DE1793651C3 - Dicyclische Triketone sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

worin R¹ eine Alkyl-Gruppe mit weniger als € Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Isopropyl, und Q eine Methylen- oder Äthylen-Gruppe bedeutet und der Ring A in wenigstens einer ortho-Stellung zur Oxohexyl-Gruppe unsubstituiert ist und in para-Stellung zu der unsubstituierten Stellung cine Hydroxy-, Acyioxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe tragen kann, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Vinylketon und/oder ein Vinylketon-Derivat der allgemeinen Formel

die durch eine Abspaltungsreaktion in eine Vinyl-Gruppe übergeführt werden kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R¹ die obengenannte Bedeutung hat und Z eine Äthylen- oder 1,3-Propylen-Gruppe ist. kondensiert.

(B)

worin der Benzofkern in der vorgenannten Weise substituiert sein kann und Vi entweder eine Vinyl-Gruppe oder eine subslituierte Äthyh'iuppe ist. In d<*n vergangenen 20 Jahren wurden zahlreiche Untersuchungen über Steroidsynthesen. einer Gruppe von Substanzen, die für die Medizin von großer Wichtiükeit ist durchgeführt. Hauptsächlich waren diese auf die Teilsynthese derselben aus natürlich voran kommenden Steroiden, die leicht als Ausgangsmaterialien verfügbar sind und auf die Herstellung \on Analoeen und Derivaten durch Modifizierung der in der Natur gefundenen Steroid-Strukturen abgestellt. Es wurden auch einige Steroid-Totalsynthesen aufcezeigt jedoch sind dies nur relativ wenige und im An-Wendungsbereich beschränkte Synthesen. Typisch für diese Synthesen ist die große Zahl der Einzelstufen. die hauptsächlich wegen der Unübersichtlichkeit, die der Stereochemie innewohnen, nötig sind. Viele der

,₀ für solche Synthesen empfohlenen Einzelstufen verwenden bekannte Reaktionen unter Standardbedingungen. In erster Linie ist hier die Wahl des Ausgangsmaterials wesentlich, welcher die Anwendung einer Kombination von Stufen in einer umständlichen

Sequenz folgt, um ein neues Erfindüngskonzept zu bringen. Jedoch ist die Zahl der alternativen Stufen und Stufenkombinationen, die dem Steroidchemiker verfügbar sind, so groß, daß es ihm, wenn er einmal die Gesamtanlage einer erfolgreichen Mehrstufensynthese

sieht, oft möglich ist, durch Anwendung weiterer Überlegungen Schlüssel-Zwischenprodukte bei der Synthese in einer Weise zu modifizieren, daß andere Steroide oder Steroidanaloge erreicht werden. Eine derartige Modifizierung, wenngleich auf einem speziellen Zwischenprodukt basierend, nimmt im eigentlichen Sinne die Anregung aus der Gcsamtanlage der Synthese, die durch die ursprüngliche erfinderische Reihenfolge gezeigt wird, wobei die Modifizierung zu Endprodukten führt, die gleich oder verschieden von

denen der ursprünglichen Synthesen sind.

Es verhält sich also so, daß die insgesamt erfinderische Konzeption einer erfolgreichen mehrstufigen Steroidsynthese in jede neue Stufe der Synthese einen Schritt an erfinderischem Verdienst einbringt, unab-

hängig von und ergänzend zu irgendeiner erfinderischen Konzeption, welche diese besondere Stufe, isoliert von anderen Stufen, aufweisen kann. Die vorliegende Erfindung betrifft eine besondere Kombinalionsstufe in einer neuen Totalsynthesc von Ste-

roiden.

Dieser Weg hat nämlich unter anderem den Vorteil, daß die zur Bildung des Ringsystems eines Steroids wesentlichen Kohlenstoffatome bereits alle in einer frühen Synthesestufe vorhanden sind, wobei diese

frühzeitige Ausbildung des Steroidgerüstes sich im Sinne einer hochstereospezifischen Synthese auswirkt. So wird in das Steroidgerüst bereits frühzeitig eine eckständige Methylgruppe in 13-Siellung eingeführt,

