JPS6112910B2 - - Google Patents

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JPS6112910B2
JPS6112910B2 JP52036034A JP3603477A JPS6112910B2 JP S6112910 B2 JPS6112910 B2 JP S6112910B2 JP 52036034 A JP52036034 A JP 52036034A JP 3603477 A JP3603477 A JP 3603477A JP S6112910 B2 JPS6112910 B2 JP S6112910B2
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JP
Japan
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compound
dimethyl
trans
group
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JP52036034A
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English (en)
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JPS52122372A (en
Inventor
Moorisu Ebanzu Jon
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Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
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Publication date
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Application filed by Beecham Group PLC filed Critical Beecham Group PLC
Publication of JPS52122372A publication Critical patent/JPS52122372A/ja
Publication of JPS6112910B2 publication Critical patent/JPS6112910B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
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    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規アミノクロマノール類およびそれ
らの製法に関するものである。 ベルギー特許第829611号明細書は式（Ｏ） で示される一群の血圧降下剤〔式中A1は水素原
子、非置換またはヒドロキシまたはC1〜6のアル
コオキシ基で置換されたC1〜9の炭化水素基であ
り、A2は水素原子またはC1〜6のアルキル基であ
り、あるいはNA1A2が非置換または１基または２
基のメチル基で置換された３〜８員の複素環式基
であり、A3は水素またはハロゲン原子、C1〜6の
アルキル、C2〜6のアルケニル、C1〜6のアルコオ
キシ、C2〜6のアルケノオキシ、C1〜6のアルキル
チオ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜6のアルキルア
ミノ、C1〜6のジアルキルアミノ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、C2〜7アシルアミノ、C1〜6のア
ルコオキシスルホニルアミノ、カルボキシ、ニト
リル、XOA7、XSA7、XSO2A7、XNHA7、
XNA7COA、XNA7SO2AまたはXNA7CO2A（式
中Ｘは１〜４炭素原子のアルキレン基であり、
A7は１〜４炭素原子のアルキル基であり、A8は
１〜４炭素原子のアルキル基である）であり、
A4は水素またはハロゲン原子であり、あるいは
A3がA4とともに−CH＝CH−CH＝CH−、−NH
−CH＝CH−、−CH2−CH2−CH2−CH2−または
−CH2−CH2−CH2−CO−系を形成し、A5は水
素原子、C1〜6のアルキルまたはフエニル基であ
り、A6は水素原子、C1〜6のアルキルまたはフエ
ニル基である〕およびそれらの酸付加塩を記載し
ている。 本発明によつて前記の化合物群と異つた特定の
化合物群に属するアミノクロマノール類が有用な
