CN105796580A - 一种蛋白酶体活性抑制剂pi在制备防治骨肉瘤药物或保健食品中的应用 - Google Patents

一种蛋白酶体活性抑制剂pi在制备防治骨肉瘤药物或保健食品中的应用 Download PDF

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杨燕萍
王拥军
常君丽
刘书芬
王洪伸
赵东峰
王显阳
施杞
王成龙
赵永见
杨志烈
梁倩倩
舒冰
崔学军
李晨光
卞琴
徐浩
卢盛
贾友冀
唐德志
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本发明属医药技术领域，涉及一种蛋白酶体活性抑制剂PI在制备预防和治疗原发性和继发性骨肉瘤药物或保健食品中的应用。本发明的实验结果显示，所述的蛋白酶体抑制剂PI，对蛋白酶体的糜蛋白酶(CT)样活性具有选择性抑制作用；所述蛋白酶体抑制剂PI通过抑制NF-κB通路和活化未折叠蛋白反应(UPR)/内质网(ER)应激在骨肉瘤细胞中的信号级联反应等诱导骨肉瘤细胞凋亡；同时，所述PI通过下调c-Myc等信号通路来调节骨肉瘤细胞的细胞周期和生长；另一方面，所述PI通过下调Vimentin、Snail、Slug和上调E-cadherin表达逆转骨肉瘤细胞的EMT。结果表明，所述PI作为一种新型的天然蛋白酶体抑制剂，具有预防和治疗骨肉瘤的潜力，可用于制备预防和治疗原发性和继发性骨肉瘤药物或保健食品。

Description

一种蛋白酶体活性抑制剂PI在制备防治骨肉瘤药物或保健食品中的应用
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种蛋白酶体活性抑制剂PI在制备防治骨肉瘤药物或保健食品中的应用，具体涉及一种蛋白酶体活性抑制剂PI在制备预防和治疗原发性和继发性骨肉瘤药物或保健食品中的应用。
背景技术
目前已知，骨肉瘤是一种儿童和青少年最常见的高度恶性肿瘤；所述骨肉瘤的发生发展不仅是细胞增殖失控、分化异常的结果,更重要的是与细胞凋亡失衡有关。在其发展过程中存在着凋亡程序被抑制,细胞周期调控被破坏,从而导致恶性增生。
当前研究发现，天然产物及其衍生物具有不同结构和潜在治疗效果，越来越多用于预防和治疗癌症；而临床和实验研究表明，蛋白酶体抑制剂作为新型抗癌试剂很好的前途。
发明内容
本发明的目的是提供一种蛋白酶体活性抑制剂PI在制备防治骨肉瘤药物或保健食品中的应用，具体涉及一种蛋白酶体活性抑制剂PI在制备预防和治疗原发性和继发性骨肉瘤药物或保健食品中的应用。
本发明中，所述蛋白酶体活性抑制剂PI的结构式为
其为从重楼中提取的一种活性化合物；
所述的蛋白酶体抑制剂PI，对蛋白酶体的糜蛋白酶(CT)样活性具有选择性抑制作用；所述蛋白酶体抑制剂PI通过抑制NF-κB通路和活化未折叠蛋白反应(UPR)/内质网(ER)应激在骨肉瘤细胞中的信号级联反应等诱导骨肉瘤细胞凋亡；同时，所述PI通过下调c-Myc等信号通路来调节骨肉瘤细胞的细胞周期和生长；另一方面，所述PI通过下调Vimentin、Snail、Slug和上调E-cadherin表达逆转骨肉瘤细胞的EMT。
本发明中，所述PI于患处体液中的有效作用浓度可为0.625-2.5mM；
所述PI可制备通过直接作用于NF-κB通路和c-Myc等信号通路、抑制蛋白酶体活性的药物；
所述PI与药物学上可接受的药物辅料混合形成各种形式的散剂、膏剂，粉剂，针剂、水剂或注射剂等；
所述预防和治疗骨肉瘤药物或保健食品是指所述PI作为活性成份用于制备治疗与治疗骨肉瘤的药物或保健食品中；
所述骨肉瘤包括原发性和继发性；
在使用时，可采取皮下、静脉注射或肛肠给药；注射液可任意选用生理盐水、葡萄糖、稳定剂、防腐剂、悬浮剂或乳化剂等。
