ES2861931T3 - Nuevos análogos de epicatequina y polifenoles relacionados - Google Patents
Nuevos análogos de epicatequina y polifenoles relacionados Download PDFInfo
- Publication number
- ES2861931T3 ES2861931T3 ES14778691T ES14778691T ES2861931T3 ES 2861931 T3 ES2861931 T3 ES 2861931T3 ES 14778691 T ES14778691 T ES 14778691T ES 14778691 T ES14778691 T ES 14778691T ES 2861931 T3 ES2861931 T3 ES 2861931T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- chroman
- cis
- diol
- hydroxyphenyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 title description 15
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 title description 12
- 150000002116 epicatechin Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- -1 (±) 3-hydroxychroman-2-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 19
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims abstract description 14
- JARRZYVIYALXLC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5-diol Chemical compound OC1Cc2c(O)cccc2OC1c1ccc(O)cc1 JARRZYVIYALXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims abstract description 9
- IAHYXGVGYJQHLV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5-diol Chemical compound OC1Cc2c(O)cccc2OC1c1ccc(O)c(O)c1 IAHYXGVGYJQHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XTRRFOCDFXAAJD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-ol Chemical compound OC1Cc2ccccc2OC1c1cccc(O)c1 XTRRFOCDFXAAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- JFPDSLQYDFGSJD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5-diol Chemical compound OC1Cc2c(O)cccc2OC1c1cccc(O)c1 JFPDSLQYDFGSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- COLXKBHQDOIITL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,7-diol Chemical compound OC1Cc2ccc(O)cc2OC1c1cccc(O)c1 COLXKBHQDOIITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- RHMDHKFPODHLJH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical compound OC1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=C(O)C=C1 RHMDHKFPODHLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- VFZYLYJWCROVLO-UHFFFAOYSA-N 3,3',4',7-Tetrahydroxyflavan Chemical compound OC1CC2=CC=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 VFZYLYJWCROVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- RHYGXRGFSFQNLC-UHFFFAOYSA-N Guibourtinidol Chemical compound OC1CC2=CC=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C=C1 RHYGXRGFSFQNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000850 2H-chromenyl group Chemical class O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 7
- JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 4H-chromene Chemical compound C1=CC=C2CC=COC2=C1 JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- NAWAYSZLOMSUJB-GDBMZVCRSA-N (2r,3r)-2-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-3,7-diol Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC=C1[C@@H]1[C@H](O)CC2=CC=C(O)C=C2O1 NAWAYSZLOMSUJB-GDBMZVCRSA-N 0.000 claims abstract description 6
- HVAQLOGWOHSXSO-RTBURBONSA-N (2r,3r)-2-(3-methoxyphenyl)-3-propoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC=C3C[C@H]2OCCC)=CC=CC(OC)=C1 HVAQLOGWOHSXSO-RTBURBONSA-N 0.000 claims abstract description 6
- IHCMJIZXOYRCMI-WOJBJXKFSA-N (2r,3r)-7-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)-3-propoxy-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(OC)=CC=C3C[C@H]2OCCC)=CC=CC(OC)=C1 IHCMJIZXOYRCMI-WOJBJXKFSA-N 0.000 claims abstract description 6
- UAZVYJFUSBJXNA-NVXWUHKLSA-N (2r,3r)-7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1[C@H](O)CC2=CC=C(OC)C=C2O1 UAZVYJFUSBJXNA-NVXWUHKLSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZQTVFOMZRRZWTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-7-ol Chemical compound COC1Cc2ccc(O)cc2OC1c1ccc(O)cc1 ZQTVFOMZRRZWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XPHACJZIOXWENC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical compound O1C2=CC(OC)=CC=C2CC(O)C1C1=CC=C(O)C=C1 XPHACJZIOXWENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- YPJNJAQNXWIBJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,7-diol Chemical compound COc1ccc(cc1)C1Oc2cc(O)ccc2CC1O YPJNJAQNXWIBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- UAZVYJFUSBJXNA-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(O)CC2=CC=C(OC)C=C2O1 UAZVYJFUSBJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KAFOHBCYVXVPPK-UHFFFAOYSA-N COC1C(OC2=CC(=CC=C2C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1C(OC2=CC(=CC=C2C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC KAFOHBCYVXVPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N Favan-3-ol Chemical compound OC1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930182497 flavan-3-ol Natural products 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims description 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- FSXDRJLJQCWABZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-3-yl acetate Chemical compound C1=CC=C2CC(OC(=O)C)COC2=C1 FSXDRJLJQCWABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- MQNRYQPDIAXZMI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-3-propoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-7-ol Chemical compound CCCOC1Cc2ccc(O)cc2OC1c1cccc(O)c1 MQNRYQPDIAXZMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- QQORXGSAJKCQSK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-4-methylphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,7-diol Chemical compound COc1cc(ccc1C)C1Oc2cc(O)ccc2CC1O QQORXGSAJKCQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- CWAYFFWZEWJJCS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,7-diol Chemical compound COc1cc(ccc1F)C1Oc2cc(O)ccc2CC1O CWAYFFWZEWJJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- NAWAYSZLOMSUJB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-4-methylphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,7-diol Chemical compound Cc1ccc(cc1O)C1Oc2cc(O)ccc2CC1O NAWAYSZLOMSUJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- UAGKLFZXIFCAEB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,7-diol Chemical compound OC1Cc2ccc(O)cc2OC1c1ccc(F)c(O)c1 UAGKLFZXIFCAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 218
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 94
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 94
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 92
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 89
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 73
- 239000000463 material Substances 0.000 description 64
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 45
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 42
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 21
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Natural products C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 8
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 description 8
- LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N epicatechin Natural products Cc1cc(O)cc2OC(C(O)Cc12)c1ccc(O)c(O)c1 LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 0 BC(*)(C1(C)*)c(c(*)cc(*)c2)c2OC1(*)c1c(*)c(*)c(*)c(*)c1* Chemical compound BC(*)(C1(C)*)c(c(*)cc(*)c2)c2OC1(*)c1c(*)c(*)c(*)c(*)c1* 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 6
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- JLKWVASSCBEYTE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-6-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JLKWVASSCBEYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- DZIGLOWCEQCRAM-KNTRCKAVSA-N (E)-1-(2-hydroxy-6-phenylmethoxyphenyl)-3-(4-phenylmethoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound c1cc(/C=C/C(=O)c2c(cccc2O)OCc2ccccc2)ccc1OCc1ccccc1 DZIGLOWCEQCRAM-KNTRCKAVSA-N 0.000 description 4
- LHMDXKJKKAITQJ-BMRADRMJSA-N (e)-3-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1-(2-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)\C=C\C(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LHMDXKJKKAITQJ-BMRADRMJSA-N 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- JAICGBJIBWDEIZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JAICGBJIBWDEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O cyanidin cation Chemical compound [O+]=1C2=CC(O)=CC(O)=C2C=C(O)C=1C1=CC=C(O)C(O)=C1 VEVZSMAEJFVWIL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 4
- 229930013915 (+)-catechin Natural products 0.000 description 3
- 235000007219 (+)-catechin Nutrition 0.000 description 3
- 235000007355 (-)-epicatechin Nutrition 0.000 description 3
- 229930013783 (-)-epicatechin Natural products 0.000 description 3
- XQAKCZKYQMSCFG-ZUZCIYMTSA-N (2R,3S)-3-amino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-5,7-diol Chemical compound N[C@H]1Cc2c(O)cc(O)cc2O[C@@H]1c1ccc(O)c(O)c1 XQAKCZKYQMSCFG-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 3
- MVADPSZBGFFETR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxy-2-methylphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5,7-triol Chemical compound Cc1c(O)c(O)ccc1C1Oc2cc(O)cc(O)c2CC1O MVADPSZBGFFETR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZZFKPWXOUNQBB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5,7-triol Chemical compound OC1Cc2c(O)cc(O)cc2OC1c1cccc(O)c1 CZZFKPWXOUNQBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVTHPNVNUFJGCA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-3-hydroxychromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LVTHPNVNUFJGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTZRNNNSHQXYTB-UHFFFAOYSA-N 2-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-3-phenylmethoxychromen-4-one Chemical compound O=c1c(OCc2ccccc2)c(oc2ccccc12)-c1ccc(OCc2ccccc2)c(OCc2ccccc2)c1 NTZRNNNSHQXYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBDLQHVVCMGFCX-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(phenylmethoxy)-2-(4-phenylmethoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(OC2=CC=CC(=C2C1=O)OCC1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1 DBDLQHVVCMGFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCVOIWNRAAQHJC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-phenylmethoxy-2-(4-phenylmethoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C=12C(=O)C(O)=C(C=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)OC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 SCVOIWNRAAQHJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 235000007246 (+)-epicatechin Nutrition 0.000 description 2
- 235000007331 (-)-catechin Nutrition 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-DOMZBBRYSA-N (-)-gallocatechin Chemical compound C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 2
- ONFNMWDDBKBVJJ-VGVSSDJJSA-N (2R,3E)-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxyimino-4H-chromene-5,7-diol Chemical compound c1([C@@H]2C(/Cc3c(O)cc(O)cc3O2)=N/O)ccc(O)c(O)c1 ONFNMWDDBKBVJJ-VGVSSDJJSA-N 0.000 description 2
- MEGUUKBLYLZDNZ-MEBBXXQBSA-N (2R,3R)-2-(2,3-dihydroxyphenyl)-3-fluoro-3,4-dihydro-2H-chromene-5,7-diol Chemical compound OC1=CC(O)=C2C[C@@H](F)[C@H](OC2=C1)C1=C(O)C(O)=CC=C1 MEGUUKBLYLZDNZ-MEBBXXQBSA-N 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-HZIGRHSQSA-N (2r,3r)-2-deuterio-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,4-dihydrochromene-3,5,7-triol Chemical compound C1([C@@]2([C@@H](CC3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)[2H])=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-HZIGRHSQSA-N 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-RPMAJEAMSA-N (2r,3r)-4,4-dideuterio-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2,3-dihydrochromene-3,5,7-triol Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](O)C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)([2H])[2H])=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-RPMAJEAMSA-N 0.000 description 2
- SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 2',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJYVZWDTNOWOAK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-3,4-dihydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5,7-triol Chemical compound OC1Cc2c(O)cc(O)cc2OC1c1ccc(O)c(O)c1F XJYVZWDTNOWOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTWMSYBKQILGKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4,5-dihydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5,7-triol Chemical compound OC1Cc2c(O)cc(O)cc2OC1c1cc(O)c(O)cc1F PTWMSYBKQILGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSYUFYQTACJFML-UHFFFAOYSA-N 2-(4-Hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3,5,7-triol Chemical compound OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C=C1 RSYUFYQTACJFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGEMVQDNZRCAGP-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3,5,7-triol Chemical compound OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=CC=C1 DGEMVQDNZRCAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDDLXZHBWVFPRG-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(phenylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XDDLXZHBWVFPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFLXZPBGFUJTNQ-UHFFFAOYSA-N 3,5,7-tris(phenylmethoxy)-2-(4-phenylmethoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C=1OC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)C=1OCC1=CC=CC=C1 GFLXZPBGFUJTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- QQUZZUWLYOIMQN-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(OC1=C(C=C(C=C1)C1OC2=CC(=CC(=C2CC1O)O)O)OC(NCC1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(OC1=C(C=C(C=C1)C1OC2=CC(=CC(=C2CC1O)O)O)OC(NCC1=CC=CC=C1)=O)=O QQUZZUWLYOIMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229930013799 (-)-catechin Natural products 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-HIFRSBDPSA-N (-)-catechin Chemical compound C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- MVAFZDRHWYEEGP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-propan-2-ylcarbamate Chemical compound CC(C)NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MVAFZDRHWYEEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGPJTMCJNPRZGF-JXMROGBWSA-N (e)-1-(2-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1O FGPJTMCJNPRZGF-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- POBAJWKYWOQRCS-DYTRJAOYSA-N (e)-1-[2-hydroxy-4,6-bis(phenylmethoxy)phenyl]-3-(4-phenylmethoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=C(C(=O)\C=C\C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(O)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 POBAJWKYWOQRCS-DYTRJAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEHTYXOPJQUNOF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-4,6-bis(phenylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)C)=C(O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 HEHTYXOPJQUNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUEAYQVSKCLLQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxy-5-methylphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-3,5,7-triol Chemical compound OC1=C(O)C(C)=CC(C2C(CC3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 KUEAYQVSKCLLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQSBTGOHENORNP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5,7-triol Chemical compound OC1Cc2c(O)cc(O)cc2OC1c1ccc(O)c(F)c1 SQSBTGOHENORNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVFOOVHJFNPQS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromen-3-ol Chemical compound COc1ccc2CC(O)C(Oc2c1)c1cccc(O)c1 KWVFOOVHJFNPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBFRYCBTUVNSDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromene-3,7-diol Chemical compound COc1cccc(c1)C1Oc2cc(O)ccc2CC1O ZBFRYCBTUVNSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQYQUZBOGGGDCZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3,4-bis(phenylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C(F)=C(C=O)C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 RQYQUZBOGGGDCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTZAFWKSBOJRKW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4,5-bis(phenylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C=C(C=O)C(F)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 NTZAFWKSBOJRKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBCSDQWALJWPNC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5,7-bis(phenylmethoxy)-2-(4-phenylmethoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=C2C(=O)C(O)=C(C=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)OC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 BBCSDQWALJWPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVDHPUFLDYYBPO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1C TVDHPUFLDYYBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAEWDEVPVNVLBG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4,5-bis(phenylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C(C)=CC(C=O)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 YAEWDEVPVNVLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- NALVGTOMKSKFFV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1F NALVGTOMKSKFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTCFIVFSTIOPEF-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-3-ol Chemical compound COc1cccc(c1)C1Oc2cc(OC)ccc2CC1O GTCFIVFSTIOPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIVQJIOABXEUAA-UHFFFAOYSA-N C(c1ccccc1)OC(C1)=C(c(cc2)ccc2OCc2ccccc2)Oc2c1c(OCc1ccccc1)cc(OCc1ccccc1)c2 Chemical compound C(c1ccccc1)OC(C1)=C(c(cc2)ccc2OCc2ccccc2)Oc2c1c(OCc1ccccc1)cc(OCc1ccccc1)c2 RIVQJIOABXEUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100240517 Caenorhabditis elegans nhr-11 gene Proteins 0.000 description 1
