CN114028381B - 一种用于治疗卵巢癌的药物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗卵巢癌的药物及其应用，所述药物的活性成分包括三裂鼠尾草素与α‑香附酮。本发明出人意料的发现三裂鼠尾草素与α‑香附酮以特定比例进行组合，能够显著的提高治疗卵巢癌的作用，本发明的发现对于提供一种新的治疗卵巢癌的药物具有重要意义。

Description

一种用于治疗卵巢癌的药物及其应用
技术领域
本发明属于医药生物技术领域，具体涉及一种用于治疗卵巢癌的药物及其应用。
背景技术
卵巢癌是妇科肿瘤中死亡率最高的恶性肿瘤，其中90％为上皮性卵巢癌。由于卵巢癌发病隐匿，约70％患者确诊时已为晚期(FIGO分期：Ⅲ期和Ⅳ期)。外科手术之后进行紫杉醇/铂类为基础的化疗是目前晚期卵巢癌的标准治疗方案。在化疗初期，紫杉醇/铂类联合化疗方案对卵巢癌非常有效，但80％的患者最终都会复发，并对紫杉醇/铂类耐药，致使晚期卵巢癌患者的5年生存率仅为18％～30％。肿瘤细胞一旦对某种化疗药物产生耐药，也会对其他作用机制和化学结构不同的药物产生耐药，这就是多药耐药性(multidrugresistance,MDR)。肿瘤细胞在耐药的同时，其内部的基因也会发生变化，例如肿瘤细胞在耐药前无P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)表达，但其发生耐药后，P-gp往往表达增高。P-gp是一种“泵药”蛋白，肿瘤细胞中P-gp表达增高后，泵出抗肿瘤药物的能力增强。以卵巢癌为例，紫杉醇/铂类抗肿瘤药物可以杀死正常卵巢肿瘤细胞，其原因是正常肿瘤细胞无P-gp表达，抗肿瘤药物可以进入肿瘤细胞内，达到能够杀灭肿瘤细胞的浓度。但是卵巢癌肿瘤细胞P-gp表达增高后，被P-gp泵出肿瘤细胞的抗肿瘤药物增多，肿瘤细胞内的抗肿瘤药物浓度下降，达不到能够杀死肿瘤细胞的浓度，这就导致了化疗失败。另有研究发现，肿瘤细胞P-gp表达增高后，其浸润能力和转移能力增强，且肿瘤组织的病理类型也会发生改变。
卡铂可用于治疗晚期上皮来源的卵巢癌的一线治疗和其它治疗失败后的二线治疗，卡铂是继顺铂后的第二代铂抗癌药，它的化学名为cis-1,1-环丁烷二羧酸根.二氨合铂(Ⅱ)，是全世界公认的最有效的抗癌药物之一，已被WHO列为世界基本药物，收入包括我国在内的世界上大部分国家的药典中，在临床治疗癌症中得到广泛的应用。
本申请的发明人也长期致力于卵巢癌的研究并发表了多篇学术论文，例如[1]韩凤娟,国光荣.中药复方治疗Ⅲc期卵巢癌术后合并高血压及心脏病1例报告[J].中国中医药现代远程教育,2016(20):2.在该研究中，使用了包括柴胡、郁金、醋香附、茯苓、苍术。荔枝核、当归、麸炒枳壳、莲子、炒川楝子、丹参、瓜萎、炙甘草、太子参、黄芪、半枝莲在内的中药所形成的组方对疗Ⅲc期卵巢癌术后合并高血压及心脏病进行治疗取得了良好的进展。然而，中药组方存在活性成分复杂、品质难以控制等缺陷。因此，如何从上述中药组方中发掘活性成分，基于活性成分的治疗活性对卵巢癌进行治疗是本领域的技术人员亟待解决的技术问题。
针对上述问题，已有相关文献报道了从上述中药组方所使用的药材中获取活性成分单体对卵巢癌的治疗进行探索。例如，郭丽华等(半枝莲黄酮类单体对人卵巢癌SKOV3细胞增殖的影响[J].上海中医药杂志,2013,047(001):61-65.)探讨了半枝莲5个黄酮类单体(汉黄芩素,野黄芩苷,芹菜素,木犀草素和黄芩素)及与卡铂联用对人卵巢癌SKOV3细胞增殖抑制的影响.方法应用MTT法检测半枝莲5个黄酮类单体对SKOV3细胞增殖的抑制能力,根据IC50筛选抑制能力最强的单体；光学显微镜下观察梯次浓度的筛选单体和卡铂对SKOV3细胞的形态学影响；采用MTT,凋亡试剂检测筛选单体与卡铂联用对SKOV3细胞增殖的抑制和凋亡的影响.结果与阴性对照组比较,半枝莲5个黄酮类单体可明显抑制SKOV3细胞增殖,差异有统计学意义(P0.05),除芹菜素呈拱形变化趋势外,其余单体抑制作用均呈浓度依赖性,其中汉黄芩素48h的IC50值最低.梯次浓度的汉黄芩素作用48h后细胞形态渐呈松针样改变,而卡铂渐呈圆形或碎片状.汉黄芩素与卡铂联用对SKOV3细胞增殖的抑制作用明显优于卡铂组(P0.01),呈时间依赖性；且细胞凋亡较卡铂组明显增多.结论半枝莲5个黄酮类单体对SKOV3细胞增殖均具有明显抑制作用,其中汉黄芩素作用最强.汉黄芩素可增强卡铂的细胞毒作用.