血圧降下作用を示すことが見出された。 本発明によれば式（） で示される化合物〔式中R1は水素原子または１
〜４炭素原子のアルキル基であり、R2は水素原
子または１〜４炭素原子のアルキル基であり、あ
るいはR1とR2とは一緒になつてピロリジノまた
はピペリジノ基を形成し、Ｙは６位にありそして
基
【式】 【式】
【式】 H3COOCまたはH2N−CO−である）およびそれ
らの塩が得られる。 好適なR1基には水素原子、メチル、エチル、
イソプロピルまたはｔ−ブチル等がある。 好適なR2基にはメチル、エチル、イソプロピ
ルおよびｔ−ブチル基および水素原子がある。 好適なNR1R2基にはピペリジノおよびピロリジ
ノ基がある。 好適な式（）の化合物には式（）および
（） で示される化合物（式中Ｙは前述の意味をもつ）
およびそれらの塩がある。 式（）ないし式（）の化合物のＯ−アシル
誘導体にはＯ−アセチル誘導体がある。 式（）ないし式（）の化合物のＯ−アシル
誘導体には式−CO.R′で示されるアシル基（式中
R′は非置換またはフエニル基で置換された１〜
６炭素原子のｎ−アルキル基である）がある。 式（）ないし（）のアミノ化合物の酸付加
塩は酸を使用して常法に従つて作ることができ
る。好適な塩形成酸には、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、クエ
ン酸、酒石酸、マンデル酸、乳酸、グルコン酸そ
の他医用に供し得る有機酸および無機酸がある。 本発明の化合物は随意の活性形で存在する。化
学技術に習熟している者は、アミノ化合物のラセ
ミ混合物を、随意に活性酸等を使用する分別結晶
法のような技術を使用して純光学異性体に分割で
きる場合が多いことを熟知している。 本発明の好適な化合物には、６−アセチル−
３・４−ジヒドロ−２・２−ジメチル−トランス
−４−ピペリジノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕−ピラン−
３−オール、６−アセチル−３・４−ジヒドロ−
２・２−ジメチル−トランス−４−ピロリジノ−
2H−ベンゾ−〔ｂ〕ピラン−３−オール、６−カ
ルボメトキシ−３・４−ジヒドロ−２・２−ジメ
チル−トランス−４−ピペリジノ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール、６−カルボメトキシ
−３・４−ジヒドロ−２・２−ジメチル−トラン
ス−４−ピロリジノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
−３−オール、１−〔トランス−２・２−ジメチ
ル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジノクロマン−
６−イル〕エタノンオキシム、１−〔トランス−
２・２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−ピロリ
ジノクロマン−６−イル〕エタノンオキシム、６
−カルボキシアミド−３・４−ジヒドロ−２・２
−ジメチル−トランス−４−ピペリジノ−2H−
ベンゾ〔ｂ〕−ピラン−３−オールおよび６−カ
ルボキシアミド−３・４−ジヒドロ−２・２−ジ
メチル−トランス−４−ピロリジノ−2H−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、および医用に供し
得る塩がある。 本発明の別の面によれば、高血圧の治療に適す
る医薬組成物が得られる。これらの医薬組成物は
非経口または経口投与に適することができるが、
一般に投与が便利であるために、経口用組成物が
好ましい。多くの場合本発明の組成物をアドレナ
リンのβ−ブロツク剤とともに投与すると有益で
ある。 好ましくは、本発明の組成物は錠剤またはカプ
セル剤のような単位投与量を含む形にする。この
ような単位投与量の形は通常薬効成分0.5〜100
mg、たとえば２〜50mgを含有し、通常本重70Kgの
成人に対する１日分の投与量が２〜150mgたとえ
ば10〜100mgになるように１日１〜６回投与され
ることになろう。 本発明の医薬組成物は常法に従つて、たとえば
α−メチルドーパ、プロプラナルロール、グアネ
チジン等のような既知の血圧降下剤に使用される
方法と同様に処分することができる。常法のよう
に本発明の組成物は別の血圧降下剤、利尿剤等の
ような薬剤を追加して含有させることができる。 式（）の化合物は式NHR1R2で示されるアミ
ン〔式中R1およびR2はそれぞれ（）で定義さ
れた意味をもつ〕を式（） で示されるエポキシド〔式中Ｙは式（）で定義
された意味をもつ〕と反応させることによつて製
造することができる。 このアミンとエポキシドとの反応はあまり極端