- ZSLNYQCWYFESNW-UHFFFAOYSA-N Cc(c(OCc1ccccc1)c(cc1)OCc2ccccc2)c1C(Oc(cc(cc1OCc2ccccc2)OCc2ccccc2)c1C1=O)=C1OCc1ccccc1 Chemical compound Cc(c(OCc1ccccc1)c(cc1)OCc2ccccc2)c1C(Oc(cc(cc1OCc2ccccc2)OCc2ccccc2)c1C1=O)=C1OCc1ccccc1 ZSLNYQCWYFESNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFRTKHUIJAEBI-UHFFFAOYSA-N Cc(c(OCc1ccccc1)c(cc1)OCc2ccccc2)c1C(Oc1cc(OCc2ccccc2)cc(OCc2ccccc2)c1C1=O)=C1O Chemical compound Cc(c(OCc1ccccc1)c(cc1)OCc2ccccc2)c1C(Oc1cc(OCc2ccccc2)cc(OCc2ccccc2)c1C1=O)=C1O DVFRTKHUIJAEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VVMYBRLSBWVDCH-UHFFFAOYSA-N Fc1cc(C(C=C2)Oc3c2c(OCc2ccccc2)cc(OCc2ccccc2)c3)ccc1OCc1ccccc1 Chemical compound Fc1cc(C(C=C2)Oc3c2c(OCc2ccccc2)cc(OCc2ccccc2)c3)ccc1OCc1ccccc1 VVMYBRLSBWVDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N Flavanol Natural products O1C2=CC(OCC=C(C)C)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C=C1 CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRIKCPLIKUMVCL-FBMGVBCBSA-N Nc1c(C(/C=C/c(cc2)cc(F)c2OCc2ccccc2)=O)c(OCc2ccccc2)cc(OCc2ccccc2)c1 Chemical compound Nc1c(C(/C=C/c(cc2)cc(F)c2OCc2ccccc2)=O)c(OCc2ccccc2)cc(OCc2ccccc2)c1 VRIKCPLIKUMVCL-FBMGVBCBSA-N 0.000 description 1
- IJLLNZRMJSAKGD-UHFFFAOYSA-N OC(OCC1=CC=CC=C1)=O.OC(OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound OC(OCC1=CC=CC=C1)=O.OC(OCC1=CC=CC=C1)=O IJLLNZRMJSAKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXTVDYFYRUDQGA-UKRRQHHQSA-N O[C@H]1[C@@H](c(cc2O)ccc2O)Oc2ccccc2C1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](c(cc2O)ccc2O)Oc2ccccc2C1 VXTVDYFYRUDQGA-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N cis-dihydroquercetin Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000007336 cyanidin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 150000002117 epicatechin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002206 flavan-3-ols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011987 flavanols Nutrition 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Chemical class O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006486 human diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000008437 mitochondrial biogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OVPLZYJGTGDFNB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbamate Chemical compound CC(C)OC(N)=O OVPLZYJGTGDFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
- C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
- C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
- C07D311/54—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 substituted in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** que se selecciona del grupo que consiste en: 1002 Cis (±) 3-hidroxicroman-2-il)benceno-1,2-diol; 1003 Cis (±) 2-(3,4-dihidroxifenil)croman-3,7-diol; 1004 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3,7-diol; 1005 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3,5-diol; 1006 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3,5-diol; 1007 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3,7-diol; 1011 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3-ol; 1012 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3-ol; 1013 Cis (±) 2-(3,4-dihidroxifenil)croman-3,5-diol; 1016 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)-3-metoxicroman-7-ol; 1017 Cis (±) 2-(4-metoxifenil)croman-3,7-diol; 1018 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)-7-metoxicroman-3-ol; 1019 Cis (±) 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)croman-3-ol; 1020 Cis (±) 3,7-dimetoxi-2-(4-metoxifenil)cromano; 1021 Cis (±) 7-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)croman-3-ilo acetato; 1022 Cis (±) 3-(3,7-dihidroxicroman-2-il)fenilo acetato; 1023 Cis (±) 3-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)croman-7-ilo acetato; 1024 Cis (±) 3-(7-acetoxi-3-hidroxicroman-2-il)fenilo acetato; 1025 Cis (±) 2-(4-acetoxifenil)croman-3,7-diil diacetato; 1026 2-(3-metoxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol; 1027 2-(3-hidroxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol; 1028 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)croman-3,7-diol; 1029 2-(4-fluoro-3-hidroxifenil)croman-3,7-diol; 1030 2-(3-hidroxifenil)-3-propoxicroman-7-ol; 1067 (2R,3R)-7-metoxi-2-(3-metoxifenil)-3-propoxicromano; 1068 (2R,3R)-2-(3-metoxifenil)-3-propoxicroman-7-ol; 1069 (2R,3R)-2-(3-hidroxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol; y 1070 (2R,3R)-7-metoxi-2-(4-metoxifenil)croman-3-ol; que comprende los pasos de: i. proteger los grupos hidroxilo de una acetofenona de Fórmula 1, en donde X es metilo, con un agente protector en presencia de una base y un disolvente; **(Ver fórmula)** ii. hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 obtenido en el paso (i) con un compuesto de fórmula 2 en presencia de una base y un disolvente para obtener una calcona de fórmula 3; **(Ver fórmula)** iii. convertir la calcona de fórmula 3 en un compuesto 4 en presencia de un agente epoxidante o una base; **(Ver fórmula)** iv. proteger opcionalmente el (los) grupo(s) hidroxilo del compuesto obtenido en el paso (iii); v. reducir los compuestos del paso (iii) o el paso (iv) en presencia de un agente reductor quiral/aquiral para obtener una mezcla de compuestos de 4H-cromeno y 2H-cromeno de fórmula 6 y 7; y **(Ver fórmula)** hidrogenación de los compuestos de 4H-cromeno y 2H-cromeno obtenidos en el paso (v) para obtener el compuesto de Fórmula (I).
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevos análogos de epicatequina y polifenoles relacionados
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención proporciona nuevos análogos de epicatequina y polifenoles relacionados, sus derivados funcionalizados de diversas maneras, proceso para la preparación de los mismos, composición que comprende estos compuestos y su método de uso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Productos naturales polifenólicos son de interés actual debido a sus diversas actividades biológicas, su ocurrencia en los productos alimenticios, y por lo tanto su relevancia para la salud humana. Los productos naturales polifenólicos tienen dos o más grupos hidroxilo en sus anillos aromáticos.
[0003] Los ejemplos representativos incluyen: (-)-epiafzelequina, (+)-catequina, (-)-epicatequina, (-)-galocatequina, (-)-epigalocatequina, sus respectivos ésteres de 3-galato, así como dos ésteres de 3-(30-metil)-galato, denominados en el presente documento colectivamente como ''catequinas''. (+)-Catequina, (-)-catequinas, (+)-epicatequina y (-)-epicatequina son flavon-3-oles.
[0004] Estos flavonoles están presentes en la dieta humana en el chocolate, frutas, verduras y vino y han encontrado uso en el tratamiento de síndromes coronarios agudos, incluyendo, pero no limitado a infarto de miocardio y angina; eventos isquémicos agudos en otros órganos y tejidos, daño renal, isquemia renal y enfermedades de la aorta y sus ramas; lesiones que surjan de intervenciones médicas, que incluyen, entre otros, procedimientos de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) y reparación de aneurismas; cáncer; y enfermedades metabólicas, diabetes mellitus y otros trastornos similares.
[0005] Aunque tales polifenoles incluyendo catequinas y epicatequina se usan ampliamente, tienen ciertos inconvenientes tales como el perfil farmacodimánico y farmacocinético indeseable de baja potencia. Por tanto, existe la necesidad de mejorar la potencia, la farmacodinamia y los perfiles farmacocinéticos de los polifenoles.
[0006] Uno de los medios para lograr tal efecto es tener nuevos análogos de epicatequina. Los análogos de polifenoles pueden usarse para reducir o eliminar metabolitos, aumentar la vida media del fármaco original, disminuir el número de dosis necesarias para lograr un efecto deseado y/o crear un fármaco más eficaz y/o más seguro.
[0007] El documento WO2013/022846 describe derivados de epicatequina para el tratamiento de afecciones relacionadas con la función mitocondrial.
[0008] El documento WO2013/020979 describe conjugados de catequina y epicatequina, procesos para su preparación y productos alimenticios que los comprenden.
[0009] El documento US2010/048920 describe la preparación de (+)-catequina, (-)-epicatequina, (-)-catequina y (+)-epicatequina y sus análogos de 5,7,3’,4'-tetra-O-bencilo.
[0010] El documento WO2012/101652 describe procesos sintéticos para preparar epicatequina, epigalocatequina y polifenoles relacionados racémicos y/u ópticamente puros.
OBJETO DE LA INVENCIÓN
[0011] Un objeto de la invención es proporcionar nuevos análogos de polifenoles y un proceso de preparación de los mismos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0012] De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
que se selecciona de entre el grupo que consiste en:
1002 Cis (±) 3-hidroxicroman-2-il)benceno-1,2-diol;
1003 Cis (±) 2-(3,4-dihidroxifenil)croman-3,7-diol;
1004 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3,7-diol;
1005 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3,5-diol;
1006 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3,5-diol;
1007 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3,7-diol;
1011 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3-ol;
1012 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3-ol;
1013 Cis (±) 2-(3,4-dihidroxifenil)croman-3,5-diol;
1016 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)-3-metoxicroman-7-ol;
1017 Cis (±) 2-(4-metoxifenil)croman-3,7-diol;
1018 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)-7-metoxicroman-3-ol;
1019 Cis (±) 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)croman-3-ol;
1020 Cis (±) 3,7-dimetoxi-2-(4-metoxifenil)cromano;
1021 Cis (±) 7-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)croman-3-ilo acetato;
1022 Cis (±) 3-(3,7-dihidroxicroman-2-il)fenil acetato;
1023 Cis (±) 3-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)croman-7-ilo acetato;
1024 Cis (±) 3-(7-acetoxi-3-hidroxicroman-2-il)fenil acetato;
1025 Cis (±) 2-(4-acetoxifenil)croman-3,7-diil diacetato;
1026 2-(3-metoxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol;
1027 2-(3-hidroxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol;
1028 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)croman-3,7-diol;
1029 2-(4-fluoro-3-hidroxifenil)croman-3,7-diol;
1030 2-(3-hidroxifenil)-3-propoxicroman-7-ol;
1067 (2R,3R)-7-metoxi-2-(3-metoxifenil)-3-propoxicromano;
1068 (2R,3R)-2-(3-metoxifenil)-3-propoxicroman-7-ol;
1069 (2R,3R)-2-(3-hidroxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol; y
1070 (2R,3R)-7-metoxi-2-(4-metoxifenil)croman-3-ol;
que comprende los pasos de:
I. proteger los grupos hidroxilo de una acetofenona de Fórmula 1, en donde X es metilo, con un agente protector en presencia de una base y un disolvente;
II. hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 obtenido en la etapa (i) con un compuesto de fórmula 2 en presencia de una base y un disolvente para obtener una calcona de fórmula 3;
III. convertir la calcona de fórmula 3 en un compuesto 4 en presencia de un agente epoxidante o una base;
IV. proteger opcionalmente el (los) grupo(s) hidroxilo del compuesto obtenido en la etapa (ni);
V. reducir los compuestos de la etapa (iii) o la etapa (iv) en presencia de un agente reductor quiral/aquiral para obtener una mezcla de compuestos de 4H-cromeno y 2H-cromeno de fórmula 6 y 7; y
hidrogenación de los compuestos de 4H-cromeno y 2H-cromeno obtenidos en la etapa (v) para obtener el compuesto de Fórmula (I).
[0013] De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:
1002 Cis (±) 3-hidroxicroman-2-il)benceno-1,2-diol;
1003 Cis (±) 2-(3,4-dihidroxifenil)croman-3,7-diol;
1004 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3,7-diol;
1005 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3,5-diol;
1006 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3,5-diol;
1007 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3,7-diol;
1011 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3-ol;
1012 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3-ol;
1013 Cis (±) 2-(3,4-dihidroxifenil)croman-3,5-diol;
1016 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)-3-metoxicroman-7-ol;
1017 Cis (±) 2-(4-metoxifenil)croman-3,7-diol;
1018 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)-7-metoxicroman-3-ol;
1019 Cis (±) 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)croman-3-ol;
1020 Cis (±) 3,7-dimetoxi-2-(4-metoxifenil)cromano;
1021 Cis (±) 7-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)croman-3-ilo acetato;
1022 Cis (±) 3-(3,7-dihidroxicroman-2-il)fenil acetato;
1023 Cis (±)3-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)croman-7-ilo acetato;
1024 Cis (±) 3-(7-acetoxi-3-hidroxicroman-2-il)fenil acetato;
1025 Cis (±) 2-(4-acetoxifenil)croman-3,7-diil diacetato;
10262-(3-metoxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol;
10272-(3-hidroxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol;
10282-(4-fluoro-3-metoxifenil)croman-3,7-diol;
10292-(4-fluoro-3-hidroxifenil)croman-3,7-diol;
10302-(3-hidroxifenil)-3-propoxicroman-7-ol;
1067 (2R,3R)-7-metoxi-2-(3-metoxifenil)-3-propoxicromano;
1068 (2R,3R)-2-(3-metoxifenil)-3-propoxicroman-7-ol;
1069 (2R,3R)-2-(3-hidroxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol; y
1070 (2R,3R)-7-metoxi-2-(4-metoxifenil)croman-3-ol.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE EJEMPLOS
[0014] Un ejemplo se refiere a análogos de los polifenoles de la fórmula (I). Sólo los compuestos de fórmula (I) reivindicados son parte de la invención. La divulgación adicional es solo para referencia.
Donde,
A es independientemente deuterio, hidrógeno, alquilo, F, Cl
B es independientemente A o hidroxilo; OR11, NR11R12
R1 a R10 son independientemente hidrógeno; deuterio, NH2 , F, Cl, hidroxilo, alcoxi, alquilo acíclico o cíclico inferior, acilo cíclico o acíclico inferior, -CO-OR11, -OCO-OR11, -CO-NR11R12, -COR11, - CR11R12, -O-CO-R11, -CR11R12, -O-CONR11R12, OCONHCHR11R12, -OCR11R12, -O-CO-R11R12, -CO-aminoácidos; o -CO-hidroxiácido; que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo inferior, acilo, alcoxi, OR11, NR11R12, COOR11, CONR11R12, OCOR11R12, OCONR11R12, OSO3 R11, OSO2NR11R12, NR11SO2NR12, NR11SOaR12;
Cuando dos R1 a R6 adyacentes son OH o NHR11, estos pueden estar unidos adicionalmente por un CR11R12, -(C=O)n, -CO(CH2)n-, -C=S, C=NR12 o -OSO3-; en donde n = 1 a 2.
