DE1643949A1

DE1643949A1 - Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Resorcinderivaten

Info

Publication number: DE1643949A1
Application number: DE19671643949
Authority: DE
Inventors: Eschenmoser Albert Prof Dr; Theodore Petrzilka
Original assignee: ESCHENMOSER ALBERT PROF DR; PETRZILKA THEODOR
Current assignee: ESCHENMOSER ALBERT PROF DR; PETRZILKA THEODOR
Priority date: 1966-11-04
Filing date: 1967-10-24
Publication date: 1971-04-15
Also published as: US3562312A; CH473075A; GB1181415A; NL6714904A; BE706034A; SE357553B

Description

RAU PE 4080/7

Dr." Theodor Petrzilka, Erlenbach/ZH ' , Prof. Albert Eschenmoser, Küsnacht/ZH

Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten

Resorcinderivaten ä

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur ■ Herstellung von in 2-Stellung substituierten Resoreinderivaten der -allgemeinen Formel

OH

in der R Wasserstoff, Carboxyl oder Carbalkoxy, R Wasserstoff oder Alkyl, R₂ Wasserstoff oder Alkyl und R, und R, Wasserstoff> Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ■ bedeuten, wobei zwei der Reste R₂, R, und R^ auch unter ' Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes verknüpft sein können.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Resorcin der allgemeinen Formel

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II

in der R und R, dieselbe Bedeutlang wie oben besitzen, in Gegenwart eines Ν,Ν-Dimethylformamid-dialkylacetals mit einem ungesättigten Alkohol der allgemeinen Formel

CH=CH-R
\ · HO-C-R, III

R₄

in der R₃, R, und R^, dieselbe Bedeutung wie oben besitzen

kondensiert.

Neben Wasserstoff stellt der Rest R, vorzugsweise einen

Alkylrest dar, der bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Methyl, 'Äthyl oder Amyl. Die Alkylreste R, befinden sich bevorzugt in 5-Stellung des ResorcinmolekUls. Rp stellt neben Wasserstoff bevorzugt einen niederen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen dar, z.B. Methyl oder Äthyl. Die Reste R, und Rj. können neben Wasserstoff z.B. gesättigte oder ungesättigte verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen darstellen.

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Als Beispiele von geeigneten Ausgangsmaterialien der Formel II können z.B. Resorcin, Olivetol, Olivetolcarbonsäure, bzw. deren Ester oder 5-Methylresorcin genannt werden. Für das erfindungsgemässe Verfahren geeignete Allylalkohole der Formel III sind z.B. Geraniol oder vor allem tertiäre Alkohole, wie z.B. Linalol, Isophytol, Nerolidol, Methylbutenol und (+)-trans- bzw. (+)-cis-p-Menthadien-(2,8)-ol-(l).

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbin- ™ düngen der Formel III erfolgt zweckmässig in einem, inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, von einem aliphatischen oder alicyclisehen Äther, z. B. Diäthyläther oder Dioxan oder von Tetrahydrofuran. Mit Vorteil verwendet man ein Dialkylacetal des N,N-Dimethylformamids, dessen Alkylreste verzweigt sind. Besonders bevorzugt ist die Verwendung yon N,N-Dimethylformamid-dineopentylacetal. Die Kondensation erfolgt mit Vorteil innerhalb eines Temperaturbereiches von 0° C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt ungefähr bei Raumtemperatur.

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Mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens gelingt es in einfacher Weise und unter schonenden Bedingungen Resorcinole in 2-Stellung zu substituieren. Es wird damit ein rationeller Zugang zu diesen technisch interessanten Resorcinolderivaten mit bacterizider Wirkung eröffnet. Die Verbindungen der Formel I können gewünschterifalls z. B. durch Behandlung mit sauren Mitteln in an sich bekannter Weise zu Benzopyran oder Benzofuran-Derivaten cyclisiert werden. Unter den auf diese Weise z.B. erhältlichen Benzopyran-Derivaten finden sich pharmakologisch interessante Stoffe des Typus des Tetrahydrocannabinols, einem Bestandteil des Haschisch.