本发明的实验结果显示，所述PI为一种新型的蛋白酶体抑制剂，在纯化的人蛋白酶体和培养的骨肉瘤细胞中均表现出对蛋白酶体的糜蛋白酶(CT)样活性具有选择性抑制作用；实验结果进一步显示，所述PI抑制MG-63、Saos-2、U-2OS骨肉瘤细胞增殖，迁移和侵袭活力，并导致其S期阻滞和细胞凋亡；此外，本发明还验证了PI上述功能所涉及的分子靶点和信号通路，发现所述PI通过抑制NF-κB通路和活化未折叠蛋白反应(UPR)/内质网(ER)应激在骨肉瘤细胞中的信号级联反应、下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL表达、上调促凋亡蛋白Bax和Bak表达诱导骨肉瘤细胞凋亡；同时，本发明还证明所述PI通过下调c-Myc、CyclinB1,CyclinD1和CDK1调节骨肉瘤细胞的细胞周期和生长；最后，本发明发现PI通过下调Vimentin、Snail、Slug和上调E-cadherin表达逆转骨肉瘤细胞的EMT，所述PI抑制骨肉瘤细胞在小鼠骨肉瘤胫骨移植模型中生长；上述实验结果表明，所述PI作为一种新型的天然蛋白酶体抑制剂，具有预防和治疗骨肉瘤的潜力，可用于制备预防和治疗原发性和继发性骨肉瘤药物或保健食品。
附图说明
图1显示了所述PI的结构式及对蛋白酶体活性抑制作用，其中，
A：PI的结构式，
B：采用相同纯化的人20S蛋白酶体检测PGPH和胰蛋白酶样活性的抑制效果；
C：PI呈浓度依赖性的方式显著抑制三个骨肉瘤细胞中的蛋白酶体CT样活性；
D：PI呈时间依赖性的方式显著抑制三个骨肉瘤细胞中的蛋白酶体CT样活性；
E：1.25μMPI处理的MG-63，Saos-2和U-2OS骨肉瘤细胞中泛素化蛋白的积累呈时间依赖性。
图2显示了用不同浓度PI(0-2.5μM)处理MG-63，Saos-2和U-2OS骨肉瘤细胞不同时间后的细胞凋亡检测结果，其中，
A：PI呈剂量依赖性诱导凋亡细胞增加：
B：1.25μM的PI处理6小时骨肉瘤细胞几乎所有的PARP均被裂解；
C：1.25μMPI时间依赖性的诱导caspase-3的活性增加；
D：PI处理过的细胞在细胞周期的S期比例增加。
图3显示了NF-κB活化/核易位检测试剂盒测定NF-κB的核转位，后采用荧光显微镜观察情况，其中，
A：MG-63骨肉瘤细胞用0.625μM的PI处理后，NF-κBp65蛋白的核转位减少；
B：三种骨肉瘤细胞磷酸化ERK1/2，IκBα和NF-κBp65呈时间依赖性下调；
C:PI通过诱导ERK1/2信号的失活抑制骨肉瘤细胞的NF-κB活性；
D:采用1.25的PIμM处理MG-63，Saos-2和U-2OS骨肉瘤细胞造成UPR的PERK支路呈时间依赖性活化，并上调ATF4和GADD153(CHOP)转录因子的含量。
图4显示了PI逆转人体骨肉瘤细胞上皮-间质转化(EMT)诱导的细胞活力/增殖/迁移和侵袭能力的增强，其中，
A:PI以剂量和时间依赖的方式对三种骨肉瘤细胞的生存力具有很强的抑制作用；
B:PI以剂量和时间依赖的方式对三种骨肉瘤细胞的增殖具有很强的抑制作用；
C:PI以剂量依赖的方式显著抑制骨肉瘤细胞的迁移；
D:PI以剂量依赖的方式显著抑制骨肉瘤细胞的侵袭；
E:随时间延长，PI显著上调E-cadherin，下调Vimentin，核蛋白Snail、Slug表达也下调；
F:PI抑制抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的表达，同时增加促凋亡蛋白Bax和Bak的表达。
图5显示了MG-63细胞注入产生溶骨性骨恶性肿瘤，PI不能完全消除，但可抑制肿瘤的形成，其中，
A:X射线检测；
B:显微CT图像检测。
具体实施方式
实施例1
所述PI为一种新型的天然蛋白酶体抑制剂，能选择性抑制纯化的人20S蛋白酶体和细胞中蛋白酶体糜蛋白酶(CT)样活性：所述PI(结构如图1A所示)为从清热解毒中药重楼中提取的天然产物；所述PI对蛋白酶体活性有抑制作用，本实施例首先采用人纯化的20S蛋白酶体，用不同浓度的PI对蛋白酶活性进行测定，结果显示，纯化的人类20S蛋白酶体的CT活性显著被PI抑制；为进一步确定所述PI抑制蛋白酶体CT-样活性的特异性，采用相同纯化的人20S蛋白酶体检测PGPH和胰蛋白酶样活性的抑制效果，结果如图1B所示，表明所述PI对纯化的人类20S蛋白酶体的CT-样活性的抑制作用是特异性的；然后，本实验检测了PI是否会抑制骨肉瘤细胞蛋白酶体活性：MG-63，Saos-2和U-2OS骨肉瘤细胞用不同浓度的PI(0-2.5μM)处理不同时间(0-36h)，使用Z-Gly-Gly-Leu-AMC底物对蛋白酶体CT-样活性进行测定，并进一步检测了在MG-63，Saos-2和U-2OS细胞中泛素化蛋白(UB-PRS)的积累，结果发现，所述PI呈浓度依赖性(如图1C所示)和时间依赖性(如图1D所示)的方式显著抑制三个骨肉瘤细胞中的蛋白酶体CT样活性，与该结果相一致的是1.25μMPI处理的MG-63，Saos-2和U-2OS骨肉瘤细胞中泛素化蛋白的积累呈时间依赖性(如图1E所示)。
