CN101143148B - 重楼皂甙ⅰ及其衍生物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种重楼皂甙I及其衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述重楼皂甙I的化学名为：4-O-呋喃阿拉伯糖基-2-O-吡喃鼠李糖基-β-D-吡喃葡萄糖基薯蓣皂苷，分子式为C44H70O16。本发明制备的药物还含有制剂允许的药物赋形剂或载体。本发明主要在制备治疗肺癌和白血病药物中的应用。具有抗癌效果强，经动物实验证实，重楼皂甙I抑制肺癌细胞生长效果明显优于目前临床上常用的化疗药物顺铂。而且毒副作用轻，体外细胞培养体系实验证实，重楼皂甙I及其衍生物在抗肿瘤剂量下对正常人造血细胞生长没有明显毒副作用，优于常规化疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及重楼皂甙衍生物，具体涉及重楼皂甙I及其衍生物在制备治疗肺癌、白血病和其它肿瘤性疾病药物中的应用。
技术背景
肺癌发生于支气管粘膜上皮，亦称支气管癌。据统计，肺癌是全球最常见的癌症之一，具有极高的死亡率。世界上每30秒钟就有1人死于肺癌，每年有120万新增病例。肺癌也是我国发病率最高的癌症，年发病率为每10万人中有35人患肺癌。每天，全球有3,000多人因患肺癌而死。肺癌早期隐匿性大，症状出现晚，癌细胞往往已经扩散到身体的其它脏器，只有少于5％～15％的患者被诊断出肺癌后能存活5年以上，大部分患者在发病六个月内死亡。此外，对于晚期肺癌的治疗而言，目前可选择的方案有限，化疗仍然是主要手段。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的一种最常见形式，占所有肺癌种类的比例超过80％，该疾病患者的平均预期寿命只有8至10个月。过去10多年里，阿瓦斯丁(avastin)，一种人单克隆抗体，以血管内皮生长因子为靶标，是目前唯一种可以延长晚期肺癌患者20％的生存时间的一线治疗药物。
白血病是一类常见的严重危害人类健康的造血系统恶性肿瘤，在我国白血病每年的发病率为3-4/10万，为成人恶性肿瘤的第七位，儿童及青少年恶性肿瘤的首位。白血病的确切病因与发病机制迄今并不明确，其发病机制之一是由于造血干细胞的分化、凋亡受阻，导致细胞无限制增殖所致，诱导白血病细胞凋亡是许多抗白血病细胞作用的环节。目前治疗主要以联合化疗和骨髓移植为主， 约80％左右患者经诱导化疗可获得缓解，为进一步实行造血干细胞移植和长期生存提供了可能。但化疗药物均是细胞毒性药物，可引起相关脏器(心、肺、肝、肾、消化道等)毒性损害，甚至功能衰竭。化疗药物导致肿瘤细胞大量破坏，可引发肿瘤溶解综合征。部分化疗药物可产生少见的并发症，如出血性膀胱炎、阿糖胞苷综合征等。亦有部分患者由于肿瘤细胞耐药，经化疗不能缓解。因此研究一种低毒高效的药物是白血病研究的一个重要内容之一。从天然中草药中筛选新的抗肿瘤药物已被证实是一条切实可行的思路。在过去 30多年中，我国科技工作者已成功筛选出多种具有抗肿瘤作用的小分子化合物，如高三尖杉酯碱、长春新碱、全反式维甲酸、亚砷酸等等，并且已在临床广泛应用。这些小分子化合物不仅本身具有明显抗肿瘤和抗白血病疗效，而且还为设计新的更有效的药物提供模板。
重楼，又称七叶一枝花，蚤休，在中医中已有上千年的历史，是抗癌中药配方中的常用药物，历史资料显示重楼具有多种药理学活性，主要有抗菌消炎、止痛镇定及抗肿瘤作用，但是其总提取物或者单体提取物的抑制肿瘤的具体机制仍然不是很清楚。近来重楼中提取的甾体皂甙结构的多样性及其多种生物活性引起研究者的注意，已有许多关于从其根茎提取甾体皂甙的报道。比如七叶一枝花水煎剂，剂量25mg/(kg.d)×10d腹腔注射，对小鼠肉瘤(S37)及小鼠肝癌实体型(HepS)的抑制率均可达到40％～50％。七叶一枝花的正丁醇提取液(总皂甙)对动物肿瘤也有抑制作用；皂甙I和VI对白血病(P388)和小鼠淋巴白血病(L1210)有细胞毒作用。对重楼中提取的单体也有研究，，Mei-Sze Lee等报道单体重楼皂甙D对乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-23 1有很好的诱导凋亡的作用(Cancer Biology&Therapy.2005，4：1248-1254.)，重楼皂甙D对肝癌细胞的研究也有报道(Cancer Letters.2005，217：203-211)。
