CN102000055A - 一种含异甘草黄酮醇的抗肿瘤药物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明开发了异甘草黄酮醇的新用途。本发明人进行了大量的成分筛选和药理实验及抗肿瘤效果对比评价,最终确认来源于中药甘草的异甘草黄酮醇,具有抑制新生血管生成功能作用,对肿瘤血管内皮生长因子生成具有显著的抑制作用,能够通过抑制肿瘤新生血管的生成而达到抗肿瘤目的,是一种极具开发价值的抗肿瘤药物的天然来源活性组分化合物。本发明所提供了的抗肿瘤药物,是以异甘草黄酮醇为化学成分,与药学上可接受的辅料、载体组合,加工制成混悬型注射剂、片剂、微胶囊剂。可用于防治乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠癌和通常的胃肠道癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、头颈癌、脑瘤或白血病。
Description
技术领域:
本发明属制药领域,涉及异甘草黄酮醇的新用途,特别是其在制备抗肿瘤药物中的应用,以及利用其制备的药物。
背景技术:
血管生成被认为是超过1-2mm的肿瘤生长的绝对必备条件。在小于该限度的肿瘤中,氧和营养物可通过扩散给细胞。然而,当达到一定尺寸时,每个肿瘤为了继续生长都要依赖血管生成。在低氧区域内的肿瘤发生细胞通过刺激血管内皮生长因子(VEGF)生成而起反应,这引起静息内皮细胞的激活来刺激新的血管形成。此外,在没有任何血管生成的肿瘤区域中的VEGF可通过ras信号传导途径来进行。原位杂交实验已证实了在多种人肿瘤中VEGF mRNA被严重上调,这些肿瘤包括肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、卵巢癌、以及血管肉瘤和几种颅内肿瘤。
因此,实体瘤可以通过血管内皮生长因子生成抑制剂进行有效干预,因为这些肿瘤的发生都依赖于血管生成,以形成支持其生长所必需的血管。这些实体瘤包括组织性淋巴瘤、脑、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和肺部的癌症,包括肺腺癌和小细胞肺癌。
实体肿瘤的生长、侵袭和转移均有赖于血管生成。而最近的研究表明,血管生成及其调控因子与白血病的发生、演变、预后密切相关,以血管生成为靶部位的抗血管生成疗法同样适用于白血病的治疗。
所以,通过抑制肿瘤血管生长而“饿死肿瘤”的治疗策略,不仅适用于实体瘤,还可应用于白血病,该治疗方法与现有的化疗药物相比,具有副作用小、对人体正常细胞无损害、不会引起化疗综合症、能显著抑制肿瘤的转移和扩散等显著特点。
对于抗血管生成剂的开发用于肿瘤的预防和治疗,已经成为世界各大制药公司的追捧的热点。化学合成的抑制肿瘤血管生长剂,由于不可避免的毒副反应成为进入临床的重要障碍;相比而言,若能筛选寻找的天然来源的抗血管生成剂,将会具有巨大的开发优势和广泛的市场前景。
发明内容:
本发明目的在于开发和提供一种天然来源的抗血管生成剂活性组分,特别是其在抗肿瘤药物领域中的应用。
本发明人对天然药物成分进行了大量筛选和药理实验及抗肿瘤效果对比评价,最终确认来源于中药甘草中的异甘草黄酮醇,对肿瘤血管内皮生长因子生成具有显著的抑制作用,能够通过抑制肿瘤新生血管的生成而达到抗肿瘤目的,是一种极具开发价值的抗肿瘤药物的天然来源活性药物组分化合物。
