JP2019034944A - エピカテキン及び関連したポリフェノールの新規な類縁体 - Google Patents
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Abstract
Description
代表例としては、(-)-エピアフゼレキン、(+)-カテキン、(-)-エピカテキン、(-)-ガロカテキン、(-)-エピガロカテキン、これらのそれぞれの3-ガレートエステルだけでなく、2つの3-(30-メチル)-ガレートエステルが挙げられ、本明細書において集合的に「カテキン」と呼ばれる。(+)-カテキン、(-)-カテキン、(+)-エピカテキン及び(-)-エピカテキンは、フラボン-3-オールである。
これらのフラボノールは、チョコレート、果実、野菜及びワインのヒトの食べ物に存在し、心筋梗塞及び狭心症が含まれるがこれらに限定されない急性冠症候群; 他の器官及び組織における急性虚血イベント、腎外傷、腎虚血並びに大動脈及びその枝の疾患; 冠状動脈バイパス手術(CABG)の処置及び動脈瘤修復が含まれるがこれらに限定されない医学的介入から生じる損傷; がん; 並びに代謝疾患、糖尿病及びこのような他の障害の治療に使用が見出されている。
カテキン及びエピカテキンが含まれるこのようなポリフェノールは、広く用いられているが、ある種の欠点があり、例えば効力が低く、薬力学的及び薬物動態学的プロファイルが望ましくない。それ故、ポリフェノールの効力、薬力学的及び薬物動態学的プロファイルを改善することが求められている。
このような効果を達成する手段の1つがエピカテキンの新規な類縁体をもつことである。ポリフェノールの類縁体を用いて、代謝産物を減少又は除去し、親薬剤の半減期を増加させ、望ましい効果を達成させるために必要な投与回数を減少させ、且つ/又はより効果的な及び/又はより安全な薬剤を開発することができる。
Aは、独立して、重水素、水素、アルキル、F、Clであり、
Bは、独立して、A又はヒドロキシル; OR11、NR11R12であり、
R1〜R10は、独立して、水素; 重水素、NH2、F、Cl、ヒドロキシル、アルコキシ、非環式又は環式の低級アルキル、非環式又は環式の低級アシル、-CO-OR11、-OCO-OR11、-CO-NR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12、-CO-アミノ酸; 又は-CO-ヒドロキシ酸であり; これらは低級アルキル、アシル、アルコキシ、OR11、NR11R12、COOR11、CONR11R12、OCOR11R12、OCONR11R12、OSO3R11、OSO2NR11R12、NR11SO2NR12、NR11SO3R12で置換されていてもよく;
2つの隣接するR1〜R10がOH又はNHR11である場合には、更にCR11R12、-(C=O)n、-CO(CH2)n-、-C=S、C=NR12又は-OSO3-によって結合されていてもよく; ここで、n=1〜2であり、 R11及びR12は、独立して、水素、OH、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、置換アルキル(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、C1-6アルコキシ(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、COOR13、CH2COOR13、C(R13)2OCOR13、C(R13)2OCOOR13、C(R13)2OCON(R13)2、C(R13)2N(R13)COOR13又はハロアルキル、アリール、置換アリールであるか、又はR11とR12が、これらが結合し得る原子と一緒に、N、O又はSから選択される1又は2つの環ヘテロ原子を組み込んでいてもよい5〜7員環を形成し、これは更なる置換基で置換されていてもよく、又は
AとR6がオキシムを形成していてもよく;
R13は、独立して、水素、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル、置換された又は置換されていないアリール又はベンジルであり、2つのR13基が同じ原子に存在する場合にはこれらが結合して、3〜6員環を形成していてもよく;
ピラン環のC2とC3の置換は、常に、シス(+)又はシス(-)又はこれらの2つの混合物であり、言い換えれば、ピラン環のC2とC3の絶対配置は、RR又はSS立体化学又はRR及とSSのラセミ混合物であってもよい]。
[式中、
Aは、独立して、重水素、水素、アルキル、F、Clであり、
Bは、独立して、A又はヒドロキシル; OR11、NR11R12であり、
R1〜R10は、独立して、水素; 重水素、NH2、F、Cl、ヒドロキシル、アルコキシ、非環式又は環式の低級アルキル、非環式又は環式の低級アシル、-CO-OR11、-OCO-OR11、-CO-NR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12、-CO-アミノ酸; 又は-CO-ヒドロキシ酸であり; これらは低級アルキル、アシル、アルコキシ、OR11、NR11R12、COOR11、CONR11R12、OCOR11R12、OCONR11R12、OSO3R11、OSO2NR11R12、NR11SO2NR12、NR11SO3R12で置換されていてもよく;
2つの隣接するR1〜R6がOH又はNHR11である場合には、更にCR11R12、-(C=O)n、-CO(CH2)n-、-C=S、C=NR12又は-OSO3-によって結合されていてもよく; ここで、n=1〜2であり、
R11及びR12は、独立して、水素、OH、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、置換アルキル(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、C1-6アルコキシ(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、COOR13、CH2COOR13、C(R13)2OCOR13、C(R13)2OCOOR13、C(R13)2OCON(R13)2、C(R13)2N(R13)COOR13又はハロアルキル、アリール、置換アリールであるか、又はR11とR12が、これらが結合し得る原子と一緒に、N、O又はSから選択される1又は2つの環ヘテロ原子を組み込んでいてもよい5〜7員環を形成し、これは更なる置換基で置換されていてもよく、又は
AとR6がオキシムを形成していてもよく;
R13は、独立して、水素、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル、置換された又は置換されていないアリール又はベンジルであり、2つのR13基が同じ原子に存在する場合にはこれらが結合して、3〜6員環を形成していてもよく;
ピラン環のC2とC3の置換は、常に、シス(+)又はシス(-)又はこれらの2つの混合物であり、言い換えれば、ピラン環のC2とC3の絶対配置は、RR又はSS立体化学又はRR及とSSのラセミ混合物であってもよい]。