でない低温、中温または高温、たとえば−10〜
200℃のうち任意の温度で行なうことができる
が、一般には常温またはこれよりわずかに高温、
たとえば12〜100℃が最適である。反応は通常ア
ルカノールまたはケトン溶媒、たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、アセトンまたは
メチルエチルケトンの存在下で行われる。 反応は温エタノールまたは還流エタノール中で
行なわれると多くの場合円滑に十分に行なわれる
ことがわかつた。 前述の反応は実質的にシス異性体を含有しない
トランス異性体だけを生じることがわかつた。 式（）のオキシムも対応するケトンとヒドロ
キシルアミンとを常法、たとえばメタノールまた
はエタノールのようなアルカノール溶媒中で、あ
まり極端でない温度、たとえば溶液の還流温度の
ような０〜100℃の範囲内の任意の便利な温度で
反応させることによつて製造することができる。 ＹがCH（OH）CH3である式（）の化合物は
通常の条件、たとえばメタノール水またはエタノ
ール水のようなアルカノール溶媒中で、あまり極
端でない温度たとえば０〜50℃で、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、遷移
金属触媒の存在下の水素その他の通常の還元剤を
使用して、ＹがCOCH3である式（）の対応化
合物を還元することによつても製造することがで
きる。 式（）の有用な中間化合物はベルギー特許第
829611号明細書に記載の方法に類似の方法によつ
て製造することができる。 これらの中間化合物の好適な製造法を次に示
す。 前反応式ではY′はＹ中の不活性基であり、Ｙ
中の化学的反応基、たとえばオキシムまたはアル
カノール基は前述の如く対応するケトンから作る
ことができる。 前記の反応式に示される転化の反応条件は通常
行なわれている条件であつて、ベルギー特許第
829611号明細書のような入手可能な文献からこの
技術分野の専門家に明らかである。 他のＹ基は類似の基から既知の如く作ることが
できる。たとえばニトリルを加水分解してカルボ
キシアミド基とすることができる。 式（）の化合物のＯ−アシル誘導体は通常の
アシル化法、たとえば酸無水物、酸ハロゲン化物
等との反応によつて作ることができる。 次の実施例は本発明を例示する。 実施例 １ (a) ６−アセチル−３・４−ジヒドロ−２・２−
ジメチル−トランス−４−ピペリジノ−2H−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールおよび (b) ６−アセチル−３・４−ジヒドロ−２・２−
ジメチル−トランス−４−イソプロピルアミノ
−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール塩酸
塩 Ｐ−ヒドロキシアセトフエノン33.66ｇ、ペレ
ツト状水酸化ナトリウム14.80ｇ、水酸化ベンジ
ルトリメチルアンモニウム51.75ｇの40％メタノ
ール溶液および３−メチル−３−クロロブチン
61.25ｇを水225mlおよびジクロロメタン225ml中
で室温で４日間かきまぜる。層分離を行ない、水
層をクロロホルムで２回抽出し、有機層を合せて
蒸発させると、粘度の大きな液体が残留する残留
液をエーテルにとかし、10％水酸化ナトリウム溶
液で３回、水で１回洗つてから、硫酸ナトリウム
で乾燥する。乾燥剤および溶媒を除去し、1.0mm
Hgで蒸留して得られる油状液55.31ｇをＮ・Ｎ−
ジエチルアニリン275mlにとかし、窒素気流中で
８時間210〜220℃で加熱する。溶媒の大部分を留
去し、残留物のエーテル溶液を無水塩化水素のエ
ーテル溶液と処理すると、残留物の一部が沈殿
し、油状が残留する。この油状物から溶媒を除去
し、残留物を蒸留すると、0.2mmHgにおける沸点
100〜120℃の６−アセチル−２・２−ジメチル−
2H−ベンゾ〔ｌ〕ピラン40.02ｇを得る。 このクロメン39.07ｇを水7.00mlを含有するジ
メチルスルホキシド390mlにとかし、激しくかき
ぜ、冷却しながらＮ−ブロモスクシンイミド
69.00ｇを加え、次に水で希釈し、酢酸エチルで
抽出し、酢酸エチルから結晶させたときの融点
109〜113℃の６−アセチル−トランス−３−ブロ
モ−３・４−ジヒドロ−２・２−ジメチル−2H
−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オールの淡ピンク色
の結晶44.65ｇを得る。ペレツト状水酸化カリウ
ム39.00ｇを含む乾燥エーテル3.9中でこのブロ
モヒドリン39.35ｇを室温で４日間かきまぜ、次
にろ過し、溶媒を蒸発し、残留物を沸点60〜80℃
