CN101502579B - 一种用于治疗消化系肿瘤的中药组合物及其制备方法 - Google Patents
一种用于治疗消化系肿瘤的中药组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种用于治疗消化系肿瘤的药物组合物及其制备方法。组合物活性成分由白花蛇舌草、半枝莲、仙鹤草的提取物组成,提取物制备采用大孔吸附树脂、聚酰胺树脂等先进技术精制纯化。其剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射液、溶液剂、丸剂之一。该组合物可以单独使用,也可以与手术、化疗、放疗配合使用治疗消化系肿瘤如食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌等;该组合物对肺癌、骨癌、胰腺癌等其他癌症,以及感染或非感染引起的炎证也有明显疗效。
Description
技术领域
本发明涉及中药制剂及其制备方法,具体涉及一种治疗消化系肿瘤的中药复方制剂及其制备方法。
背景支持
肿瘤已逐渐取代心脑血管疾病成为全球头号杀手,2007年全球有760万人死于恶性肿瘤。在发达国家,肿瘤病死率已占其总死亡人数的21.6%。在中国,恶性肿瘤发病率上升尤其迅猛,以上海为例,2005年男性和女性居民的恶性肿瘤发病率分别比14年前上升了30.6%和61.8%;其占我国总死因的百分率已从70年代的12.6%上升至2007年的26.7%。预计2020年发病率和死亡人数将比2002年上升60%。
目前临床上恶性肿瘤的治疗仍以传统的手术、放疗及化疗为主。化学药物治疗肿瘤,多数抑瘤效果肯定,但毒副作用广泛而且严重,既有骨髓抑制,消化道症状,粘膜、毛发损害,心、肝、肺、肾、神经毒性以至整体免疫功能损害,常导致病人机体状况的恶化及生命质量的降低,严重时致患者因不能忍受而放弃治疗甚至死于治疗。加之肿瘤细胞多药耐药性的产生,西药临床应用长期效果并不很理想。致使恶性肿瘤治疗陷于一个很尴尬的境地:患者花巨大的费用将寿命痛苦的(化药副作用)延长半年到1年半。例如:化疗对晚期NSCLC生存期的影响,国际上有随机对照临床研究将第三代新药(泰索帝、健择、泰素)与最佳支持治疗(BSC)比较,结果泰索帝化疗7个月,一年生存率为29%,泰素+BSC化疗6.8月,一年生存率为41%,健择+BSC化疗5.7月,一年生存率为25%,虽然这些药物单药或联用BSC化疗可以延长晚期肺癌患者的生存期,但病人都不同程度承受着毒副反应带来的痛苦。晚期/转移性胃癌化疗,尽管胃癌是相对化疗敏感(RR 30~40%),但与BSC相比化疗仅使晚期胃癌患者生存延长4~6月(从3~4月延长至7~10月)。
中医药治疗肿瘤历史比较久,特别是最近几十年来,经过临床的验证证明:中医药治疗肿瘤占有重要的地位。它的优势和特色,在于中医药能调节和提高机体的各种抗癌机能,以此来达到抑制肿瘤的生长,提高肿瘤患者的生存质量和延长肿瘤患者的生存期。中药治疗肿瘤与化疗、放疗一起用,有减轻化、放疗毒副反应的作用,还可以增加疗效,提高抑瘤率、提高生存率。与此同时还可防止肿瘤包括手术后的复发和转移。这些方面目前都得到了国内外一些学者以及患者的广泛认可,不少中药已成为治疗癌症的新药。因此,中药复方是肿瘤综合治疗的有效手段之一,抗肿瘤中药新药的研发和发明对人类和社会具有十分重要意义。
发明内容
本发明的目的在于根据中医“仙鹤草之清热解毒,散瘀消痈功效治肿瘤之本,强患者之体,以治“形衰体弱”之标。辅以白花蛇舌草和半枝莲加强清热解毒,散瘀消痈之功的辨证论治理论,提供一种质量稳定、疗效确切、安全廉价的治疗消化系肿瘤的中药复方制剂。
