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Verfahren zur Herstellung von Chromanen Zu den Verbindungen mit der
Formel
wobei entweder zwei der Reste R gleich C H3 und der dritte gleich H oder alle drei
ResteR gleich C H3 sind und K W einen einwertigen, vorzugsweise höheren Kohlenwasserstoffrest
darstellt, gehören die Tocopherole (Vitamine E). Bisher gibt es einen einzigen synthetischen
Weg zur Herstellung dieser Verbindungen, auf dem K a r r e r die Synthese .des a-Tocopherols
gelungen ist: Die Umsetzung von Di- oder Trimethylhydrochinon mit Phytol oder seinen
Derivaten (Phytylbromid oder Phytadien). Eine Ausdehnung dieser Synthese auf Stoffe
der Formel (1) mit beliebigen Resten KW ist nur sehr beschränkt möglich, da nur
wenige der hierbei an Stelle des Phytols zu benutzenden a, ß-ungesättigten Alkohole
zugänglich sind. Angesichts der Tatsache, daß eine ganze Reihe von Stoffen Vitamin-E-Wirkung
zeigen, deren Konstitution mehr oder weniger von der Konstitution des a-Tocopherols
abweicht, ist es sehr erwünscht, Synthesen von Stoffen der Formel (I) zu besitzen,
die bequem auf die Herstellung von,Verbindungen mit beliebigen Resten KW ausgedehnt
werden können.
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Diese Aufgabe wird nach der Erfindung dadurch gelöst, daß man auf
ein Dihydrocumarin der Formel
ein Gemisch von Methylmagnesiumhalogenid und der Grignard-Verbindung aus einem beliebigen
höheren
Halogenkohlenwasserstoff einwirken läßt oder daß man das Beton der Formel . .
mit einem Organomagnesiunilialogenid umsetzt, wobei sich ein tertiärer Alkohol bildet,
der entweder spontan oder durch Einwirkung wasserentziehender Mittel in das gewünschte
Chrnman übergeht.
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Zur Durchführung des ersten Weges kann inan z. B. von dem durch S
m i t h und Mitarl)titer (Journal of the American Cheinical Society, Bd..1.8 [1926],
S. 1693 ff.; Bd. 58 [1936], S. 3o6) beschriebenen 3, 4-Diliydro-5, 7, 8-triinethyl-6-oxycuniarin
oder von analog hergestellten Dimethylverbindungen ausgehen.Smith,Ungnade @undP;ritchard
(Science 88 [1e138], S. 37 und 38) haben dieses Dihy drocumarin durch Behandlung
mitll:etliylmagnesiumhalogenid in 2, 2, 5, 7, 8-Pentamethyl-6-oxycliroman übergeführt.
überraschenderweise ist es nun gelungen, ein Gemisch von l@lethylmagnesiumhalogenid
und anderen Allzylmagnesiumhalogeniden auf das gesättigte Lacton zur Einwirkung
zu bringen u-1 dabei zti einem in -Stellung mitzwei verschiedenen Alltylresten substituierten
Chroman zu kommen. Es empfiehlt sich, das gesuchte Chronian aus dein Gemisch der
Reaktionsprodukte als Ester, vorzugsweise als Atlophanat, abzuscheiden.
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Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann man von Ketonen
der Formel (I11) ausgehen. Diese Ketone erhält man nach für analoge Fälle bekannten
Verfahren (vgl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 24 [1891], S.
3180 ff.; Bd. 28 [1895], S. 5o1 ff.; Bd. 29 [1896], S. 375 ff.) durch Kondensation
von veräthertem Trimethyl- (oder Dimethyl)-p-dioxybenzaldehyd finit Aceton und anschließenderHydrierung@der
aliphatischen Doppelbindung des Kondensationsproduktes. Das so erhaltene Keton der
Formel (II1') wird mit einem Organomagnesiumhalogenid in üblicher Weise umgesetzt,
wobei die Äthergruppen aufgespalten werden und die Ketogruppe in eine tertiäreAlkoholgruppe
umgewandelt wird. Dieser tertiäre Alkohol geht überraschenderweise meist spontan
in das entsprechende Chroman über. Beispiele i. Manbereitet jeeineGriänard-Lösungaus
o`.486 g -i#la-nes-uin- 1 und t' Dod"cvll)rotiiid .
