CN108434223A - 一种用于治疗胰腺癌的中药提取物的组合物 - Google Patents

一种用于治疗胰腺癌的中药提取物的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种用于治疗胰腺癌的中药提取物的组合物。本发明的药物组合物由中药白花蛇舌草醇提物和半枝莲醇提物组成。该中药提取物的组合物中白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇提物的配伍比例以重量计按1:10‑10:1组成，反复试验找到优选药物组合比例按重量计为1:5‑5:1。体内外抗肿瘤实验证明了该中药提取物单独使用时具有较好的抑制人胰腺癌肿瘤增殖的作用，联用后两种中药提取物起到了协同抗肿瘤的作用；且该组合物对多种胰腺癌化疗药的具有较好的增效减毒作用。急性毒性实验结果表明该中药组合物毒性很小，具有较好的安全性。该用于制备胰腺癌治疗药物开发中的用途，为中药配伍应用于临床抗肿瘤药物研究提供实验基础和科学依据。

Description

一种用于治疗胰腺癌的中药提取物的组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种由白花蛇舌草醇提物和半枝莲醇提物组成的天然中药提取物的组合物，以及该提取物的组合物用于治疗胰腺癌药物开发中的用途。
背景技术
胰腺癌恶性程度高、发展快，是预后最差的恶性肿瘤之一。临床上，80％以上的胰腺癌患者确诊时已是晚期，丧失了手术机会，只能依赖于药物的治疗。然而，由于胰腺癌的天然耐药性，常用的化疗药物如吉西他滨、5-氟尿嘧啶等治疗效果很不理想。
中药抗肿瘤具有作用机制独特、药效持久、多靶点、毒副作用小等优点，中药及其有效成分已成为当今抗肿瘤药物研发的热点之一。另外，中药在联合化疗药物抗肿瘤方面具有独特的优势，它不仅可以提高化疗药物的疗效，减轻毒副作用，而且还可以减少耐药的出现，具有良好的临床应用前景。
半枝莲(Scutellaria barbata D.Don,SB)为唇形科植物半枝莲的全草，味辛、苦，性寒，归肺、肝肾经，有清热解毒、散瘀止血、利尿消肿的功效。目前，半枝莲的主要化学成分已经研究的比较充分，其主要含有黄酮类、萜类(如半枝莲二萜)、糖类(如半枝莲多糖)及生物碱类(如半枝莲碱A)等化合物，其中黄酮类化合物含量最高，是半枝莲的主要活性物质。前期大量研究表明，半枝莲提取物对人原发性肝癌HepG2细胞、肺癌A549细胞、人结肠癌C26细胞裸鼠移植瘤、小鼠移植性S180肉瘤和小鼠移植性H22肝癌等均具有显著的抑制作用，其机制与诱导细胞凋亡、增强免疫、抑制血管新生等有关(林靖怡,刘韶松,明艳林.半枝莲化学成分及药理活性研究进展.亚热带植物科学.2015；44(1):77-82.)。
白花蛇舌草为茜草科植物白花蛇舌草(Hedyotis diffusa Willd.)的全草，有清热解毒、活血利尿等功效，现临床多用于治疗恶性肿瘤、炎症等疾病，疗效显著。近年来化学成分研究发现，白花蛇舌草抗肿瘤的药效基础主要是黄酮类、萜类、多糖类等(毛宇,徐芳,徐小娟,刘湘新,贺建华.白花蛇舌草抗肿瘤成分及其作用机理研究进展.现代预防医学.2015；42(17):3128-32.)。通过文献调研发现，白花蛇舌草和半枝莲均有显著的抗肿瘤作用，且作用机制相似，体现在诱导细胞凋亡、增强细胞免疫力等方面(闫辉，吕青涛.白花蛇舌草、半枝莲及其药对抗肿瘤活性的研究进展.现代肿瘤医学.2015；23(22):3353-6.)。
白花蛇舌草与半枝莲常以药对形式出现于多种经典抗癌方中，如费福林的胃癌名方“扶正化毒汤”、“余氏萎胃复元汤”、“余朋千白莲合剂”、“扶正解毒汤”、“浙江肿瘤医院肝癌肺转移方”以及“茂术蛇莲汤”等。临床上，随不同肿瘤类型或症状轻重不同，二者的配伍比例也不尽相同。陈洪以白花蛇舌草与半枝莲3:1拟成肿瘤和方治疗胃癌疗效确切(陈洪.肿瘤和方加减治疗胃癌康复期20例.福建中医药.1997；28(1):24-5.)；浙江省肿瘤医院名中医陈友芝验方中常用白花蛇舌草和半枝莲药对(2:1)为君药，用于治疗原发性肝癌、肺癌和直肠癌等，取得了较好的效果(陈友芝.陈友芝医案[M].杭州:浙江人民出版社,2003.21,69.)。临床报道表明，白花蛇舌草和半枝莲药对配伍用药治疗肿瘤比单独用药疗效更显著(欧水平,王森,陈灵,周小爽,杨建文.白花蛇舌草-半枝莲药对配伍研究分析.中国中医基础医学杂志.2015；21(2):215-7.)。