重楼皂甙I，英文名Polyphyllin I。中文学名：4-O-呋喃阿拉伯糖基-2-O-吡喃鼠李糖基-β-D-吡喃葡萄糖基薯蓣皂苷。英文学名Diosgenyl-4-O-α-L-arabinofuranosyl-2-O-α-L-rhamnopyranosyl-β-D-glucopyranoside，分子式为C44H70O16(化学结构见图1)，分子量为854。迄今为止，还没有关于重楼皂甙I及其衍生物在制备治疗肺癌和白血病药物中的应用的研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供重楼皂甙I及其衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述重楼皂甙I的化学名为：4-O-呋喃阿拉伯糖基-2-O-吡喃鼠李糖基-β-D-吡喃葡萄糖基薯蓣皂苷，分子式为C44H70O16。本发明制备的药物还含有制剂允许的药物赋形剂或载体。所制备的药物还含有其他抗肿瘤药物。
本发明所述的重楼皂甙I及其衍生物主要在制备治疗肺癌和白血病药物中的应用。经过对很多化合物进行了研究，结果发现重楼皂甙I具有诱导肺癌细胞和白血病细胞凋亡，抑制肺癌细胞和白血病细胞生长的作用。
所述的重楼皂甙I及其衍生物药物可按本制剂领域已知方法制成肠道或非 肠道组合药的剂型。制剂形式主要包括液体制剂、颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、滴丸剂或注射剂。
制剂的给药形式主要包括口服给药或注射给药。
给药剂量可根据药物的药效和毒性而定，一般静脉给药为1-10mg/kg体重/每天，口服10-100mg/kg体重/每天。
本发明所述的重楼皂甙I及其衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用的有益效果如下：(1)抗癌效果强。经动物实验证实，重楼皂甙I抑制肺癌细胞生长效果明显优于目前临床上常用的化疗药物顺铂。(2)毒付作用轻。体外细胞培养体系实验证实，重楼皂甙I及其衍生物在抗肿瘤剂量下对正常人造血细胞生长没有明显毒付作用，优于常规化疗药物。
附图说明
图1为重楼皂甙I对七株不同人白血病细胞的增殖抑制作用。
图2为重楼皂甙I对正常人骨髓和外周血的增殖抑制作用。
图3为肺癌荷瘤小鼠腹腔分别注射重楼皂甙I(PPI)、化疗药物顺铂(DDP)和磷酸盐缓冲液(PBS)后肿瘤生长曲线。
图4为肺癌荷瘤小鼠腹腔分别注射重楼皂甙I(PPI)、化疗药物顺铂(DDP)和磷酸盐缓冲液(PBS)后肿瘤重量。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。
实施例1：重楼皂甙I对人肺癌细胞的增殖抑制作用测定。
(1)实验材料
细胞株：人肺癌细胞系：A549、NCI-H460和SK-MES-1人细胞系购自中国科学院上海细胞库
试剂：重楼皂甙I购自中国药品生物制品检定所
仪器：细胞培养箱，酶标仪
(2)实验方法
取生长良好的肿瘤细胞8000个，接种到96孔细胞培养板孔内。培养液为含10％胎牛血清的DMEM高糖细胞培养液。置二氧化碳(5％CO2)细胞培养箱37℃培养24小时后，加入不同浓度的重楼皂甙I，混匀后，继续置二氧化碳(5％CO2)细胞培养箱37℃培养72小时。然后用MTT法测定活细胞浓度，并计算出重楼皂甙I作用的50％有效抑制浓度(IC50)。在本实验中重楼皂甙I的IC50是指用此浓度的重楼皂甙I处理细胞后使细胞数下降到对照(不加药 物处理)的50％。
(3)实验结果
实验结果证明重楼皂甙I对A549、NCI-H460和SK-MES-1肺癌细胞在体外具有明显生长抑制作用，其72小时IC50在1.0-2.5μg/ml之间。详细资料参见附表1。
表1重楼皂甙I对三种人肺癌细胞系A549、NCI-H460及SK-MES-1体外增殖抑制率
注：不同浓度的重楼皂甙I对细胞的抑制率与对照组比较(对照设定为零抑制率)，图中每个数据代表六个平行实验孔的平均值。