の石油エーテルから再結晶させると、融点75〜76
℃の６−アセチル−３・４−エポキシ−３・４−
ジヒドロ−２・２−ジメチル−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピランのクリーム色の結晶22.00ｇを得る。 このエポキシド10.00ｇとピペリジン3.5mlとを
エタノール100ml中で24時間還流加熱し、次に溶
媒を除去し、エーテルを加え、水洗し、乾燥して
から、エーテル溶液を塩化水素のエーテル溶液と
処理し、得られる沈殿を採取し、乾燥エーテルで
洗うと、融点234〜236℃の６−アセチル−３・４
−ジヒドロ−２・２−ジメチル−トランス−４−
ピペリジノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール塩酸塩の白色固体12.33ｇを得る。 同様にしてこのエポキシドから融点250〜253℃
の６−アセチル−３・４−ジヒドロ−２・２−ジ
メチル−トランス−４−イソプロピルアミノ−
2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール塩酸塩の
白色固体を得る。 実施例 ２ １−〔トランス−２・２−ジメチル−３−ヒド
ロキシ−４−ピペリジノクロマン−６−イル〕
−エタノンオキシムメタンスルホン酸塩 ６−アセチル−３・４−ジヒドロ−２・２−ジ
メチル−トランス−４−ピペリジノ−2H−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール3.00ｇ、ヒドロキシ
ラミン塩酸塩0.83ｇおよびペレツト状水酸化ナト
リウム0.50ｇをメタノール150ml中で50時間還流
加熱し、冷却後溶媒を蒸発し、残留物をエーテル
にとかし、洗浄廃水が中性になるまで水洗し、残
留する白色固体2.95ｇを、傾斜溶離法を使用し、
シリカゲル100ｇで酢酸エチル−沸点60〜80℃の
石油エーテルを使用してクロマトグラフ処理する
と、出発原料の溶離後に、アンチエピマー1.37ｇ
を得る。このアンチエピマーは薄層クロマトグラ
フおよび核磁気共鳴スペクトル分析で純粋である
ことが確認される。 ナトリウムで脱水したエーテル20mlにとかした
このオキシム0.77ｇをメタンスルホン酸0.16mlと
処理し、生成した沈殿0.93ｇを採取し、エタノー
ル−エーテルから再結晶させると、融点208.5〜
210℃の１−〔トランス−２・２−ジメチル−３−
ヒドロキシ−４−ピペリジノ−クロマン−６−イ
ル〕エタノンオキシムメタンスルホン酸塩の白色
固体0.70ｇを得る。 同様にして、融点215.5〜217℃の１−〔トラン
ス−２・２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−イ
ソプロピルアミノ−クロマン−６−イル〕−エタ
ノンオキシムメタンスルホン酸塩が製造される。 実施例 ３ １−ヒドロキシ−１−〔トランス−２・２−ジ
メチル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジノ−ク
ロマン−６−イル〕エタン塩酸塩 ６−アセチル−３・４−ジヒドロ−２・２−ジ
メチル−トランス−４−ピペリジノ−2H−ペン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール1.00ｇをメタノール
10mlと水２mlとの混液にとかし、室温でかきまぜ
ながら水素化ホウ素ナトリウム0.10ｇを５分間に
わたつて加え、さらに２時間かきまぜてから、反
応混合物を水100mlで希釈し、ジエチルエーテル
を使用して抽出すると、１−ヒドロキシ−１−
〔トランス−２・２−ジメチル−３−ヒドロキシ
−４−ピペリジノクロマン−６−イル〕エタン
1.00ｇを得る。これを乾燥エーテルにとかし、塩
化水素のエーテル溶液と処理すると、エタノール
−エーテルから再結晶させたときの融点179〜181
℃の目的塩酸塩0.90ｇの白色粉末を得る。 同様にして、融点203℃の１−ヒドロキシ−１
−〔トランス−２・２−ジメチル−３−ヒドロキ
シ−４−ピロリジノ−クロマン−６−イル〕エタ
ン塩酸塩が得られる。 実施例 ４ ６−カルボメトキシ−３・４−ジヒドロ−２・
２−ジメチル−トランス−４−ピロリジノ−
2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールメタン
スルホン酸塩 窒素気流中でアセトン500ml中に懸濁させたＰ
−ヒドロキシ安息香酸メチル50.0ｇ無水炭酸カリ
ウム60.8ｇおよびヨウ化カリウム3.0ｇの懸濁液
をかきまぜながら、これにアセトン100ml中の３
−メチル−３−クロロブチン85.4ｇを加え、懸濁