[0015] R11 y R12 son independientemente hidrógeno, OH, halo, C1-6 alquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilo sustituido, que puede ser lineal, de cadena ramificada o cíclico, C1-6 alcoxi que puede ser lineal, de cadena ramificada o cíclico, COOR13, CH2COOR13, C(R13)2OCOR13, C(R13)2OCOOR13, C(R13)2OCON(R13)2 , C(R13)2N(R13)COOR13 o haloalquilo, arilo, arilo sustituido o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que pueden unirse para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente que incorpora uno o dos heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O, o S, que está opcionalmente sustituido con otros sustituyentes
o A y R6 pueden formar una oxima;
R13 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado, arilo o bencilo sustituido o no sustituido, cuando dos grupos R13 están presentes en el mismo átomo, pueden unirse para formar un anillo de 3 a 6 miembros;
Donde la sustitución en C2 y C3 del anillo de pirano es siempre cis (+) o cis (-) o una mezcla de dos. En otras palabras, la configuración absoluta en C2 y C3 de anillo de pirano puede tener estereoquímica ya sea RR o SS o una mezcla racémica de RR y SS.
[0016] Los análogos de polifenoles de Fórmula I también pueden estar representados por compuestos de Fórmula II;
donde
A es independientemente deuterio, hidrógeno, alquilo, F, Cl;
B es independientemente A o hidroxilo; OR11, NR11R12;
R1 a R7 y R9 son independientemente; H, D, NH2 , F, Cl, hidroxilo, -CO-OR11, -CO-NR11R12, OCONHCHR11R12, -COR11, -CR11R12, -O-CO-R11, -CR11R12, -O-CO-NR11-R12, -OCR11-R12, -O-CO-R11-R12;
R11y R12 son independientemente hidrógeno, OH, halo, C1-6 alquilo, arilo, alcarilo, arilalquilo, alquilo sustituido, que puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica, C1-6 alcoxi que puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica, COOR13, CH2COOR13, C(R13)2OCOR13, C(R13)2OCOOR13, C(R13)2OCON(R13)2 , C(R13)2N(R13)COOR13 o haloalquilo, arilo, arilo sustituido, o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que pueden unirse para formar un anillo de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo elegidos entre N, O, o S, que está opcionalmente sustituido con sustituyentes adicionales
o A y R6 pueden formar una oxima;
R13 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior lineal o ramificado, arilo o bencilo sustituido o no sustituido, cuando dos grupos R13 están presentes en el mismo átomo, pueden unirse para formar un anillo de 3 a 6 miembros;
Donde la sustitución en C2 y C3 del anillo de pirano es siempre cis (+) o cis (-) o una mezcla de dos. En otras palabras, la configuración absoluta en C2 y C3 del anillo de pirano puede tener estereoquímica RR o SS o una mezcla racémica de RR y SS.
Compuestos de la presente invención:
[0017] Los compuestos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en:
1002 Cis (±) 3-hidroxicroman-2-il)benceno-1,2-diol;
1003 Cis (±) 2-(3,4-dihidroxifenil)croman-3,7-diol;
1004 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3,7-diol;
1005 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3,5-diol;
1006 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3,5-diol;
1007 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3,7-diol;
1011 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3-ol;
1012 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3-ol;
1013 Cis (±) 2-(3,4-dihidroxifenil)croman-3,5-diol;
1016 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)-3-metoxicroman-7-ol;
1017 Cis (±) 2-(4-metoxifenil)croman-3,7-diol;
1018 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)-7-metoxicroman-3-ol;
1019 Cis (±) 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)croman-3-ol;
1020 Cis (±) 3,7-dimetoxi-2-(4-metoxifenil)cromano;
1021 Cis (±) 7-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)croman-3-ilo acetato;
1022 Cis (±) 3-(3,7-dihidroxicroman-2-il)fenil acetato;
1023 Cis (±)3-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)croman-7-ilo acetato;
1024 Cis (±) 3-(7-acetoxi-3-hidroxicroman-2-il)fenil acetato;
1025 Cis (±) 2-(4-acetoxifenil)croman-3,7-diil diacetato;
1026 2-(3-metoxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol;
1027 2-(3-hidroxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol;
1028 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)croman-3,7-diol;
1029 2-(4-fluoro-3-hidroxifenil)croman-3,7-diol;
1030 2-(3-hidroxifenil)-3-propoxicroman-7-ol;
1067 (2R,3R)-7-metoxi-2-(3-metoxifenil)-3-propoxicromano;
1068 (2R,3R)-2-(3-metoxifenil)-3-propoxicroman-7-ol;
1069 (2R,3R)-2-(3-hidroxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol; y
1070 (2R,3R)-7-metoxi-2-(4-metoxifenil)croman-3-ol.
[0018] Estos compuestos se ilustran en la Tabla 1. Los compuestos restantes ilustrados en la Tabla 1 se proporcionan como ejemplos de referencia.
Tabla 1: Compuestos ilustrativos
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
[0019] En un ejemplo, se describe un proceso de preparación de los compuestos de fórmula (I) y la fórmula (II) como abajo,
[0020] El Esquema 1 comprende los siguientes pasos:
Paso 1 : Los grupos hidroxilo de una acetofenona de Fórmula 1 se protegen opcionalmente con un agente protector en presencia de una base y un disolvente;
El agente protector es preferiblemente un agente bencilante como bromuro de bencilo en presencia de una base adecuada como carbonato de potasio en presencia de un disolvente adecuado como dimetilformamida o acetona a temperatura ambiente. la temperatura se puede convertir en un compuesto que tiene un grupo hidroxilo protegido. El compuesto protegido se convierte además en chalcona de fórmula [3] en presencia de una base adecuada como NaOH, KOH o piperidina en presencia de disolventes adecuados como MeOH, EtOH, THF a temperatura ambiente;
Paso 2 : La chalcona de fórmula [3] se puede convertir en el compuesto [4] en presencia de una base adecuada como NaOH, en presencia de un agente epoxidante adecuado como peróxido de hidrógeno y en presencia de un disolvente adecuado como MEOH o EtOH.
Paso 3 : El compuesto de fórmula [4] puede tratarse con un agente protector para proteger el (los) grupo(s) hidroxilo si lo hubiera, preferiblemente con un agente bencilante como el bromuro de bencilo en presencia de una base adecuada como el carbonato de potasio en presencia de un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida o acetona a temperatura ambiente puede convertirse en un compuesto [5] que tiene un grupo hidroxilo protegido;
Paso 4 : El compuesto [5] se puede convertir en una mezcla de los compuestos [6] y [7] en presencia de agentes reductores quirales/aquirales como hidruro/deutruro de litio y aluminio en disolventes como THf o éter a una temperatura que varía de ambiente a reflujo.
Paso 5 : Los compuestos [6] y [7] se pueden convertir en el compuesto [8] y [9] tras la desprotección. Los compuestos de 4H-cromeno y 2H-cromeno obtenidos en el Paso 4 cuando se someten a hidrogenación en presencia de paladio sobre carbono en presencia de atmósfera de hidrógeno o hidróxido de paladio a una temperatura que varía desde el ambiente
hasta 60°C se convierte en análogos polifenólicos.
Paso 1: La chalcona 3 que se puede sintetizar como se describe en el esquema sintético 1, en el tratamiento con un reactivo reductor como NaBH4 se puede convertir en 10 en presencia de un disolvente adecuado como EtOH o MeOH en temperatura que varía de ambiente a reflujo.
Paso 2: El compuesto 10 se puede convertir en el compuesto de fórmula general 11 en presencia de reactivos adecuados como OsO4, con o sin cocatalizadores quirales como AD-mezcla-a o AD-mezcla-p en presencia de un disolvente adecuado como THF a una temperatura que varía desde ambiente hasta reflujo.
Paso 3: El compuesto 11 se puede convertir en 12 cuando se trata con agentes reductores adecuados como NaCNBH3 en presencia de disolventes adecuados como AcOH o THF a temperatura ambiente.
Paso 4: El compuesto 12 se puede convertir en el compuesto 13 en presencia de agentes oxidantes adecuados tales como peryodinano de dess-martin en presencia de disolventes adecuados tales como THF o DCM.
Paso 5: El compuesto [13] se puede convertir en el compuesto 8 en presencia de agentes reductores adecuados tales como 1-selectrida a una temperatura que varía de -78°C a temperatura ambiente en presencia de disolventes adecuados tales como THF.
Esquema sintético 3:
[0021] Cualquier flavan-3-ol (12), tales como catequina con o sin un grupo protector adecuado tal como bencilo en OH fenólico se puede convertir en el compuesto [13] en presencia de agentes oxidantes adecuados, tales como peryodinano de Dess-Martin en presencia de disolventes adecuados como THF o DCM. El compuesto [13] puede funcionalizarse adicionalmente al compuesto 14 con o sin diastereoselectividad, explotando diferentes transformaciones del grupo cetona conocidas en la literatura tales como, pero sin limitarse a, cianohidrinas, síntesis de oximas o halogenaciones o cuando se tratan con diferentes reactivos de Grignard para obtener alcoholes terciarios.
[0022] Cualquier flavan-3-ol (15), tales como epicatequina con o sin un grupos protectores adecuados tales como bencilo en OH fenólico se pueden funcionalizar en el compuesto de fórmula general [16] en presencia de nucleófilos adecuados, tales como agentes alquilantes como alquilo yoduro o bromuro o agentes acilantes tales como reactivos de cloruro de acetilo o cloroformiato de alquilo en presencia de una base adecuada tal como NaH, piridina en presencia de disolventes adecuados tales como THF, DCM. Los grupos protectores si presente, entonces se pueden quitar o retenidos para proporcionar los compuestos finales
[0023] Cualquier intermedio de flavan-3-ol tal como cianidina [17] con o sin un grupo protector adecuado, como bencilo sobre OH fenólico puede convertirse en el compuesto [18A] y [18B] en presencia de agentes reductores adecuados como NaCNBD4 en presencia de disolventes adecuados como THF o DCM. Los compuestos [18A] y [18B] se pueden reducir adicionalmente así como desproteger en un solo paso cuando se tratan con Pd(OH)2 en atmósfera de hidrógeno para obtener los productos finales con o sin diastereoselectividad.
[0024] Se sostiene que los esquemas sintéticos descritos en el presente documento no pretenden limitar el alcance de la invención, sino que pretenden ser esquemas sintéticos generales representativos para sintetizar todos los análogos descritos.
Sales e isómeros y contraiones
[0025] Los ejemplos incluyen las sales e isómeros de los compuestos. En algunos casos, los compuestos pueden formar sales. Se describen todos los estereoisómeros de los presentes compuestos, tales como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en los sustituyentes R del compuesto, incluidas las formas enantioméricas y diastereoméricas.
Composición que contiene las nuevas entidades
[0026] La presente invención también contempla una composición o formulación que comprende los compuestos de la presente invención. La composición o formulación se puede utilizar con fines cosméticos, nutracéuticos o farmacéuticos. Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros agentes farmacéuticos o nutracéuticos.
[0027] En otro ejemplo, los compuestos se usan para las indicaciones en donde se encontró que epicatequina y otros polifenoles eran útiles.
[0028] En otro ejemplo, los compuestos se pueden usar para inducir la biogénesis mitocondrial. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como suplementos/medicación para satisfacer las necesidades musculares de los deportistas/músculos ejercitados para satisfacer la creciente demanda de energía. En otro ejemplo, los compuestos
pueden usarse para tratar las enfermedades asociadas con la disfunción de las mitocondrias.
[0029] Sin estar limitados por la teoría, se afirma que los nuevos análogos exhiben sustancialmente diferente farmacocinética, farmacodinámica, y perfiles de toxicidad aguda y a largo plazo en comparación con los otros polifenoles. Además, exhiben oxidaciones rápidas y generalmente producen un efecto isotópico cinético detectable que afecta los perfiles farmacocinéticos, farmacológicos y/o toxicológicos de un compuesto.
EJEMPLOS
[0030] Los siguientes ejemplos son representativos de la divulgación, y proporcionan métodos detallados para preparar los compuestos de la descripción, incluida la preparación de los compuestos intermedios. La preparación de compuestos particulares de los ejemplos se describe en detalle en los siguientes ejemplos, pero el experto reconocerá que las reacciones químicas descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar varios otros agentes de los diversos ejemplos. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados puede realizarse con éxito mediante modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, por ejemplo, protegiendo adecuadamente los grupos interferentes, cambiando a otros reactivos adecuados conocidos en la técnica o realizando modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción.
[0031] Para todos los siguientes ejemplos, se pueden utilizar los métodos de trabajo y de purificación convencionales conocidos por los expertos en la técnica. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados). Todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario. Las metodologías sintéticas ilustradas en este documento están destinadas a ejemplificar la química aplicable mediante el uso de ejemplos específicos y no son indicativas del alcance de la divulgación.
EJEMPLO de referencia 1: Síntesis de (R,E)-2-(3,4-dihidroxifenil)-5,7-dihidroxicroman-3-ona oxima [1001]
Paso 1: Síntesis de catequina tetrabencilada [20] a partir de catequina [19]
[0032]
[0033] A una solución agitada de [19] (1,0 g, 3,4 mmol) en DMF, K2CO3 anhidro (2,3 g, 17,0 mmol) se añadió a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Después de una agitación adicional durante 15 minutos a la misma temperatura, se añadió gota a gota bromuro de bencilo (2,0 ml, 17,0 mmol). Se dejó que la temperatura de reacción aumentara hasta 25°C y se continuó agitando durante la noche. El consumo de [19] se controló mediante TLC. Después del consumo completo de [19], se añadió agua (50 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso de color marrón claro que se purificó adicionalmente usando cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 8% en hexano como eluyente para producir [20] como un polvo blanco (1,5 g, 68%); ESIMS: 651 [M++1]
Paso 2: Síntesis de [21] a partir de catequina tetrabencilada [20]
[0034]
[0035] A una solución agitada de [20] (1,0 g, 1,53 mmol) en DCM seco, se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,98 g, 2,3 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Después de una agitación adicional durante 6 - 7 h, se añadió NaH2CO3
saturado (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso de color rosa claro que se purificó adicionalmente usando cromatografía en columna flash de gel de sílice usando DCM como eluyente para producir [21] en forma de un polvo sólido de color blanco rosado (0,65 g, 71%); ESIMS: 649 [M++1]
Paso 3: Síntesis de [22] a partir de [21]
[0036]
[0037] A una solución agitada de [21] (0,20 g, 0,30 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (2 ml) y metanol (5 ml), se añadió acetato de amonio (0,03 g, 0,36 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Después de agitar adicionalmente a esta temperatura durante 10 min, se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0,02 g, 0,36 mmol). El consumo de [21] se controló mediante TLC. Después del consumo completo de [21], la mezcla de reacción se concentró y se añadió agua (50 ml). Después, la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir [22] como un sólido pegajoso blanquecino que se usó como tal para las etapas posteriores (0,12 g, 68%); ESIMS: 664 [M++1]
Paso 4: Síntesis de 1001 de [22]
[0038]
[0039] A una solución agitada de [22] (0,15 g, 0,22 mmol) en una mezcla de acetato de etilo y metanol (1 ;1,5 ml), se añadió una suspensión de Pd/C al 10% (0,02 g) a temperatura ambiente. Se aplicó presión con balón de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a TA, seguido de agitación adicional durante la noche a 50°C-55°C. La reacción se controló usando TLC. La masa de reacción se filtró sobre celite y el exceso de disolvente se eliminó al vacío para producir un material pegajoso de color marrón claro, que se purificó adicionalmente usando una columna de gel de sílice y metanol al 6% en diclorometano como eluyente para producir [1001] como un material pegajoso blanquecino (0,02 g, 25%); ESIMS: 304 [M++1].
