无机盐的摩尔比为1.0：1.0～3.0；
所述有机溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、氯仿或甲苯中的任意一种或任意两种；
所述有机溶剂与水的比例为5～1：1。
5.根据权利要求1所述的5-卤代邻藜芦醛的合成方法，其特征在于，所述“用2-羟基-3-甲氧基-5-卤代扁桃酸制得5-卤代邻香兰素”的反应温度为50℃～100℃，反应时间为2～12h。
6.根据权利要求1所述的5-卤代邻藜芦醛的合成方法，其特征在于，所述“用5-卤代邻香兰素制得5-卤代邻藜芦醛”具体包括：
在无机碱及相转催化剂的参与下，所述5-卤代邻香兰素与甲基化试剂在有机溶剂或无溶剂的条件下进行甲基化反应制得5-卤代邻藜芦醛。
7.根据权利要求6所述的5-卤代邻藜芦醛的合成方法，其特征在于，所述5-卤代邻香兰素：无机碱：相转催化剂：甲基化试剂的摩尔比为1.0：1.0～5.0：0.1～1.0：2.0～10；
所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种；
所述相转催化剂为四丁基溴化铵、三乙基苄基氯化铵、聚乙二醇400、聚乙二醇600或聚乙二醇800中的任意一种；
所述甲基化试剂为硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
8.根据权利要求1所述的5-卤代邻藜芦醛的合成方法，其特征在于，所述“用5-卤代邻香兰素制得5-卤代邻藜芦醛”的反应温度为50℃～120℃，反应时间为12～48h。
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CN101712605A (zh) * 2009-09-17 2010-05-26 嘉兴市中华化工有限责任公司 2-羟基-3-甲氧基-5-醛扁桃酸转化为香兰素的方法
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