Beispiel 1

1 g Resorcin (9,09 Mol) und 1,65 ml Linalool (9,09 Mol) werden in 12 ml wasserfreiem Äther gelöst. Anschliessend werden 2,5 S NiN-Dimethylformamid-dineopentylacetal zugefügt, wobei ein weisser Niederschlag ausfällt, der sich im Laufe der Reaktion kaum löst. Unter Magnetrührung und Stickstoffbegasung wird 41 Stunden bei 20° reagieren gelassen. Die zuerst gelb

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gefärbte Reaktionsmischung färbt sich im Verlaufe der Reaktion braunrot. Der unlösliche Niederschlag wird abfiltriert (l80 mg). Bei Ätherzugabe fallen nochmals 242 mg desselben Niederschlages aus. Die abfiltrierte Ätherlösung wird nun mit 1 η Natronlauge ausgeschüttelt. Der alkalische Auszug wird anschliessend angesäuert und in Benzol aufgenommen. Es fällt ein fester Niederschlag aus (142 mg), welcher als Resorcin identifiziert wird. Man dampft die Benzollösung ein und sublimiert auf dem Wasserbad bei ca. 80°/0,001 Torr den Rest des Resorcins weg. Es

verbleiben l62 mg 2_δΓ3,7-Dimethyloctadien-(2,6)-yl-(l)!-resorcin, welches bei 100-110/0,001 Torr destilliert. Analyses Berechnet C 78,01 H 9,00

Gefunden C 77,97 H 8,90
UV-Absorptionsmaximum; in Peinsprit bei 28l ιημ (€ = 2960)

Beispiel 2

940 mg Olivetol (5*23 m Mol) und 875 mg (+)-trans-p-Menthadien-(2,8)-ol-(l) (5,75 m Mol) werden in 15 ml abs. Methylenchlorid (über Calciumchlorid getrocknet) gelöst und 1537 mg. Ν,Ν-Dimethylformamid-dineopentylacetal (6,8 mMol) unter Stickstoff zugefügt. Man rührt während 45 Stunden bei 20° mit dem Magnetrührer. Die Reaktionslösung wird hierauf in Äther aufgenommen und fünfmal mit Wasser ausgeschüttelt. Die anfangs anfallende Emulsion wird mittels etwas gesättigter Hatriumchloridlösung behoben. Der Ätherauszug wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft (1,8^4 g). Diese Produkt wird im

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Kugelrohr bei 0,02 Torr destilliert.

1.	Fraktion	100-110°	farblos	Ausgangsalkohol zum grössten Teil wegdestilliert
2.	• Fraktion	160-180°	gelb-ölig	5^5 mg . .
3.	Fraktion	200-210°	dunkelgelb- ölig .	772 mg
4.	Fraktion	210-250°	braun	l6l mg ^;
5.	Fraktion	Rückstand	verharzt	30 mg '

der Fraktionen 2-4 Durch Chromatographie/an Silicagel mit Benzol wird nicht-reägiertes Olivetol und cis-Cannabidiol von erhaltenem traris-. Cannabidiol und einem Produkt A abgetrennt. trans-Cannabidiol wird anschliessend auf Florisil mit Hexan von Produkt A. ab- · getrennt. .Die Ausbeuten betragen ungefähr

cis-Cannabidiol 330 mg

trans-Cannabidiol 350 mg

Produkt A 80 mg

Zurückgewonnenes Olivetol 396 mg

Die chromatographierte reine Fraktion von trans-Cannabidiol wird bei l65-l8O°/O,OQl Torr destilliert. Dieses Produkt stimmt in allen Eigenschaften, inklusive optische Drehung, mit den für natürliches Cannabidiol angegebenen spektralen Daten überein. Die chromatographierte reine Fraktion von cis-Cannabidiol wird bei 175-l80°/0.02 Torr destilliert.
Analyse: Berechnet. C 80,21 H 9,62
Gefunden C 80,45 H 9,69

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UV-Absorptionsmaxima in Peinsprit bei 220 und 286 ΐημ (£ = 8350 und 2000).