式Iの本発明のポリフェノールの新規な類縁体は、式IIの化合物によって表されてもよい
[式中、
Aは、独立して、重水素、水素、アルキル、F、Clであり;
Bは、独立して、A又はヒドロキシル; OR11、NR11R12であり;
R1〜R7及びR9は、独立して、H、D、NH2、F、Cl、ヒドロキシル、-CO-OR11、-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11-R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12であり;
R11及びR12は、独立して、水素、OH、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、置換アルキル(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、C1-6アルコキシ(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、COOR13、CH2COOR13、C(R13)2OCOR13、C(R13)2OCOOR13、C(R13)2OCON(R13)2、C(R13)2N(R13)COOR13又はハロアルキル、アリール、置換アリールであるか、又はR11とR12が、これらが結合し得る原子と一緒に、N、O又はSから選択される1又は2つの環ヘテロ原子を組み込んでいてもよい5〜7員環を形成し、これは更なる置換基で置換されていてもよく、又は
AとR6がオキシムを形成していてもよく;
R13は、独立して、水素、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル、置換された又は置換されていないアリール又はベンジルであり、2つのR13基が同じ原子に存在する場合にはこれらが結合して、3〜6員環を形成していてもよく;
ピラン環のC2とC3の置換は、常に、シス(+)又はシス(-)又はこれらの2つの混合物であり、言い換えれば、ピラン環のC2とC3の絶対配置は、RR又はSS立体化学又はRR及とSSのラセミ混合物であってもよい)。
本発明の化合物は、表1に示される例によって示されるが、これらに限定されない。
I. (R,E)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-オンオキシム;
II. シス(±) 3-ヒドロキシクロマン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジオール;
III. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
IV. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
V. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
VI. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
VII. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
VIII. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
IX. (2R,3S)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-アミノクロマン-5,7-ジオール;
X. (2R,3R)-2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)-3-フルオロクロマン-5,7-ジオール;
XI. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-オール;
XII. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-オール;
XIII. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
XIV. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XV. シス(±) 2-フェニルクロマン-3,5,7-トリオール;
XVI. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メトキシクロマン-7-オール;
XVII. シス(±) 2-(3-メトキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XVIII. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メトキシクロマン-3-オール;
XIX. シス(±) 7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)クロマン-3-オール;
XX. シス(±) 3,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)クロミック;
XXI. シス(±) 7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-イルアセテート;
XXII. シス(±)4-(3,7-ジヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルアセテート;
XXIII. シス(±) 3-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-7-イルアセテート;XXIV. シス(±)4-(7-アセトキシ-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルアセテート;
XXV. シス(±) 2-(4-アセトキシフェニル)クロマン-3,7-ジイルジアセテート;
XXVI. 2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXVII. 2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXVIII. 2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXIX. 2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXX. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-プロポキシクロマン-7-オール;