此外，梁晨等(半枝莲化学成分研究[J].中草药,2016(24).)研究了半枝莲Scutellaria barbata地上部分的化学成分.方法通过AB-8大孔吸附树脂、硅胶、聚酰胺和SephadexLH-20柱色谱等多种手段进行分离,采用核磁共振等波谱技术对化合物结构进行鉴定.结果从半枝莲95％乙醇提取物中分离鉴定了14个黄酮类化合物,分别为高车前素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸甲酯(1)、芹菜素(2)、野黄芩苷(3)、野黄芩素(4)、木犀革素(5)、野黄芩苷甲酯(6)、异高山黄芩素-8-O-β-D-葡萄糖醛酸-6"-甲酯(7)、芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷-6"-甲酯(8)、4"-羟基汉黄芩素(9)、5,4"-二羟基-6,7,3",5"-四甲氧基黄酮(10)、异高山黄芩素(11)、6-羟基木犀草素(12)、5-羟基-6,7,3",4"-四甲氧基黄酮(13)、三裂鼠尾草素(14)。
然而，如何从本申请发明人所公开的组方中进一步发掘活性成分以治疗卵巢癌仍然是本领域亟待解决的技术问题。本发明正是基于这一技术问题出发，经过艰苦卓绝的创造性劳动，出人意料的发现三裂鼠尾草素与α-香附酮以特定比例进行组合，能够显著的提高治疗卵巢癌的作用。
发明内容
为了治疗卵巢癌，本发明提供一种用于治疗卵巢癌的药物及其应用。具体而言，本发明拟采用如下的技术方案：
本发明一方面涉及一种用于治疗卵巢癌的药物，其活性成分包括三裂鼠尾草素与α-香附酮。
在本发明的一个优选实施方式中，所述三裂鼠尾草素与α-香附酮的用量比优选为重量比1-2.5：1，优选为重量比1.5-2.2：1，特别优选为重量比1.8-2.2：1。
在本发明的一个优选实施方式中，所述药物含有或者不含有其它治疗卵巢癌的活性成分。
在本发明的一个优选实施方式中，所述化合物被制备成药学上可接受的制剂。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述药学上可接受的制剂为口服制剂，例如，片剂、胶囊剂、液体制剂、缓释制剂。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述药学上可接受的制剂为注射制剂。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述药学上可接受的制剂还包括药学上可接受的辅料。
本发明另一方面还涉及上述药物的应用，所述应用是指在制备治疗卵巢癌的药物中的应用。
在本发明的一个优选实施方式中，所述药物被用于抑制卵巢癌细胞生长。
有益效果
虽然已知三裂鼠尾草素具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤生长等多种药理活性，然而，本发明出人意料的发现三裂鼠尾草素与α-香附酮以特定比例进行组合，能够显著的提高治疗卵巢癌的作用，本发明的发现对于提供一种新的治疗卵巢癌的药物具有重要意义。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
实施例1
本发明所使用三裂鼠尾草素与α-香附酮均商购于试剂公司，其化学结果如下：
Figure BDA0003401147060000051
以特定比例进行组合，能够显著的提高治疗卵巢癌的作用
试验方法：分别选择对数期生长较好的SKOV3细胞和HO-8910细胞，在经过胰酶消化和PBS清洗后，用含10％FBS的RPMI1640培养基悬浮，以1×105个/ml的密度接种于两个96孔板中，随机分组(每组8个复孔)，培养24h后，对各组细胞分别添加药物，对照组给予等量培养基，给药方案如下：
给药组1：给予终浓度100μg/L的三裂鼠尾草素，