异甘草黄酮醇(isolicoflavonol)是一种异黄酮类化合物(结构式如图1),为黄色针状结晶,难溶于水,溶于极性小的溶剂,如乙醚、氯仿等;存在于豆科植物甘草的根等多种中药中,这使工业化提取、药理实验、毒性实验、临床研究以及利用异甘草黄酮醇研制新药成为可能。
异甘草黄酮醇结构式如下:
式中R1=R2=R4=R7=OH,R3=R5=H,R6=-CH2CH=C(CH3)2
据文献报道,甘草中的黄酮类化合物,可分为以下几类:黄酮或黄酮醇类、查尔酮类、异黄酮类、二氢异黄酮类等。在筛选研究和药理实验过程中,本发明人意外发现,黄酮醇类化合物的结构与活性存在相关性,所以黄酮醇类化合物成为了本发明人关注的重点。文献报道甘草中含有的黄酮醇类成分主要是两种异甘草黄酮醇和甘草黄酮醇。二者的区别在于异甘草黄酮醇R3=H,R6=-CH2CH=C(CH3)2;而甘草黄酮醇R3=-CH2CH=C(CH3)2,R6=H。在分子长轴端的异戊烯链造成了分子空间结构的较大差异。众所周知,化合物的生理活性是经过药物与体内的受体或者靶点的结构而产生的,化合物的空间结构或构象是决定药物活性的重要因素。发明人对两种黄酮醇进行了大量的药理实验对比,惊喜的发现,异甘草黄酮醇具有显著的抑制新生血管生成的活性功能,效果显著强于甘草黄酮醇。
本发明人在一系列的药理病理研究中,进一步确认了异甘草黄酮醇具有抑制新生血管生成功能作用,能够通过抑制肿瘤新生血管的生成而抑制肿瘤的生长和转移,从而达到抗肿瘤目的。这是一种新发现的抗癌机制,与以往报道都不同。
此处术语“肿瘤”意指瘤性增殖性病症,例如实体瘤疾病、液体瘤疾病。
此处所用术语“实体瘤疾病”尤其指乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠癌和通常的胃肠道癌、肺癌,例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌如黑色素瘤、头颈癌或脑瘤。
此处所用术语“液体瘤疾病”尤其指白血病。
本发明所述的异甘草黄酮醇化合物涉及的对肿瘤的抑制作用,通过本发明人一系列的试验效果数据对比,提供了确凿的证据。
本发明所公开的典型实例的试验数据,进一步证明:异甘草黄酮醇能够明显抑制小鼠S180肿瘤的生长;能够明显抑制小鼠Lewis肺癌的生长,并有效抑制肺癌病灶的转移;在斑马鱼的试验中进一步证明,异甘草黄酮醇的抗肿瘤作用,与其能够抑制血管内皮生长因子、从而抑制肿瘤新生血管的生成有关;异甘草黄酮醇能够明显抑制斑马鱼新生血管的生成,而在同样实验条件下,其结构类似物-甘草黄酮醇,仅有微弱的血管抑制作用,与空白对照相比较,并未表现出显著性差异。
本发明所述的异甘草黄酮醇化合物,可以从天然产物中提取得到,如从豆科植物中提取分离得到;也可以来源于符合药用标准的化学合成产品。
本发明人推荐的从天然药用植物中分离纯化提取的优选工艺方法如下:
甘草样品5kg,粉碎,10倍量75%乙醇回流提取3次,每次4h。提取液过滤,减压浓缩回收溶剂,合并得浸膏。乙醇浸膏用2倍量20%的乙醇适量稀释,用石油醚脱脂后,上聚酰胺柱(聚酰胺3kg,色谱柱:10cm×90cm)进行分离,先用水洗脱至流出液无色,再用20%甲醇洗脱洗脱30倍柱体积,之后换用40%甲醇洗脱至洗脱液无色。40%甲醇洗脱流份经过薄层层析检查,合并得到A、B、C三个部分,其中B部分含有目标成分。B部分经硅胶柱层析,氯仿-甲醇(3∶1,v/v)进行洗脱,收集含有目标组分的流份,再经过Sephadex L H-20凝胶色谱柱进行分离,甲醇洗脱,收集第一个色带,收集洗脱液,浓缩,析晶得到异甘草黄酮醇(纯度98%以上)。