本发明所要解决的技术问题是:基于传统中医对治疗各种肿瘤疾病机理的认识及治疗原则,以中医基础理论为指导,依托临床应用基础,采用现代科技手段研究方法,以仙鹤草、白花蛇舌草和半枝莲药材的提取物和有效部位配伍组成中药组合物,该中药组合物加适宜的辅料制备为颗粒剂、口服液等多种剂型供临床应用。
本发明解决其技术问题采用如下的技术方案:
本发明提供的用于治疗消化系肿瘤如食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌为主及各种晚期癌症的治疗和止痛的复方仙鹤草抗癌颗粒,主要由以下原料配伍组成:仙鹤草水提取物5~25份、白花蛇舌草有效部位0.5~10份、半枝莲0.5~10份,适宜的辅料,可以是淀粉、糊精等制备颗粒剂。
本发明提供的制备上述治疗以消化系肿瘤为主的疾病,具有安全、有效便于携带、服用方便的复方仙鹤草抗癌颗粒的方法,其包括以下步骤:
1、仙鹤草药材,加5~10倍重量的水提取2~3次,每次1.5~2小时,合并提取液,浓缩至流浸膏,为仙鹤草水提取物。
2、白花蛇舌草药材,加水或40%~95%乙醇5~10量提取2~3次,每次1~2小时,提取液回收乙醇,浓缩液上大孔吸附树脂或聚酰胺树脂吸附,吸附完毕,用去离子水洗脱2~3倍柱体积至Molish反应阴性,继续用10%~95%乙醇梯度洗脱,洗脱液回收乙醇,浓缩液喷雾干燥或真空干燥得白花蛇舌草总黄酮有效部位。
3、半枝莲药材,用水或40%~95%乙醇5~10量提取2~3次,每次1~2小时,提取液回收乙醇,浓缩液上大孔吸附树脂或聚酰胺树脂吸附,吸附完毕,用去离子水洗脱2~3倍柱体积至Molish反应阴性,继续用10%~95%乙醇梯度洗脱,洗脱液回收乙醇,浓缩液喷雾干燥或真空干燥得半枝莲总黄酮有效部位。
4、经体内外药效学筛选仙鹤草水提取物与白花蛇舌草总黄酮有效部位、半枝莲总黄酮有效部位的配伍比例,经实验研究仙鹤草水提物与白花蛇舌草有效部位、半枝莲有效部位的比例为1∶(0.1~10)∶(0.1~10)。
5、仙鹤草水提物、白花蛇舌草有效部位、半枝莲有效部位按上述优选比例组合,加入糊精适量,按常规方法制备颗粒剂,或采用喷雾干燥法一步制备颗粒,整粒,包装即得。
本发明与现有技术相比较具有如下主要优点:
本发明的优点在于依从传统中医理论的指导,以提取物和有效部位配伍组方,以增强体质、清热解毒、散瘀消痈和利尿消肿的功效作用,对症治疗肿瘤患者的“毒、结、肿、弱”。既不脱离传统中医药理论指导,又采用现代科技手段研究提高产品质量和疗效。体现中药多组分、多靶点起效的特点。
现代药理研究表明组合物中三味中药作用于不同的靶点,呈现不同的抗癌机理:仙鹤草抗肿瘤作用的机理可能与其直接的细胞毒作用及通过某些免疫细胞的作用而增强宿主免疫功能有关。通过诱导癌细胞加速凋亡,直接杀伤癌细胞,拮抗致癌物质,调节宿主NK细胞、TNF、IL-2以及红细胞免疫等多种途径,发挥抗肿瘤作用。白花蛇舌草总黄酮具有增强机体特异性免疫功能和非特异性免疫功能的作用。可能是通过增强免疫发挥抗肿瘤作用。而半枝莲能有效抑制肿瘤血管生成,其机制可能与阻断内皮细胞迁移、下调VEGF蛋白表达有关。因此,本方多成分多靶点治疗,可能显著优于已经上市的化学药物,成为中成药治疗恶性肿瘤的突破点。
本发明的体外抗肿瘤活性研究如下:
材料:仙鹤草水提取物、白花蛇舌草总黄酮(含量53%)、半枝莲总黄酮(含量55%),制备10mg/ml溶液;肿瘤细胞株人胃癌细胞株BGC823、人食管癌细胞株TE13、人肝癌细胞株SMMC-7721、人结直肠癌细胞株SW480;