经检索文献和国内外专利均未发现有关白花蛇舌草提取物与半枝莲提取物抗胰腺癌作用的报道。
发明内容
为了解决现有技术中抗胰腺癌药物所存在的不足，克服传统化疗药物疗效差、易产生耐药性及毒副作用强，以及单味中草药使用剂量大，抗癌效果局限等问题，本发明提出了一种高效低毒、不易产生耐药性、价格低廉、药源丰富，易于推广的用于治疗胰腺癌的中药提取物的组合物。
为实现本发明的目的，本发明采用如下的技术方案：
本发明提供了一种中药提取物的组合物。
本发明所提供的中药提取物的组合物，由白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇提物以重量计按1:10-10:1的比例组成。
当白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇提物以重量计按1:5-5:1(优选1:3-3:1)的比例配伍时，均发现在这种配伍范围内的中药提取物的组合物具有很好的协同作用。
其中白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇提物的用量配伍比例为1:1时，其协同抗胰腺癌的效果最佳。
其中，白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇提物均为通过常规方法进行提取获得。
具体地，所述常规方法包括醇提取，或先水提取再醇提取，或先醇提取再水提取，合并提取液，过滤，减压浓缩得浸膏。
优选地，上述中药提取物的制备方法为：取白花蛇舌草或半枝莲药材，粉碎，加入乙醇，提取，收集提取液，过滤，浓缩至无醇味后真空干燥，即得。
其中，所述乙醇可为70％-99％浓度(体积比)的乙醇。
白花蛇舌草或半枝莲药材与乙醇的体积比可为1：5-30。
所述提取可进行多次，具体可为2-5次，每次1-2h。
本发明还提供了上述中药提取物的组合物或含有上述中药提取物的组合物的制剂的用途。
本发明所提供的上述中药提取物的组合物或含有上述中药提取物的组合物的制剂的用途，是其1)在制备真核生物胰腺癌增殖抑制剂中的应用；2)在制备预防和/或治疗胰腺癌药物中的应用。
所述真核生物为哺乳动物；所述胰腺癌细胞具体可为胰腺癌细胞Panc28、Aspc-1、MIA、Panc-1、PaCa-2、SW1990、Capan-1等常见细胞株。
本发明的天然中药提取物及其组合物可剂量依赖性抑制胰腺癌细胞增殖，且组合物的抑制率显著高于单味提取物。
本发明还将白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇提物进行配伍组合，实验确定组份的配比用量范围，确定优选配伍比例为以重量计1:5-5:1(优选1:3-3:1)，最佳配伍比例为1:1，能够使该组合物发挥最大的协同作用。
本发明还提供了上述中药提取物的组合物或含有上述中药提取物的组合物的制剂联合化疗药物在制备预防和/或治疗胰腺癌的药物中的应用。
其中，所述化疗药物可为：吉西他滨、5-氟尿嘧啶、顺铂或紫杉醇，具体可为吉西他滨或5-氟尿嘧啶。
本发明的中药提取物的组合物或含有上述中药提取物的组合物的制剂还可以与化疗药物联合应用于治疗胰腺癌，联合使用的效果比单独使用中药提取物的组合物或化疗药物的效果更好，而且联合使用还可以降低化疗药物的毒副作用。
为达到用药目的，本发明的中药提取物的组合物可用任何公知的给药方法给药。可通过将本发明中药提取物的组合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