EJEMPLO de referencia 2: Síntesis de (2R,3R)-2-(2,3-dihidroxifenil)-3-fluorocroman-5,7-diol [1010]
Paso 1: Síntesis de [1010] a partir de catequina [19]
[0040]
[0041] A una solución agitada de [19] DAST se añadió (0,10 g, 0,34 mmol) en DCM seco a -10°C (0,20 ml, 1,0 mmol)
disuelto en DCM para formar una solución. La agitación se continuó durante 2 h antes de la adición de NaHCÜ3 saturado seguido por extracción con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir un material pegajoso de color marrón claro. La mezcla de reacción bruta se purificó usando una columna de gel de sílice flash y MeOH al 1 % en DCM como eluyente para producir 1014 (0,01 g, 10%) como un material pegajoso amarillento claro; ESIMS: 293 [M++1].
EJEMPLO de referencia 3: Síntesis de (2R,3S)-2-(3,4-dihidroxifenil)-3-aminocroman-5,7-diol [1009]
Paso 1: Síntesis de [23(A+B)] a partir de [21]
[0042]
[0043] A una solución agitada de [21] (0,50 g, 0,77 mmol) en THF seco, bencilamina (0,18 ml, 1,5 mmol) se añadió a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de una agitación adicional a esto durante 15 minutos a la misma temperatura, se añadió gota a gota ácido acético (3-4 gotas). Se agitó adicionalmente a esta temperatura durante 1 hora y se añadió NaCNBH3 (0,09 g, 1,5 mmol). El consumo de [21] se controló mediante TLC. Después del consumo completo del material de partida, se añadió agua (50 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso de color marrón claro que se purificó adicionalmente usando cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente para producir [23] (0,21 g, 36%) y 15 (0,07 g, 13%) como un material pegajoso de color amarillo claro. ESIMS: 740 [M++1]
Paso 2: Síntesis de 1009 de [23A]
[0044]
[0045] A una solución agitada de [23A] (0,10 g, 0,13 mmol) en una mezcla de acetato de etilo y metanol (1;1, 5 ml), se añadió una suspensión de Pd/C al 10% (0,02 g) a temperatura ambiente. Se aplicó presión con balón de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. La reacción se controló usando TLC. La masa de reacción se filtró sobre celite y el exceso de disolvente se eliminó al vacío a baja temperatura para producir material pegajoso de color marrón claro, que se purificó adicionalmente usando HPLC Prep para producir [1009] como material pegajoso de color marrón claro (0,01 g, 27%). ESIMS: 290 [M++1]
Ejemplo 4: Síntesis de Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3,7-diol [1004]
Paso 1: Síntesis de 1-(4-benciloxi)-2-hidroxifenil)etanona a partir de 1-(2,4-dihidroxifenil)etanona.
[0046]
[0047] A una solución agitada de [24] (10,0 g, 65,78 mmol) en DMF (60 ml) se añadió K2CO3 (27,2 g, 197 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a esta temperatura durante 15 min, se añadió gota a gota bromuro de bencilo (7,2 ml, 65,7 mmol). Se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción se elevara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La TLC mostró un consumo completo de [24]. La mezcla de reacción se inactivó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se sometió a evaporación rotatoria para producir un material pegajoso de color marrón claro. Este producto bruto se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 8% para producir un polvo marrón [25] (12 g, 75%); ESIMS: 242 [M++1].
Paso 2: Síntesis de [27] a partir de 1-(4-benciloxi)-2-hidroxifenil)etanona y [26].
[0048]
[0049] A una solución agitada de [25] se añadió (3,0 g, 12,3 mmol) en EtOH (30 ml) [26] (3,1 g, 14,8 mmol) y la reacción mezcla se calentó a 50°C, a continuación, se añadió gota a gota una solución acuosa al 50% de NaOH (9,0 ml) con agitación constante a la mezcla de reacción a 50°C y se dejó agitar a ta durante la noche. La finalización de la reacción se controló comprobando TLC. La TLC mostró un consumo completo de [25]. La mezcla de reacción se vertió en hielo triturado y se neutralizó con una solución de HCl al 5%, el producto bruto se obtuvo como un precipitado amarillo que se filtró a través de un embudo Buchener y el producto bruto se recristalizó con EtOH acuoso para obtener el producto puro [27] como un polvo amarillo. Este producto puro [27] (3,5 g, 64%) se utilizó para el paso adicional. ESIMS: 436 [M++1]
Paso 3: Síntesis de [28] a partir de [27].
[0050]
[0051] A una solución agitada de [27] (3,0 g, 6,88 mmol) en metanol (40 ml), se añadió 20% NaOH ac. (7,0 ml). La mezcla de reacción se mantuvo en un baño de hielo a 0°C y se añadió gota a gota H2O2 al 30% (3,2 ml) con agitación constante, luego la temperatura de reacción se elevó a TA y se agitó a esta temperatura durante la noche. La finalización de la reacción se controló mediante c TLC. La TLC mostró un consumo completo de [27]. La mezcla de reacción se acidificó con una solución fría de HCl al 5%. El precipitado amarillo formado se filtró a través de un embudo Buchner y el producto bruto se recristalizó con una solución acuosa. EtOH para obtener el producto puro [28] como un polvo amarillo. Este producto puro [28] (1,7 g, 56%) se utilizó para el siguiente paso; ESIMS: 450 [M++1]
Paso 4: Síntesis de [29] a partir de [28].
[0052]
[0053] A una solución agitada de [28] (1,6 g, 3,55 mmol) en DMF se añadió K2CO3 (0,588 g, 4,26 mmol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a esta temperatura durante 15 min, se añadió gota a gota bromuro de bencilo (0,42 ml, 3,55 mmol). Se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción se elevara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La TLC mostró un consumo completo de [28]. La mezcla de reacción se inactivó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se sometió a evaporación rotatoria para producir un sólido amarillo. Este producto bruto se lavó con éter dietílico para producir un polvo amarillo claro [29] (1,5 g, 78%). ESIMS: 540 [M++1]
Paso 5: Síntesis de [30] y [31] a partir de [29].
[0054]
[0055] A una solución agitada de [29] (1,5 g, 2,77 mmol) en MTBE (20 ml) se añadió LAH (0,422 g, 11,1 mmol) a 40°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a esta temperatura durante 5 min, se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción se elevara a 80°C durante 2 h. La finalización de la reacción controlada por TLC mostró un consumo completo de [29]. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se sometió a evaporación rotatoria para producir un material pegajoso de color marrón oscuro. Este producto bruto se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con DCM al 100% para producir un material pegajoso de color marrón claro como una mezcla de [30] y [31] (0,90 g, 61%). La mezcla de [30] y [31] se utilizó en el siguiente paso; ESIMS: 526 [M++1].
Paso 6: Síntesis de [1004] a partir de [30] y [31].
[0056]
[0057] A una solución agitada de [30] y [31] (0,750 g, 1,42 mmol) en 1:1 mezcla de acetato de etilo y metanol (10 ml), se añadió una suspensión de Pd/C al 10% (0,075 g) a temperatura ambiente. Se aplicó presión de globo de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora y luego la temperatura de reacción se elevó a 50°C - 55°C y se agitó a esta temperatura durante la noche. La masa de reacción se filtró sobre celita y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio para producir un material pegajoso de color marrón claro. Este producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para producir cis racémico [1004] como un polvo blanquecino (0,035 g, 10%) y su isómero trans [32] como un polvo blanquecino (0,013 g, 4%); ESIMS: 258 [M++1].
EJEMPLO 5: Se llevó a cabo la síntesis de Cis (±) 2-(3,4-dihidroxifenil)croman-3,7-diol [1003] mediante el procedimiento descrito para [1004] con [25] y 3,4-bis(benciloxi)benzaldehído como material de partida.
EJEMPLO 6: Se llevó a cabo la síntesis de Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3,7-diol [1007] mediante el procedimiento descrito para [1004] con [25] y 3-(benciloxi)benzaldehído como partida material.
EJEMPLO 7: Síntesis de Cis (±) 3-hidroxicroman-2-il)benceno-1,2-diol
[0058]
Paso 1: Síntesis de (E)-3-(3,4-bis-(benciloxi)fenil)-1-(2-hidroxifenil)prop-2-en-1-ona [35]:
[0059]
[0060] A una solución agitada del compuesto [33] (2,0 g, 14,68 mmol) y el compuesto [34] (1,75 g, 8,28 mmol) en EtOH (20 ml), se añadieron Solución de NaOH ac. (2 g se disuelven en 10 ml de agua). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 30 min y luego se agitó a TA durante la noche. El consumo de [33] y [34] se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se acidificó con 2N HCl a pH 4, se añadió agua (50 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso de color amarillo claro que se purificó adicionalmente usando recristalización usando EtOH para producir [35] como un sólido de color amarillo claro (3,04 g, 55%). ESIMS: 437 [M++1]
Paso 2: Síntesis de 2-(3,4-bis(benciloxi)fenil)-3-hidroxi-4H-cromen-4-ona (36):
[0061]
[0062] Compuesto [35] (2,5 g, 5,77 mmol) se agitó a 0°C durante 10 minutos en EtOH (20 ml). A continuación, se añadió una solución de NaOH al 20% (8 ml) en la mezcla de reacción seguido de H2O2 al 30% (10 ml) y se agitó a 0°C durante 4-5 horas. Luego, la mezcla de reacción se mantuvo congelada durante la noche a 4°C. El consumo de [35] se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se acidificó con 2N HCl a pH 3 y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso de color amarillo claro que se purificó adicionalmente usando recristalización usando EtOH para producir [36] como un sólido de color amarillo claro (1,56 g, 62%). ESIMS: 451 [M++1]
Paso 3: Síntesis de 3-(benciloxi)-2-(3,4-bis(benciloxi)fenil)-4H-cromen-4-ona [37]:
[0063]
[0064] A una solución agitada de [36] (1,40 g, 3,11 mmol) en DMF, se añadió K2CO3 anhidro (0,865 g, 6,22 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. Después de una agitación adicional durante 15 minutos a la misma temperatura, se añadió gota a gota bromuro de bencilo (0,57 ml, 4,66 mmol) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó y continuó durante 2-3 h a TA. El consumo de [36] se controló mediante TLC. Después del consumo completo de [36], se añadió agua (20 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso de color marrón claro que se purificó adicionalmente mediante cristalización usando EtOH para producir [37] como un sólido de color amarillo claro (1,70 g, 90%). EM-ESI: 541 [M++1]
Paso 4: Síntesis del compuesto [38] y [39]
[0065]
[0066] A una solución agitada de [37] (1,30 g, 2,41 mmol) en MTBE (30 ml), se añadió LAH (0,366 g, 9,647 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 70°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. El consumo de [37] se controló mediante TLC. Después del consumo completo de [37], la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y luego se inactivó con NH4Cl (25 ml). Se añadió agua (20 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso blanquecino de compuesto [38] y compuesto [39] (1 ,20 g, 80%), que se utilizó directamente para el siguiente paso. ESIMS: 527 [M++1]
Paso 5: Síntesis de 1002
[0067]
[0068] A una solución agitada de [38] y [39] (0,500 g, 9,53 mmol) en una mezcla de acetato de etilo y metanol (1: 1,20 ml), se añadió una suspensión de Pd/C al 10% (0,05 g) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se aplicó presión con balón de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 1 ha TA, seguido de agitación adicional durante la noche a 50°C - 55°C. La reacción se controló usando TLC. La masa de reacción se filtró sobre un lecho de celita y el exceso de disolvente se eliminó al vacío para producir un material pegajoso de color marrón claro, que se purificó adicionalmente usando una columna de gel de sílice y metanol al 2% en diclorometano como eluyente para producir 1002 cis racémico (0,090 g, 40%) como un sólido blanquecino y 1002A (0,010 g, 10%). ESIMS: 259 [M++1]
EJEMPLO 8: Síntesis de Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3-ol [1011] se llevó a cabo mediante el procedimiento descrito para 1002 con [33] y 3-(benciloxi)benzaldehído como material de partida.
EJEMPLO 9: Se llevó a cabo la síntesis de Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3-ol [1012] mediante el procedimiento descrito para 1002 con [33] y 4-(benciloxi)benzaldehído como material de partida.