XXXI. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシ-2-メチルフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXII. シス(±) 2-(2-フルオロ-3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXIII. シス(±) 2-(2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXIV. シス(±) 2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXV. シス(±)(2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メチルフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXVI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-4,4-d2-3,5,7-トリオール;
XXXVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-2-d-3,5,7-トリオール;
XXXVIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-2,4-d2-3,5,7-トリオール;
XXXIX. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルイソブチルカーボネート;
XL. tert-ブチルネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビスカーボネート;
XLI. 3-((((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)オキシ)カルボニル)-1-メチルピリジン-1-イウム;
XLII. 2-ヒドロキシ-5-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルネオペンチルカーボネート;
XLIII. 2-ヒドロキシ-4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルオクタノエート;
XLIV. 4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(イソプロピルカルバメート);
XLV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルネオペンチルカーボネート;
XLVI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル-イソプロピルカーボネート;
XLVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル-ジメチルカーボネート;
XLVIII. ジベンジル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
XLIX. ジメチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
L. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジイソブチルビス(カーボネート);
LI. 4-((2R,3R)-5,7-ビス((ベンジルカルバモイル)オキシ)-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(ベンジルカルバメート);
LII. ジベンジル(4-((2R,3R)-5,7-ビス(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルエチルカーボネート;
LIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジイソブチルビス(カーボネート);
LV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルイソプロピルカーボネート;
LVI. メチル((((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)オキシ)カルボニル)グリシネート;
LVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジエチルビス(カーボネート);
LVIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジメチルビス(カーボネート);
LIX. 4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(ベンジルカルバメート);
LX. ジベンジル(4-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-5,7-ビス((イソブトキシカルボニル)オキシ)クロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,7-ジヒドロキシクロマン-5-イルヘプタノエート;
LXII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシクロマン-7-イルヘプタノエート;
LXIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジヘプタノエート;
LXIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,7-ジヒドロキシクロマン-5-イルオクタノエート;
LXV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシクロマン-7-イルオクタノエート;
LXVI. ジベンジル(4-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-5,7-ビス((メトキシカルボニル)オキシ)クロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート).
LXVII. (2R,3R)-7-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-3-プロポキシクロマン;
LXVIII. (2R,3R)-2-(3-メトキシフェニル)-3-プロポキシクロマン-7-オール;
LXIX. (2R,3R)-2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
LXX. (2R,3R)-7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)クロマン-3-オール;
LXXI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルニコチネート;
LXXII. ジネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXXIII. tert-ブチル((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)カーボネート;
LXXIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル(R)-3-ヒドロキシブタノエート;
LXXV. ジイソプロピル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXXVI. ジネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート)。
工程1: 式1のアセトフェノンのヒドロキシル基は、塩基及び溶媒の存在下に保護剤で保護されてもよい;
工程2: 式[3]のカルコンは、適切な塩基、例えばNaOHの存在下に、適切なエポキシ化剤、例えば過酸化水素の存在下に及び適切な溶媒、例えばMEOH又はEtOHの存在下に化合物[4]に変換することができる。
工程3: 式[4]の化合物は、あるとすればヒドロキシル基(1つ以上)を保護する保護剤で、好ましくはベンジル化剤、例えば臭化ベンジルで適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はアセトンの存在下に周囲温度で処理することができ、保護されたヒドロキシル基を有する化合物[5]に変換することができる; 工程4: 化合物[5]は、キラル/アキラル還元剤、例えば水素化/重水素化リチウムアルミニウムの存在下に溶媒、例えばTHF又はエーテル中で周囲温度から還流の範囲にある温度で化合物[6]と[7]の混合物に変換することができる。
工程5: 化合物[6]と[7]は、脱保護により化合物[8]と[9]に変換することができる。工程4で得られた4H-クロメンと2H-クロメンの化合物は、炭素上のパラジウムの存在下で水素雰囲気又は水酸化パラジウムの存在下に周囲温度から60℃までの範囲にある温度で水素化に供したときに本発明のポリフェノール類縁体に変換される。
スキーム2は下記の工程を含んでいる:
工程2: 化合物10は、適切な試薬、例えばOsO4の存在下で、キラル助触媒、例えばAD-mix-α又はAD-mix-βの有無にかかわらず、適切な溶媒、例えばTHFの存在下に周囲温度から還流までの範囲にある温度で一般式11の化合物に変換することができる。
工程3: 化合物11は、適切な還元剤、例えばNaCNBH3で適切な溶媒、例えばAcOH又はTHFの存在下に周囲温度で処理されると12に変換することができる。
工程4: 化合物12は、適切な酸化剤、例えばデス・マーチンペリヨージナンの存在下で適切な溶媒、例えばTHF又はDCMの存在下に化合物13に変換することができる。
工程5: 化合物[13]は、適切な還元剤、例えばl-selectrideの存在下で-78℃から室温までの範囲にある温度で適切な溶媒、例えばTHFの存在下に化合物8に変換することができる。
本明細書に開示される合成スキームは本発明の範囲を制限することを意味せず、本発明のすべての類縁体を合成する代表的な一般合成スキームを意味するものである。
本発明は、その範囲内に塩及び異性体を包含する。本発明の化合物が新規であった後に、場合によっては、本発明の範囲内である塩を形成することができる。本化合物のすべての立体異性体、例えば化合物のR置換基についての不斉炭素のために存在し得る、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態が含まれるものは、本発明の範囲内で企図される。
本発明は、また、本発明の化合物を含む組成物又は製剤を企図する。組成物又は製剤は、化粧品又は栄養補助食品又は医薬品の用途に用い得る。更に、本発明の化合物は、他の医薬品又は栄養補助食品と組み合わせて使用し得る。
他の態様において、本発明は、また、エピカテキン及び他のポリフェノールが有効であることが見い出だされている適応症のための化合物の使用に関する。本発明の化合物は、ミトコンドリア発生を誘導するために用い得る。本発明の化合物は、スポーツマンによる筋力要求/エネルギー需要増加を満たすために運動した筋肉を満足させる際にサプリメントや薬剤として有効であり得る。本発明の化合物は、ミトコンドリア機能不全と関連した疾患を治療するために用い得る。
理論によって制限されることなく、本発明の新規な類縁体は、他のポリフェノールと比較して、実質的に種々の薬物動態学的、薬力学的、並びに急性及び長期の毒性プロファイルを示すものである。更に、本発明の新規な類縁体は、急速な酸化を示し、一般に、化合物の薬物動態学的、薬理学的、及び/又は毒物学的プロファイルに影響する検出可能な反応速度同位体効果を生じる。
下記の実施例のすべてに対して、当業者に既知の処理及び精製の標準法が使われてもよい。特に明記しない限り、すべての温度は℃(摂氏度)で表される。すべての反応は、特に明記しない限り室温で行った。本明細書に例示される合成方法は、個々の実施例の使用によって適用できる化学を例示することを意図し、開示内容の範囲を表すものではない。
工程1: カテキン[19]からテトラベンジル化カテキン[20]の合成
有機層を濃縮して、薄茶色の粘着性物質を得、これを更に溶離剤としてヘキサン中の8%酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて精製して、[20]を白色の粉末(1.5g、68%)として得た; ESIMS: 651[M++1]
工程2: テトラベンジル化カテキン[20]から[21]の合成
工程3: [21]から[22]の合成
工程4: [22]から1001の合成
工程1: カテキン[19]から[1010]の合成
工程1: [21]から[23(A+B)]の合成
工程2: [23A]から1009の合成
酢酸エチルとメタノールの混合物(1;1、5ml)中の[23A](0.10g、0.13mmol)の撹拌溶液に10% Pd/C(0.02g)のスラリーを室温で添加した。水素バルーン圧を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLCを用いて反応を監視した。反応塊をセライトで濾過し、過剰の溶媒を真空中低温で除去して、薄茶色の粘着性物質を得、更に分取用HPLCを用いて精製して、[1009]を薄茶色の粘着性物質(0.01g、27%)として得た。ESIMS: 290[M++1]
工程1: 1-(2,4-ジヒドロキシフェニル)エタノンから1-(4-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル)エタノンの合成.
工程2: 1-(4-ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル)エタノン及び[26]から[27]の合成.
工程3: [27]から[28]の合成.
工程4: [28]から[29]の合成.
反応混合物を水(500ml)で急冷し、酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転蒸発させて、黄色固形物を得た。この粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色の粉末[29](1.5g、78%)を得た。ESIMS: 540[M++1]
工程5: [29]から[30]及び[31]の合成.
工程6: [30]及び[31]から[1004]の合成.