wodurch die Bildung eines ungünstigen Verhältnisses der Stereoisomeren, das allgemein bei der Einführung dieser Methylgruppe zu einem späteren Zeitpunkt auftritt, vermieden wird. Durch diesen neuen Weg können analoge Hormone, die sonst nicht oder bestenfalls nicht ohne ernsthafte Schwierigkeiten aus natürlichen Steroiden verfügbar sind, leichter erreicht werden. So ist nun z. B. der Zugang zu verschiedenen Steroiden offen, die einen Sauerstoff-Substituenten in der 11-Stellung besitzen. Ferner ermöglicht der neue Weg die Synthese von Steroiden, die eine Vielzahl von Substituenten in der 3-Stellung aufweisen. Ebenso ist nun die Herstellung von homologen Steroiden, die eckständige Gruppen in 13-Stellung mit mehr Kohlenstoffatomen als die Methylgruppe besitzen, möglich.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen auch Zwischenprodukt zur Synthese von tetracyclischen Dienketonen der allgemeinen Formel

CH₃O

worin R¹ eineAlkylgruppe mit weniger als 6 C-Atomen bedeutet, dar.

Die tetracyclischen Dienketone haben interessante und vorteilhafte Eigenschaften. Sie zeigen beispielsweise sowohl östrogene als auch lipodiatische Wirksamkeit, und zwar in ausgeprägter Trennung der beiden Wirkungen. Die folgende Tabelle gibt einige Werte im Vergleich zu östron wieder:

östrogene Aktivität

Lipodiatische
Aktivst

östron

100
0.3
0,01

100

50

300

40

45

Die östrogene Aktivität wurde nach dem Verfahren von E d g r e n, Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1956, 92, 569 bis 571, bestimmt. Die lipodiatische Aktivität wurde in der folgenden Weise bestimmt.

Aii ausgewachsene männliche Ratten wurde die jeweils zu testende Verbindung täglich 9 Tage lang verabfolgt. Nach der Autopsie am 10. Tage wurde das Körper- und Testikelgewicht bestimmt und eine Blutprobe einer Cholesterinanalyse unterworfen.

über die Zwischenstufen des dicyclischen Triketons und des tetracyclischen Dienketons kann auch östron hergestellt werden, und zwar wird das bekannte 3-m-Methoxyphenylpiropan-l-ol zu dem entsprechenden Bromid umgewandelt, welches mit Natriumacetylid in flüssigem Ammoniak oder anderen geeigneten Lösungsmitteln unter Bildung des Acetylens kondensiert wird. Diese Verbindung mit einem reaktiven, acetylenischen Wasserstoffatom wird unter Verwendune von Formaldehyd (oder eines Formaldchyd-Polyrnerisates) und Diäthylamin durch Mannich-Reaktion in das acetylenische Amin übergeführt.

Anschließend hydratisiert man die Acetylen-Bindung unter geeigneten Bedingungen, beispielsweise mit wäßrigem Quecksilber)II !-sulfat und Schwefelsäure, zum entsprechenden 3-Ketoamin. Dieses 3-Ketoamin, welches leicht, sogar bei der Destillation, Diäthylamin abspaltet, sein Spaltprodukt, das entsprechende Vinyl-keton. oder ein Gemisch von beiden wird unier Rückfluß mit 2-Methylcyclohexan-l,3-dion in Benzol in Gegenwart von Pyridin kondensiert. Das Produkt dieser Michael-Kondensation ist das dicyclische Triketon, welches bereits das gesamte Kohlenstoffgerüst eines l9-nor-i>homo-Stcroids enthält.

Rückflußbehandlung dieses Triketons in Gegenwart von Triäihylammoniumbenzoat als Katalysator in Xylol ergibt nach einer inneren Aldolkondensation und Dehydratisierung das tricyclische Diketon, das im neugebildeten Ring, welcher dem Ring C an der 8( 14)-Stellung des Endsteroids entspricht, eine Doppelbindung aufweist. Dieses tricyclische Diketon ist ein Enantiomeren-Gemisch, wobei nun ein asymmetrisches Zentrum bei C₁₃ auftritt. Die ka<alytische Hydrierung des tricyclischen Diketongemisches sattigt den Ring C und ergibt ein öliges Gemisch reduzierter tricyclischer Diketone. in welchen zwei weitere asymmetrische Zentren am C₈ und C₁₄ erscheinen. Es folgt die Cyclodehydratisierune dieses Gemisches mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure bei Zimmertemperatur, wobei der Ring B gebildet wird und das tetracyclische Keton erhalten wird. Dieses Keton, das mit 51% Ausbeute aus dem Diketon entsteht, ist ( i ) - D - homo -9(11)- Dehydroöstronmelhyläther mit richtiger stereochemischer Konfiguration am C und C₁₄.