EJEMPLO 10: Síntesis de Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3,5-diol [1006]
Paso 1: Síntesis de 1-(2-(benciloxi)-6-hidroxifenil)-etanona [41]
[0069]
[0070] A una solución agitada de [40] (2,0 g, 1,34 mmol) en DMF, K2CO3 anhidro (2,17 g, 15,77 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. Después de una agitación adicional durante 15 minutos a la misma temperatura, se añadió gota a gota bromuro de bencilo (1,92 ml, 15,77 mmol). La mezcla de reacción se agitó continuamente durante la noche a TA. El consumo de [40] se controló mediante TLC. Después del consumo completo de [40], se añadió agua (50 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso de color marrón claro que se purificó adicionalmente usando cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente para producir [41] como un polvo blanco (2,1 g, 80%). ESIMS: 243 [M++1]
Paso 2: Síntesis de (E)-1-(2-(benciloxi)-6-hidroxifenil)-3-(4-(benciloxi)-fenil)-prop-2-en-1-ona (43):
[0071]
[0072] a una solución agitada del compuesto [41] (2,0 g, 8,28mmol) y el compuesto [42] (1,75 g, 8,28 mmol) en EtOH (20 ml), se añadieron solución de NaOH ac. (1g disuelto en 6 ml de agua). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 30 min y luego se agitó a TA durante la noche. El consumo de [41] y [42] se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se acidificó con 2N HCl a pH 4, se añadió agua (50 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso de color amarillo claro que se purificó adicionalmente usando recristalización usando EtOH para producir [43] como un sólido de color amarillo claro (2,0 g, 50%). ESIMS: 437 [M++1]
Paso 3: Síntesis de 5-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-hidroxi-4H-cromen-4-ona (44):
[0073]
[0074] El compuesto [43] (1,5 g, 3,44 mmol) se agitó a 0°C durante 10 minutos en EtOH (20 ml). A continuación, se añadió una solución de NaOH al 20% (10 ml) en la mezcla de reacción seguido de H2O2 al 30% (10 ml) y se agitó a 0°C durante 4-5 h. A continuación, la mezcla de reacción se mantuvo en congelación durante la noche a 4°C. El consumo de [43] se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se acidificó con 2N HCl a pH 3 y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso de color amarillo claro que se purificó adicionalmente usando recristalización usando EtOH para proporcionar [44] y [45] como un sólido de color amarillo claro (890 mg, 50%). ESIMS: 451 [M++1]
Paso 4: Síntesis de 3,5-bis-(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)-fenil)-4H-cromen-4-ona (46):
[0075]
[0076] A una solución agitada de [44] (0,6 g, 1,33 mmol) en DMF, se añadió K2CO3 anhidro (0,36 g, 2,66 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. Después de una agitación adicional durante 15 minutos a la misma temperatura, se añadió gota a gota bromuro de bencilo (0,325 ml, 2,66 mmol) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó y continuó durante 2-3 horas a TA. El consumo de [44] se controló mediante TLC. Después del consumo completo de [44], se añadió agua (20 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso de color marrón claro que se purificó adicionalmente mediante cristalización usando EtOH para producir [46] como un sólido de color amarillo claro (0,3 g, 52%). ESIMS: 541 [M++1]
Paso 5: Síntesis de compuesto 62 (A) 62 (B) de [61]
[0077]
[0078] A una solución agitada de [46] (0,5 g, 9,25 mmol) en MTBE (20 ml), LAH (0,140 g, 37,03 mmol) se añadió a TA en atmósfera de nitrógeno. La temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 70°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. El consumo de [46] se controló mediante TLC. Después del consumo completo de [46], la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y luego se inactivó con NH4Cl (25 ml). Se añadió agua (20 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso blanquecino del compuesto 47 (A B) (0,4 g, 80%), que se usó directamente para el siguiente paso. EMIMS: 527 [M++1]
Paso 6: Síntesis de 2-(4-hidroxifenil)croman-3,5-diol (1006):
[0079]
[0080] A una solución agitada de 47 (A B) (0,400 g, 0,76 mmol) en una mezcla de acetato de etilo y metanol (1: 1,20 ml), se añadió una suspensión de Pd/C al 10% (0,04 g) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se aplicó presión con balón de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a TA, seguido de agitación adicional durante la noche a 50°C - 55°C. La reacción se controló usando TLC. La masa de reacción se filtró sobre un lecho de celita y el exceso de disolvente se eliminó al vacío para producir un material pegajoso de color marrón claro, que se purificó adicionalmente usando una columna de gel de sílice y metanol al 2% en diclorometano como eluyente para producir cis racémico 1006 (0,028 g, 30%) como un sólido blanquecino. ESIMS: 259 [M++1]
EJEMPLO 11: La síntesis de Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3,5-diol [1005] se llevó a cabo mediante el procedimiento descrito para 1006 con [41] y 3-(benciloxi)benzaldehído como material de partida.
EJEMPLO 12: La síntesis de Cis (±) 2-(3,4-dihidroxifenil)croman-3,5-diol [1013] se llevó a cabo mediante el procedimiento descrito para 1006 con [41] y 3,4-bis(benciloxi)benzaldehído como material de partida.
[0081] EJEMPLO 13: Síntesis de 2-(3-metoxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol [1026] y 2-(3-hidroxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol [1027] se llevó a cabo mediante el procedimiento descrito para 1004 con [25] y 3-metoxi-4-metilbenzaldehído como material de partida. [1026] ESIMS: 287 [M++1] [1027] ESIMS: 272 [M++1]
EJEMPLO 14: Síntesis de 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)croman-3,7-diol [1028] y se llevó a cabo 2-(4-fluoro-3-hidroxifenil)croman-3,7-diol [1029] mediante el procedimiento descrito para 1004 con [25] y 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído como material de partida. [1028] ESIMS: 290 [M++1] [1029] ESIMS: 276 [M++1]
EJEMPLO 15: Síntesis de Cis (±) 2-(3-metoxifenil)croman-3,7-diol, Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)-7-metoxicroman-3-ol, Cis (±) 7-metoxi-2-(3-metoxifenil)croman-3-ol [1017, 1018 y 1019]
Paso 1: Síntesis de [1017], [1018] y [1019] de [1007]
[0082]
[0083] A una solución agitada de [1007] (0,12 g, 0,46 mmol) en DMF, K2CO3 anhidro (0,12 g, 0,93 mmol) se añadió a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Después de una agitación adicional durante 15 minutos a la misma temperatura, se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,05 ml, 0,93 mmol). Se dejó que la temperatura de reacción aumentara hasta 25°C y se continuó agitando durante 4 h. El consumo de [1007] se controló mediante TLC. Después del consumo completo de [1007], se añadió agua (50 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso de color marrón claro que se purificó adicionalmente usando cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 5%/hexano como eluyente para producir [1017] como material pegajoso de color verde claro (0,05 g, 37%), [1018] y [1019] como material pegajoso de color amarillo claro (0,02 g, 16%). [1019] ESIMS: 287 [M++1] [1017] y [1018] ESIMS: 272 [M++1]
EJEMPLO 16: Síntesis de Cis (±) 3-(3,7-dihidroxicroman-2-il)acetato de fenilo [1022], Cis (±) 3-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)croman-7-ilo acetato [1023] y Cis (±) 3-(7-acetoxi-3-hidroxicroman-2-il)acetato de fenilo [1024]
Paso 1: Síntesis de [1022], [1023] y [1024] de [1007]
[0084]
[0085] A una solución agitada de [1007] (0,2 g, 0,77 mmol) en DMF, piridina (0,12 ml, 1,5 mmol) se añadió a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Después de una agitación adicional durante 5 minutos a la misma temperatura, se añadió gota a gota anhídrido acético (0,15 ml, 1,5 mmol). Se dejó que la temperatura de reacción aumentara hasta 25°C y se continuó agitando durante 1 hora. El consumo de [1007] se controló mediante TLC. Después del consumo completo de [1007], se añadió agua (50 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso de color marrón claro que se purificó adicionalmente usando cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 5%/hexano como eluyente para producir [1024] como material pegajoso de color amarillo claro (0,08 g, 30%), [1022] y [1023] como material pegajoso amarillo (0,04 g, 17%). [1024] ESIMS: 343 [M++1] [1022] y [1023] ESlMS: 301 [M++1]
EJEMPLO 17: Síntesis de 2-(3-hidroxifenil)-3-propoxicroman-7-ol [1030]
Paso 1: Síntesis de [48] a partir de [1007]
[0086]
[0087] En una solución agitada de [1007] (0,15 g, 0,58 mmol) en DMF, se añadió K2CO3 anhidro (0,24 g, 1,14 mmol) añadido a TA en atmósfera de nitrógeno. Después de una agitación adicional durante 15 minutos a la misma temperatura, se añadió gota a gota bromuro de bencilo (0,13 ml, 1,16 mmol) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se continuó agitando durante la noche a TA. El consumo de [1007] se controló mediante TLC. Después del consumo completo de [1007], se añadió agua (20 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso de color marrón claro que se purificó adicionalmente usando cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 5%/hexano como eluyente para producir [48] como material pegajoso blanquecino (0,17 g, 67%). [81] ESlMS: 439 [M++1]
Paso 2: Síntesis de [49] de [48]
[0088]
[0089] Se añadió una solución agitada de [48] (0,25 g, 0,57 mmol) en DMF, hidruro de sodio (0,45 g, 1,1 mmol) a TA en una atmósfera de nitrógeno. Después de una agitación adicional durante 15 minutos a la misma temperatura, se añadió gota a gota bromuro de propilo (0,13 ml, 1,1 mmol) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se continuó agitando durante la noche a TA. El consumo de [48] se controló mediante TLC. Después del consumo completo de [48], se añadió agua (20 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso de color marrón claro que se purificó adicionalmente usando cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 7%/hexano como eluyente para producir [49] como material pegajoso blanquecino (0,20 g, 73%). [49] ESlMS:
481 [M++1]
Paso 3: Síntesis de [1030] de [49]
[0090]
[0091] A una solución agitada de [49] (0,20 g, 0,4 mmol) en una mezcla de acetato de etilo y metanol (1:1, 20 ml), se añadió una suspensión de Pd/C al 10% (0,02 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se aplicó presión con balón de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a TA, seguido de agitación adicional durante la noche a 50°C - 55°C. La reacción se controló usando TLC. La masa de reacción se filtró sobre un lecho de celite y el exceso de disolvente se eliminó al vacío para producir un material pegajoso de color marrón claro, que se purificó adicionalmente usando una columna de gel de sílice y metanol al 2% en diclorometano como eluyente para producir [1030] (0,90 g, 72%) como un sólido blanquecino. ESIMS: 301 [M++1]
EJEMPLO de referencia 18: Síntesis de Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3,5,7-triol [1008]
Paso 1: Síntesis de 1-(2,4-bis(benciloxi)-6-hidroxifenil)-etanona:
[0092]
[0093] A una solución agitada de [50] (3,0 g, 16,19 mmol) en DMF anhidro K2CO3 se añadió (5,56 g, 40,32 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Después de una agitación adicional a esto durante 15 minutos a la misma temperatura, se añadió gota a gota bromuro de bencilo (4,92 ml, 40,32 mmol). Se dejó que la temperatura de reacción aumentara hasta 25°C y se continuó agitando durante la noche. El consumo de [50] se controló mediante TLC. Después del consumo completo de [50], se añadió agua (50 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso de color marrón claro que se purificó adicionalmente usando cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 5%/hexano como eluyente para producir [51] como un polvo blanco (3,2 g, 70%). ESIMS: 349 [M++1]
Paso 2: Síntesis de (E)-3-(4-(benciloxi)fenil)-1-(2, 4-bis(benciloxi)-6-hidroxifenil)-prop-2-en-1-ona:
[0094]
[0095] A una solución agitada del compuesto [51] (2,0 g, 5,74 mmol) y el compuesto [26] (1,21 g, 5,74 mmol) en EtOH (20 ml), se añadieron solución de NaOH ac. (2 g disuelto en 10 ml de agua). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 30 min y luego se agitó a TA durante la noche. El consumo de [51] y [26] se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se acidificó con 2N HCl a pH 4, se añadió agua (50 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa
orgánica se concentró para producir un material pegajoso de color amarillo claro que se purificó adicionalmente usando recristalización usando EtOH para producir [52] como un sólido de color amarillo claro (2,0 g, 65%). ESIMS: 543 [M++1]
Paso 3: Síntesis de 5,7-bis(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-3-hidroxi-4H-cromen-4-ona:
[0096]
[0097] El compuesto [52] (1,8 g, 3,32 mmol) se agitó a 0°C durante 10 minutos en EtOH (20 ml). A continuación, se añadió una solución de NaOH al 20% (8 ml) en la mezcla de reacción seguido de H2O2 al 30% (20 ml) y se agitó a 0°C durante 4-5 horas. Luego, la mezcla de reacción se mantuvo congelada durante la noche a 4°C. El consumo de [52] se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se acidificó con 2N HCl a pH 3 y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso de color amarillo claro que se purificó adicionalmente usando recristalización usando EtOH para producir [53] como un sólido de color amarillo claro (1,3 g, 60%). ESIMS: 557 [M++1]
Paso 4: Síntesis de 3,5,7-tris(benciloxi)-2-(4-(benciloxi)fenil)-4H-cromen-4-ona:
[0098]
[0099] A una solución agitada de [53] (1,25 g, 2,24 mmol) en DMF, se añadió K2CO3 anhidro (0,370 g, 2,69 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. Después de una agitación adicional durante 15 minutos a la misma temperatura, se añadió gota a gota bromuro de bencilo (0,330 ml, 2,69 mmol) en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó continuamente durante 2-3 horas a TA. El consumo de [53] se controló mediante TLC. Después del consumo completo de [53], se añadió agua (20 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera 395 y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para dar material pegajoso de color marrón claro que se purificó adicionalmente mediante cristalización utilizando EtOH para dar [54] como sólido amarillo claro (0,900 g, 60%) EMIMS:. 646 [M++1]
Paso 5: Síntesis de compuesto 55 (a) 55 (B):
[0100]
[0101] A una solución agitada de [54] (0,950 g, 1,47 mmol) en MTBE (20 ml), LAH (0,223 g, 5,82 mmol) se añadió a TA bajo atmósfera de nitrógeno. La temperatura de la mezcla de reacción se aumentó a 70°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. El consumo de [54] se controló mediante TLC. Después del consumo completo de [54], la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y luego se inactivó con NH4Cl (25 ml). Se añadió agua (20 ml) y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para producir un material pegajoso blanquecino del compuesto [55 (A B)] (0,590 g, 70%), que se usó directamente para el siguiente paso. ESlMS: 633 [M++1]
Paso 6: Síntesis de 1011 a partir de 55(A) y 55(B)
[0102]
[0103] A una solución agitada de 55 (A B) (0,300 g, 4,7 mmol) en una mezcla de acetato de etilo y metanol (1:1,20 ml), se le añadió una suspensión de Pd/C al 10% (0,05 g) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se aplicó presión con balón de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a TA, seguido de agitación adicional durante la noche a 50°C - 55°C. La reacción se controló usando TLC. La masa de reacción se filtró sobre un lecho de celita y el exceso de disolvente se eliminó al vacío para producir un material pegajoso de color marrón claro, que se purificó adicionalmente usando una columna de gel de sílice y al 2% metanol en diclorometano como eluyente para dar cis racémico 1008 (0,040 g, 35%) como un sólido blanquecino. ESlMS: 275 [M++1]
EJEMPLO de referencia 19: Síntesis de Cis (±) 2-(3-hidroxifenilo)croman-3,5,7-triol [1014] se llevó a cabo mediante el procedimiento descrito para 1008 con [51] y 3-(benciloxi)benzaldehído como material de partida.
Ejemplo de referencia 20: Se llevó a cabo la síntesis de Cis (±) 2-fenilcroman-3,5,7-triol [1015] mediante el procedimiento descrito para 1008 con [51] y benzaldehído como material de partida.