方法:将肿瘤细胞株悬液接种于96孔培养板(美国Costar公司产品),每孔100ul(含1×104个细胞),分别加入阴性对照剂(水溶液)、阳性对照(顺铂,DDP,浓度为200ug/ml)和羟基喜树碱(HCPI,浓度为250ug/ml)以及不同浓度仙鹤草提取物溶液(10mg/ml)、白花蛇舌草总黄酮溶液(10mg/ml)、半枝莲总黄酮溶液(10mg/ml)及三者组合物溶液(10mg/ml)各10ul,每组均设3个复孔。置于饱和湿度、37~℃、5%CO2培养箱中培养72h,于培养结束前4h各培养孔加入5mg/ml四氮唑蓝(MTT)10ul,培养结束后,离心弃去上清,每孔加入15%(SDS)100ul,过夜。次日用酶联免疫检测仪检测各孔吸光度(OD)值,测定波长=570nm,参考波长=630nm,并计算抑制率。计算公式为:抑制率(%)=(阴性对照组OD值-实验组OD值)/对照组OD值×100%。
数据处理:统计学处理数据用均数±标准差(x±s)表示,组间数据用成组t检验,应用The SAS system 6.12统计软件计算。
结果:对体外培养的肿瘤细胞的抑制作用见表1。
表1提取物对BGC823、TE13、SMMC-7721、SW480肿瘤细胞增殖作用的影响OD,x±s(抑制率%)
与阴性对照比,*P<0.05,**P<0.001;
具体实施方式
实施例1以仙鹤草水提物、白花蛇舌草总黄酮有效部位、半枝莲有效部位按5∶1∶1配伍形成组合物,粉碎、加入辅料淀粉、糊精混匀,用50%乙醇制粒,干燥,整粒得仙鹤草复方抗癌颗粒。
实施例2仙鹤草水提物制备:
取仙鹤草500g,置10000ml烧瓶中加水5000ml,提取2次,每次2小时,过滤、合并滤液,减压浓缩至稠膏,60℃真空干燥,得仙鹤草水提物80g。
实施例3白花蛇舌草总黄酮有效部位提取:
取白花蛇舌草500g,置10000ml烧瓶中加80%乙醇5000ml,回流提取2次,每次2小时,过滤、合并滤液,减压浓缩至500ml,相当于每毫升含原药材1g。
取提取液250ml动态上样吸附至已处理好的DM-130大孔吸附树脂柱上,先以3BV水洗脱至molish反应阴性,然后用70%的乙醇洗脱总黄酮,流速2.5BV/h,收集洗脱液,回收溶剂,减压干燥,得总黄酮5g。以芦丁为对照,总黄酮含量为53%。
另取提取液250ml,动态上样吸附至已处理好的聚酰胺树脂柱上,先以3BV水洗脱至molish反应阴性,然后用95%的乙醇洗脱总黄酮,流速2.5BV/h,收集洗脱液,回收溶剂,减压干燥,得总黄酮4.7g。以芦丁为对照,总黄酮含量为55%。
实施例4半枝莲总黄酮提取:
取半枝莲500g,置10000ml烧瓶中加75%乙醇5000ml,回流提取2次,每次2小时,过滤、合并滤液,减压浓缩至500ml,相当于每毫升含原药材1g。
取提取液250ml动态上样吸附至已处理好的AB-8大孔吸附树脂柱上,先以3BV水洗脱至molish反应阴性,然后用80%的乙醇洗脱总黄酮,流速2.5BV/h,收集洗脱液,回收溶剂,减压干燥,得总黄酮10g。以野黄芩苷为对照,总黄酮含量为55%。
另取提取液250ml,动态上样吸附至已处理好的D101大孔吸附树脂柱上,先以3BV水洗脱至molish反应阴性,然后用70%的乙醇洗脱总黄酮,流速2.5BV/h,收集洗脱液,回收溶剂,减压干燥,得总黄酮9.6g。以野黄芩苷为对照,总黄酮含量为57%。
实施例5
复方仙鹤草抗癌颗粒制备:
取仙鹤草水提物200g,白花蛇舌草总黄酮20g,半枝莲总黄酮20g,加入淀粉20g,糊精40g混匀,粉碎,以50%乙醇为润湿剂,制备软才,用挤出制粒法制备颗粒,干燥,整粒得颗粒280g,包装。
实施例6
复方仙鹤草抗癌颗粒体内药效学研究:
1、药品与试剂:
复方仙鹤草抗癌颗粒由山东省医药工业研究所天然药物室制备,10mg/ml溶于水中,4℃冰箱中保存,临用时再稀释。
2、动物及细胞株
6~8周龄的BABL/C裸鼠,体重16~18g,雌雄各半。由本所药理中心提供,为SPF级动物。裸鼠在SPF层流柜中饲养。
3、裸鼠移植肿瘤模型的建立
在无菌条件下,收集对数生长期的肿瘤细胞,在每只裸鼠右后背侧皮下接种0.2ml细胞悬液(5×106个细胞/只),接种后在无菌层流棚内常规饲养。接种一周左右,选择无出血、坏死、感染、肿瘤直径为0.3~0.5cm的裸鼠进行实验。