Reduktion des Ketons mit Kalium und Ammoniumchlorid in flüssigem Ammoniak ergibt (±)-i>-homoöstradiolmethyläther, der ein 4. Asymmetriezenlrum am C₉, wobei der eingeführte Wasserstoff wieder stereochemisch richtig für die n-homo-östron-Reihcn auftritt, und ein 5. Zentrum am C,_7(I enthält. Durch Oxydation mil Bromsäure in Aceton wird der Diolätherin{ ± )-D-hoir.o-östronmethylätherumgewandelt. Wenn der Keton-Äther mit Benzaldehyd in Gegenwart einer Base kondensiert wird, erhält man ein Benzyliden-Derivat. das mit der Substanz identisch ist, die nach Johnson et al., J. Amer. Chem. Soc, 1952, 74, 2832 durch Ozonolyse zu Homomarrianolsäuremethyläther, durch Pyrolyse des Bleisalzes dieser Säure und Demethylierung zu östron umgewandelt wurde, östron kann leicht zu östradiol reduziert werden.

Es wurde ferner gefunden, daß ähnliche Rcaktionsfolgen durchgeführt werden können, in welchen statt ?-Methylcyclohexan-l,3-dion das entsprechende Cyclopenian-Derivat verwendet wird, um das dicyclische Trikcton-Michael-Addukt zu bilden, welches das ganze Kohlenstoffgerüst eines 19-nor-Steroids enthält; dieses führt unmittelbar zu (±)-östradiol-3-methyläther und ( ± )-östronmethyläther, wobei man es vermeidet, den Ring D zu kontrahieren. ( + )-östronmcthy1äther kann durch Demethylierung zu ( i: i-östron umgewandelt werden.

Die Erfindung schafft zum ersten Male eine dicyclische Verbindung, welche die Ringe A und D und das ganze Kohlenstoffgerüst eines natürlichen 19-nor-Steroids oder n-homo-Steroids enthält, und welche in eine tetracyclische Verbindung von steroider Struk-

tür und Konfiguration umwandelbar ist.

Gegenstand der Erfindung sind dicyclischc Triketone der allgemeinen Formel

!0

(A)

worin R¹ eine Alkylgruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Isopropyl, und Q eine Methylen- oder Äthylen-Gruppe bedeutet und der Ring A in wenigstens einer ortho-Stellung zur Oxohexyl-Gruppe unsubstituiert ist und in para-Stellung zu der unsubstituierten Stellung eine Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Monoalkylamino- oder Üialkylamino-Gruppe tragen kann.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist e<n Verfahren zur Herstellung der dicyclischen Triketone der allgemeinen Formel A.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Vinylketon und/oder ein Vinylketon-Derivat der allgemeinen Formel

(B)

35

40

worin der Benzolkern in der vorgenannten Weise substituiert sein kann und Vi entweder eine Vinyl-Gruppe oder eine substituierte Äthylgruppe ist, die durch eine Abspaltungsreaktion in eine Vinyl-Gruppe übergeführt werden kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CO — CHR¹ — CO

I _z J

(C)

worin R¹ die obengenannte Bedeutung hat und Z eine Äthylen- oder 1,3-Propylen-Gruppe ist, kondensiert. Es steht außer Zweifel, daß die durch die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte zugänglichen Endprodukte, nämlich die tetracyclischen Dienketone, wertvolle Eigenschaften, nämlich insbesondere lipodiätische und östrogene Aktivität besitzen. Diese Aktivität ist nun unter anderem auf den Substituenten in 13-Stellung zurückzuführen. Dieser Substituent ist in ■"'en Zwischenprodukten bereits konstitutionell vorschattiert, so daß der für eine Patentierbarkeil kausale Zusammenhang zwischen Zwischenprodukt und Endprodukt vorliegt.

Wenn Z eine 1,3-Propylengruppe ist, sind die Verfahrensprodukte Verbindungen der n-homo-Steroidreihen, während die Produkte die Steroide selbst sind, wenn Z eine Äthylengruppe ist.