异甘草黄酮醇为黄酮苷元,与黄酮苷相比,极性偏小,在提取溶剂的选择上,75%乙醇提取率较高。
黄酮的提取工艺比较成熟,但是获得高纯度黄酮醇单体化合物的制备工艺并不简单,发明人经过创造性的劳动,设计了聚酰胺柱层析-硅胶柱层析-葡聚糖凝胶色谱的组合色谱进行串联,通过优化洗脱剂以及洗脱剂用量,达到了纯化异甘草黄酮醇的目的。
本发明的天然来源的抗血管生成剂-异甘草黄酮醇来源于中药,已经作为传统疗法使用了几千年,安全性高。使用现代的分离提纯手段将中药的有效成分纯化,使得活性大大提高,满足了我国新药研发的标准。
正是基于对异甘草黄酮醇抑制血管生成的作用机制的深入研究,本发明人进一步确认,以异甘草黄酮醇化合物为主要抗肿瘤活性成分,进行了相应的抗肿瘤药物产品的开发是完全可行的,可以为制药领域提供一种具有新型抗肿瘤机制的抗肿瘤药物。
本发明所述的含异甘草黄酮醇的抗肿瘤药物,是以异甘草黄酮醇作为抑制肿瘤生长和转移的主要活性成分,与药学上可接受的辅料、载体组合加工制成各种类型的药用制剂,包括混悬型注射剂、片剂或胶囊剂等。
本发明所述的抗肿瘤药物中,活性成分异甘草黄酮醇,占药物总重量的10%~99%。
本发明所述的抗肿瘤药物中,所使用的活性成分异甘草黄酮醇原料,需进行超微粉碎,控制物料微粒粒径中位值在100μm以下,增加药物吸收和利用效果。
本发明所述的抗肿瘤药物的混悬型注射剂,其特征在于所说的混悬型注射剂的活性组分及辅料的组成如下:按照重量比,异甘草黄酮醇1份,维生素B1 3~5份,氯化钠1.8~2.5份,海藻酸钠2.0~2.6份,聚山梨醇酯-80 0.8~1.3份,用注射用水混悬,制成混悬型注射剂。
本发明所述的抗肿瘤药物的片剂或胶囊剂,是以异甘草黄酮醇为有效成分,与药剂学意义上的填充剂、崩解剂组成的常规片剂或胶囊剂;或者是异甘草黄酮醇与填充剂和羟丙甲基纤维素组成的缓释片剂或胶囊剂;其中填充剂可选乳糖、微晶纤维素,糊精,淀粉,磷酸钙;崩解剂可选用羟丙纤维素,羧甲基淀粉钠、交联聚维酮,交联羧甲基纤维素钠;亦可选加粘合剂、润滑剂或湿润剂。
所述较好的药物组合物组成配方如下:按照重量比,异甘草黄酮醇1份∶乳糖或微晶纤维素0.05~0.2∶羟丙纤维素或羧甲基淀粉钠0.05~0.2;或者,异甘草黄酮醇1份∶乳糖或微晶纤维素0.03~0.08∶羟丙甲基纤维素K4M 0.15~0.4。
所述优选的药物组合物组成配方如下:按照重量比,异甘草黄酮醇1份∶乳糖或微晶纤维素0.08~0.12∶羟丙纤维素或羧甲基淀粉钠0.08~0.12;或者,异甘草黄酮醇1份∶乳糖或微晶纤维素0.05~0.07∶羟丙甲基纤维素K4M 0.2~0.3。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道或非肠道,如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔黏膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素,例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度,患者或动物的性别、年龄、体重、个体反应,给药途径给药次数、治疗目的,因此本发明的治疗剂量可以有较大范围的变化,可以根据本发明化合物组合物中的单位制剂剂量,加以适当的调整,以达到其治疗有效量的要求,完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天合适剂量范围又选为0.1~50mg/kg体重,更优选为50mg~1000mg/天/人。