DE2760316C3 - Derivate des 3,4-Epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyrans und ihre Verwendung zur Herstellung von 2H-Benzo[b]pyran-3-olen - Google Patents

Derivate des 3,4-Epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyrans und ihre Verwendung zur Herstellung von 2H-Benzo[b]pyran-3-olen

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Description

Die Erfindung betrifft Derivate des 3,4-Epoxy-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyrans der nachstehenden Formel (I)
in der Y eine der nachstehenden Gruppen bedeutet:
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen Y die Bedeutung "Acetyl" oder "Nitrilo" hat.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) eignen sich z. B. zur Verwendung als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der nachstehenden Formel (II), welche Wirkstoffe mit blutdrucksenkenden Eigenschaften darstellen:
In dieser Formel (II) hat Y die vorstehend angegebene Bedeutung.
R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heteroalicyclischen Ring.
Diese Umsetzung von Verbindungen der Formel (I) zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel (II) kann z. B. bei Temperaturen im Bereich von -10 bis +200°C, vorzugsweise im Temperaturbereich von 12 bis 100°C, durchgeführt werden. Zweckmäßig arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkanols oder eines Ketons, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Aceton oder Methyläthylketon.
Man erhält dabei eine Verbindung der Formel (II) in der trans- Form, die praktisch frei von cis-Isomeren ist.
Die Verbindungen der Formel (I) können gemäß der DE-OS 27 13 670 hergestellt werden.
Ein besonders geeignetes Verfahren ist in dem folgenden Schema angegeben:
In diesem Schema bedeutet Y¹ einen inerten Rest Y. Chemisch reaktive Reste Y, wie ein Oxim, Hydrazin oder eine alkanolische Gruppe, können aus dem entsprechenden Keton hergestellt werden.
Man kann aber auch andere Reste Y in entsprechender Weise herstellen, z. B. kann man ein Nitril zu einer Carboxamidogruppe hydrolysieren.
Beispiel 1
a) 33,66 g p-Hydroxyacetophenon, 14,80 g Natriumhydroxid- Plätzchen, 51,75 g 40prozentiges Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol und 61,25 g 3-Methyl-3-chlorbutin werden in 225 ml Wasser und 225 ml Dichlormethan 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Trennung der Phasen wird die wäßrige Phase zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zu einer viskosen Flüssigkeit eingedampft, die in Äther aufgenommen und dreimal mit 10prozentiger Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach dem Entfernen des Trockenmittels und des Lösungsmittels wird die Lösung bei 133,32 Pa destilliert. Man erhält 55,31 g eines Öls, das in 275 ml N,N-Diäthylanilin gelöst und unter Stickstoffschutz 8 Stunden bei 210 bis 220°C erhitzt wird. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird abdestilliert, die ätherische Lösung des Rückstandes wird mit wasserfreier ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das restliche N,N-Diäthylanilin fällt aus, man erhält ein Öl, das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels destilliert wird. Man erhält 40,02 g 6-Acetyl-2,2-dimethyl- 2H-benzo-[b]-pyran mit einem Kp. von 100 bis 102°C/26,66 Pa.
39,07 g dieses Chromens werden in 390 ml Dimethylsulfoxid, das 7,00 ml Wasser enthält, gelöst und mit 69,00 g N-Bromsuccinimid unter starkem Rühren und Kühlen versetzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Man erhält 44,65 g 6-Acetyl-trans-3-brom-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo-[b]-pyran-4-ol als schwach rosafarbene Kristalle, Fp. 109 bis 113°C (aus Äthylacetat).
39,35 g dieses Bromhydrins werden in 3,9 Liter trockenem Äther, der 39,00 g Kaliumhydroxid-Plätzchen enthält, 4 Tage bei Raumtemperatur stark gerührt. Nach dem Abfiltrieren und Eindampfen wird das Produkt aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) umkristallisiert. Man erhält 22,00 g 6-Acetyl-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo-[b]- pyran als cremefarbene Kristalle, Fp. 75 bis 76°C.
b) Weiterverarbeitung zu einer Verbindung der Formel (II): 10,00 g dieses Epoxids und 3,5 ml Piperidin werden 24 Stunden in 100 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und Zugabe von Äther wird das Produkt mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Die ätherische Lösung wird mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, man erhält einen Niederschlag, der gesammelt und mit trockenem Äther gewaschen wird. Man erhält 12,33 g 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-piperidino- 2H-benzo-[b]-pyran-3-ol-hydrochlorid als weißen Feststoff, Fp. 234 bis 236°C.
Beispiel 2
a) Eine gerührte Suspension von 50,0 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester, 60,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 3,0 g Kaliumiodid in 500 ml Aceton wird unter Stickstoffschutz mit 85,4 g 3-Methyl-3-chlorbutin in 100 ml Aceton versetzt. Die Suspension wird gerührt, 42 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein gummiartiges Produkt, das in Diäthyläther aufgenommen, dreimal mit 1 n Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach dem Entfernen des Trockenmittels und des Lösungsmittels erhält man 74,06 g eines gummiartigen Produkts, das gemäß der NMR-Analyse ein Gemisch von Propargyläther und Dimethylchromen ist.