4、实验分组及给药方案
将荷瘤裸鼠随机分为生理盐水阴性对照组、复方斑蝥胶囊阳性对照组及高、中、低三个剂量药物组,每组6只裸鼠。高、中、低浓度组分别按10mg/kg,20mg/kg,40mg/kg进行灌胃给药,阴性对照组以等量生理盐水灌胃,阳性对照组按20mg/kg灌胃,没天给药1次,共两周。末次给药后24小时,颈椎脱臼处死裸鼠,立即完整剥离瘤块,称量离题瘤块重量、计算各组平均瘤重及抑瘤率。抑瘤率(%)=(1-实验组平均瘤重/对照组平均瘤重)×100%。
结果:
4.1各组抑瘤情况见表1、表2、表3
表2复方仙鹤草抗癌颗粒对结肠癌SW480裸鼠移植瘤作用效果(x±s,n=6)
表3复方仙鹤草抗癌颗粒对结肠癌HT-29裸鼠移植瘤作用效果(x±s,n=6)
表4复方仙鹤草抗癌颗粒对胃癌MGC803裸鼠移植瘤作用效果(x±s,n=6)
从上述3个表可以看出,阳性对照组及各给药组与阴性对照组相比,均有显著性差异(P<0.05),说明各给药组均有抑瘤效果;各组高剂量给药组与阳性对照组相比,结果具有显著差异(P<0.05),表明高剂量组抑瘤效果优于阳性对照组;而中、低剂量组与阳性对照组间无统计学意义,提示中低剂量组抑瘤效果与阳性对照组相似。
4.2毒副作用观察:
灌胃给药期间,裸鼠体重、饮食、精神状态等一般情况与阴性对照组无明显差异;给药结束后,荷瘤裸鼠血常规及肝肾功能检测结果与阴性对照组比较无显著差异(P>0.05),表明在上述剂量下,复方仙鹤草抗癌颗粒对荷瘤裸鼠血液系统及肝肾无明显毒性。血常规及肝肾功能检测结果见下表5、6。
表5复方仙鹤草抗癌颗粒给药后裸鼠血常规结果(x±s,n=6)
*表示与对照组比较P>0.05
表6复方仙鹤草抗癌颗粒给药后裸鼠肝肾功能结果(x±s,n=6)
*表示与对照组比较P>0.05
以上结果表明,在本实验给药剂量下,复方仙鹤草抗癌颗粒作用效果优于临床常用药复方斑蝥胶囊,且无明显不良反应,因此,在治疗消化系肿瘤方面具有优越的临床应用价值。
Claims (2)
1.一种用于治疗结肠癌、胃癌的中药颗粒剂,其特征在于该颗粒剂由仙鹤草水提物、白花蛇舌草总黄酮有效部位、半枝莲总黄酮有效部位配伍组成;仙鹤草水提物制备方法为:仙鹤草药材,加5~10倍重量的水提取2~3次,每次1.5~2小时,合并提取液,浓缩至浸膏,为仙鹤草水提物,白花蛇舌草总黄酮有效部位制备方法为:白花蛇舌草药材,加水或40%~95%乙醇5~10倍重量提取2~3次,每次1~2小时,提取液回收乙醇,浓缩液上大孔吸附树脂或聚酰胺树脂吸附,吸附完毕,用去离子水洗脱2~3倍柱体积至Molish反应阴性,继续用10%~95%乙醇梯度洗脱,洗脱液回收乙醇,浓缩液喷雾干燥或真空干燥得白花蛇舌草总黄酮有效部位,半枝莲总黄酮有效部位制备方法为:半枝莲药材,用水或40%~95%乙醇5~10倍重量提取2~3次,每次1~2小时,提取液回收乙醇,浓缩液上大孔吸附树脂或聚酰胺树脂吸附,吸附完毕,用去离子水洗脱2~3倍柱体积至Molish反应阴性,继续用10%~95%乙醇梯度洗脱,洗脱液回收乙醇,浓缩液喷雾干燥或真空干燥得半枝莲总黄酮有效部位;经体内外药效学筛选仙鹤草水提取物与白花蛇舌草总黄酮有效部位、半枝莲总黄酮有效部位的配伍质量比例为1:(0.1~10):(0.1~10);仙鹤草水提物、白花蛇舌草有效部位、半枝莲有效部位按上述比例组合,加入糊精适量,按常规方法制备颗粒剂,或采用喷雾干燥法一步制备颗粒,整粒,包装即得颗粒剂。
2.按权利要求1所述,其特征在于该制剂的配比为:仙鹤草水提物:白花蛇舌草总黄酮有效部位:半枝莲总黄酮有效部位10:1:1。
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