CN103585546A - 中药组合物在制备治疗癌症化疗引起的腹泻药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种中药组合物的新的医药用途，具体涉及一种中药组合物在制备治疗癌症化疗引起的腹泻药物中的用途。为了缓解癌症化疗过程中的便秘症状，减轻癌症患者的痛苦，本发明提供了一种配合癌症化疗使用的中药组合物，中国专利申请CN103330900A公开该中药组合物，本申请人将其用于与癌症化疗药物联合使用，发现其不仅可以增强癌症治疗药物的药物治疗效果，而且可以减轻缓解癌症化疗过程中的便秘症状。本发明具有医用价值，值得推广。

Description

中药组合物在制备治疗癌症化疗引起的腹泻药物中的用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种中药组合物的新的医药用途，具体涉及一种中药组合物在制备治疗癌症化疗引起的腹泻药物中的用途。

背景技术

癌症目前已成为人类面临的一大杀手，死亡率仅次于心血管疾病，而且呈逐年上升的趋势。我国每年有180 万恶性肿瘤患者，其中2/3 的病人接受化疗，虽然有一定的疗效，但化疗后大部分患者会出现不同程度的副作用，其中化疗药单用或联合用均会引起患者腹泻等毒副反应，肿瘤化疗后腹泻又叫化疗相关性腹泻。近年来随着化疗药物如5- 氟尿嘧啶、紫杉烷类、羟基喜树碱、伊立替康、希罗达等的面世及推广应用，化疗相关性腹泻的发生率逐年提高，而且若不进行积极治疗，易导致患者脱水、营养不良、血清电解质紊乱、酸碱平衡失调等，不仅对机体的康复带来极大的不利，也给周期性化疗带来一定的困难，因此对化疗相关性腹泻的有效治疗已成为肿瘤患者整体治疗的重要组成部分。

化疗相关性腹泻就其临床表现来看，当属中医学“泄泻”范畴，中医药对于泄泻的研究，令人瞩目，但是目前尚无对抗癌症化疗具有减轻腹泻及增效作用的药物。因此，研发一种高效低毒、价格低廉，易于推广的可用于减轻癌症化疗相关性腹泻并起化疗增效作用的天然中药成为临床亟待解决的问题。

发明内容

为了缓解癌症化疗过程中的便秘症状，减轻癌症患者的痛苦，本发明提供了一种配合癌症化疗使用的中药组合物，中国专利申请CN 103330900 A公开该中药组合物，并将其用于治疗胃肠病，具有清热解毒、温胃健脾、调中祛湿、活血化瘀的功效，对于胃肠疾病效果好。本申请人将其用于与癌症化疗药物联合使用，发现其不仅可以增强癌症治疗药物的药物治疗效果，而且可以减轻缓解癌症化疗过程中的便秘症状。

本发明的技术方案为：

一种中药组合物在制备治疗癌症化疗引起的腹泻药物的用途，该中药组合物由下列重量份的原料制成：山楂10-12份、红曲5-8份、莱菔子6-9份、黄连3-5份、绞股蓝10-12份、芒果叶10-12份、桂花3-5份、三七3-5份、丹参10-12份、白术8-10份、砂仁6-9份、黑皮根10-12份、飞仙藤10-12份、党参10-12份、蔷薇根12-15份、板栗叶9-12份。

本发明上述中药组合物在制备治疗癌症化疗引起的腹泻药物的用途中，所述的中药组合物中还含有干姜或荜拔。干姜被誉为“呕吐圣药”。姜辣素是从姜中提取的活性成份，现有技术报道姜辣素可对抗无机及有机毒物硫酸铜和顺铂所致呕吐，并抑制肠道嗜铬细胞释放致吐因子5-HT 和P 物质，姜辣素作用于化疗呕吐最相关的NK1 和5-HT3 等受体，为多靶点、天然低毒止吐药。荜拔为胡椒科植物荜拨Piper longum I. 的未成熟的果实，温中散寒、下气止痛. 能治霍乱冷气、呕吐反酸。近年来，生姜和荜拨抗癌作用得到证实，尤其是生姜辛辣成分和荜拨提取物胡椒碱，已有众多实验证实胡椒碱具有抗肿瘤活性，是一种有开发前景的天然抗癌新药。根据两种中药组分的治疗效果，优选含有干姜5-8份和荜拔12-15份。

根据中药组合物治疗效果的差异，在上述中药组合物基础上优选如下：

（1）山楂10份、红曲5份、莱菔子6份、黄连3份、绞股蓝10份、芒果叶10份、桂花3份、三七3份、丹参10份、白术8份、砂仁6份、黑皮根10份、飞仙藤10份、党参10份、蔷薇根12份、板栗叶9份、干姜5份、荜拔13份；