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个,例如二、三、四个剂量形式给药,这受限于给药医生临床经验及包括同时运用其他治疗手段的给药方案。
具体实施方式:
为了更好的理解本发明实质,下面用异甘草黄酮醇的药理试验及结果来说明其在制药领域中的新用途。
实施例1:异甘草黄酮醇对小鼠S180抑瘤作用的观察
无菌抽取荷S180小鼠腹水,将细胞悬液置显微镜下计数,调整细胞数为2.5×107/ml和2.0×107/ml,于小鼠右前肢腋部皮下接种瘤液0.2ml/只。次日随机分组,异甘草黄酮醇为200、100和50mg/kg三个剂量组,阳性对照组(FT207110mg/kg)和生理盐水对照组。均连续灌胃给药9天,每鼠每天灌胃体积均为0.5ml。生理盐水对照组灌胃给同体积生理盐水。末次给药后24小时处死动物,解剖瘤块称瘤重及体重,计算抑瘤率。
结果见表1,结果显示异甘草黄酮醇对小鼠S180有较强的抑瘤作用(p<0.05),作用与阳性对照组(抑制率为53.2%)相当。
表1异甘草黄酮醇对小鼠S180肉瘤生成的抑制作用
注:*,与对照相比;
实施例2:异甘草黄酮醇对小鼠Lewis肺癌自发性转移的影响
Lewis肺癌细胞株制成瘤细胞混悬液,台盼蓝计数约为1×107/mL瘤细胞。消毒小鼠右前腋,取0.2mL(约1×106-2×106个瘤细胞)接种于皮下。传代3次。在无菌条件下剥离Lewis肺癌荷瘤鼠皮下瘤块,选取生长良好的瘤组织,剪碎、称质量,用细胞匀浆器制成匀浆,按体积比1∶3加生理盐水制成瘤细胞混悬液,接种于C57BL/6J小鼠右前肢腋窝皮下,每只0.2mL(约1×106~2×106个瘤细胞)。次日随机分组,异甘草黄酮醇为200、100和50mg/kg三个剂量组,阳性对照组(FT207110mg/kg)和生理盐水对照组。均连续灌胃给药9天,每鼠每天灌胃体积均为0.5ml。生理盐水对照组灌胃给同体积生理盐水。末次给药后24小时处死动物,解剖瘤块称瘤重及体重。计算抑瘤率及病灶转移率。
在小鼠Lewis肺癌自发性转移模型上腹腔注射给予异甘草黄酮醇,结果异甘草黄酮醇能够明显抑制Lewis肺癌肿瘤的重量增长(p<0.05),并降低了出现肺转移的小鼠数(转移率),同时肺转移的数目也明显降低。结果见表2
表2异甘草黄酮醇对小鼠Lewis肺癌转移的抑制作用
*p<0.05,与对照相比
实施例3:异甘草黄酮醇对新生血管生成的抑制作用
TG(VEGFR2:GFP)系血管荧光转基因斑马鱼受精卵发育24h时,在体视显位镜下挑选正常的斑马鱼胚胎,移入96孔培养板中,每孔1枚。样孔中预先加入一定体积药物,每浓度32孔,然后用营养用水补充体积至300μl,对照为胚胎营养用水。在受精卵发育72h时,荧光显微镜观察斑马鱼体节间血管的生长情况,计算抑制率,并观察胚胎或仔鱼死亡情况。
斑马鱼胚胎的血管发育过程与人类极其相似,其背部主干血管的分支部分呈栏状排列,易观察,是观察药物对新生血管生长影响的最佳模型。肿瘤初期的生长或者病灶转移时出现的新生血管可以用斑马鱼模型进行评价。结果发现异甘草黄酮醇均能够明显抑制斑马鱼新生血管的生成(见表3),为本发明异甘草黄酮醇化合物抗肿瘤作用,提供了有利证据。同样实验条件下,其结构类似物-甘草黄酮醇,仅有微弱的血管抑制作用,与空白对照相比较,并未表现出显著性差异。