74,00 g dieses Gemisches werden in 150 ml o-Dichlorbenzol 3 Stunden und 30 Minuten erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und Destillieren bei 20,0 Pa erhält man 60,45 g eines Produkts, das bei 114 bis 120°C siedet und dessen NMR-Spektrum mit dem von 6-Carbomethoxy-2,2- dimethyl-chromen (vgl. K. Shima, S. Hisada und I. Inagaki in "Yakugaku Zass", Bd. 91, Seite 1124 (1971)) übereinstimmt.
60,40 g dieses Chromens werden in 250 ml Dimethylsulfoxid, das 10 ml Wasser enthält, gelöst und unter starkem Rühren und Kühlen mit 99,00 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) erhält man 63,02 g 6-Carbomethyl-trans- 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo-[b]-pyran-4-ol, Fp. 88 bis 90°C.
36,00 g dieses Bromhydrins werden in 2,5 Liter trockenem Äther, der 36,00 g Kaliumhydroxid-Plätzchen enthält, 90 Stunden bei Raumtemperatur stark gerührt. Nach dem Abfiltrieren und Eindampfen wird das Produkt aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) umkristallisiert. Man erhält 19,55 g 6-Carbomethoxy-trans-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 2H-benzo-[b]-pyran als weiße Nadeln, Fp. 51 bis 52°C.
b) Weiterverarbeitung zu einer Verbindung der Formel (II). 19,55 g dieses Epoxids und 8,35 ml Pyrrolidin werden 22 Stunden in 350 ml Äthanol am Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 25,34 g eines rohen Feststoffs, von dem 15,27 g in 80 ml Äthanol gelöst und mit 3,40 ml Methansulfonsäure versetzt werden. Nach der Zugabe von 200 ml Äther erhält man ein kristallines Produkt, das aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert wird. Man erhält 16,30 g 6-Carbomethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- trans-4-pyrrolidino-2H-benzo-[b]-pyran-3-ol- methansulfonat als weiße Nadeln, Fp. 138 bis 140°C.
Beispiel 3
a) 19,6 g 4-Cyanophenol, 9,9 g Natriumhydroxid-Plätzchen, 40,83 g 3-Chlor-3-methyl-1-in und 34,5 g 40prozentiges Benzyltrimethylammonium-hydroxid in Methanol werden in 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Wasser bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt. Nach der Trennung der Phasen wird die wäßrige Phase zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft, der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit Wasser und 2 n Natronlauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und des Trockenmittels erhält man 15,72 g eines Öls, das bei 66,66 Pa destilliert wird. Man erhält 10,13 g einer Fraktion mit einem Kp. von 96 bis 102°C.
9,77 g 3-(p-Cyanophenoxy)-3-methylbut-1-in werden durch Erhitzen in Diäthylanilin bei 210 bis 220°C unter Stickstoffschutz cyclisiert. Das Produkt wird durch Destillation und Extraktion mit verdünnter Salzsäure gereinigt. Man erhält 6,84 g 2,2-Dimethyl-6-cyano-2H-benzo-[b]-pyran als farbloses Öl, das langsam beim Stehenlassen kristallisiert.
NMR δ: 1,46, 6,25 (d, J=10), 5,67 (d, J=10), 6,74 (d, J=8), 7,18 (d, J=2), 7,34 (q, J=8,2).
Eine gerührte und gekühlte Lösung von 6,56 g 2,2-Dimethyl- 6-cyano-2H-benzo-[b]-pyran in 65 ml Dimethylsulfoxid und 1,30 ml Wasser wird auf einmal mit 12,36 g frisch kristallisiertem N-Bromsuccinimid versetzt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Man erhält 10,54 g trans-3-Brom- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-cyano-2H-benzo-[b]-pyran-4-ol als weißen kristallinen Feststoff. Eine kleine Probe wird aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) umkristallisiert, Fp. 128 bis 128,5°C.
5,63 g dieses Bromhydrins werden mit 0,80 g Natriumhydroxid in 75 ml Dioxan und 18 ml Wasser bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Man erhält 4,35 g 6-Cyano-3,4-epoxy-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-2H-benzo-[b]-pyran als farbloses Öl.
NMR δ: 1,26 und 1,54 (-CH₃), 3,80 (d, J=4, H-4) 3,40 (d, J=4, H-3) 6,77 (d, J=8, H-8), 7,43 (q, J=8,2 4,7) und 7,58 (d, J=2, H-5).
b) Weiterverarbeitung zu einer Verbindung der Formel (II): 2,09 g 6-Cyano-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo- [b]-pyran und 0,86 g Piperidin in 60 ml Äthanol werden 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein gelbes Öl, das in einem Minimum von Äthanol gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure versetzt wird. Nach dem Stehenlassen erhält man 2,06 g trans-6-Cyano-4-piperidino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 2H-benzo-[b]-pyran-3-ol-hydrochlorid als Kristalle, Fp. 253 bis 257°C.

Claims (2)

1. Derivate des 3,4-Epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H- benzo[b]pyrans der nachstehenden Formel (I) in der Y eine der nachstehenden Gruppen bedeutet:
2. Verwendung der Derivate des 3,4-Epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyrans gemäß Anspruch 1 als Zwischenprodukte für die Herstellung von 2H-Benzo[b]pyran-3-olen der Formel II in welcher y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7gliedrigen heteroalicyclischen Ring bilden.
DE2760316A 1976-04-02 1977-03-28 Derivate des 3,4-Epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyrans und ihre Verwendung zur Herstellung von 2H-Benzo[b]pyran-3-olen Expired - Lifetime DE2760316C3 (de)

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