实施例2：重楼皂甙I对七株不同人白血病细胞的增殖抑制作用测定。
(1)实验材料
细胞株：人白血病细胞系：人慢性髓系白血病细胞系敏感株K562-S和耐格列卫的K562-G01细胞、人单核细胞白血病细胞系：THP1和U937、人原始粒细胞系白血病KG-1、人T淋巴细胞白血病细胞系H9及人B淋巴细胞白血病细胞系Raji购自中国科学院上海细胞库。
试剂：重楼皂甙I购自中国药品生物制品检定所
仪器：细胞培养箱，酶标仪
(2)实验方法
取生长良好的肿瘤细胞8000个，接种到96孔细胞培养板孔内。培养液为 含10％胎牛血清的RPMI-1640细胞培养液。置二氧化碳(5％CO2)细胞培养箱37℃培养24小时后，加入不同浓度的重楼皂甙I，混匀后，继续置二氧化碳(5％CO2)细胞培养箱37℃培养48小时。然后用MTT法测定活细胞浓度，并计算出重楼皂甙I作用的50％有效抑制浓度(IC50)。在本实验中重楼皂甙I的IC50是指用此浓度的重楼皂甙I处理细胞后使细胞数下降到对照(不加药物处理)的50％。
(3)实验结果
，实验结果证明重楼皂甙I能明显抑制所测定的7株不同人白血病细胞系K562、K562-G01、THP1、U937、KG-1、H9和Raji细胞的增殖，其48小时50％生长抑制值分别为1.34μM，1.86μM、1.18μM、1.72μM、1.88μM、0.89μM和1.39μM。详细资料参见附图1。
实施例3：重楼皂甙I对正常人造血细胞生长影响测定。
(1)实验材料
正常人血细胞：正常人血细胞来自健康志愿者外周血
试剂：重楼皂甙I购自中国药品生物制品检定所
仪器：细胞培养箱，酶标仪
(2)实验方法
抽取健康志愿者外周血。单个核细胞用Ficoll-Paque分离并悬浮于RPMI-1640培养液(含10％胎牛血清)，将细胞浓度调整到1×106/ml，接种到96孔细胞培养板内，每孔0.2ml，加入不同浓度重楼皂甙I，置二氧化碳(5％CO2)细胞培养箱37℃培养48小时。然后用MTT法测定活细胞浓度，并计算出重楼皂甙I作用的50％有效抑制浓度(IC50)。
(3)实验结果
实验结果证明重楼皂甙I对正常人骨髓细胞和外周血细胞的IC50值分别为71.1μM和29.1μM，明显高于重楼皂甙I对人肺癌细胞和人白血病细胞。详细结果参见附图2。
实施例4：重楼皂甙I对人肺癌细胞裸鼠体内异种移植瘤生长影响测定。
(1)实验材料
实验动物：裸鼠购于中国科学院上海动物中心
试剂：重楼皂甙I购自中国药品生物制品检定所
仪器：细胞培养箱
(2)实验方法
取7周龄裸鼠18只，在其背部皮下接种人肺癌细胞A5495×107/每只鼠。24小时后，随机分A、B、C 3组，每组6只。A组腹腔注射重楼皂甙I，剂量为1.5mg/kg，每天2次，连用10天。B组腹腔注射常规化疗药物顺铂，剂量为1.0mg/kg连用10天。C组腹腔注射PBS，连用10天设为对照组。共观察30天，期间测量裸鼠瘤重、体重以及活动与饮食等情况。实验结束时，处死小鼠，取肿瘤组织，测实际重量。
(3)实验结果
实验结果证明重楼皂甙I对人肺癌裸鼠体内异种移植瘤生长具有明显抑制作用，抑瘤率高达92.37％，而常规化疗药物顺铂治疗组抑瘤率为45.71％左右。这些实验结果证实，重楼皂甙I对人肺癌裸鼠体内异种移植瘤生长具有明显抑制作用，并且明显优于常规化疗药物顺铂组。详细结果参见附图3和附图4。图3为肺癌荷瘤小鼠腹腔分别注射重楼皂甙I(PPI)、化疗药物顺铂(DDP)和磷酸盐缓冲液(PBS)后肿瘤生长曲线。横坐标为时间(天)，纵坐标为肿瘤体积(立方毫米)。图4为肺癌荷瘤小鼠腹腔分别注射重楼皂甙I(PPI)、化疗药物顺铂(DDP)和磷酸盐缓冲液(PBS)后肿瘤重量。
Claims (1)
1.一种重楼皂甙I在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述重楼皂甙I的英文名为Polyphyllin I，分子式为C44H70O16，其特征在于，在制备治疗因NCI-H460或SK-MES-1肿瘤细胞增殖引起的肺癌药物中的应用，所制备的药物还含有制剂允许的药物赋形剂或载体。
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