液をかきまぜながらさらに42時間還流温度で加熱
してから、冷却しろ過する。ろ液から溶媒を除去
して得られるガム状物をジエチルエーテルにとか
し、1N水酸化ナトリウム溶液で３回、次に水で
１回洗つてから、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾
燥剤および溶媒を除去して得られるガム状物
74.06ｇの核磁気共鳴スペクトル分析はこのガム
状物がプロパルギルエーテルとジメチルクロメン
との混合物であることを示す。 環化はＯ−ジクロロベンゼン150ml中でこの混
合物74.00ｇを3.5時間加熱することによつて完結
する。溶媒を除去し、0.15mmHgで蒸留すると114
〜120℃で沸騰するサンプル60.45ｇを得る。この
サンプルの核磁気共鳴スペクトルはＫ、シマ、
Ｓ、ヒサダおよびＩ、イナガキが薬学雑誌91、
1124（1971年）に報告した６−カルボメトキシ−
２・２−ジメチル−クロメンのスペクトルと一致
する。 ジメチルスルホキシド250mlにとかしたこのク
ロメン60.40ｇを激しくかきまぜ、冷却しなが
ら、これにＮ−ブロモサクシンイミド99.00ｇを
加え、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、沸
点60〜80℃の石油エーテルから再結晶させると、
融点88〜90℃の６−カルボメトキシ−トランス−
３−ブロモ−３・４−ジヒドロ−２・２−ジメチ
ル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オール63.02
ｇを得る。ペレツト状水酸化カリウム36.00ｇを
含有する乾燥エーテル2.5中でこのブロモヒド
リン36.00ｇを室温で3.75日間激しくかきまぜ、
ろ過、蒸発して得られる残留物を沸点60〜80℃の
石油エーテルから再結晶させると、融点51〜52℃
の６−カルボキシメトキシ−トランス−３・４−
エポキシ−３・４−ジヒドロ−２・２−ジメチル
−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピランの白色針状晶19.55ｇ
を得る。 このエボキシド19.55ｇとピロリジン8.35mlと
をエタノール350ml中で22時間還流加熱し、溶媒
を除去して得られる粗製固体25.34ｇの一部
（15.27ｇ）をエタノール80mlにとかし、メタンス
ルホン酸3.40mlと処理する。エーテル200mlを加
えると結晶性固体を得、これをエタノール−ジエ
チルエーテルから再結晶させると、融点138〜140
℃の６−カルボメトキシ−３・４−ジヒドロ−
２・２−ジメチル−トランス−４−ピロリジノ−
2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールメタンス
ルホン酸塩の白色針状結晶16.30ｇを得る。 実施例 ５ ６−カルバモイル−３・４−ジヒドロ−２・２
−ジメチル−トランス−４−ピペリジノ−2H
−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールおよび ６−カルバモイル−３・４−ジヒドロ−２・２
−ジメチル−トランス−４−イソプロピルアミ
ノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールメ
タンスルホン酸塩 トランス−４−ピペリジノ−３・４−ジヒドロ
−２・２−ジメチル−６−シアノ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール塩酸塩0.70ｇをｔ−ブ
タノール10ml中でかきまぜながら、これに微粉砕
した水酸化カリウム1.5ｇを加え、混合物を50分
間還流加熱し、冷却後食塩水25ml中に注下し、溶
液をクロロホルム10mlずつで３回抽出し、抽出液
を合せて乾燥し、乾燥剤および溶媒を除去する
と、融点229〜230℃の淡黄色の固体0.32ｇを得
る。この固体の一部（0.25ｇ）をエタノールにと
かし、メタンスルホン酸0.06mlおよびエーテルで
処理する。溶媒を傾瀉し乾燥エーテルを加えるこ
とによつて固化するガム状物を得る。このガム状
物をエタノール−エーテルで３回再結晶を反復す
ると、融点229〜230℃の６−カルバモイル−３・
４−ジヒドロ−２・２−ジメチル−トランス−４
−ピペリジノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オールメタンスルホン酸塩0.22ｇの白色固体を得
る。 同様にして、トランス−４−イソプロピルアミ
ノ−３・４−ジヒドロ−２・２−ジメチル−６−
シアノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