EJEMPLO de referencia 21: Síntesis de Cis (±) 2-(3,4-dihidroxi-2-metilfenil)croman-3,5,7-triol [1035]
Paso 1: Síntesis de 51 a partir de 50
[0104]
[0105] A una solución agitada de [50] (5,0 g, 26,8 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió K2CO3 (11,1 g, 80,6 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a esta temperatura durante 15 min, se añadió gota a gota bromuro de bencilo (6,42 ml, 53,7 mmol). Se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción se elevara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La TLC mostró un consumo completo de [50]. La mezcla de reacción se inactivó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x400 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se sometió a evaporación rotatoria para producir un sólido de color marrón claro. Este producto bruto se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 10%/hexano hasta un polvo blanquecino [51] (3,3 g, 35%). Este producto puro [51] se usó para el paso posterior. ESlMS: 348 [M++1]
Paso 2: Síntesis de [53] a partir de [51] y [56].
[0106]
[0107] A una solución agitada de [51] (3,3. g, 9,48 mmol) se añadió en EtOH (35,0 ml) [56] (3,6 g, 11,3 mmol) y mezcla de reacción se calentó a 50°C, luego se añadió gota a gota una solución acuosa al 50% de NaOH (10,0 ml) con agitación constante a la mezcla de reacción a 50°C y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La finalización de la reacción se controló por TLC. La TLC mostró un consumo completo de [56]. La mezcla de reacción se vertió en hielo triturado y se neutralizó con una solución de HCl al 5%, el producto bruto se obtuvo como un precipitado amarillo que se filtró a través de un embudo Buchner y el producto bruto se recristalizó con EtOH acuoso para obtener el producto puro [57] como un polvo amarillo. Este producto puro [57] (4,2 g, 68%) se utilizó para el paso adicional. ESIMS: 663 [M++1]
Paso 3: Síntesis de [58] a partir de [57].
[0108]
[0109] A una solución agitada de [57] (3,0 g, 5,53 mmol) en metanol (35 ml), se añadió NaOH ac. al 20%. (5,0 ml). La mezcla de reacción se mantuvo en un baño de hielo a 0°C y se añadió gota a gota H2O2 al 30% (2,5 ml) con agitación constante, luego la temperatura de reacción se elevó a ta y se agitó a esta temperatura durante la noche. La finalización de la reacción se controló comprobando TLC. La mezcla de reacción se acidificó con una solución fría de HCl al 5%. El precipitado amarillo formado se filtró a través de un embudo Buchner y el producto bruto se recristalizó con EtOH acuoso para obtener el producto puro [58] como un polvo amarillo. Este producto puro [58] (0,4 g, 10%) se usó para el paso adicional. ESIMS: 677 [M++1]
Paso 4: Síntesis de [59] a partir de [58].
[0110]
[0111] A una solución agitada de [58] (0,4 g, 0,59 mmol) en DMF se añadió K2CO3 (0,12 g, 0,86 mmol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a esta temperatura durante 15 min, se añadió gota a gota bromuro de bencilo (0,10 ml, 0,88 mmol). Se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción se elevara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La TLC mostró un consumo completo de [58]. La mezcla de reacción se inactivó con agua (500 ml) y
se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se sometió a evaporación rotatoria para producir un sólido amarillo. Este producto bruto se lavó con éter dietílico para proporcionar un polvo amarillo claro [59] (0,4 g, 88%). ESIMS: 767 [M++1]
Paso 5: Síntesis de [60] y [61] a partir de [59].
[0112]
[0113] A una solución agitada de [59] LAH (0,4 g, 0,52 mmol) en MTBE (10 ml) se añadió (0,05 g, 1,56 mmol) a 40°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a esta temperatura durante 5 min, se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción se elevara a 80°C durante 2 h. La finalización de la reacción se controló comprobando la TLC. La TLC mostró un consumo completo de [59]. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se sometió a evaporación rotatoria para producir un material pegajoso de color marrón oscuro. Este producto bruto se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con DCM al 100% para producir un material pegajoso de color marrón claro como una mezcla de [60] y [61] (0,25 g, 67%). La mezcla de [60] y [61] se usó para el paso adicional. ESIMS: 727 [M++1] Paso 6: Síntesis de 1031 a partir de [60] y [61].
[0114]
[0115] A una solución agitada de [60] y [61] (0,25 g, 0,34 mmol) en mezcla 1:1 de acetato de etilo y metanol (10 ml), se añadió una suspensión de Pd/C al 10% (0,03 g) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se aplicó presión de globo de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora y luego la temperatura de reacción se elevó a 50°C - 55°C y se agitó a esta temperatura durante la noche. La masa de reacción se filtró sobre celita y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio para producir un material pegajoso de color marrón claro. Este producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar cis racémico [1031A] como un polvo blanquecino (0,02 g, 20%) y trans racémico [1031B] como un polvo blanquecino (0,01 g, 9%).
EJEMPLO de referencia 22: Se llevó a cabo la síntesis de Cis (±) 2-(2-fluoro-3,4-dihidroxifenil)croman-3,5,7-triol [1032] mediante el procedimiento descrito para 1031 con [51] y 3, 4-bis(benciloxi)-2-fluorobenzaldehído como material de partida. ESIMS: 309 [M++1]
EJEMPLO de referencia 23: La síntesis de Cis (±) 2-(2-fluoro-4,5-dihidroxifenil)croman-3,5,7-triol [1033] se llevó a cabo mediante el procedimiento como descrito para 1031 con [51] y 4,5-bis(benciloxi)-2-fluorobenzaldehído como material de partida. ESIMS: 309 [M++1]
EJEMPLO de referencia 24: Síntesis de Cis (±) 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)croman-3,5,7-triol
Paso 1: Síntesis de [63] a partir de [51] y [62].
[0116] [1034]
[0117] A una solución agitada de [51] se añadió (2,2 g, 6,32mmol) en EtOH (35.0ml) [62] (1,7 g, 7,58 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C, luego se añadió gota a gota una solución acuosa de NaOH al 50% (10,0 ml) con agitación constante a la mezcla de reacción a 50°C y se dejó agitar a temperatura ambiente. por la noche. La finalización de la reacción se controló por TLC. La TLC mostró un consumo completo de [62]. La mezcla de reacción se vertió en hielo triturado y se neutralizó con una solución de HCl al 5%, el producto bruto se obtuvo como un precipitado amarillo que se filtró a través de un embudo Buchner y el producto bruto se recristalizó con EtOH acuoso para obtener el producto puro [63] como un polvo amarillo. Este producto puro [63] (2,0 g, 55%) se usó para el paso adicional. ESIMS: 560 [M++1]
Paso 2: Síntesis de [64] a partir de [63].
[0118]
[0119] A una solución agitada de [63] (2,0 g, 3,57mmol) en una mezcla de EtOH (20,0 ml) y THF se le añadió NaBH (10 ml) 4 mezcla (0,3 g, 7,14 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante 2 h, luego la mezcla de reacción se evaporó en un rotavapor hasta sequedad y se añadió una mezcla 1:2 de AcOH y agua (20 ml) a 0°C. Se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se sometió a evaporación rotatoria de nuevo a sequedad y se vertió una solución saturada de Na2CO3 y se extrajo con DCM (200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se sometió a evaporación rotatoria para producir un material pegajoso de color marrón claro. Este producto bruto se cargó en una columna flash de gel de sílice y se eluyó con DCM al 100% para producir un material pegajoso de color amarillo claro [64] (1,0 g, 51%). ESIMS: 545 [M++1]
Paso 3: Síntesis de [65] a partir de [64].
[0120]
[0121] A una solución agitada de [64] (1,0 g, 1,8 mmol) en THF seco se añadió N-metil óxido de morfolina (0,2 g, 2,29 mmol), OSO4 en t-BuOH (3%, 2 ml) y agua (3 ml) a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó a esta temperatura durante 6 h. La reacción se controló mediante TLC. Después del consumo completo de [64], se añadió una solución saturada de tiosulfato de sodio y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se
secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para producir el material deseado [65] (0,9 g, 86%) que se usó como tal para la reacción adicional. ESIMS: 579 [M++1]
Paso 4: Síntesis de [66] a partir de [65]
[0122]
[0123] Se añadió a una solución agitada de [65] (0,9 g, 1,55 mmol) en AcOH a 0°C NaCNBH3 (1,4 g 23,3 mmol) en porciones con agitación constante. La solución resultante se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. La reacción se controló mediante TLC. Después del consumo completo de [65], se añadió NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para producir el material trans deseado [66] (0,60 g, 68%) que se usó como tal para la reacción adicional. ESIMS: 563 [M++1]
Paso 5: Síntesis de [67] a partir de [66]
[0124]
[0125] A una solución agitada de [66] (0,6 g, 1,0 mmol) en DCM seco, peryodinano de Dess-Martin (1,2 g, 3,0 mmol) se añadió en una porción a temperatura ambiente. Después de una agitación adicional durante 6-7h, NaHCO3 saturado (20 ml) se añadió y se extrajo con DCM (3x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró para dar material pegajoso de color rosa claro que se purificó adicionalmente usando gel de sílice de flash cromatografía en columna usando DCM como eluyente para proporcionar [67] como un polvo de color blanco uniforme de color rosado (0,40 g, 71%) EMIMS: 561 [M++1]
Paso 6: Síntesis de [68] a partir de [67]
[0126]
[0127] A una solución agitada de [67] (0,2 g, 0,35 mmol) en THF seco a -78°C se añadió gota a gota L-selectrida (1,78 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a -78°C durante 5 h y luego se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. La reacción se controló mediante TLC. Después del consumo completo de [67], se añadió NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con
salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para producir el material deseado cis [68] (0,10 g, 51%). ESIMS: 563 [M++1]
Paso 7: Síntesis de [1034] a partir de [68]
[0128]
[0129] A una solución agitada de [68] (0,10 g, 0,17 mmol) en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y metanol (10 ml), se añadió una suspensión de Pd/C al 10% (0,010 g) a temperatura ambiente. Se aplicó presión de globo de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora y luego la temperatura de reacción se elevó a 50°C - 55°C y se agitó a esta temperatura durante la noche. La masa de reacción se filtró sobre celita y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio para producir un material pegajoso de color marrón claro. Este producto bruto se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con metanol al 4%/diclorometano para producir un polvo blanquecino (0,028, 57%). ESIMS: 293 [M++1]
EJEMPLO de referencia 25: La síntesis de Cis (±) (2-(3,4-dihidroxi-5-metilfenil)croman-3,5,7-triol [1035] se llevó a cabo mediante el procedimiento como se describe para 1031 con [51] y 3,4-bis(benciloxi)-5-metilbenzaldehído como material de partida. ESIMS: 305 [M++1]
EJEMPLO de referencia 26: Síntesis de (2R,3R)-2-(3, 4-dihidroxifenil)croman-4,4-d2-3,5,7-triol [1036]
Paso 1: Síntesis de [84 y 85] de [86]
[0130]
[0131] a una suspensión agitada de [69] (2,5 g) en éter butílico terciario de metilo (75,0ml, 30vol) se añadió litio y aluminio deuterado (0,251 mg, 3,6 eq) en pequeñas porciones a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 10 min a esta temperatura, la temperatura de la reacción se elevó de 65°C a 70°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la masa de reacción se inactivó con 1 N HCl (10 ml) de solución a 0 a -5°C, luego la temperatura de la reacción se elevó a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (10 ml) a la reacción y se agitó durante 30 min. La capa orgánica se decantó y se retiró. Se añadió acetato de etilo a la capa acuosa. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y se separaron las capas acuosa y orgánica. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron a presión reducida para producir un sólido blanquecino (2,5 g). El compuesto bruto se trituró con acetato de etilo (10 ml) a temperatura ambiente durante 4 h, luego se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío para proporcionar un sólido blanquecino (1,0 g, rendimiento del 40%) [70].
[0132] Después del aislamiento de [70], el licor madre se concentró bajo presión reducida para proporcionar un color amarillo pálido residuo. El semisólido obtenido se trituró con acetato de etilo al 50%: hexano (250 ml) durante 30 min a temperatura ambiente, por lo que se obtuvo un sólido. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo al 50%: hexano (200 ml). El sólido obtenido se secó al vacío para obtener un sólido blanquecino (0,250 g, rendimiento del 10%) [71]. ESIMS: 741 [M++1]
Paso 2: Síntesis de [1036] a partir de [71]
[0133]
[0134] A una solución agitada de [71] (0,3 g, 0,404 mmol) en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y metanol (10 ml), se añadió una suspensión de Pd(OH)2 (0,030 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego la temperatura de reacción se elevó a 50 a 55°C y se agitó a esta temperatura durante la noche. La reacción se filtró a través de celite. El disolvente recogido se eliminó con un evaporador rotatorio para producir un material pegajoso de color marrón claro. Este producto crudo se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con metanol al 4%/diclorometano para producir un polvo rosa claro (0,055 g, 46% de rendimiento) [1036]. ESIMS: 293 [M++1]
Paso 3: [1038] de [70]
[0135]
[0136] A una solución agitada de [70] (0,18 g, 0,24 mmol) en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y metanol (8 ml), se añadió una suspensión de Pd(OH)2 (0,020 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora y luego la temperatura de reacción se elevó a 50 - 55°C y se agitó a esta temperatura durante la noche. La reacción se filtró a través de celite. El disolvente recogido se eliminó con un evaporador rotatorio para producir un material pegajoso de color marrón claro. Este producto bruto se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con metanol al 4%/diclorometano para producir un polvo blanquecino, que luego se separó en HPLC preparativa para producir [1038] (0,045 g, rendimiento del 64%). ESIMS: 293 [M++1]
EJEMPLO de referencia 27 Síntesis de (2R,3R)-2-(3,4-dihidroxifenil)croman-2-d-3,5,7-triol [1037]
Paso 1: Síntesis de [73 y 74] de [72]
[0137]
[0138] A una solución agitada de [72] (0,2 g, 0,25 mmol) en diclorometano seco en atmósfera de nitrógeno se le añadió NaCNBÜ3 (0,02 g, 0,25 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Se dejó agitar la mezcla de reacción a esta temperatura durante 15 min. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua con enfriamiento. La mezcla de reacción se diluyó adicionalmente con diclorometano, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para dar [73] y [74] como un material pegajoso de color rosa claro (0,16 g, 85%). ESIMS: 740 [M++1]
Paso 2: Síntesis de [1037] a partir de [73]
[0139]
[0140] A una solución agitada de [73] (0,150 g, 0,20 mmol) en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y metanol (8 ml), se añadió una suspensión de Pd(OH)2 (0,020 g) a temperatura ambiente. Se aplicó presión de globo de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora y luego la temperatura de reacción se elevó a 50 - 55°C y se agitó a esta temperatura durante la noche. La reacción se filtró a través de celite. El disolvente recogido se eliminó con un evaporador rotatorio para producir un material pegajoso de color marrón claro. Este producto bruto se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con metanol al 4%/diclorometano para producir un polvo blanquecino, que luego se separó en prep-HPLC para producir cis racémico [1037] junto con isómero trans menor. ESIMS: 292 [M++1]
Ejemplo de referencia 28: - Síntesis de bis(carbonato) de (4-(3,5,7-trihidroxicroman-2-il)-1,2-fenileno) de dibencilo [1048]
[0141]
[0142] A una suspensión de [75] (1,0 eq, 0,15 g, 0,5 mmol) en 10 ml de acetonitrilo a 0°C se le añadió gota a gota trietilamina (2,0 eq, 0,14 ml, 1,0 mol) y se agitó durante 10 minutos. A esta suspensión se le añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (2,0 eq, 0,16 ml, 1,0 mol) durante un período de 5 minutos. La solución resultante se agitó a 0°C durante otros 10 minutos. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa de acetato de etilo se separó y se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se evaporó para producir gel incoloro que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con MeOH/diclorometano al 2% para proporcionó [1048] como un sólido incoloro [0,135gm, 46%] ESIMS: 740 [M++1] De manera similar se sintetizaron los compuestos [1043], [1044] y [1049].