合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムをで乾燥した。有機層を濃縮して、淡黄色の粘着性物質を得、EtOHを用いることによる再結晶を用いて更に精製して、[35]を淡黄色の固形物(3.04g、55%)として得た。ESIMS: 437[M++1]
工程2: 2-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシ-4H-クロメン-4-オン(36)の合成:
反応混合物を2N HClでpH 3の酸性にし、有機層を酢酸エチル(2×100 ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、淡黄色の粘着性物質を得、EtOHを用いることによる再結晶を用いてこれを更に精製して、[36]を淡黄色の固形物(1.56g、62%)として得た。ESIMS: 451[M++1]
工程3: 3-(ベンジルオキシ)-2-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-4H-クロメン-4-オン[37]の合成:
工程4: 化合物[38]と[39]の合成
工程5: 1002の合成
工程1: 1-(2-(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシフェニル)-エタノン[41]の合成
工程2: (E)-1-(2-(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシフェニル)-3-(4-(ベンジルオキシ)-フェニル)-プロパ-2-エン-1-オン (43)の合成:
工程3: 5-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)-フェニル)-3-ヒドロキシ-4H-クロメン-4-オン (44)の合成:
反応混合物を2N HClでpH 3の酸性にし、有機層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、淡黄色の粘着性物質を得、EtOHを用いることによる再結晶を用いてこれを更に精製して、[44]及び[45]を淡黄色の固形物(890mg、50%)として得た。ESIMS: 451[M++1]
工程4: 3,5-ビス-(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)-フェニル)-4H-クロメン-4-オン (46)の合成:
工程5: [61]から62(A) + 62(B)の合成
工程6: 2-(4-ヒドロキシフェニル)-クロマン-3,5-ジオール(1006)の合成:
工程1: [1007]から[1017]、[1018]及び[1019]の合成
工程1: [1007]から[1022]、[1023]及び[1024]の合成
有機層を濃縮して、薄茶色の粘着性物質を得、これを溶離剤として5%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いて更に精製して、[1024]を淡黄色の粘着性物質(0.08g、30%)として、[1022]と[1023]を黄色の粘着性物質(0.04g、17%)として得た。[1024] ESIMS: 343[M++1] [1022]と[1023] ESIMS: 301[M++1]
工程1: [1007]から[48]の合成
工程2: [48]から[49]の合成
工程3: [49]から[1030]の合成
工程2: (E)-3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシフェニル)-プロパ-2-エン-1-オンの合成:
工程3: 5,7-ビス(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-ヒドロキシ-4H-クロメン-4-オンの合成:
工程4: 3,5,7-トリス(ベンジルオキシ)-2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4H-クロメン-4-オンの合成:
工程5: 化合物55(A) + 55(B)の合成:
工程6: 55(A)及び55(B)から1011の合成
工程1: 50から51の合成
工程2: [51]及び[56]から[53]の合成.
工程3: [57]から[58]の合成.
工程4: [58]から[59]の合成.
反応混合物を水(500ml)で急冷し、酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転蒸発させて、黄色固形物を得た。この粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色の粉末[59](0.4g、88%)を得た。ESIMS: 767[M++1]
工程5: [59]から[60]及び[61]の合成.
反応混合物を水(50ml)で急冷し、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転蒸発させて、暗褐色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに装填し、100% DCMで溶離して、[60]と[61]の混合物(0.25g、67%)としてライトブラウンの粘着性物質を得た。[60]と[61]の混合物を更なる工程に用いた。ESIMS: 727[M++1]
工程6: [60]及び[61]から1031の合成.
工程1: [51]及び[62]から[63]の合成.
工程2: [63]から[64]の合成.
反応混合物をまた回転蒸発乾固し、Na2CO3飽和溶液を注入し、DCM(200ml)で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を回転蒸発させて、薄茶色の粘着性物質を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムに装填し、100% DCMで溶離して、淡黄色の粘着性物質[64](1.0g、51%)を得た。ESIMS: 545[M++1]
工程3: [64]から[65]の合成.