（2）山楂12份、红曲8份、莱菔子9份、黄连5份、绞股蓝12份、芒果叶12份、桂花5份、三七5份、丹参12份、白术10份、砂仁9份、黑皮根12份、飞仙藤12份、党参12份、蔷薇根15份、板栗叶12份、干姜8份、荜拔12份；

（3）山楂11份、红曲7份、莱菔子7份、黄连4份、绞股蓝11份、芒果叶11份、桂花4份、三七4份、丹参11份、白术9份、砂仁8份、黑皮根11份、飞仙藤11份、党参11份、蔷薇根13份、板栗叶10份、干姜6份、荜拔15份。

本发明实施例7证实复方组的肿瘤抑制效果显著优于中药组合物单药组的肿瘤抑制效果（P＜0.01），也显著优于各抗肿瘤药物单药组的肿瘤抑制效果（P＜0.05），说明中药组合物和抗肿瘤药物在肿瘤抑制方面存在很强的协同作用。复方组在抑制腹水瘤S180生长方面表现出了强的协同作用，可能是中药组合物和烷化剂类抗肿瘤药物的抑瘤机制相互作用所致，暗示包含中药组合物和抗肿瘤药物的组合物具有广谱的抑瘤效果。本发明实施例8证实10％的生大黄粉混悬液连续给药16d，与正常对照组比较，可使小鼠的胃肠推进运动明显加快(P＜0.05) ；中药组合物连续口服给药14d，均可使脾虚模型小鼠的胃肠运动显著减慢(P＜0.05，P＜0.01)。结果提示中药组合物对生大黄粉混悬液所致的脾虚小鼠胃肠运动加快有明显的拮抗作用，使胃肠运动机能趋于正常。

为了更好地表达本发明的中药组合物，本发明的中药组合物可以制备成临床上常用的剂型。比如，粉状制剂、散剂、丸剂、丹剂、膏剂、颗粒剂、口服液、糖浆、片剂、胶囊剂等制剂，所述药物制剂均可按照本领域技术人员所熟知的中药制剂制备方法制备得到。优选地，本发明中药组合物按照常规制备工艺制备成散剂、水剂、片剂或胶囊剂。

本发明还提供了一种上述所述中药组合物的制备方法，其主要包含下述步骤：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的4～9倍加入体积浓度为40%～95%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2～5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用中药药物剂型，如片剂、胶囊剂等。

本发明中药组合物在增强癌症治疗药物的药物治疗效果和治疗癌症引发的便秘方面，与现有技术相比具有如下优势：

1) 与当前治疗的化学治疗药物相比，本发明中药组合物为天然纯中药制剂，不良反应和副作用显著降低，且本发明中药组合物作用全面，药物治疗效果更佳，并提高了患者的生活质量。

2) 本发明中药组合物中含有多种药物组分，作用靶点众多，药理实验显示其与现有的抗肿瘤药物在抗肿瘤方面具有显著的协同作用，并且可以大幅度减少癌症化疗引发的便秘症状，提高癌症病人对于化疗的接受度和用药依从性。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步描述本发明，但本领域技术人员应该知晓，所述实施例并不以任何方式限制本发明。

一)制剂实施例部分

实施例1 本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：山楂10份、红曲5份、莱菔子6份、黄连3份、绞股蓝10份、芒果叶10份、桂花3份、三七3份、丹参10份、白术8份、砂仁6份、黑皮根10份、飞仙藤10份、党参10份、蔷薇根12份、板栗叶9份。

制备方法：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的4～9倍加入体积浓度为40%～95%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2～5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用中药药物剂型，如片剂、胶囊剂等。

实施例2 本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：山楂12份、红曲8份、莱菔子9份、黄连5份、绞股蓝12份、芒果叶12份、桂花5份、三七5份、丹参12份、白术10份、砂仁9份、黑皮根12份、飞仙藤12份、党参12份、蔷薇根15份、板栗叶12份。

制备方法同实施例1。

实施例3 本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：山楂11份、红曲7份、莱菔子7份、黄连4份、绞股蓝11份、芒果叶11份、桂花4份、三七4份、丹参11份、白术9份、砂仁8份、黑皮根11份、飞仙藤11份、党参11份、蔷薇根13份、板栗叶10份。

制备方法同实施例1。

实施例4 本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：山楂10份、红曲5份、莱菔子6份、黄连3份、绞股蓝10份、芒果叶10份、桂花3份、三七3份、丹参10份、白术8份、砂仁6份、黑皮根10份、飞仙藤10份、党参10份、蔷薇根12份、板栗叶9份、干姜5份、荜拔13份。