Zur Identifikation werden 9I ^mS trans-Cannabidiol in 1,5 ml Pyridin gelöst und mit 145 mg 3, 5-Dinitrobenzoylchlorid versetzt. Man lässt 15 Stunden bei 20, stehen und erwärmt am Schluss kurz auf 50 . Nun wird in Äther aufgenommen, mit 1 η eisgekühlter Salzsäure ausgeschüttelt und zweimal mit Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Ein-- . f dampfen verbleiben 19^ mg. Bei Zugabe von ca. 4 mL Benzol fallen 6 mg Kristalle aus, deren Schmelzpunkt mit demjenigen des Dinitrobenzoesäureanhydrids übereinstimmen. Nach Chromatographie der restlichen I88 mg erhält man als Hauptfraktion 120 mg farbloses OeI, welches aus Methylacetat/Methanol kristallisiert. Nach einmaliger Umkristallisation aus Methylacetat/ Methanol erhält man das bis-Dinitrobenzoat von trans-Cannabidiol vom Schmelzpunkt .105-106°, welcher mit dem in der Literatur angegebenen Schmelzpunkt von IO6-IO7 1/2° weitgehend übereinstimmt. Eine Mischprobe des erhaltenen Dinitrobenzoats mit einem authentischen Präparat zeigt keine Depression des Schmelzpunktes.

Beispiel 3

1,660 g (9,2 iriMol) Olivetol werden mit 1,535 g (10,1 rnMol) (+)-trans-p-Menthadien-(2,8)-ol-(l) in Gegenwart von 2,78 g (12 mMol) Ν,Ν-Dimethylformamid-dineopentylacetal in 20 ml trockenem Methylenchlorid unter Stickstoff und Rühren während

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drei Tagen reagieren gelassen. Die zurückbleibende Reaktions-· .· lösung (das Methylenchlorid ist zum Teil verdunstet) wird in 70 ml Äther aufgenommen und fünfmal mit Wasser ausgeschüttelt. Die anfangs sich bildenden Emulsionen werden durch Zusatz von wenig gesättigter Natriumchloridlösung getrennt. Die wässrigen Phasen färben sich frünfluoreszierend. Der Ätherauszug wird getrocknet und bei Zimmertemperatur eingedampft. Man erhält },7 g eines braungelben Oeles. Dieses OeI wird an 100 g Silica-' gel aufgetrennt unter Verwendung von Benzol, Chloroform und , Chloroform/Methanol 5:1 als Eluiermittel. Die erste Auftrennung ergibt folgendes Bild:

1. Fraktion: Extraktion mit Benzol 312 mg Produkt A (Mole

kulargewicht 44-8, zweifach substituiertes Olivetol)

2. Fraktion: Extraktion mit Benzol Gemisch von Produkt A,

trans- und cis-Cannabidiol, trans-p-Menthadienol

3. Fraktion: Extraktion mit Chloroform 1055 cis-Cannabidiol

(verunreinigt)

4. Fraktion: Extraktion mit Chloroform 117 mg cis-Cannabidiol

und Olivetol

5. Fraktion: Extraktion mit Chloroform/Methanol 5:1 810 mg

Olivetol (verunreinigt)

6. Fraktion:. Extraktion mit Chloroform/Methanol 5:1 70 mg

Olivetol ■

Nach erneuter Chromatographie der Fraktionen 2-5 und anschliessender Destillation werden erhalten:

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mg (+)-trans-p-Menthadien-(2,8)-ol-(l) 265 mg Produkt A

530 mg trans-Cannabidiol (Ausbeute J51,K%) . 890 mg eis-Cannabidiol (Ausbeute 52,4$) und 690 mg Olivetol

Beispiel 4 ■'

I* O- S O .»96 mMol) 6-Carbäthoxy-olivetol und 662 mg (4,j6 EiMoI) (+)-cis-p-Menthadien-(2,8)-ol-(l), [welches als Verunreinigungen 1,91% eines Kohlenwasserstoffes, 9*6$ (+)-trans-p-Menthadien-(2,8)-ol-(l) und 2% eines sekundären höhersiedenden Alkohols mit [a]^ = I78⁰ enthält], werden in 10 ml Methylen-Chlorid gelöst, und 1190 mg (5,l6 mMol) H,N-Dimethylformamid~ dineopentylacetal unter Stickstoff zugefügt. Man rührt während 72 Stunden mit dem Magnetrührer. Die Reaktionslösung wird anschliessend in Aether aufgenommen und 5mal mit Wasser ausgeschüttelt. Die Aufarbeitung gemäss den vorangehenden Beispielen ergibt 1,650 g eines rohen Produktes. Nach wiederholter Chromatographie an Silioagel und Plorisil mit Benzol werden die folgenden Produkte isoliert:

a. Cannabidiol-carbonsäureäthylester, J46 Big

(ISO

(J O₈, -87°)

b. Substanz A, 169 rng,

c. Substanz B, 9k mg,

d. zurückgewonnener Olivetol-carbonsäureätliylester^ 360 mg,

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Analyse des erhaltenen Cannabidio-carbonsäureäthylesters Berechnet; C 74.57- H 8.87

Gefunden: C 74.42 H 8.90

Beispiel 5

1*0 g (3,96 mMol) 6-Carbäthoxy-olivetol und 662 mg (4,56 mMol) (+)-trans-p-Menthadien-(2,8)-ol-(l), [welches als Verun-Φ reinigung 3$ (+)-trans-p-Menthadien-(l,7)- oder - (1,8)-öl-(2)- und 1% (+)-cis-p-Menthadien-(2,8)-ol-(l) enthält], werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 1190 mg (5,16 mMol) N,N-Dimethylformamid-dineopentylacetal unter Stickstoff und Magnetrührung während 71 Stunden reagieren gelassen. Die Reaktionslösung wird anschliessend in Aether aufgenommen und 5mal mit Wasser ausgeschüttelt. Die übliche Aufarbeitung bei 20° ergibt 1,640 s einss Rohproduktes, das wiederholt an Silieagel und Plorisil mit Benzol chroir<atographiert wird. Dabei können fol-™ gende Produkte· isoliert werden:

■■-" - Ca-nnabidiol-carbonsäureäthylester, 6j59 mg, (42^), ö. oaostanz A, 252 mg,

c. Substanz B, 95 mg,

α. iiurüokgev/onnener Olivetol-car-bonsäureäthylester, 334 mg,

92 mg (O,2j58 mMol) (-J-Gannabidiol-carbonsäureäthylester werden mit 10 ml Methanol und 15 ml 5#-iger wässriger Natron-

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lauge versetzt und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Reaktionslösung in Aether aufgenommen, einmal mit V/asser und wenig verdünnter Salzsäure und einmal mit Wasser ausgeschüttelt. Der Aetherauszug wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zur vollständigen Verseifung wird das erhaltene Produkt nochmals mit 10 ml Methanol und 15 ml 5/o-iger wässriger Natronlauge versetzt und im Wasserbad weitere 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung gemäss den obigen Angaben ergibt 48 mg eines Produktes, welches ä papierchromatographisch einheitlich ist. Man filtriert mit etwas Silicagel und destilliert am Hochvakuum bei 180-190°/ 0,001 mm Hg. Das erhaltene Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich und sein Rf-Wert stimmt mit (-)-Cannabidiol überein. Ebenso sind das NMR-Spektrum und das IR-Spektrum mit (-)-Cannabidiol identisch.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substi-, tuierten Resorcinderivaten der allgemeinen Formel

in der R Wasserstoff, Carboxyl oder Carbalkoxy, R₁ ., . Wasserstoff oder Alkyl, R„ Wasserstoff oder Alkyl, R, und R^ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl bedeuten, wobei zwei der Reste R₂, R, und R^ auch unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes verknüpft sein

können,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein Resorcin der allgemeinen Formel

II

in der R und R. dieselbe Bedeutung wie oben besitzen,

in Gegenwart eines Ν,Ν-Dimethylformamid-dialkylacetals mit einem ungesättigten Allylalkohol der allgemeinen Formel

C
HO-C-R₃ III

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in der R_g, R, und R^-dieselbe Bedeutung wie oben besitzen kondensiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Ν,Ν-Dimethylformamiddineopentylacetal durchführt".

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Resorcin mit Linalool umsetzt.

K. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Olivetol mit (+)-trans-p-Menthadien-(2,8)-ol-(l) umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Carbäthoxy-olivetol mit (+)-cis-p-Menthadien-(2,8)-ol-(l) umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Carbäthoxy-olivetol mit (+)-trans-p-Menthadien-(2,8)-ol-(l) umsetzt.

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