Das Vinvlketon und die Vinylketon-Derivate der allaemeinen Formel B, die eingesetzt werden können sind solche, wie sie in der britischen Patentschrift 9 75 591 beschrieben sind, und sie umfassen Verbindungen, in welchen die Gruppe Vi eine //-Diorganoaminoä'thyl-Gruppe (insbesondere eine /.'-Dialkyiaminoäthyl-Gruppe, z. B. eine /-'-Diäthylaminoiithy!- Gruppe) ist, eine derartige Gruppe, quariernisiert mit einem Alkylhalogenid (insbesondere einem Aikyljodid, z. B." Methyljodid), und eine /--Chlor- oder /v'-Bromäthyl-Gruppe.

Die Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formeln B und C kann unter Bedingungen durchgeführt werden, wie sie für eine Michael-Kondensationsreaktion geeignet sind. Dementsprechend kann die Kondensation durchgeführt werden, indem man die zwei Reaktanten in Lösung in Anwesenheit einer Base, z. B. von Pyridin, Triäthylamin, Diäthylamin. NatnumhydroxydoderNatriumrnethoxyd.zusarnmcnbringt und nach Bedarf erwärmt. Die Beschaffenheil und die Menge der in der Kondensationsreaklion angewandten Base wird von den besonderen angewandten Reaktionsteilnehmern abhängen. Wenn das verwendete Vinylketon-Derivat ein Ketoamin ist und Dialkylamin in der Reaktion eliminiert wird, kann sich der Zusatz einer Base erübrigen. Wo andererseits das verwendete Vinylkelon-Derivat ein Chlor- oder Bromketon ist, wird es üblicherweise erforderlich sein. erhöhte Mengen an Base zu verwenden. Die Gruppe Vi ist vorzugsweise eine Vinylgruppe, und das Dion der allgemeinen Formel C wird im Überschuß über die molare äquivalente Menge hinaus angewandt.

Bei der Infrarot-Spektroskopie wurde beobachtet, daß in einigen Fällen die Triketon-Produkte der Kondensationsreaktion das echte Triketon augenscheinlich im Gleichgewicht mit einer oder beiden möglichen aldolisierten Formen enthalten.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind für die Totalsynthese der Steroide brauchbar, wie dies vorstehend erläutert ist.

Die Erfindung wird ferner durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in welchen alle Temperaturangaben in ^c C und die Druckangaben in mm Quecksilber angegeben sind und in welchen sich die Infrarot-Absorptionsdaten auf die Lage der Maxima in cm"¹ und die Ultraviolett-Absorptionsdaten auf die Maxima in ΐημ beziehen, mit Zahlen in Klammern, welche die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben. Die Ausgangsstoffe sind in den französischen Patentschriften 1276081 und 1279 276 beschrieben. Die in diesen Beispielen beschriebenen dicyclischen Triketone sind ihrer Beschaffenheit nach labil, gewöhnlich nicht kristallisierbar und schwierig zu reinigen, da sie bei ihrer Destillation zu einer Umkehr der Michael-Kondensationsreaktion neigen.

Beispiel 1

9 g eines Gemisches von l-Diäthylamino-6-m-methoxyphenylhexan-3-on und 6-m-Methoxyphenylhex-l-en-3-on, wobei das Ketoamin überwog, wurde mit 4 g 2-Methylcyclohexan-l,3-dion in 46 ml Benzol, das 3,5 ml Pyridin enthielt, 15 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Die gekühlte Lösung wurde gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels ergab sich 8,2 g Triketonaddukt 2-(6'-m-Methoxyphenyl - 3' - oxohcxyl) - 2 - methylcyclohexan-1,3-dion mit einer Infrarot-Absorption von 1700,1710,

1715, welches bei 180 bis 185''¹C
werden konnte.

0,003 mm destilliert

Beispiel 2

6 g eines Gemisches von l-Diälhylamiro-6-m-mcthoxyphenylhexan-3-on und 6-m-Methoxyphenylhexl-en-3-on, verwendet als Ausgangsmatcrial wie im Beispiel 1. wurde mit 2,8 g 2-Mcthylcyclopcntan-1,3-dion in 20 ml 0,12%iger trockener methanolischer Kaliumhydroxydlösung 12 Stunden lang unter Rück-Ruß gehalten. Das meiste Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt und 50 ml eines Gemisches von gleichen Volumteilen Benzol und Äther wurde zugefügt, das Gemisch mit Wasser, Alkali und Salzsäure im Wechsel gewaschen und getrocknet. Nach Verdämpfung des Lösungsmittels ergaben sich 6,7 g Triketonaddukt 2-(6'-m- Methoxyphenyl -3'-oxohexyl)-2-methylcyclopentan-l,3-dion als ein viskoses braunes Harz, das nachfolgende zu dem tetracyclischcn Dien (±)-8,14-Bisdehydroöstronmethyläther mit dem Schmelzpunkt 115 bis Π 6° C umgewandelt wurde.