工程4: [65]から[66]の合成
工程5: [66]から[67]の合成
工程6:[67]から[68]の合成
工程7: [68]から[1034]の合成
工程1: [86]から[84及び85]の合成
[70]の単離後、母液を減圧下で濃縮して、淡黄色の残留物を得た。得られた半固形物を50%酢酸エチル: ヘキサン(250ml)で室温において30分間摩砕したので、固形物を得た。固形物を濾過し、50%酢酸エチル: ヘキサン(200ml)で洗浄した。得られた固形物を真空中で乾燥して、オフホワイトの固形物(0.250g、10%収率) [71]を得た。ESIMS: 741[M+ + 1]
工程2: [71]から[1036]の合成
工程3: [70]から[1038]
工程1: [72]から[73及び74]の合成
工程2: [73]から[1037]の合成
同様にして、化合物[1043]、[1044]及び[1049]を合成した。
工程1: ラセミ体エピカテキン[75]からテトラベンジル化ラセミ体エピカテキン[76]の合成
工程2: [76]から[77]の合成
工程3: [77]から[1046]の合成
同様にして、化合物[1045]、[1047]、[1053]、[1055]及び[1056]を合成した。
同様にして、[1051]を合成した。
工程1: [1048]から[1066]の合成
同様にして、[1060]を合成した。
工程2: [1066]から[1058]の合成
同様にして、[1050]、[1054]及び[1057]を合成した。
工程1: [1048]から[78]、[79]及び[80]の合成
[80]: ESIMS: 783[M++1]
工程2:
[78]、[79]及び[80]から[1058]として記載されているように[1061]、[1062]及び[1063]の合成を行った。
同様にして、[1064]及び[1065]を合成した。
化合物のAMPK活性化電位を細胞ベースのELISAを用いて評価した。肝がん(Hep G2)肝細胞をT 75培養フラスコ含有25mM DMEM+10%ウシ胎児血清に維持した。細胞をT 75培養フラスコ含有培地(DMEM+10%ウシ胎児血清)に維持した。70〜80%の集密の到達時に、細胞を96ウェルプレートに25mM DMEM+10% FCS培地中1ウェル当たり40,000細胞の密度で植え込んだ。次にプレートを37℃で5% CO2と共に24時間インキュベートした。種々の濃度の薬剤をDMSO中で調製し、必要な濃度に培地で希釈し、37℃で5% CO2と共にエピカテキン類縁体及び11-BHP類縁体に対してそれぞれ30分間及び1時間インキュベートした。メトホルミンを正の対照として用いた。細胞を4%ホルムアルデヒドで室温において30分間固定し、0.1%トリトンX-100を含有するPBSで3回洗浄した。内因性ペルオキシダーゼをPBS-T(0.1%ツイーン20)中の1% H2O2で30分間急冷し、PBS-Tで3回洗浄した。細胞をPBS-T中の1% BSAで1時間遮断した。細胞を5% BSAを含有するPBS-T中の1:1000希釈一次抗体(Phospho-AMPKα(Thr172)ウサギmAb、Cell Signaling)と4℃で一晩インキュベートした。次に細胞をPBS-Tで3回5分間洗浄し、1% BSAを有するPBS-T中の1:1000希釈二次抗体(抗ウサギIgG、HRP結合抗体、Cell Signaling)と室温で1時間インキュベートした。細胞をPBS-Tで3回5分間洗浄した。細胞を100μlのTMB基質溶液と30分間インキュベートし、この反応を100μlの2N H2SO4で停止した。次にELISAプレートリーダを用いてプレートを450nMで読み込み、吸光度を記録した。DMSO対照を100%として用いて活性%を算出した。例示され包含されている本発明のすべての化合物が活性であることがわかる。例示のために、10nm濃度における化合物の活性化電位を表2に示す。
Claims (11)
- 式(I)のエピカテキンポリフェノールの新規な類縁体
[式中、
Aは、独立して、重水素、水素、アルキル、F、Clであり;
Bは、独立して、A又はヒドロキシル; OR11、NR11R12であり;
R1〜R10は、独立して、水素; 重水素、NH2、F、Cl、ヒドロキシル、アルコキシ、非環式又は環式の低級アルキル、非環式又は環式の低級アシル、-CO-OR11、-OCO-OR11、-CO-NR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12、-CO-アミノ酸; 又は-CO-ヒドロキシ酸であり; これらは低級アルキル、アシル、アルコキシ、OR11、NR11R12、COOR11、CONR11R12、OCOR11R12、OCONR11R12、OSO3R11、OSO2NR11R12、NR11SO2NR12、NR11SO3R12で置換されていてもよく;
2つの隣接するR1〜R10がOH又はNHR11である場合には、更にCR11R12、-(C=O)n、-CO(CH2)n-、-C=S、C=NR12又は-OSO3-によって結合されていてもよく; ここで、n=1〜2であり、 R11及びR12は、独立して、水素、OH、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、置換アルキル(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、C1-6アルコキシ(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、COOR13、CH2COOR13、C(R13)2OCOR13、C(R13)2OCOOR13、C(R13)2OCON(R13)2、C(R13)2N(R13)COOR13又はハロアルキル、アリール、置換アリールであるか、又はR11とR12が、これらが結合し得る原子と一緒に、N、O又はSから選択される1又は2つの環ヘテロ原子を組み込んでいてもよい5〜7員環を形成し、これは更なる置換基で置換されていてもよく、又は
AとR6がオキシムを形成していてもよく;
R13は、独立して、水素、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル、置換された又は置換されていないアリール又はベンジルであり、2つのR13基が同じ原子に存在する場合にはこれらが結合して、3〜6員環を形成していてもよく;
ピラン環のC2とC3の置換は、常に、シス(+)又はシス(-)又はこれらの2つの混合物であり、言い換えれば、ピラン環のC2とC3の絶対配置は、RR又はSS立体化学又はRR及とSSのラセミ混合物であってもよい]。 - 式(II)で表される請求項1に記載の類縁体
[式中、
Aは、独立して、重水素、水素、アルキル、F、Clであり;
Bは、独立して、A又はヒドロキシル; OR11、NR11R12であり;
R1〜R7及びR9は、独立して、H、D、NH2、F、Cl、ヒドロキシル、-CO-OR11、-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11-R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12であり;
R11及びR12は、独立して、水素、OH、ハロ、C1-6アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、置換アルキル(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、C1-6アルコキシ(これは直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい)、COOR13、CH2COOR13、C(R13)2OCOR13、C(R13)2OCOOR13、C(R13)2OCON(R13)2、C(R13)2N(R13)COOR13又はハロアルキル、アリール、置換アリールであるか、又はR11とR12が、これらが結合し得る原子と一緒に、N、O又はSから選択される1又は2つの環ヘテロ原子を組み込んでいてもよい5〜7員環を形成し、これは更なる置換基で置換されていてもよく、又は