塩酸塩0.70ｇから、エタノール−エーテルで再結
晶させたときの融点が176〜177℃の６−カルバモ
イル−３・４−ジヒドロ−２・２−ジメチル−ト
ランス−４−イソプロピルアミノ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オールメタンスルホン酸塩の
白色固体0.27ｇが得られる。 参考例 １ 実施例５のシアノ中間化合物は次の如くに製造
することができる。 ４−シアノフエノール19.6ｇ、ペレツト状水酸
化ナトリウム9.9ｇ、３−クロロ−３−メチルブ
ト−１−イン40.83ｇおよび水酸化ベンジルトリ
メチルアンモニウム34.5ｇの40％メタノール溶液
を塩化メチレン150mlおよび水150ml中で室温で４
日間かきまぜ、層分離後水層をクロロホルムで２
回抽出し、有機抽出物を合せて蒸発し、得られる
残留物をエーテルにとかし、水および2Nの水酸
化ナトリウム溶液で洗つてから無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。エーテル溶液から乾燥剤および溶
媒を除去して得られる油状物15.72ｇを0.5mmHgで
蒸留すると、96〜102℃の留分として３−（Ｐ−シ
アノフエノキシ）−３−メチルブト−１−イン
10.13ｇを得る。 この３−（Ｐ−シアノフエノキシ）−３−メチル
ブト−１−インの化合物9.77ｇの環化は窒素気流
中で210〜220℃でジエチルアニリン中で加熱する
ことによつてなされる。蒸留による精製および希
塩酸による抽出をすると、２・２−ジメチル−６
−シアノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピランの無色油状
液6.84ｇを得る。この油状液を放置すると徐々に
結晶化し、その核磁気共鳴スペクトルはδ＝
1.46、6.25（二重線、Ｊ＝10）、5.67（二重線、Ｊ
＝10）6.74（二重線、Ｊ＝８）、7.18（二重線、
Ｊ＝２）および7.34（四重線、Ｊ＝８および２）
にシグナルを示す。 ジメチルスルホキシド65ml及び水1.30ml中の
２・２−ジメチル−６−シアノ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン6.56ｇの冷溶液をかきまぜながら、
これに新しく結晶させたＮ−ブロモサクシンイミ
ド12.63ｇを一部分に加え、さらに１時間かきま
ぜてから水で希釈し、酢酸エチルによつて単離す
ると、トランス−３−ブロモ−３・４−ジヒドロ
−２・２−ジメチル−６−シアノ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−４−オールの白色結晶10.54ｇを得
る。その少部分を沸点60〜80℃の石油エーテルか
ら再結晶させたときの融点は128〜128.5℃とな
る。 このブロモヒドリン5.63ｇと水酸化ナトリウム
0.80ｇとをジオキサン75mlおよび水18ml中で室温
で３時間かきまぜ、希釈し、酢酸エチルで抽出す
ると、３・４−エポキシ−３・４−ジヒドロ−
２・２−ジメチル−６−シアノ−2H−ベンゾ−
〔ｂ〕ピランの無色油状液4.35ｇを得る。その核
磁気共鳴スペクトルはδ＝1.26および1.54（−
CH3）、3.80（二重線、Ｊ＝４、Ｈ−４）、3.40
（二重線、Ｊ＝４、Ｈ−３）、6.77（二重線、Ｊ＝
８、Ｈ−８）、7.43（四重線、Ｊ＝８、２および
4.7）および7.58（二重線、Ｊ＝２、Ｈ−５）に
シグナルを示す。 ３・４−エポキシ−３・４−ジヒドロ−２・２
−ジメチル−６−シアノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン2.09ｇとピペリジン0.86ｇとを還流加熱エタ
ノール60ml中で24時間処理し、溶媒を蒸発して得
られる黄色油状液をできるだけ少量のエタノール
にとかし、塩化水素のエーテル溶液と処理し、放
置しておくと、融点253〜257℃のトランス−４−
ピペリジノ−３・４−ジヒドロ−２・２−ジメチ
ル−６−シアノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール塩酸塩2.06ｇを得る。 同様にして、融点251℃のトランス−４−イソ
プロピルアミノ−３・４−ジヒドロ−２・２−ジ
メチル−６−シアノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
−３−オール塩酸塩が得られる。 生物学的データ DOCA塩で処置して高血圧にしたラツトまたは
自然高血圧のラツト（SHR）に下記の表の投与
量で本発明の化合物を経口投与した。その結果を
下記の表に示す。試験方法はI.M.Claxton、M.G.