Beispiel 3

5,25 g eines Gemisches von l-Diäthylamino-6-m-methoxyphenylhexan-3-on und 6-m-Methoxyphenylhex-l-cn-3-on, wie im Beispiel 1 verwendet, wurde mit 3,3 g 2-Älhylcyclopentan-l,3 -dion in einer trockenen 0,12%igen methanolischen Kaliumhydroxydlösung 18 Stunden lang unter Rückfluß gchalten. Die sich ergebende Lösung wurde abfillriert. zur Trockne verdampft und der Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherlösung wurde geeignet gewaschen mit Alkali. Salzsäure und Wasser im Wechsel, getrocknet und verdampft und ergab als Rückstand das Triketonaddukt 2 - (6' - m - Methoxyphenyl - 3' - oxohexyl)-2-äthylcyclopentan-l,3-dion (7,1 g) als Harz, das danach zu dem tetracyclischen Dien ( ± )-8,14-Bisdehydro - 18 - homoöstronmethyläther mit dem Schmelzpunkt 77 bis 88⁰C umgewandelt wurde.

Beispiel 4

6 g eines Gemisches von l-Diäthylamino-6-m-mclhoxyphenylhexan-3-on und 6-m-Methoxyphcnylhexl-en-3-on (s. Beispiel 1) wurde mit 3 g 2-lsopropylcyclopentan-l,3-dion kondensiert, wobei ein ähnliches Verfahren verwendet wurde, wie dieses Tür die Michael-Kondensation im Beispiel 3 beschrieben ist. Das entsprechende Triketonaddukt 7,2 g 2-IsopropyI-2-(6'-m-methoxyphenyl-3'-oxohexyl)-cyclopentan-l,3-dion wurde als ein nicht-kristallisierbares Harz erhalten, das nachfolgend zu dem tetracyclischen Dien (± )-8,14-Bisdehydro -18,18 - bishomo - östronmethyläther mit dem Schmelzpunkt 112 bis 113° C umgewandelt wurde.

Beispiel 5

6-m-Methoxyphenylhcx-l-en-3-on, das eine kleine Menge von 1 -Diäthylamino-6-m-methoxyphenylhexan-3-on (6 g, das Material wurde hergestellt durch langsame Destillation der letzteren Substanz) enthielt, wurde mit 3,5 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion in 10 ml 0,12%igcm wasserfreiem methanolischem Kaliumhydroxyd 10 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde, wie im Beispiel 3 beschrieben, bearbeitet und ergab 8 g rohes Triketonaddukt 2-(6'-m-Mcthoxyphcnyl-3'-oxohcxyl)-2-mcthylcyclopentan-l,3-dion. Davon wurde eine kleine Menge bei 0,2 mm Druck zur Analyse destilliert.

C10H2,0₄:

19"24^VJ14·

Berechnet ... C 72,1, H 7,65%;
gefunden .... C 72,3, H 7,45%.

Beispiel 6

Zu 2,3 g von rohem Ketoamin l-Diäthylamino-6-(mmcthoxyphenyl)-hexan-3-on (das Material wurde durch Hydratisierung von l-Diäthylamino-6-m-methoxyphenylhex-2-in erhalten) wurden 1 g 2-Methylcyclohexan-l,3-dion, 1 ml Pyridin und 12 ml Benzol zugegeben und das Gemisch 15 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde gekühlt und das nicht umgesetzte Dion abfiltriert, dem Filtrat ein wenig Äther zugegeben und die ätherische Lösung mit Säure, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab als Rückstand 1,7 g des Rohaddukts 2-(6'-m-Methoxyphenyl-3'-oxohexyI)-2-methylcyclohexan-l,3-dion, das die gleiche Infrarot-Absorption hatte wie das Produkt des Beispiels 1.