实施例2
所述PI诱导人骨肉瘤细胞发生细胞凋亡，并使细胞周期阻滞在S期：有文献报道，在肿瘤细胞中蛋白酶体活性抑制剂在诱导细胞凋亡过程中有重要作用；因此，推测所述PI可有效诱导骨肉瘤细胞的凋亡。本实验检测了用不同浓度PI(0-2.5μM)处理MG-63，Saos-2和U-2OS骨肉瘤细胞不同时间后的细胞凋亡，分别通过流式细胞术检测凋亡率、caspase-3活性水平、活化的(被剪切的)caspase-3和PARP；此外，凋亡的细胞用FITC标记的Annexin-V和碘化丙啶染色细胞后通过流式细胞术进行定量；早期细胞凋亡和晚期细胞凋亡百分率之和作为结果进行分析；所有3种类型的细胞，所述PI呈剂量依赖性诱导凋亡细胞增加(如图2A所示)，效应蛋白的分析表明，所述PI(1.25μM)在MG-63，Saos-2和U-2OS骨肉瘤细胞中诱导了更多裂解的caspase-3(P17)和PARP(P89)，且所述片段随着时间的推移增加；1.25μM的PI处理6小时骨肉瘤细胞几乎所有的PARP均被裂解(结果如图2B所示)；1.25μMPI时间依赖性的诱导了caspase-3的活性增加(如图2C所示)；为确定所述PI是否可抑制骨肉瘤细胞周期的进程，本发明采用MG-63，Saos-2和U-2OS细胞用0.625μM的PI处理24小时，细胞周期的分分析通过碘化丙啶染色流式细胞仪检测进行分析，结果如图2D所示，与对照相比PI处理过的细胞在细胞周期的S期比例增加，结果表明，所述PI显著诱导骨肉瘤细胞凋亡、阻滞细胞周期进程。
实施例3
PI通过阻断骨肉瘤细胞中NF-κB核转位抑制NF-κB信号级联反应：采用NF-κB活化/核易位检测试剂盒测定NF-κB的核转位，随后用荧光显微镜观察；MG-63骨肉瘤细胞用0.625μM的PI处理后，NF-κBp65蛋白的核转位减少了(紫色荧光)(如图3A所示)；同时，采用Western印迹研究所述PI诱导骨肉瘤细胞NF-κB信号传导抑制的关键因子的表达，观察到三种骨肉瘤细胞磷酸化ERK1/2，IκBα和NF-κBp65呈时间依赖性下调(如图3B所示)；此外，通过核蛋白和胞浆蛋白研究，结果显示，所述PI可减少NF-κBp65蛋白在骨肉瘤细胞中的核转位；上述结果表明，所述PI通过诱导ERK1/2信号的失活抑制骨肉瘤细胞的NF-κB活性(如图3C所示)。
实施例4
PI增加了内质网应激(ERstress)从而活化未折叠蛋白反应(UPR)：本实施例进行了相关的蛋白的Westernblot分析；采用用1.25的PIμM处理MG-63，Saos-2和U-2OS骨肉瘤细胞造成UPR的PERK支路呈时间依赖性活化，如BiP、磷酸化eIF2α的表达增加，且上调了ATF4和GADD153(CHOP)转录因子的含量(如图3D所示)。
实施例5
所述PI逆转人体骨肉瘤细胞上皮-间质转化(EMT)诱导的细胞活力/增殖/迁移和侵袭能力的增强：所述PI以剂量和时间依赖的方式对三种骨肉瘤细胞的生存力(如图4A所示)和增殖(如图4B所示)具有很强的抑制作用；使用xCELLigenceRTCADP系统检查了PI对骨肉瘤细胞迁移和侵袭的影响，结果表明，所述PI以剂量依赖的方式显著抑制骨肉瘤细胞的迁移(如图4C所示)和侵袭(如图4D所示)；此外，采用MG-63，Saos-2和U-2OS细胞暴露于PI(1.25μM)，用Western检测总细胞裂解物和核蛋白提取物，结果如图4E所示，随时间延长，PI显著上调E-cadherin，下调Vimentin。核蛋白Snail、Slug表达也下调；上述结果表明，所述PI通过抑制骨肉瘤细胞内在NF-κB信号传导作用，具有独特的抗EMT作用，从而导致肿瘤活力、增殖、迁移和侵袭受到抑制。
实施例6