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in 15 ccm Äther und aus 0.365 g l#lagtiesitiiii und ?,16g -i%Ietliyljodid
in 1o ccni Äther. Nach beendeter Umsetzung gießt inan beide Lösungen zusammen, verdünnt
sie mit to ccni Benzol und 1o ccm Anisol und läßt die Mischung in eine Lösung von
1,039 3. 4-Dihydrocumarin in 3o ccm Benzol und i 5 ccm Änisol, die auf etwa
q.0° erwärmt ist, im Verlauf einiger Minuten unter kräftigem Rühren und gleichzeitigem
Durchleiten eines langsamen Stickstoffstromes einfließen. Es entstelit sofort ein
voluminöser Niederschlag.
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lan erhitzt zum Sieden, wobei der Niederschlag geringer wird. Die
Hatiptnietige des :'#tliers saugt man daraufhin durch Anlegen ines gelinden Vakuums
ab und kocht weiterhin 3 Stunden am kiickfluß, wobei der Niederschlag fast vollständig
in Lösung geht. Dann verdampft man möglichst vollständig die gesainteii Lösungsmittel
untc r Vermeiclung von Luftzutritt in einem guten Vakuum. Der verbleibende hellgraue
Rückstand wird unter ätil-jerer Kühlung durch fließendes Wasser finit einer gekühlten
Mischung von ,;o ccin Äthanol und 2o ccm konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei
er unter schwacher Erwärmung langsam in Lösung geht. Nach erfolgter Lösung kocht
man unter gleichzeitigem Einleiten von gasförmiger Salzsäure ''4 Stunde am Rückfluß;
dabei soll die Lösung fast völlig homogen bleiben, ohne daß si(-li größere Mengen
eines Öles abscheiden. beim Kochen nimmt die Lösung eine schwach gelbbraune Farbe
an; ist das Reaktionsgut mehrfach mit Luft in Berührung gekommen, so wird die Farbe
tiefbraun. Man nimmt in Benzol auf, wäscht die wäßrigen Teile mit Benzol nach, wäscht
die vereinigten Benzollösungen mit Wasser und Bicarbonatlösung und trocknet mit
Natritimstilfat. Die so erhaltene benzolische Lösung wird auf ein Volumen von 5o
ccm gebracht, durch eine Säule von Aluminiumoxyd von etwa 15 cni Höhe und 3 ein
Durchmesser geschickt und mit Benzol nachgewaschen. Man erhält folgende Fraktionen:
i. Ein hellgelbes Filtrat, das viel Kohlenwasserstoff C.4Hmo enthält, 2. eine schwach
bräunliche Zone, die oft kaum sichtbar ist. Diese Schicht geht ebenfalls leicht
mit Benzol ins Filtrat; sie enthält die Hauptmenge des Dodecyltetramethy loxychromans.
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3. Das noch folgende Benzolfiltrat ist sehr wenig gefärbt und enthält
ein Gemisch von Chromanen.
4. Die im Chromatogramm festgehaltenen
Teile enthalten nur noch wenig Chromangemisch.