本发明经过前期的实验和研究，得到了白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇提物组成的天然中药提取物的组合物，并且反复试验找到最佳的药物配比组合，并证明了其对胰腺癌具有极好的抗肿瘤功效，两味中药的配伍起到较好的协同作用。且该组合物对现有胰腺癌常用化疗药物吉西他滨、5-氟尿嘧啶等具有较好的增效减毒作用。
本发明的优点在于：该中药提取物的组合物由天然中药白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇取物组成，天然中药白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇取物均可通过常规提取手段获得，原材料充足，提取过程简单易操作，使得该天然中药提取物的组合物具有成本低廉、获得方便、易于投入生产的效果。
附图说明
图1为白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇提物对胰腺癌细胞Panc28增殖的抑制曲线。
图2为不同比例的白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇提物配伍对Panc28细胞增殖的影响及等效曲线。A1、B1、C1为白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇提物分别以5:1、1:1、1:5配伍对Panc28细胞增殖的影响曲线；A1'、B1'、C1'分别为A1、B1、C1所对应的等效曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇提物的制备
取白花蛇舌草或半枝莲药材，粉碎并准确称量后加入体积比10倍量的90％(体积比)乙醇，提取3次，2h/次，收集提取液，浓缩至无醇味后真空干燥，即得。将按照白花蛇舌草醇提物或半枝莲醇提物按照不同重量比溶解后用于后续事宜。
实施例2、MTS法检测中药提取物组合物对Panc28细胞增殖抑制的影响
将对数生长期的Panc28细胞接种于96孔培养板，每孔100μL(含3000个细胞)，分别加入不同浓度的实施例1制备的白花蛇舌草醇提物(250,125,62.5,31.25,15.625,0μg/mL)、半枝莲醇提物(250,125,62.5,31.25,15.625,0)作用24h,48h。培养结束后，以20:1的比例将MTS和PMS混合，立即加入至培养基(1:5)。继续培养3h后，用酶联免疫检测仪检测各孔吸光度值，波长490nm。计算抑制率(％)及IC50。
结果见图1，白花蛇舌草醇提物、半枝莲醇提物均能有效的抑制胰腺癌细胞的增殖，并呈浓度和时间依赖性(图1A和1B)。
在24h、48h白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇提物的IC50分别为：390.9±41.2μg/ml、183.6±28.4μg/ml和285.3±15.6μg/ml、210.4±24.3μg/ml。
同法检测了两种中药提取物以不同的配比组合对胰腺癌细胞增殖的影响。每孔分别加入不同浓度的白花蛇舌草醇提物(200,100,80,50,40,25,20,12.5,10,2.5μg/mL)、半枝莲醇提物(200,100,80,50,40,25,20,12.5,10,2.5μg/mL)、及1:1配比组合物(白花蛇舌草+半枝莲：100+100,80+80,40+40,20+20,10+10μg/mL)、1:5配比组合物(白花蛇舌草+半枝莲：40+200,20+100,10+50,5+25,2.5+12.5μg/mL)及5:1配比组合物(白花蛇舌草+半枝莲：200+40,100+20,50+10,25+5,12.5+2.5μg/mL)作用48h。上述MTS法检测其对细胞增殖的影响。采用Chou-Talalay联合指数法(Chou TC.Pharmacol Rev.2006；58:621-81)评价了两药配伍的作用效果。结果发现，白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇提物以1:5、1:1、5:1配伍使用产生的抗肿瘤效果均显著强于单药(图2)，其所对应的等效曲线均为凹形，通过计算得到的两药联合指数(I)发现，这些I值均小于1，这提示白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇提物配伍显示出很好的协同抗肿瘤作用，且1:1配比时其I值最小，协同作用最明显。