Ejemplo de referencia 29: - Síntesis de bis(bencilcarbamato) de 4-(3,5,7-trihidroxicroman-2-il)-1,2-fenileno [1059] [0143]
[0144] A una suspensión de [75] (1,0 eq, 0,2gm, 0,68 mmol) en 10 ml de acetonitrilo a 0°C se añadió gota a gota trietilamina (2,0 eq, 0,14 ml, 1,4mol) y se agitó durante 10 minutos. A esta suspensión se le añadió gota a gota isocianato de bencilo [2,0 eq, 0,17 ml, 1,4 mol] durante un período de 5 minutos. La solución resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa de acetato de etilo se separó y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para producir un gel incoloro que se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice [tamaño de mesh 100-200] y se eluyó el compuesto con MeOH/diclorometano al 2% para proporcionar [1059] como un sólido incoloro [0,08 g, 20%]. ESIMS: 556 [M++1] Ejemplo de referencia 30: - Síntesis de isopropilcarbamato de (2R,3R)-2-(3,4-dihidroxifenil)-5,7-dihidroxicroman-3-ilo [1046]
Paso 1: Síntesis de epicatequina racémica [75] en forma de epicatequina racémica tetrabencilada [76]
[0145]
[0146] A una solución agitada de [75] (1,0 g, 3,4 mmol) en DMF se añadió K2CO3 (2,3gm, 17,0 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a esta temperatura durante 15 min, se añadió gota a gota bromuro de bencilo. Se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción se elevara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La TLC mostró un consumo completo de [75]. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica
se sometió a evaporación rotatoria para proporcionar un material pegajoso de color marrón claro. Este producto bruto se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 8% para producir un polvo blanco [76] (1,5 g, 68%). ESIMS: 651 [M++1]
Paso 2: Síntesis de [77] a partir de [76]
[0147]
[0148] A una mezcla de [76] (0,20 g, 0,30 mmol) en DMF se añadió NaH en porciones (0,017 g, 0,46 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a esta temperatura durante 1 h, se añadió en porciones isopropilcarbamato de 4-nitrofenilo (0,10 g, 0,46 mmol). Se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción se elevara a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La TLC mostró el consumo completo de [76]. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se sometió a evaporación rotatoria para producir un material pegajoso de color marrón claro que se purificó en una columna de gel de sílice con EtoAc/hexano al 8% como eluyente para producir [77] (0,07 g, 35%) en forma de un polvo amarillo claro. ESIMS: 736 [M++1]
Paso 3: síntesis de [1046] a partir de [77]
[0149]
[0150] A una solución agitada de [77] (0,070 g, 0,09 mmol) en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y metanol (10 ml), se añadió una suspensión de Pd/C al 10% (0,070 g) a temperatura ambiente. Se aplicó presión con balón de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 4 h. La masa de reacción se filtró sobre celita y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio para producir un material pegajoso de color marrón claro. Este producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice con MeOH al 4%/diclorometano como eluyente para producir [1046] (0,02 g, 10%) como un polvo blanquecino (0,005 g, 74%). ESIMS: 376 [M++1] [0151] De manera similar se sintetizaron los compuestos [1045], [1047], [1053], [1055] y [1056].
Ejemplo de referencia 31: Síntesis de bis(carbonato) de (4-((2R,3R)-5,7-bis(((benciloxi)carbonil)oxi)-3-hidroxicroman-2-il)-1,2-fenileno) de dibencilo
[1052]
[0153] A una suspensión de [75] (1,0 eq, 1,0 g, 3,5 mmol) en 10 ml de acetonitrilo a 0°C se añadió gota a gota trietilamina a (2,9 ml, 21,0 mol) y se agitó durante 10 minutos. A esta suspensión se le añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (3,61 ml, 21,0 mmol) durante un período de 5 minutos. La solución resultante se agitó a 0°C durante otros 10 minutos. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa de acetato de etilo se separó y se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se evaporó para producir [1052] material pegajoso transparente (2,70 g, 94%]. ESIMS: 827 [M++1]
De una manera similar se sintetizó [1051].
Ejemplo de Referencia 32: - Síntesis de bis(carbonato) de (4-((2R,3R)-5,7-bis(((benciloxi)carbonil)oxi)-3-hidroxicroman-2-il)-1,2-fenileno) de dibencilo [1066]
Paso 1: síntesis de [1066] a partir de [1048]
[0154]
[0155] A una suspensión de [1048] (0,1gm, 0,17 mmoles) en 10 ml de acetonitrilo a 0°C se añadió gota a gota a°C trietilamina (0,02 ml, 0,17 mmol) y se agitó durante 10 minutos. A esta suspensión se le añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,01 ml, 0,17 mmol) durante un período de 5 minutos. La solución resultante se agitó a 0°C durante otros 30 minutos. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa de acetato de etilo se separó y se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se evaporó para producir un gel incoloro que se sometió a co Se cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano al 20% para proporcionar [1066] en forma de un sólido blanquecino [0,04 g, 35%]. ESIMS: 675 [M++1]
De manera similar se sintetizó [1060]
Paso 2: Síntesis de [1058] a partir de [1066]
[0156]
[0157] A una solución agitada de [1066] (0,10 g, 0,14 mmol) en mezcla 1:1 acetato de etilo y metanol (10 ml), se añadió una suspensión de Pd/C al 10% (0,01 g) a temperatura ambiente. Se aplicó presión con balón de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La masa de reacción se filtró sobre celita y el disolvente se eliminó en un evaporador rotatorio para producir un material pegajoso de color marrón claro. Este producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice con MeOH al 4%/diclorometano como eluyente para producir [1058] (0,05 g, 83%) en forma de un polvo marrón claro (0,05 g, 74%). ESIMS: 407 [M++1]
De manera similar se sintetizaron [1050], [1054] y [1057].
Ejemplo de referencia 33: Síntesis de [1061], [1062] y [1063]
Paso 1: Síntesis de [78], [79] y [80] de [1048]
[0158]
[0159] A una suspensión de [1048] (0,5 g, 0,89 mmol) en 20 ml de acetonitrilo a 0°C se añadió gota a gota trietilamina (0,12 ml, 0,89 mmol) y se agitó durante 10 minutos. A esta suspensión se le añadió gota a gota cloruro hepático (0,13 g, 0,89 mmol) durante un período de 5 minutos. La solución resultante se agitó a 0°C durante otros 30 minutos. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa de acetato de etilo se separó y se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se evaporó para producir un gel incoloro que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con MeOH/diclorometano al 2% para proporcionar [78] (0,07 g, 11%) como sólido blanquecino, [79] (0,05, 9%) y [80] (0,18 g, 25%) como un material pegajoso de color verde claro. [78] y [79]: ESIMS: 671 [M++1]: ESIMS: 783 [M++1]
Paso 2:
Síntesis de [1061], [1062] y [1063] se llevó a cabo como se describe para [1058] de [78], [79] y [80].
[0160] De una manera similar [1064] y [1065] fueron sintetizados.
Ejemplo 34: Ensayos de compuestos para su potencial de activación de AMPK:
[0161] El potencial de activación AMPK de los compuestos se evaluó utilizando las células de hígado ELISA.Hepatoma (Hep G2) basadas en células se mantuvieron en un matraz de cultivo T 75 que contiene suero de ternera fetal 25 mM DMEM+10%. Las células se mantuvieron en un medio que contenía un matraz de cultivo T 75 (DMEM suero de ternero fetal al 10%). Al alcanzar una confluencia del 70 al 80%, las células se sembraron en una placa de 96 pocillos a una densidad de 40.000 células por pocillo en medio DMEM 25 mM FCS al 10%. Las placas se incubaron entonces a 37°C con 5% de CO2 durante 24 horas. Se prepararon diversas concentraciones de fármacos en DMSO y se diluyeron a la concentración requerida con el medio y se incubaron a 37°C con 5% de CO2 durante 30 min y 1 h para análogos de epicatequina y análogos de 11-BHP, respectivamente. Se utilizó metformina como control positivo. Las células se fijaron con formaldehído al 4% durante 30 minutos a temperatura ambiente y se lavaron tres veces con PBS que contenía Triton X-100 al 0,1%. La peroxidasa endógena se inactivó con 1% de H2O2 en PBS-T (Tween 20 al 0,1%) durante 30 minutos y se lavó tres veces en PBST. Las células se bloquearon con BSA al 1% en PBS-T durante 1 hora. Las células se incubaron con anticuerpo primario de dilución 1:1000 (mAb de conejo Phospho-AMPKa (Thrl72), señalización celular en PBS-T que contenía BSA al 5% a 4°C durante la noche. A continuación, las células se lavaron tres veces con PBS-T durante 5 minutos y se incubaron con anticuerpo secundario de dilución 1:1000 (IgG anti-conejo, anticuerpo unido a HRP, señalización celular) en PBS-T con BSA al 1% durante 1 hora a TA. Las células se lavaron tres veces con PBS-T durante 5 minutos. Las células se incubaron con 100 ml de solución de sustrato TMB durante 30 minutos y la reacción se detuvo con 100 ml de 2N H2SO4. Luego se leyó la placa a 450 nM usando un lector de placas ELISA y se registró la absorbancia. Se calculó el % de actividad utilizando el control DMSO como 100%. Todos los compuestos, como se ejemplifica y engloba, son activos. Con fines ilustrativos, el potencial de activación de los compuestos a una concentración de 10 nm se proporciona en la Tabla 2, por lo que solo los compuestos 1002-1007, 1011-1013, 1016-1030 y 1067-1070 son compuestos de la invención.
Tabla 2: Potencial de activación de los compuestos.
(Continuación)
Claims (9)
1. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I):
que se selecciona del grupo que consiste en:
1002 Cis (±) 3-hidroxicroman-2-il)benceno-1,2-diol;
1003 Cis (±) 2-(3,4-dihidroxifenil)croman-3,7-diol;
1004 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3,7-diol;
1005 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3,5-diol;
1006 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3,5-diol;
1007 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3,7-diol;
1011 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3-ol;
1012 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3-ol;
1013 Cis (±) 2-(3,4-dihidroxifenil)croman-3,5-diol;
1016 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)-3-metoxicroman-7-ol;
1017 Cis (±) 2-(4-metoxifenil)croman-3,7-diol;
1018 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)-7-metoxicroman-3-ol;
1019 Cis (±) 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)croman-3-ol;
1020 Cis (±) 3,7-dimetoxi-2-(4-metoxifenil)cromano;
1021 Cis (±) 7-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)croman-3-ilo acetato;
1022 Cis (±) 3-(3,7-dihidroxicroman-2-il)fenilo acetato;
1023 Cis (±) 3-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)croman-7-ilo acetato;
1024 Cis (±) 3-(7-acetoxi-3-hidroxicroman-2-il)fenilo acetato;
1025 Cis (±) 2-(4-acetoxifenil)croman-3,7-diil diacetato;
10262-(3-metoxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol;
10272-(3-hidroxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol;
10282-(4-fluoro-3-metoxifenil)croman-3,7-diol;
10292-(4-fluoro-3-hidroxifenil)croman-3,7-diol;
10302-(3-hidroxifenil)-3-propoxicroman-7-ol;
1067 (2R,3R)-7-metoxi-2-(3-metoxifenil)-3-propoxicromano;
1068 (2R,3R)-2-(3-metoxifenil)-3-propoxicroman-7-ol;
1069 (2R,3R)-2-(3-hidroxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol; y
1070 (2R,3R)-7-metoxi-2-(4-metoxifenil)croman-3-ol; que comprende los pasos de:
i. proteger los grupos hidroxilo de una acetofenona de Fórmula 1, en donde X es metilo, con un agente protector en presencia de una base y un disolvente;
ii. hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 obtenido en el paso (i) con un compuesto de fórmula 2 en presencia de una base y un disolvente para obtener una calcona de fórmula 3;
iii. convertir la calcona de fórmula 3 en un compuesto 4 en presencia de un agente epoxidante o una base;
iv. proteger opcionalmente el (los) grupo(s) hidroxilo del compuesto obtenido en el paso (iii);
v. reducir los compuestos del paso (iii) o el paso (iv) en presencia de un agente reductor quiral/aquiral para obtener una mezcla de compuestos de 4H-cromeno y 2H-cromeno de fórmula 6 y 7; y
hidrogenación de los compuestos de 4H-cromeno y 2H-cromeno obtenidos en el paso (v) para obtener el compuesto de Fórmula (I).
2. El proceso de la reivindicación 1, que comprende los pasos de:
i. proteger los grupos hidroxilo de un flavan-3-ol de fórmula 12 con un agente protector;
ii. tratar el flavan-3-ol protegido del paso (i) con un agente oxidante para obtener un compuesto de fórmula 13;
iii. funcionalizar el grupo oxo del compuesto 13 para obtener un compuesto de fórmula 14; y
iv. desproteger el compuesto obtenido en el paso (iii) para obtener el compuesto de Fórmula (I).
3. El proceso de la reivindicación 1, que comprende los pasos de:
i. proteger opcionalmente los grupos hidroxilo de un flavan-3-ol de fórmula 15 con un agente protector;
ii. funcionalizar el grupo hidroxilo protegido/no protegido del compuesto de fórmula 15 para obtener el compuesto de fórmula 16; y
desproteger el compuesto obtenido en la paso (ii) de fórmula 16 para obtener el compuesto de fórmula (I).