AとR6がオキシムを形成していてもよく;
R13は、独立して、水素、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル、置換された又は置換されていないアリール又はベンジルであり、2つのR13基が同じ原子に存在する場合にはこれらが結合して、3〜6員環を形成していてもよく;
ピラン環のC2とC3の置換は、常に、シス(+)又はシス(-)又はこれらの2つの混合物であり、言い換えれば、ピラン環のC2とC3の絶対配置は、RR又はSS立体化学又はRR及とSSのラセミ混合物であってもよい]。 - 化合物が下記のいずれでもである、請求項1に記載の化合物
I. (R,E)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-オンオキシム;
II. シス(±) 3-ヒドロキシクロマン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジオール;
III. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
IV. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
V. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
VI. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
VII. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
VIII. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
IX. (2R,3S)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-アミノクロマン-5,7-ジオール;
X. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-フルオロクロマン-5,7-ジオール;
XI. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-オール;
XII. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-オール;
XIII. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5-ジオール;
XIV. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XV. シス(±) 2-フェニルクロマン-3,5,7-トリオール;
XVI. シス(±) 2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-メトキシクロマン-7-オール;
XVII. シス(±) 2-(3-メトキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XVIII. シス(±) 2-(3-ヒドロキシフェニル)-7-メトキシクロマン-3-オール;
XIX. シス(±) 7-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)クロマン-3-オール;
XX. シス(±) 3,7-ジメトキシ-2-(4-メトキシフェニル)クロミック;
XXI. シス(±) 7-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3-イルアセテート;
XXII. シス(±)4-(3,7-ジヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルアセテート;
XXIII. シス(±) 3-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシフェニル)クロマン-7-イルアセテート;XXIV. シス(±)4-(7-アセトキシ-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルアセテート;
XXV. シス(±) 2-(4-アセトキシフェニル)クロマン-3,7-ジイルジアセテート;
XXVI. 2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXVII. 2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXVIII. 2-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXIX. 2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
XXX. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-プロポキシクロマン-7-オール;
XXXI. シス(±) 2-(3,4-ジヒドロキシ-2-メチルフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXII. シス(±) 2-(2-フルオロ-3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXIII. シス(±) 2-(2-フルオロ-4,5-ジヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXIV. シス(±) 2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXV. シス(±)(2-(3,4-ジヒドロキシ-5-メチルフェニル)クロマン-3,5,7-トリオール;
XXXVI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-4,4-d2-3,5,7-トリオール;
XXXVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-2-d-3,5,7-トリオール;
XXXVIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)クロマン-2,4-d2-3,5,7-トリオール;
XXXIX. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルイソブチルカーボネート;
XL. tert-ブチルネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビスカーボネート;
XLI. 3-((((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)オキシ)カルボニル)-1-メチルピリジン-1-イウム;
XLII. 2-ヒドロキシ-5-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルネオペンチルカーボネート;
XLIII. 2-ヒドロキシ-4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)フェニルオクタノエート;
XLIV. 4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(イソプロピルカルバメート);