表3不同浓度异甘草黄酮醇对斑马鱼胚胎节间血管的抑制作用
注:*与对照组相比有显著性差异(P<0.05);**与对照组相比有极其显著性差异(P<0.001)
Claims (9)
1.异甘草黄酮醇在药物中的应用,其特征在于其具有抑制新生血管生成功能作用,能够通过抑制肿瘤新生血管的生成而抑制肿瘤的生长和转移,可用作抗肿瘤药物的活性组分。
2.一种含异甘草黄酮醇的抗肿瘤药物,其特征在于以异甘草黄酮醇作为抑制肿瘤生长和转移的主要活性成分,与药学上可接受的辅料、载体组合加工制成混悬型注射剂、片剂、微胶囊剂。
3.如权利要求2所述的抗肿瘤药物,其特征在于主要活性成分异甘草黄酮醇占药物总重量的10%~99%。
4.如权利要求2所述的抗肿瘤药物,其特征在于活性成分异甘草黄酮醇的制备方法如下:将甘草样品5kg,粉碎,10倍量75%乙醇回流提取3次,每次4h。提取液过滤,减压浓缩回收溶剂,合并得浸膏。乙醇浸膏用2倍量20%的乙醇适量稀释,用石油醚脱脂后,上聚酰胺柱(聚酰胺3kg,色谱柱:10cm×90cm)进行分离,先用水洗脱至流出液无色,再用20%甲醇洗脱30倍柱体积,之后换用40%甲醇洗脱至洗脱液无色。40%甲醇洗脱流份经过薄层层析检查,合并得到A、B、C三个部分,其中B部分含有目标成分。B部分经硅胶柱层析,氯仿-甲醇(3∶1,v/v)进行洗脱,收集含有目标组分的流份,再经过Sephadex L H-20凝胶色谱柱进行分离,甲醇洗脱,收集第一个色带,收集洗脱液,浓缩,析晶得到异甘草黄酮醇。
5.如权利要求4所述的抗肿瘤药物,其特征在于所制备的异甘草黄酮醇需进行超微粉碎,控制物料微粒粒径中位值在100μm以下。
6.如权利要求2所述的抗肿瘤药物,其特征在于所说的混悬型注射剂的活性组分及辅料的组成如下:按照重量比,异甘草黄酮醇1份,维生素B1 3~5份,氯化钠1.8~2.5份,海藻酸钠2.0~2.6份,聚山梨醇酯-80 0.8~1.3份,用注射用水混悬,制成混悬型注射剂。
7.如权利要求2所述的含异甘草黄酮醇的抗肿瘤药物,其特征在于所说的片剂和胶囊剂的活性组分及辅料的组成如下:按照重量比,异甘草黄酮醇1份∶乳糖或微晶纤维素0.05~0.2∶羟丙纤维素或羧甲基淀粉钠0.05~0.2;或者,异甘草黄酮醇1份∶乳糖或微晶纤维素0.03~0.08∶羟丙甲基纤维素K4M 0.15~0.4。
8.如权利要求2或5所述的含异甘草黄酮醇的抗肿瘤药物,其特征在于所说的片剂和胶囊剂的活性组分及辅料的的组成如下:按照重量比,异甘草黄酮醇1份∶乳糖或微晶纤维素0.08~0.12∶羟丙纤维素或羧甲基淀粉钠0.08~0.12;或者,异甘草黄酮醇1份∶乳糖或微晶纤维素0.05~0.07∶羟丙甲基纤维素K4M 0.2~0.3。
9.如权利要求2所述的含异甘草黄酮醇的抗肿瘤药物的应用,其特征在于可用于防治乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠癌和通常的胃肠道癌、肺癌,例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌如黑色素瘤、头颈癌、脑瘤或白血病。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110406 |