实施例3、中药提取物的组合物对胰腺癌裸鼠移植瘤生长的影响检测
1、实验方法
荷瘤裸鼠模型的建立：无菌条件下分别收集对数生长期的Panc28、Aspc-1胰腺癌细胞，用生理盐水稀释成含量为1×107/ml的细胞悬液。小鼠右侧腋窝皮下接种0.2ml细胞悬液制备胰腺癌移植瘤模型。
待瘤体长至100mm3后随机分组，每组12只，分别给予阳性对照环磷酰胺(50mg/kg，腹腔注射)、白花蛇舌草醇提物(200mg/kg，灌胃)、半枝莲醇提物(200mg/kg，灌胃)、1:1配比组合物组(白花蛇舌草醇提物100mg/kg+半枝莲醇提物100mg/kg，灌胃)、1:3配比组合物组(白花蛇舌草醇提物50mg/kg+半枝莲醇提物150mg/kg，灌胃)、3:1配比组合物组(白花蛇舌草醇提物150mg/kg+半枝莲醇提物50mg/kg，灌胃)，每周给药三次，连续给药2周后，剥瘤称重，计算抑瘤率及体重变化。抑瘤率＝(模型组瘤重-给药组瘤重)/模型组瘤重×100％。
实验结果如表1和2所示。
表1.半枝莲醇提物、白花蛇舌草醇提物单独及联合应用对移植性Panc28荷瘤小鼠肿瘤生长的影响
＊P<0.05,与模型组比。#P<0.05，与环磷酰胺组比。▲P<0.05，与白花蛇舌草醇提物组比，▼P<0.05，与半枝莲醇提物组比。
表2.半枝莲醇提物、白花蛇舌草醇提物单独及联合应用对移植性Aspc-1荷瘤小鼠肿瘤生长的影响
＊P<0.05,与模型组比。#P<0.05，与环磷酰胺组比。▲P<0.05，与白花蛇舌草醇提物组比，▼P<0.05，与半枝莲醇提物组比。
以上结果均表明：模型组小鼠逐渐行动迟缓，毛发不荣，饮食和饮水量减少。环磷酰胺组小鼠表现出厌食、腹胀、精神萎靡、消瘦等毒性反应症状；而白花蛇舌草醇提物、半枝莲醇提物、组合物组，症状较轻，厌食、腹胀及消瘦不明显。环磷酰胺组、白花蛇舌草醇提物、半枝莲醇提物、组合物组与模型组比较，瘤重差异有统计学意义(P<0.05)。1:3、1:1和3:1配比的组合物组可产生显著高于环磷酰胺组及单独用药组的抑瘤作用。其对Panc28移植瘤的抑瘤率分别为57.80％、61.01％和58.72％。对Aspc-1移植瘤的抑瘤率分别为51.02％、55.51％和53.88％。
通过裸鼠体重变化结果可以看出，组合物显著抑制了肿瘤生长，且对体重影响较小，其对小鼠体重影响显著低于环磷酰胺组，说明其毒性低、耐受性较好。
实施例4、中药提取物的组合物联合胰腺癌常用化疗药物对裸鼠移植瘤的增效减毒作用
取造模成功后的Panc28荷瘤小鼠96只，随机分为6组，每组12只。第1组为模型组，第2组为白花蛇舌草醇提物+半枝莲提物1:1配比的组合物组，第3组为5-氟尿嘧啶组，第4组为低剂量组合物与5-氟尿嘧啶联合用药组，第5组为吉西他滨组，第6组为低剂量1:1配比中药组合物与吉西他滨联合用药组。其中第1组每天灌胃溶剂0.2ml，腹腔注射生理盐水0.2ml；第2组口服灌胃0.2ml实施例1的1:1配比中药组合物，100mg/kg；第3组腹腔注射5-氟尿嘧啶0.2ml，给药剂量为50mg/kg；第4组口服灌胃0.2ml实施例1的1:1配比中药组合物，100mg/kg，并腹腔注射25mg/kg 5-氟尿嘧啶；第5组腹腔注射吉西他滨，给药剂量为50mg/kg；第6组口服灌胃0.2ml实施例1的中药组合物100mg/kg，再腹腔注射25mg/kg吉西他滨，每周给药三次，连续给药两周后，剥瘤称重，计算抑瘤率及体重变化。试验结果见表2，其中2-8组的抑瘤率分别是各组的瘤重与第1组的瘤重的比值。