Beispiel 7

Zu einem Gemisch von 0,625 g l-Chlor-6-m-methoxyphenylhexan-3-on, 0,47 g 2-Methylcyclohexan-1,3-dion und 0,06 ml tert.-Butylalkohol wurde langsam 0,4 ml Triä thylamin zugefügt. Das Gemisch wurde dann 10 Minuten lang auf 6O⁰C erhitzt, gekühlt und Äther zugegeben. Die Lösung wurde mit verdünnter Schwefelsäure, danach mit einer Ammoniumsulfatlösung gewaschen und getrocknet. Die Verdampfung ergab das Addukt 2-(6'-m-Methoxyphenyl-3'-oxohexyl)-2-melhylcyclohexan-l,3-dion als ein Harz. Das harzige Produkt wurde in 15 ml Benzol gelöst, welches 0,4 g p-Toluolsulfonsäure enthielt, und die Lösung wurde 1 Stund« lang unter Rückfluß gehalten, dann gekühlt und Äther zugegeben. Die gewaschene und getrocknete Lösung wurde zu einem gummiartigen Rückstand verdampft, welcher in 5 ml Benzol aufgenommen und an einer Aluminiumoxydsäule (10 g) adsorbiert wurde. Das Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und Lcichtpetroleum ergab eine Fraktion, welche zu einem kristallinen Produkt verdampft wurde. Umkristallisieren aus Äthanol ergab ( ± V-8,14-Bisdchydro - η - homo - östronmethyläther (0,072 g) mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137° C.

Beispiel 8

0,05 g Natrium wurde 15 ml 0,l2%iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung zugegeben. Zu dieser Lösung wurde 0,9 g l-Brom-6-(m-methoxyphenyl)-hexan-3-on in 5 ml Methanol und 0.4 g 2-Methylcyclopentan - 1,3 - dion zugefügt und das Gemisch 6 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Nach Behandlung wie im Beispiel 3 wurde das Rohaddukt 2-(6'-m-Methoxyphenyl-3'-oxohexyl)-2-mcthylcyclopentan-l,3-dion als gelbes Harz erhalten.

Zum Beweis, daß dieses Produkt das erwartete Addukt war, wurde dieses in 25 ml Benzol mit 0.5 g p-Tomolsulfonsaure unter Benutzung einer Dcan-Stark-Apparatur 30 Minuten hing unter Rückfluß gehalten. Das Produkt wurde gekühlt, mit Äther aufgearbeitet und ergab ein rotes Harz, welches leicht

kristallisierte, wenn es mit authentischem Musler des erwarteten Produktes zusammengebracht wurde. 0,28g des rohen Festkörpers wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab einen reinen (±)-8.14-BisdehydroöstronmethyUüher mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 116" C.

Beispiel 9

Das rohe Methyljodid von 1-Diäthylamino-6-m-methoxyphenylhexan-3-on wurde in einer Menge von 2.5 g in 10 ml eiskaltem Methanol einer Lösung zugegeben, die durch Zugabe von 0,5 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion zu einer eiskalten Lösung von 0.21 g Natrium in 10 ml Methanol erhalten wurde. Das lleaktionsgemisch wurde nach dem Erwärmen auf Zimmertemperatur 16 Stunden stehengelassen, anschließend 10ml n-Chlorwasserstoffsäure und 100ml gesättigte Salzlösung zugefügt und die Lösung mit Äther extrahiert. Die Verdampfung der gewaschenen und getrockneten Extrakte ergab das Rohaddukt 2-(6'-m-Methoxyphenyl-3'-oxohcxyl)-2-methylcyclopentan-l,3-dion als ein Harz.

Dieses Produkt wurde in 25 ml Benzol gelöst, welches 0.4 g p-Toluolsulfonsäure enthielt und das Gemisch 1 Stunde lang unter Rückfluß gehalten, anschließend gekühlt, 25 ml Äther zugegeben, die Lösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Das sich ergebende Harz wurde in 5 ml Benzol aufgenommen und an einer Säule von aktivierter Fuller-Erde (100 g) adsorbiert. Das Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und Leichtpetroleum ergab eine Reihe von Fraktionen, von denen eine mit 0,04 g kristallisierte. Diese Fraktion wurde mit Methanol erhitzt und die Lösung von unlöslichem öl, welches sich bildete, dekantiert. Die Lösung wurde im ganzen durch Verdampfen reduziert, wobei sich beim Kühlen Kristalle absetzten. Nach Umkristallisieren aus Methanol ergab sich ( ±)- 8,14- Bisdehydro- östronmethyläther mit einem Schmelzpunkt von Ul bis 113° C; Ultraviolett-Absorption: 312(34800).