4. El proceso de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (II) es de fórmula 8, que comprende los pasos de:
i. tratar una chalcona de fórmula 3 con un agente reductor en presencia de un disolvente a una temperatura que varía desde ambiente hasta reflujo para obtener un compuesto de fórmula 10;
ii. convertir el compuesto de fórmula 10 en el compuesto de fórmula 11 en presencia de un agente hidroxilante con o sin cocatalizadores quirales y un disolvente adecuado a una temperatura que varía de ambiente a reflujo;
iii. funcionalizar el grupo hidroxilo del compuesto de fórmula 11 con un reactivo adecuado en presencia de un disolvente adecuado para obtener un compuesto de fórmula 12;
iv. tratar el compuesto de fórmula 12 con un agente oxidante para obtener un compuesto de fórmula 13; y
iii. reducir el compuesto de fórmula 13 del paso iv en presencia de un agente reductor quiral a una temperatura que varía de -782C a temperatura ambiente en presencia de disolventes adecuados para obtener el compuesto de fórmula (I).
5. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
1002 Cis (±) 3-hidroxicroman-2-il)benceno-1,2-diol;
1003 Cis (±) 2-(3,4-dihidroxifenil)croman-3,7-diol;
1004 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3,7-diol;
1005 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3,5-diol;
1006 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3,5-diol;
1007 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3,7-diol;
1011 Cis (±) 2-(3-hidroxifenil)croman-3-ol;
1012 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)croman-3-ol;
1013 Cis (±) 2-(3,4-dihidroxifenil)croman-3,5-diol;
1016 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)-3-metoxicroman-7-ol;
1017 Cis (±) 2-(4-metoxifenil)croman-3,7-diol; 1
018 Cis (±) 2-(4-hidroxifenil)-7-metoxicroman-3-ol;
1019 Cis (±) 7-metoxi-2-(4-metoxifenil)croman-3-ol;
1020 Cis (±) 3,7-dimetoxi-2-(4-metoxifenil)cromano;
1021 Cis (±) 7-hidroxi-2-(4-hidroxifcinil)croman-3-ilo acetato;
1022 Cis (±) 3-(3,7-dihidroxicroman-2-il)fenilo acetato;
1023 Cis (±) 3-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)croman-7-ilo acetato;
1024 Cis (±) 3-(7-acetoxi-3-hidroxicroman-2-il)fenilo acetato;
1025 Cis (±) 2-(4-acetoxifenil)croman-3,7-diil diacetato;
10262-(3-metoxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol;
10272-(3-hidroxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol;
10282-(4-fluoro-3-metoxifenil)croman-3,7-diol;
10292-(4-fluoro-3-hidroxifenil)croman-3,7-diol;
10302-(3-hidroxifenil)-3-propoxicroman-7-ol;
1067 (2R,3R)-7-metoxi-2-(3-metoxifenil)-3-propoxicromano;
1068 (2R,3R)-2-(3-metoxifenil)-3-propoxicroman-7-ol;
1069 (2R,3R)-2-(3-hidroxi-4-metilfenil)croman-3,7-diol; y
1070 (2R,3R)-7-metoxi-2-(4-metoxifenil)croman-3-ol.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 5 junto con un excipiente farmacéutica o nutracéuticamente aceptable.
7. El compuesto según la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento de síndromes coronarios agudos, seleccionado del grupo que comprende infarto de miocardio y angina; eventos isquémicos agudos en otros órganos y tejidos, daño renal, isquemia renal y enfermedades de la aorta y sus ramas; lesiones que surgen de intervenciones médicas seleccionadas del grupo que comprende procedimientos de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) y reparación de aneurismas; cáncer; enfermedades metabólicas y diabetes mellitus.
8. Uso no terapéutico del compuesto de la reivindicación 5, como complemento para satisfacer las necesidades musculares de los deportistas/músculos ejercitados para satisfacer la creciente demanda de energía.
9. El compuesto de la reivindicación 5, cuando está presente como su estereoisómero, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN3104DE2012 | 2013-04-04 | ||
| PCT/IN2014/000213 WO2014162320A2 (en) | 2013-04-04 | 2014-04-04 | Novel analogues of epicatechin and related polyphenols |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2861931T3 true ES2861931T3 (es) | 2021-10-06 |
Family
ID=51659276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES14778691T Active ES2861931T3 (es) | 2013-04-04 | 2014-04-04 | Nuevos análogos de epicatequina y polifenoles relacionados |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9975869B2 (es) |
| EP (2) | EP2981260B1 (es) |
| JP (4) | JP6621400B2 (es) |
| CN (2) | CN112724114A (es) |
| ES (1) | ES2861931T3 (es) |
| WO (1) | WO2014162320A2 (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112017009012B1 (pt) * | 2014-10-31 | 2022-10-18 | East China University Of Science And Technology | Derivados de anel benzo de seis membros como inibidor de dpp-4 e uso dos mesmos |
| CN105481814B (zh) * | 2015-11-09 | 2018-08-31 | 陕西嘉禾生物科技股份有限公司 | 一种异鼠李素的合成方法 |
| JP7509340B2 (ja) * | 2016-03-14 | 2024-07-02 | ピボット ホールディングス エルエルシー | トリゴネリンベースの化合物 |
| CN109415400A (zh) * | 2016-06-21 | 2019-03-01 | 斯法尔制药私人有限公司 | (+)表儿茶素及其类似物的用途 |
| CN108129438A (zh) * | 2017-12-25 | 2018-06-08 | 中国海洋大学 | 一种含2-苯色满母核的化合物及其制备方法 |
| CN110372663A (zh) * | 2018-04-13 | 2019-10-25 | 山东百极地长制药有限公司 | 含硫杂环化合物及其作为dpp4抑制剂衍生物的应用 |
| CN108623550B (zh) * | 2018-05-29 | 2021-08-24 | 沈阳药科大学 | 黄烷-3-醇衍生物及其用途 |
| EP3801496A4 (en) | 2018-06-05 | 2022-07-06 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | ACTIVE AGENTS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING METABOLIC DISORDERS AND NAFLD |
| WO2020086890A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Sundeep Dugar | Co-crystals comprising epicatechin and a carboxy-n-heterocyclic co-crystal former |
| CN112047916A (zh) * | 2020-09-21 | 2020-12-08 | 苏州昊帆生物股份有限公司 | 异甘草黄酮醇的合成方法 |
| CN112625048A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-04-09 | 顺德职业技术学院 | 山菅根新黄烷类化合物及其制备方法 |
| CN114853603B (zh) * | 2022-03-17 | 2024-09-06 | 湖南大学 | 铜催化环醚与羧酸构建碘代烷基酯类化合物的研究 |
| WO2024036225A1 (en) | 2022-08-10 | 2024-02-15 | Epirium Bio Inc. | Epicatechin for inhibiting glutamate toxicity |
| WO2024036223A1 (en) | 2022-08-10 | 2024-02-15 | Epirium Bio Inc. | Epicatechin inhibiting atp hydrolysis |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3689663A (en) * | 1963-08-28 | 1972-09-05 | Merck Ag E | Lowering cholesterol blood levels with flavanoids |
| HU187755B (en) * | 1978-03-15 | 1986-02-28 | Wellcome Found | Process for producing flavane derivatives of antivirus activity and pharmaceutical compositions containing them as active agents |
| GB2064514B (en) * | 1979-10-29 | 1984-01-18 | Maruko Pharmaceutical Co | Flavan compounds and acid addition salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| JPS6023115B2 (ja) * | 1979-10-29 | 1985-06-05 | マルコ製薬株式会社 | フラバン誘導体およびその酸付加塩 |
| JP3165279B2 (ja) * | 1993-03-29 | 2001-05-14 | 三井農林株式会社 | ３−アシル化カテキンを含有する油溶性抗酸化剤 |
| US5935752A (en) * | 1996-11-22 | 1999-08-10 | Minolta Co., Ltd. | Toner for developing electrostatic latent images |
| JP3571975B2 (ja) * | 1999-11-02 | 2004-09-29 | 三井農林株式会社 | ４位を重水素あるいはトリチウムで標識したフラバン−３−オール類の製造方法 |
| EP1511710B1 (en) * | 2002-05-31 | 2013-11-20 | Proteotech, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of amyloid diseases and synucleinopathies such as alzheimer s disease, type 2 diabetes, and parkinson s disease |
| WO2006010117A2 (en) * | 2004-07-10 | 2006-01-26 | The Research Foundation Of State University Of New York | Production of flavonoids by recombinant microorganisms |
| JP2009501706A (ja) * | 2005-06-29 | 2009-01-22 | マース インコーポレーテッド | （＋）−カテキン、（−）−エピカテキン、（−）−カテキン、（＋）−エピカテキン、及びこれらの５，７，３’，４’−テトラベンジル化誘導体の調製 |
| JP5126942B2 (ja) * | 2006-12-26 | 2013-01-23 | 静岡県公立大学法人 | ５，７−ジデオキシエピガロカテキンガレート、その製法及び抗インフルエンザウイルス剤 |
| FR2923718B1 (fr) * | 2007-11-15 | 2009-12-18 | Caudalie | Compositions de derives polyphenoliques flavonoidiques et leurs applications pour lutter contre les pathologies et le vieillissement des organismes vivants |
| TWI370736B (en) * | 2008-12-31 | 2012-08-21 | Ind Tech Res Inst | Pharmaceutical composition for treating hepatitis b and heath food for inhibiting hepatitis b virus |
| US20120095063A1 (en) * | 2009-04-17 | 2012-04-19 | Francisco Villareal | Methods and compositions for treatment of ischemic conditions and conditions related to mitochondrial function |
| CN101857584B (zh) * | 2010-04-22 | 2011-11-09 | 广东德鑫制药有限公司 | 羟基黄烷类化合物及其用途 |
| MX2013003078A (es) * | 2010-09-20 | 2013-09-26 | Kareus Therapeutics Sa | Metodos y composiciones para el tratamiento de diabetes y dislipidemia. |
| CN102578094B (zh) * | 2011-01-13 | 2013-06-12 | 中国中化股份有限公司 | (+)-表枇杷素的农药用途 |
| WO2012101652A2 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Sphaera Pharma Pvt. Ltd | A novel process for synthesis of polyphenols |
| US9187448B2 (en) | 2011-08-05 | 2015-11-17 | Cardero Therapeutics, Inc. | Flavonoid compounds |
| EP2557079A1 (en) * | 2011-08-09 | 2013-02-13 | Nestec S.A. | Synthesis of catechin and epicatechin conjugates |
| CN102503924B (zh) * | 2011-11-07 | 2014-04-02 | 吉首大学 | 黄烷（异黄烷）类尿素酶抑制剂及其合成和用途 |
-
2014
- 2014-04-04 WO PCT/IN2014/000213 patent/WO2014162320A2/en active Application Filing
- 2014-04-04 JP JP2016505931A patent/JP6621400B2/ja active Active
- 2014-04-04 CN CN202011307611.2A patent/CN112724114A/zh active Pending
- 2014-04-04 ES ES14778691T patent/ES2861931T3/es active Active
- 2014-04-04 CN CN201480025255.1A patent/CN105283179A/zh active Pending
- 2014-04-04 EP EP14778691.7A patent/EP2981260B1/en active Active
- 2014-04-04 EP EP21151222.3A patent/EP3872071A1/en active Pending
- 2014-04-04 US US14/780,214 patent/US9975869B2/en active Active
-
2018
- 2018-09-26 JP JP2018180509A patent/JP6794413B2/ja active Active
-
2020
- 2020-11-11 JP JP2020187811A patent/JP2021042218A/ja active Pending
-
2023
- 2023-01-16 JP JP2023004376A patent/JP2023052411A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2023052411A (ja) | 2023-04-11 |
| US9975869B2 (en) | 2018-05-22 |
| EP2981260A2 (en) | 2016-02-10 |
| WO2014162320A3 (en) | 2014-12-24 |
| JP6794413B2 (ja) | 2020-12-02 |
| JP2019034944A (ja) | 2019-03-07 |
| CN105283179A (zh) | 2016-01-27 |
| US20160039781A1 (en) | 2016-02-11 |
| JP2016515610A (ja) | 2016-05-30 |
| EP2981260A4 (en) | 2016-07-27 |
| WO2014162320A2 (en) | 2014-10-09 |
| CN112724114A (zh) | 2021-04-30 |
| JP6621400B2 (ja) | 2019-12-18 |
| JP2021042218A (ja) | 2021-03-18 |
| EP3872071A1 (en) | 2021-09-01 |
| EP2981260B1 (en) | 2021-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2861931T3 (es) | Nuevos análogos de epicatequina y polifenoles relacionados | |
| US5068364A (en) | Chalcone derivatives and process for producing the same | |
| US7528267B2 (en) | Method for enantioselective hydrogenation of chromenes | |
| Niu et al. | Synthesis and bioactivity of novel isoxazole chalcone derivatives on tyrosinase and melanin synthesis in murine B16 cells for the treatment of vitiligo | |
| ES2424362T3 (es) | Proceso para preparación de nebivolol | |
| ES2660339T3 (es) | Derivados de galato de (-)-epigalocatequina para inhibir el proteasoma | |
| US9624190B2 (en) | Catalytic enantioselective synthesis of 2-aryl chromenes and related phosphoramidite ligands and catalyst compounds | |
| BRPI0719367A2 (pt) | Processo para a preparação de nebivolol | |
| EP2668176B1 (en) | A novel process for synthesis of polyphenols | |
| Kromann et al. | Synthesis of prenylated benzaldehydes and their use in the synthesis of analogues of licochalcone A | |
| ES2784835T3 (es) | Método de preparación de silodosina y sus compuestos intermedios | |
| Deepthi et al. | Synthesis of some modified aurones as antileukemic and antibacterial agents | |
| JP2019509293A (ja) | ４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物と調製方法及びペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法 | |
| JP5462872B2 (ja) | シュワインフルチンアナログ | |
| EP2368895A1 (en) | Ferrocenyl flavonoids | |
| ES2955412T3 (es) | Un método de síntesis del xantohumol | |
| CN112745310B (zh) | 色原酮2-位哌嗪连接呋咱衍生物及其制备方法和用途 | |
| EP3733656B1 (en) | Method for synthesis of lobaric acid and analog thereof | |
| JP2011526297A5 (es) | ||
| US8507549B2 (en) | Methods for synthesizing glycinols, glyceollins I and II and isoflavenes and chromanes using a Wittig reaction, and compositions made therewith | |
| Bhattarai | Ramalin, a Novel Phenyl Hydrazide from the Lichen Ramalina Terebrata; Isolation, Total Synthesis and Biological Activities | |
| Zhang | Design and Synthesis of Potential Anticancer Agents | |
| Vázquez Rodríguez et al. | Coumarin-Chalcone Hybrids as new scaffolds in drug discovery | |
| CN109320482A (zh) | 一种α取代2H-色烯衍生物的合成方法 | |
| JP2005336140A (ja) | 抗酸化活性を有する窒素含有置換基を導入したビタミンｅ類縁体 |