表3中药组合物联合常用化疗药对移植性Panc28荷瘤小鼠肿瘤生长的影响
＊P<0.05,与模型组比。#P<0.05，与化疗药单用组比。▲P<0.05，与组合物组单用比。
由表3可知，本发明中药组合物与5-氟尿嘧啶或吉西他滨联合使用能明显提高对Panc28荷瘤小鼠的抑瘤作用；单独使用中药组合物、5-氟尿嘧啶和吉西他滨的抑瘤率为32.51％、40.74％和37.86％，当将5-氟尿嘧啶和吉西他滨的的量减半，再与中药组合物联合使用时，联用组的抑瘤率分别为可达58.02％和55.56％，与单独使用任一药物的抑瘤率相比，均有很大提高，说明中药组合物增加低剂量化疗药物5-氟尿嘧啶和吉西他滨的抗胰腺癌效果；单独使用5-氟尿嘧啶和吉西他滨可显著降低动物的体重，而5-氟尿嘧啶和吉西他滨与中药组合物联合使用对小鼠体重未发现明显影响。表明本发明中药组合物与5-氟尿嘧啶和吉西他滨联合使用能够增加5-氟尿嘧啶和吉西他滨的抑瘤作用，同时降低其使体重下降的副作用。
实施例5、中药组合物的急性毒性实验
1、实验方法
选取体重18-22克，雌雄各半的昆明种小鼠，60只，随机分成6组，每组10只。给药前禁食12h，实验组按照6.4,3.2，1.6,0.8，0.4g/kg灌胃给药实施例1中药组合物(白花蛇舌草醇提物：半枝莲醇提物的重量比＝1:1)，对照组按照灌胃给予同体积的生理盐水，观察给药时及14天内动物的毒性反应及死亡情况。
2、实验结果
高剂量组给药后4h开始出现死亡，死亡前小鼠出现昏睡/皮毛无光泽/体重减轻等中毒症状；24h后小鼠不再死亡，生理状态良好，未见异常，至14天时，逐只解剖肉眼均未见各脏器明显异常(表4)。试验结束后，进行统计分析，本发明的中药组合物经灌胃途径给药LD50为4.6g/kg/天，为常规抑瘤试验给药剂量的100倍左右，说明其安全性较好。
表4中药组合物灌胃给药后各组小鼠的死亡情况

Claims (10)

1.一种中药提取物的组合物，由白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇提物以重量计按1:10-10:1的比例组成。
2.根据权利要求1所述的中药提取物的组合物，其特征在于：所述中药提取物的组合物，白花蛇舌草醇提物与半枝莲醇提物的优选重量比为1:5-5:1组成。
3.根据权利要求1或2所述的中药提取物的组合物，其特征在于：所述中药提取物的组合物中，白花蛇舌草醇提物或半枝莲醇提物的制备方法为：取白花蛇舌草或半枝莲药材，粉碎，加入乙醇，提取，收集提取液，浓缩至无醇味后真空干燥，即得。
4.根据权利要求3所述的中药提取物的组合物，其特征在于：所述乙醇为体积浓度70％-99％的乙醇；
白花蛇舌草或半枝莲药材与乙醇的体积比为1：5-30；
所述提取进行多次，具体可为2-5次，每次1-2h。
5.权利要求1或2所述的中药提取物的组合物或含有权利要求1或2所述的中药提取物的组合物的制剂在下述方面的应用：
1)制备真核生物胰腺癌生长增殖抑制剂；2)制备预防和/或治疗胰腺癌的药物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述真核生物为哺乳动物；所述胰腺癌为Panc28、Aspc-1、MIA、Panc-1、PaCa-2、SW1990、Capan-1常用胰腺癌细胞株。
7.权利要求1或2所述的中药提取物的组合物或含有权利要求1或2所述的中药提取物的组合物的制剂联合化疗药物在制备预防和/或治疗胰腺癌的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述化疗药物为：吉西他滨、5-氟尿嘧啶、顺铂或紫杉醇。
9.一种真核生物胰腺癌增殖抑制剂或预防和/或治疗胰腺癌的药物，含有权利要求1或2所述的中药提取物的组合物，或含有权利要求1或2所述的中药提取物的组合物和化疗药物。
10.权利要求1或2所述的中药提取物的组合物在对抗胰腺癌化疗药物的增效减毒中的应用。
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