XLV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルネオペンチルカーボネート;
XLVI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル-イソプロピルカルバメート;
XLVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル-ジメチルカルバメート;
XLVIII. ジベンジル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
XLIX. ジメチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
L. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジイソブチルビス(カーボネート);
LI. 4-((2R,3R)-5,7-ビス((ベンジルカルバモイル)オキシ)-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(ベンジルカルバメート);
LII. ジベンジル(4-((2R,3R)-5,7-ビス(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)-3-ヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルエチルカーボネート;
LIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジイソブチルビス(カーボネート);
LV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルイソプロピルカーボネート;
LVI. メチル((((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)オキシ)カルボニル)グリシネート;
LVII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジエチルビス(カーボネート);
LVIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジメチルビス(カーボネート);
LIX. 4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレンビス(ベンジルカルバメート);
LX. ジベンジル(4-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-5,7-ビス((イソブトキシカルボニル)オキシ)クロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,7-ジヒドロキシクロマン-5-イルヘプタノエート;
LXII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシクロマン-7-イルヘプタノエート;
LXIII. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシクロマン-5,7-ジイルジヘプタノエート;
LXIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,7-ジヒドロキシクロマン-5-イルオクタノエート;
LXV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシクロマン-7-イルオクタノエート;
LXVI. ジベンジル(4-((2R,3R)-3-ヒドロキシ-5,7-ビス((メトキシカルボニル)オキシ)クロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXVII. (2R,3R)-7-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-3-プロポキシクロマン;
LXVIII. (2R,3R)-2-(3-メトキシフェニル)-3-プロポキシクロマン-7-オール;
LXIX. (2R,3R)-2-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)クロマン-3,7-ジオール;
LXX. (2R,3R)-7-メトキシ-2-(4-メトキシフェニル)クロマン-3-オール;
LXXI. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イルニコチネート;
LXXII. ジネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXXIII. tert-ブチル((2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル)カーボネート;
LXXIV. (2R,3R)-2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-5,7-ジヒドロキシクロマン-3-イル(R)-3-ヒドロキシブタノエート;
LXXV. ジイソプロピル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート);
LXXVI. ジネオペンチル(4-((2R,3R)-3,5,7-トリヒドロキシクロマン-2-イル)-1,2-フェニレン)ビス(カーボネート)。 - 存在する場合はその立体異性体又はその医薬的に許容され得る塩としての、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載のポリフェノールの新規な類縁体の調製方法であって、
I. 塩基及び溶媒の存在下に式1のアセトフェノンのヒドロキシル基を保護剤で保護する工程;
II. 工程(i)で得られた式2の化合物を式3の化合物と塩基及び溶媒の存在下で反応させて、式4のカルコンを得る工程;
III. エポキシ化剤又は塩基の存在下に式4のカルコンを化合物5に変換する工程;
IV. 工程IIIで得られた化合物のヒドロキシル基(1つ以上)を保護してもよい工程;
V. 工程III又は工程IVの化合物をキラル/アキラル還元剤の存在下に還元して、
式6と7の4H-クロメン化合物と2H-クロメン化合物の混合物を得る工程;
を含む、前記方法。 - 請求項1に記載のポリフェノールの新規な類縁体の調製方法であって、
i. 溶媒の存在下に式4のカルコンを還元剤で周囲温度から還流までの範囲にある温度で処理して、式13の化合物を得る工程;
ii. キラル助触媒の有無にかかわらずヒドロキシル化剤及び適切な溶媒の存在下に式13の化合物を式14の化合物に周囲から還流までの範囲にある温度で変換する工程;
iii. 適切な溶媒の存在下に式14の化合物のヒドロキシル基を適切な試薬で官能基化して、式15の化合物を得る工程;
iv. 式14の化合物を酸化剤で処理して、式16の化合物を得る工程;
iv. 工程ivで得られた化合物をキラル還元剤の存在下に-78℃から室温までの範囲にある温度で適切な溶媒の存在下で還元して、ポリフェノール類縁体を得る工程
を含む、前記方法。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載されている化合物を医薬的に又は栄養補助的に許容され得る賦形剤と共に含んでいる医薬組成物。
- ミトコンドリア機能不全に関連した疾患の治療におけるその使用のための、請求項1に記載の化合物。
- スポーツマンによる筋力要求/エネルギー需要増加を満たすために運動した筋肉を満足させる際にサプリメントや薬剤としての使用のための、請求項1に記載の化合物。
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