制备方法同实施例1。

实施例5 本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：山楂12份、红曲8份、莱菔子9份、黄连5份、绞股蓝12份、芒果叶12份、桂花5份、三七5份、丹参12份、白术10份、砂仁9份、黑皮根12份、飞仙藤12份、党参12份、蔷薇根15份、板栗叶12份、干姜8份、荜拔12份。

制备方法同实施例1。

实施例6 本发明中药组合物及制备工艺

中药组分的重量份：山楂11份、红曲7份、莱菔子7份、黄连4份、绞股蓝11份、芒果叶11份、桂花4份、三七4份、丹参11份、白术9份、砂仁8份、黑皮根11份、飞仙藤11份、党参11份、蔷薇根13份、板栗叶10份、干姜6份、荜拔15份。

制备方法同实施例1。

（二）药效实施例部分

实施例 7 包含中药组合物和抗肿瘤药物的组合物对S180荷瘤小鼠肿瘤生长的抑制作用

1、造模：选取雄性SPF级KM小鼠为实验对象，体重为18-22g，12小时光照/12小时黑暗，自由摄取饲料和水。除正常组外，取接种7天的S180腹水小鼠，无菌条件下抽取腹水，用生理盐水调整细胞浓度至5×10⁶/ml。将S180细胞悬液以0.2ml/只接种在小鼠右前肢腋部皮下。

2、动物分组及给药

接种24小时后，将小鼠分别随机分为18组，每组10只，分别给予下述治疗药物：

中药组合物对照组：10 mg/kg；

中药组合物单药组：500mg/kg；

氮芥单药组：0.1mg/kg；

环磷酰胺单药组：10mg/kg；

噻替派单药组：100mg/kg；

环己亚硝脲单药组：1mg/kg；

中药组合物氮芥复方组：500mg/kg中药组合物+0.05mg/kg氮芥（中药组合物按实施例5制得）；

中药组合物环磷酰胺复方组：500mg/kg中药组合物+5mg/kg环磷酰胺；

中药组合物噻替派复方组：500mg/kg中药组合物+50mg/kg噻替派；

中药组合物环己亚硝脲复方组：500mg/kg中药组合物+0.5mg/kg环己亚硝脲。

上述各药物均为腹腔注射给药，每天1次，连续10天。末次给药24小时后，处死小鼠，剥取瘤块称重，计算每组平均值，计算抑瘤率。

抑瘤率=(对照组瘤重-给药组瘤重)/对照组瘤重×100%

表1 中药组合物与烷化剂类抗肿瘤药物对腹水瘤S180体内抑制实验

由上表可以看出，复方组的肿瘤抑制效果显著优于中药组合物单药组的肿瘤抑制效果（p〈0.01），也显著优于各抗肿瘤药物单药组的肿瘤抑制效果（P〈0.05），说明中药组合物和抗肿瘤药物在肿瘤抑制方面存在很强的协同作用。

复方组在抑制腹水瘤S180生长方面表现出了强的协同作用，可能是中药组合物和烷化剂类抗肿瘤药物的抑瘤机制相互作用所致，暗示包含中药组合物和抗肿瘤药物的组合物具有广谱的抑瘤效果。

实施例8中药组合物对大黄所致的小鼠脾虚泄泻模型的治疗作用

本实验例是大黄所致的小鼠脾虚泄泻模型检验本发明所述的中药组合物（按实施例5制得）对小鼠小肠运动的效果，在中药组合物为500-1500mg/kg 的剂量下的药效学作用进行了观察，结果发现，该药对大黄所致的脾虚泄泻小鼠可明显改善其体征，抑制脾虚小鼠的胃肠运动、对抗泄泻。

方法：取雄性昆明种小鼠，按体重随机分组，每组10 只 (1) 空白对照组：灌胃0.1mL/10g；(2) 脾虚泄泻模型对照组：灌胃0.15mL/10g/ 次，每日2 次；(3) 阳性对照组：灌胃人参健脾丸1560mg/kg( 用156g/ml 的药液)；(4) 中药组合物低剂量给药组：500mg/kg( 用10g/ml 的药液)；(5) 中药组合物高剂量给药组：灌胃1500mg/kg( 用20g/ml 的药液)。