所述PI通过调节NF-κB和UPR的表达抑制细胞周期进程、诱导细胞凋亡：Western检测了PI处理的骨肉瘤细胞中，NF-κBp65和UPR参与细胞凋亡和细胞周期进展的主要靶蛋白的表达；所述PI抑制抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的表达，同时增加促凋亡蛋白Bax和Bak的表达(如图4F所示)。
实施例7
所述PI抑制体内骨肉瘤生长：MG-63细胞直接注射到裸鼠胫骨；从骨肉瘤细胞接种后第14天，给小鼠腹腔内注射PI(2.5毫克/千克/天或3.5毫克/千克/天)或生理盐水，共8周；MG-63细胞注入产生溶骨性骨恶性肿瘤；所述PI不能完全消除，但可抑制肿瘤的形成；通过X射线(如图5A所示)和显微CT图像检测(如图5B所示)，未经所述PI治疗的小鼠表现出高度侵袭性肿瘤破坏，且导致骨质流失；与此相反，所述PI治疗的小鼠有一定的结构破坏，但肿瘤仍然局限在骨髓腔内，骨架构完整(如图5A和5B所示)。
上述实施例的结果显示，所述PI为一种新型的蛋白酶体抑制剂，在纯化的人蛋白酶体和培养的骨肉瘤细胞中均表现出对蛋白酶体的糜蛋白酶(CT)样活性具有选择性抑制作用；实验结果进一步显示，所述PI抑制MG-63、Saos-2、U-2OS骨肉瘤细胞增殖，迁移和侵袭活力，并导致其S期阻滞和细胞凋亡；此外，本发明还验证了PI上述功能所涉及的分子靶点和信号通路，发现所述PI通过抑制NF-κB通路和活化未折叠蛋白反应(UPR)/内质网(ER)应激在骨肉瘤细胞中的信号级联反应、下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL表达、上调促凋亡蛋白Bax和Bak表达诱导骨肉瘤细胞凋亡；同时，本发明还证明所述PI通过下调c-Myc、CyclinB1,CyclinD1和CDK1调节骨肉瘤细胞的细胞周期和生长；最后，本发明发现PI通过下调Vimentin、Snail、Slug和上调E-cadherin表达逆转骨肉瘤细胞的EMT，所述PI抑制骨肉瘤细胞在小鼠骨肉瘤胫骨移植模型中生长；实验结果表明，所述PI作为一种新型的天然蛋白酶体抑制剂，具有预防和治疗骨肉瘤的潜力，可用于制备预防和治疗原发性和继发性骨肉瘤药物或保健食品。

Claims (8)

1.蛋白酶体活性抑制剂PI在制备防治疗骨肉瘤药物或保健食品中的用途。
2.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述蛋白酶体活性抑制剂PI为从重楼中提取的一种活性化合物，其结构式为
3.按权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述蛋白酶体抑制剂PI通过抑制NF-κB通路和活化未折叠蛋白反应(UPR)/内质网(ER)应激在骨肉瘤细胞中的信号级联反应等诱导骨肉瘤细胞凋亡；同时，所述PI通过下调c-Myc等信号通路来调节骨肉瘤细胞的细胞周期和生长；另一方面，所述PI通过下调Vimentin、Snail、Slug和上调E-cadherin表达逆转骨肉瘤细胞的EMT。
4.按权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述PI于患处体液中的有效作用浓度为0.625-2.5mM。
5.按权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述PI制备通过直接作用于NF-κB通路和c-Myc等信号通路、抑制蛋白酶体活性的药物。
6.按权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述PI与药物学上可接受的药物辅料混合形成各种形式的散剂、膏剂，粉剂，针剂、水剂或注射剂。
7.按权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述骨肉瘤包括原发性和继发性。
8.按权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物采取皮下、静脉注射或肛肠给药；所述注射液任意选用生理盐水、葡萄糖、稳定剂、防腐剂、悬浮剂或乳化剂。
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