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Die in Fraktion2 enthalteneSubstanzwird in Alkohol gelöst, noch vorhandener
Kohlenwasserstoff C.4 H5, bleibt zurück und wird abfiltriert. Bei guter Kühlung
scheidet sich erst etwas halbfestes Material ab, das bei Zimmertemperatur schmilzt,
wahrscheinlich Didodecyltrimethyloxychroman. Bei längerem Stehen scheidet sich das
Dodecyltetrainethyloxycltroman in feinen gefiederten Kristallbüscheln aus. Es wird
aus Alkohol tonkristallisiert und schmilzt schließlich bei 6o bis 61'. Insgesamt
erhält man hauptsächlich aus Fraktion 2, weniger aus Fraktion 3, Zoo bis 25o mg
Dodecyltetramethyloxvchroman. Das U.-V.--Absorptionsspektrum des Chromans vom Schmelzpunkt
61° stimmt mit dem des a-Tocopherols gut überein, ebenso gleichartig ist sein Verhalten
gegen Silbernitrat.
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Das Allophanat des Doclecyltetramethyloxycliromans schmilzt bei 18o°,
es kristallisiert in feinen Nadeln aus Methanol. Eine Aufarbeitung mit Hilfe der
Allophanate oder der p-Brombenzoesäureester bringtkeineVorteile, da diese schwieriger
zu trennen sind als die freien Chromane.
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2. 1,49 p-Dimethoxytrimethylbenzaldehyd (hergestellt nach S m i t
h, American Chemical Society, Bd. 56 [1934], S. 472 ff.) werden in 10 ccm
/-o°/oigem Aceton gelöst, mit i ccm in-Natronlauge versetzt und bei Zimmertemperatur
auf der Maschine geschüttelt. Nach etwa io Minuten trübt sich die Lösung, und ein
schwach gelb gefärbtes Produkt scheidet sich aus. Nach 3stündigem Schütteln wird
der Niederschlag abfiltriert; dieser schmilzt bei 188° nach dem Umkristallisieren
aus Aceton. Seiner analytischen Zusammensetzung nach handelt es sich um ein Dibenzylidenderivat.
Das Filtrat wird mit H2 S 04 neutralisiert und dann mit Äther extrahiert. Das aus
Äther erhaltene Material kristallisiert aus Petroläther bei starker Kühlung (Kältemischung)
in fein kristalliner Form und schwach gelblicher Farbe mit dem Schmelzpunkt 61 bis
62°. Die Ausbeute an Benzylidenacetonderivat beträgt 8o bis 9o °io, an Dibenzylidenacetonderivat
io bis 15'/,.
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500 mg des Stoffes vom Schmelzpunkt 62° werden in
30 ccm reinem Alkohol in Gegenwart von etwa 500 mg Palladiummohr bis
zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert, was in etwa i Stunde erreicht ist.
Die Lösung wird mitWasser -versetzt,dasHydrierungsprodukt ausgeäthert und aus wäßrigem
Methanol umkristallisiert. Man erhält i, 4-Dimetlioxy-2, 5, 6-trimethyl-3-(y-oxo-n-butyl)-benzol
in Form feiner, weicher Nadeln vom Schmelzpunkt 76° in über 95°/oigerAusbeute.
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6oo mg des Hydrierungsproduktes vom Schmelzpunkt 76° werden in 5 ccm
absolutem Äther gelöst und tropfenweise zu einer Grignard-Lösung aus 400 mg Methyljodid
und 8o mg Magnesium in 5 ccm Äther zugegeben und 3 Stunden am Rückfluß gekocht.
Es wird dann, wie üblich, mit Eis und Salzsäure zersetzt, ausgeäthert und dann der
Eindampfrückstand aus Äther 3 Stunden mit 1o ccm Eisessig und 3 ccin Bromwasserstoffsäure
(d = 1,49) unter Rückfloß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, ausgeäthert,
der Äther gewaschen und getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Äthers verbleibende
farblose Rückstand kristallisiert spontan. Aus Petroläther erhält man schöne Kristalle
vom Schmelzpunkt 93°, sorption die durch sich Mischschmelzpunkt als identisch und
erwiesen LT.-V.-Ab- mit 2, 2, 5, 7, 8-Pentamethyl-6-oxychroman. Die Ausbeutebeträgtmindestens
5o°/oderTheorie.