给药组2：给予终浓度50μg/L的三裂鼠尾草素，
给药组3：给予终浓度50μg/L的α-香附酮，
给药组4：给予终浓度100μg/L的α-香附酮，
给药组5：给予终浓度100μg/L的三裂鼠尾草素+50μg/L的α-香附酮，
给药组6：给予终浓度50μg/L的三裂鼠尾草素+50μg/L的α-香附酮，
给药组7：给予终浓度50μg/L的三裂鼠尾草素+100μg/L的α-香附酮，
给药组8：给予终浓度100μg/L的三裂鼠尾草素+100μg/L的α-香附酮。
在给药后，置于常规5％CO2培养箱中进行培养，培养48h后采用MTT法测定各组细胞活性。
细胞活性＝给药组细胞OD值/对照组细胞OD值×100％
实验结果如下表1所示。
表1：细胞活性实验结果
组别 SKOV3细胞活性 金氏公式q值 HO-8910细胞 金氏公式q值
对照组 100％ - 100％ -
给药组1 67±5％ - 72±4％ -
给药组2 78±4％ - 73±5％ -
给药组3 92±3％ - 89±4％ -
给药组4 87±4％ - 84±3％ -
给药组5 23±6％ 2.01 31±5％ 1.92
给药组6 52±5％ 1.71 49±4％ 1.46
给药组7 63±7％ 1.15 58±6％ 1.86
给药组8 32±5％ 1.63 37±5％ 1.59
根据上述结果，为了评价药物联用组的协同作用，采用金氏公式对给药组5-8进行协同作用指数评价，经计算给药组5的对于两个卵巢癌系细胞系的协同作用指数为2.01或1.92；给药组6和给药组8的协同作用指数接近，而给药组7的协同作用指数较低。由此可知三裂鼠尾草素与α-香附酮的用量比优选为重量比1-2.5：1，优选为重量比1.5-2.2：1，特别优选为重量比1.8-2.2：1。
实施例2药物对卵巢癌裸鼠模型的影响
取4-6周龄的裸鼠，在无病原体环境下饲养一周后随机分组，取对数生长期的SKOV3细胞制备单细胞悬液，浓度为107个/ml，然后将100μL细胞悬液接种到裸鼠一侧腹部皮下。然后采用腹腔注射方式进行给药，给药组1按照100μg/kg给予三裂鼠尾草素，给药组2按照50μg/kg给予α-香附酮，给药组3给予100μg/kg三裂鼠尾草素+50μg/kgα-香附酮，模型组给予等量生理盐水。隔天给药一次，首次给药28天后，处死裸鼠，取出裸鼠皮下肿瘤组织，去除血液后进行称重，然后计算各给药组的抑瘤率，抑瘤率＝(模型组肿瘤重量-给药组肿瘤重量)/模型组肿瘤重量×100％。实验结果如下表2所示。
表2：给药组抑瘤率实验结果
组别 肿瘤重量(g) 抑瘤率(％)
对照组 3.82±0.53 -
给药组1 2.35±0.45 38.5
给药组2 3.42±0.50 10.5％
给药组3 1.53±0.41 60.0％
根据上述结果可知，三裂鼠尾草素与α-香附酮以2：1的重量比给药，能够有效的提高卵巢癌的抑瘤率，由此说明该药物组合物能够用于治疗卵巢癌。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (7)

1.一种用于治疗卵巢癌的药物，其活性成分包括三裂鼠尾草素与α-香附酮；所述三裂鼠尾草素与α-香附酮的重量比为1.5-2.2：1。
2.根据权利要求1所述的药物，所述三裂鼠尾草素与α-香附酮的重量比为1.8-2.2：1。
3.根据权利要求1或2所述的药物，所述药物被制备成药学上可接受的制剂。
4.根据权利要求3所述的药物，所述药学上可接受的制剂为口服制剂。
5.根据权利要求3所述的药物，所述药学上可接受的制剂为注射制剂。
6.根据权利要求3所述的药物，所述药学上可接受的制剂还包括药学上可接受的辅料。
7.权利要求1-6任意一项所述药物在制备治疗卵巢癌的药物中的应用。
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