Palf−re、man、R.H.Poyser及びR.L.Whitingに
よるEuropean Journal of Pharmacology、37、
179（1976）に記載の方法を使用した。
【表】
【表】 比較データ 実施例４のエステル化合物（６−カルボメトキ
シ−３・４−ジヒドロ−２・２−ジメチル−トラ
ンス−４−ピロリジノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−３−オールメタンスルホン酸塩）と対照化合
物としてこの化合物に構造的に最も類似する対応
６−カルボキシ化合物（６−カルボキシ−３・４
−ジヒドロ−２・２−ジメチル−トランス−４−
ピロリジノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール三水和物）を用いて、これらの化合物の抗高
血圧剤としての薬理効果を比較した。この試験は
J.M.Claxton、M.G.Parlfreynan、R.H.Poyser及
びR.L.WhitingによるEuropean Journal of
Pharmacology、37、179（1976）に記載の方法で
実施した。生後12〜18週の６匹の自然高血圧のラ
ツトの群に前記化合物を経口投与した後に得られ
た心臓収縮性血圧（systolic blood pressure）変
化の結果を次の表に示す。
【表】 前記第２表の結果から明らかなように10mg/Kg
の量で経口投与された実施例４の化合物は血圧降
下作用において100mg/Kgの量で経口投与された対
照化合物と少くとも同程度の効果を示した。この
ように実施例４の化合物は対照化合物に比べて抗
高血圧剤として少くとも10倍の効力を有する。 被験化合物は高度の急性毒性をもたなかつた。
たとえば経口投与したときのLD50値が200mg/Kg
より大きいことが予期できる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） で示される化合物（式中、R1は水素原子または
    １〜４炭素原子のアルキル基であり、R2は水素
    原子または１〜４炭素原子のアルキル基であり、
    あるいはR1とR2とは一緒になつてピロリジノま
    たはピペリジノ基を形成し、Ｙは６−位にありそ
    して基【式】 【式】またはH2N−CO−であ る）およびその塩。 ２ NR1R2が下位の式NHR2で示される基（式中
    R2はメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−
    ブチルである）である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ３ 式（）または（） で示される化合物（式中Ｙは６−位にありそして
    基【式】【式】【式】 H3COOCまたはH2N.CO−である）およびその塩
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 化合物が医薬に供し得る酸の酸付加塩の形を
    なす特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれ
    か一つの項記載の化合物。 ５ 化合物が６−アセチル−３・４−ジヒドロ−
    ２・２−ジメチル−トランス−４−ピペリジノ−
    2H−ベンゾ〔ｂ〕−ピラン−３−オールおよびそ
    の医薬に供し得る塩である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ６ 化合物が６−アセチル−３・４−ジヒドロ−
    ２・２−ジメチル−トランス−４−ピロリジノ−
    2H−ベンゾ〔ｂ〕−ピラン−３−オールおよびそ
    の医薬に供し得る塩である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ７ 化合物が６−カルボメトキシ−３・４−ジヒ
    ドロ−２・２−ジメチル−トランス−４−ピペリ
    ジノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕−ピラン−３−オールお
    よびその医薬に供し得る塩である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ８ 化合物が６−カルボメトキシ−３・４−ジヒ
    ドロ−２・２−ジメチル−トランス−４−ピロリ
    ジノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕−ピラン−３−オールお
    よびその医薬に供し得る塩である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ９ 化合物が１−〔トランス−２・２−ジメチル
    −３−ヒドロキシ−４−ピペリジノクロマン−６
    −イル〕エタノンオキシムおよびその医薬に供し
    得る塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １０ 化合物が１−〔トランス−２・２−ジメチ
    ル−３−ヒドロキシ−４−ピロリジノクロマン−
    ６−イル〕−エタノンオキシムおよびその医薬に
    供し得る塩である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 １１ 化合物が６−カルボキシアミド−３・４−
    ジヒドロ−２・２−ジメチル−トランス−４−ピ
    ペリジノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕−ピラン−３−オー
    ルおよびその医薬に供し得る塩である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 １２ 化合物が６−カルボキシアミド−３・４−
    ジヒドロ−２・２−ジメチル−トランス−４−ピ
    ロリジノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕−ピラン−３−オー
    ルおよびその医薬に供し得る塩である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 １３ 式HNR1R2で示されるアミン（式中R1は水
    素原子または１〜４炭素原子のアルキル基であ
    り、R2は水素原子または１〜４炭素原子のアル
    キル基であり、あるいはR1とR2とは一緒になつ
    てピロリジノまたはピペリジノ基を形成する）と
    式（） で示されるエポキシド（式中Ｙは６−位にありそ
    して基【式】【式】【式】 H3COOCまたはH2N−CO−である）とを反応さ
    せることを特徴とする式（） で示される化合物（式中R1、R2およびＹは前述
    の意味をもつ）を製造する方法。 １４ 反応を12゜〜100℃の温度で行なう特許請
    求の範囲第１３項記載の方法。 １５ 反応をアルカノールまたはケトン系溶媒中
    で行なう特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １６ 式 で示される化合物（式中R1は水素原子または１
    〜４炭素原子のアルキル基であり、R2は水素原
    子または１〜４炭素原子のアルキル基であり、あ
    るいはR1とR2とは一緒になつてピロリジノまた