Beispiel 10

0,72 g l-Diäthylamino-6-m-oxyphcnylhexanon-3 wurden" mit 0,70 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion in 5 ml einer 0.12%igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol 18 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, 50 ml Chloroform wurden hinzugesetzt, die Lösung wurde nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, gesättigter wässeriger Kaliumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das Produkt — ein bernsteinfarbenes Harz — war das Addukt 2-(6'-m-Oxyphenyl-3'-oxohexyl)-2-methylcyclopentan-l,3-dion, angezeigt durch seine Ultrarot-Absorption: 3400. 1750, 1715 und 1705 Millimikron.

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 6-(m-Acetoxyphenyl)-l-diäthy1-aminohcxanon-3 und 6-(m-Acctoxyphcnyl)-hexen-lon-3 (1 g) wurde mit 1,5 g i-Methylcyclopentan-l^-dion in 6 ml einer 0,12%igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol 18 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. 2 ml Methanol wurden dann unter vermindertem Druck entfernt, während 60 ml Chloroform hinzugesetzt wurden. Die Lösung wurde nacheinander mit 25 ml verdünnter Schwefelsäure, gesättigter Kaliumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft Das Produkt (0,8 g) war das Addukt ίο 2-(6'-m-Aceloxyphcnyl-3'-oxohcxyl)-2-methylcyclopcntan-l,3-dion im Gemisch mit etwas korrespondierendem freiem Phenol; Ultrarot-Absorption: 3250 bis 3500 Millimikron (breites Band niedriger Intensität), 1750, 1720,1710 und 1210 Millimikron.

Beispiel 12

13,1 g 2-n-Propylcyclopentan-L3-dion mit einem Schmelzpunkt von 175°C (vgl. französische Patentschrift 13 94 701, Beispiel 9), wurden in 90 ml einer 0,12%igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol mit 19,0 g 6-m-Methoxyphenylhexenl-on-3 kondensiert und ergab dabei 25.5 g rohes 2-n-Propyl-2-(6'-mmethoxyphenyl-3'-oxohexyl)-cyclopentan-1.3-dion.

Beispiel 13

13 g 2-n-Propylcyclopentan-l,3-dion, 1-Diäthylamino-6-m-oxyphenylhcxanon-3 und 38 ml einer 0,12%igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol wurden 12 Stunden lang miteinander unter vorsichtigem Rückfluß erhitzt. Beim Isolieren des Produktes erhielt man das Michael-Addukt 2-(6'-m-Oxyphenyl-3'-oxohexyl)-2-n-propylcyclopentan-l.3-dion als braunes Harz (7,18 g).

Beispiel 14

2,8 g 2-n-Butylcyclopentan-l,3-dion mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151°C (vel. französische Patentschrift 13 94 701, Beispiel 18) wurden in 8 ml einer 0,12%igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol mit 5 g 6-m-Methoxyphenylhexen-l-on-3 durch lOstündiges Erhitzen des Gemisches auf 80X kondensiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man als Rückstand 2-Butyl-2-(6'-m-methoxyphenyl 3-oxohexyl)-cyclopentan-1,3-dion.

Beispiel 15

126,9 g 6-m-Methoxyphenylhexen-l-on-3 wurden 20 Stunden lang mit 108 g 2-Isobutylcyclopentan-l. 3-dion mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 196⁰C (vgl. französische Zusatzpalentschrift 81978, Beispiel 9) in einer 0,12%igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol unter Rückfluß behandelt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, 600 ml eines Gemisches aus Benzol und Äther hinzugesetzt und die dabei erhaltene Lösung filtriert, gewaschen und getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man 154,9 g 2-Isobutyl-2-(6'-m-methoxyphenyl-3'-oxohexylj-cyclopentan-l ,3-dion in Form eines Harzes.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. DicyclischeTriketoneder allgemeinen Formel

worin R¹ eine Alkyl-Gruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Isopropyl, und 0 eine Methylen- oder Äthylen-Gruppe · bedeutet und der Ring A in wenigstens einer ortho-Stellung zur Oxohexylgruppe unsubstituiert ist und in para-Stellung zu der unsubstiiliierten Stellung eine Hydroxy-, Acyloxy-. Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylamino-Gruppe tragen kann.

2. Verfahren zur Herstellung von dicyclischen Triketonen der allgemeinen Formel