除正常对照组外，其余各组均灌胃给予10 ％ 的生大黄粉混悬液，每次0.15mL/10g，每日2 次，连续给药15d，造成小鼠脾虚模型。自给生大黄粉混悬液的第3 天起，人参健脾丸组和中药组合物组开始灌胃相应药物，每日1 次，连续13d。模型及正常对照组给等体积的蒸馏水。在给药过程中，随时观察小鼠的粪便及体征变化，每日给药前称量小鼠的体重。小鼠于实验前12h 禁食. 第16 天再给药1 次，药后1.5 小时给小鼠灌胃5％的炭末混悬液0.1mL/10g 体重.20min 后，小鼠脱颈椎处死，打开腹腔仔细分离肠系膜，剪取上端自幽门，下端至回盲部的肠管，轻轻将肠管不加牵引平铺于玻璃板上，用米尺测量小肠总长度和炭末推进的距离。按下列公式计算炭末推进率。

炭末推进率(％ ) ＝炭末在肠内推动距离/ 小肠总长度×100％

结果：10％的生大黄粉混悬液连续给药16d，模型组及各给药组小鼠于造模当天4h 后即开始软便，部分小鼠泄泻，第4 天则出现食欲减退、活动减少、行动迟缓、竖毛拱背、毛色失泽等脾虚症状。正常对照组则无上述现象。于造模后第3 天各给药组开始灌胃中药组合物，各给药组小鼠的毛色及精神状态均明显好于模型组。

10％的生大黄粉混悬液连续给药16d，与正常对照组比较，可使小鼠的胃肠推进运动明显加快(P＜0.05) ；中药组合物连续口服给药14d，均可使脾虚模型小鼠的胃肠运动显著减慢(P＜0.05，P＜0.01)。结果提示中药组合物对生大黄粉混悬液所致的脾虚小鼠胃肠运动加快有明显的拮抗作用，使胃肠运动机能趋于正常。见表2。

表 2 中药组合物对大黄所致的小鼠脾虚泄泻模型的治疗作用

与正常对照组比较^▲▲P＜0.01 ；与模型对照组比较^★P＜0.05，^★★P＜0.01；与人参健脾丸组比较^◆P＜0.05。

Claims (8)

1.一种中药组合物在制备治疗癌症化疗引起的腹泻药物中的用途，其特征在于：由下列重量份的原料制成：山楂10-12份、红曲5-8份、莱菔子6-9份、黄连3-5份、绞股蓝10-12份、芒果叶10-12份、桂花3-5份、三七3-5份、丹参10-12份、白术8-10份、砂仁6-9份、黑皮根10-12份、飞仙藤10-12份、党参10-12份、蔷薇根12-15份、板栗叶9-12份。

2.如权利要求1所述的中药组合物在制备治疗癌症化疗引起的腹泻药物中的用途，其特征在于：所述的中药组合物还含有干姜5-8份和荜拔12-15份。

3.如权利要求2所述的中药组合物在制备治疗癌症化疗引起的腹泻药物中的用途，其特征在于：所述的中药组合物由下列重量份的原料制成：山楂10份、红曲5份、莱菔子6份、黄连3份、绞股蓝10份、芒果叶10份、桂花3份、三七3份、丹参10份、白术8份、砂仁6份、黑皮根10份、飞仙藤10份、党参10份、蔷薇根12份、板栗叶9份、干姜5份、荜拔13份。

4.如权利要求2所述的中药组合物在制备治疗癌症化疗引起的腹泻药物中的用途，其特征在于：所述的中药组合物由下列重量份的原料制成：山楂12份、红曲8份、莱菔子9份、黄连5份、绞股蓝12份、芒果叶12份、桂花5份、三七5份、丹参12份、白术10份、砂仁9份、黑皮根12份、飞仙藤12份、党参12份、蔷薇根15份、板栗叶12份、干姜8份、荜拔12份。

5.如权利要求2所述的中药组合物在制备治疗癌症化疗引起的腹泻药物中的用途，其特征在于：所述的中药组合物由下列重量份的原料制成：山楂11份、红曲7份、莱菔子7份、黄连4份、绞股蓝11份、芒果叶11份、桂花4份、三七4份、丹参11份、白术9份、砂仁8份、黑皮根11份、飞仙藤11份、党参11份、蔷薇根13份、板栗叶10份、干姜6份、荜拔15份。

6.如权利要求1、3、4或5所述的中药组合物在制备治疗癌症化疗引起的腹泻药物中的用途，其特征在于：所述的中药组合物的制备方法包含下述步骤：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的4～9倍加入体积浓度为40%～95%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2～5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏。

7.如权利要求1、3、4或5所述的中药组合物在制备治疗癌症化疗引起的腹泻药物中的用途，其特征在于：所述的中药组合物为散剂、水剂、片剂或胶囊剂。

8.权利要求1-5任一所述的中药组合物在制备治疗癌症化疗引起的腹泻药物中的用途。