    はピペリジノ基を形成する）を還元することを特
    徴とする式（） で示される化合物（式中R1およびR2は前述の意
    味をもち、Ｙは６−位にありそして基
    【式】である）を製造する方法。 １７ 式 で示される化合物（式中R1は水素原子または１
    〜４炭素原子のアルキル基であり、R2は水素原
    子または１〜４炭素原子のアルキル基であり、あ
    るいはR1とR2とは一緒になつてピロリジノまた
    はピペリジノ基を形成する）とヒドロキシルアミ
    ンとを反応させることを特徴とする式（） で示される化合物（式中R1およびR2は前述の意
    味をもち、Ｙは６−位にありそして基【式】 である）を製造する方法。 １８ 式 で示される化合物（式中R1は水素原子または１
    〜４炭素原子のアルキル基であり、R2は水素原
    子または１〜４炭素原子のアルキル基であり、あ
    るいはR1とR2とは一緒になつてピロリジノまた
    はピペリジノ基を形成する）を加水分解すること
    を特徴とする式（） で示される化合物（式中R1およびR2は前述の意
    味をもち、Ｙは６位にありそして基H2N.CO−で
    ある）を製造する方法。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028064B1 (en) 1979-09-28 1983-07-20 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
DE3064285D1 (en) * 1979-09-28 1983-08-25 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them
EP0046652B1 (en) * 1980-08-21 1985-05-22 Beecham Group Plc Chromanol derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US4447622A (en) * 1981-09-22 1984-05-08 Council Of Scientific And Industrial Research Rafi Marg Preparation of l- and d-isomers of dl-3,4-trans-2,2-disubstituted-3,4-diarylchromans and derivatives thereof
ZM7682A1 (en) * 1981-09-25 1983-05-23 Beecham Group Plc Active compounds
GB2107706A (en) * 1981-09-25 1983-05-05 Beecham Group Plc Benzopyrans
US4404207A (en) * 1981-11-06 1983-09-13 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 8-substituted benzo [IJ]quinolizines
DE3364145D1 (de) * 1982-04-08 1986-07-24 Beecham Group Plc Antihypertensive benzopyranols
EP0095316B1 (en) * 1982-05-21 1986-12-03 Beecham Group Plc Pharmaceutically active aminobenzopyrans
GB8308063D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
EP0139992B1 (en) * 1983-09-01 1988-12-28 Beecham Group Plc Chromanol derivatives
PT84806B (pt) * 1986-05-03 1989-12-29 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de benzopiranos
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
IL88035A0 (en) * 1987-10-27 1989-06-30 American Home Prod Benzopyran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
DE3827532A1 (de) * 1988-08-13 1990-03-01 Hoechst Ag 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
US4997846A (en) * 1988-12-09 1991-03-05 Researche Syntex France, S.A. Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives
US4908378A (en) * 1989-04-12 1990-03-13 American Home Products Corporation Benzopyran derivatives and antihypertensive use thereof
DE3923839A1 (de) * 1989-07-19 1991-01-31 Beiersdorf Ag Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1495526A (en) * 1974-05-31 1977-12-21 Beecham Group Ltd Chroman derivatives
GB2107706A (en) * 1981-09-25 1983-05-05 Beecham Group Plc Benzopyrans

Also Published As

Publication number Publication date
IE44977B1 (en) 1982-06-02
NL8402722A (nl) 1984-12-03
SE7703715L (sv) 1977-10-03
IE44977L (en) 1977-10-02
NL7703440A (nl) 1977-10-04
DE2713670A1 (de) 1977-10-06
DE2760316C2 (ja) 1993-12-23
IL51648A (en) 1982-08-31
DK147777A (da) 1977-10-03
ES457417A1 (es) 1978-07-16
CH632262A5 (de) 1982-09-30
CA1119180A (en) 1982-03-02
IL51648A0 (en) 1977-05-31
US4251537A (en) 1981-02-17
FR2346346A1 (fr) 1977-10-28
AU503934B2 (en) 1979-09-27
NZ183551A (en) 1978-09-20
FR2346346B1 (ja) 1980-03-07
AU2387577A (en) 1978-10-12
JPS52122372A (en) 1977-10-14
DE2760316C3 (de) 1993-12-23

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