Verfahren zur Herstellung eines Arylalkanons
Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung chemischer Verbindungen, die ein Kohlenstoffskelett enthalten, das dem der Steroide verwandt ist.
In den vergangenen 20 Jahren waren viele Untersuchungen mit der Synthese der Steroide beschäftigt, einer Gruppe von Substanzen, die für die Medizin von grosser Wichtigkeit ist. Die meisten der industriellen Forschungen waren auf ihre Teil-Synthese aus natürlich vorkommenden Steroiden, die leicht als Ausgangsmaterialien verfügbar sind und die Herstellung von Analogen und Derivaten durch Abänderung der in der Natur gefundenen Steroid-Strukturen, gerichtet.
Es kamen einige Total-Synthesen der Steroide von grossem Scharfsinn und akademischem Verdienst zustande, aber es waren zahlenmässig relativ wenige und im Anwendungsbereich beschränkte. Typisch für diese Synthesen ist die grosse Zahl der Einzelstufen, die nötig sind, hauptsächlich wegen der offenkundigen Unübersichtlichkeit, die die Stereochemie einschliesst.
Viele der Einzelstufen, die bei solchen Synthesen benutzt wurden, verwendeten bekannte Reaktionen unter Standardbedingungen, und in erster Linie ist es wesentlich in der Wahl des Ausgangsmaterials, welcher die Anwendung einer Kombination von Stufen in einer bestimmten Reihenfolge folgt, dass ein neues Konzept gefunden wird; jedoch ist die Zahl der alternativen Stufen und Stufenkombinationen, die dem Steroidchemiker verfügbar sind, so gross, dass er, wenn er einmal die Gesamtanlage einer erfolgreichen Mehrstufensynthese sieht, es ihm oft möglich ist durch Anwendung weiteren Scharfsinns, Zwischenprodukte bei der Synthese auf solche Weise abzuändern, dass andere Steroide oder Steroidanaloge erreicht werden.
Solch eine Abänderung, obgleich auf einem besonderen Zwischenprodukt beruhend, nimmt folglich die Anregung von der Gesamtanlage, die durch die ursprüngliche erfinderische Reihenfolge gezeigt wird, wobei die Abänderung in Endprodukten, die gleich sind oder verschieden, von denen der ursprünglichen Synthesen, resultiert.
Es verhält sich also so, dass die Konzeption einer erfolgreichen mehrstufigen Steroidsynthese in jede neue Stufe in der Synthese einen Schritt an erfinderischem Verdienst einbringt, unabhängig von und in Unterstützung zu irgendeiner erfinderischen Konzeption, welche diese besondere Stufe aufweisen kann, betrachtet in Isolierung von anderen Stufen. Die vorliegende Erfindung betrifft eine besondere Stufe in einer neuen Totalsynthese von Steroiden.
Ein neuer Weg zur Totalsynthese von Steroidhormonen hat eine Anzahl von wertvollen Merkmalen.
Dieser Weg hat den Vorteil, dass die zur Bildung des Ringsystems eines Steroids wesentlichen Kohlenstoffatome alle in einer frühen Stufe bei der Synthese vorhanden sind, wobei die frühe Skelettbildung bei der Ausführung einer Hoch-stereospezifischen Synthese mithilft. So wird eine eckständige Methyl-Gruppe, gebunden in 13-Stellung in dem Steroidmolekül in einer frühen Stufe erzeugt, wobei die Herstellung eines ungünstigen Verhältnisses von Stereoisomeren vermieden wird, die allgemein auftritt, wenn Versuche gemacht werden diese Methyl-Gruppe in einer späteren Stufe einzuführen. Mit diesem neuen Weg können analoge Hormone leichter erreicht werden, die nicht oder be stenfalls nicht ohne ernsthafte Schwierigkeiten aus Natürlich-Steroiden verfügbar sind.
So wurde ein Zugang zu Steroiden verschiedener Arten verschafft, die einen Sauerstoff-Substituenten in der ll-Stellung haben; ferner ermöglicht der neue Weg die Synthese von Steroiden, die eine Vielzahl von Substituenten in der 3-Stellung haben. Der neue Weg macht ebenso die Herstellung von homologen Steroiden möglich, die eckständige Gruppen, grösser als Methyl in der 13 Stellung haben.
Letztlich schafft der Weg neue Totalsynthesen von Östron und Östradiol, zwei wertvollen therapeutischen Substanzen. Diese können leicht durch die neuen Synthesen mit guter Gesamtausbeute und durch eine effektvoll kleinere Zahl von Stufen als Gesamtsynthesen bisher verlangt haben, erreicht werden. Der neue Weg wird im folgenden für eine Totalsynthese von Östron dargelegt, wobei die römischen Ziffern Überweisungszeichen zu auf dem beiliegenden Zeichnungsblatt wiedergegebenen Strukturformeln sind.
Die bekannte Verbindung 3-m-Methoxyphenylpropan-l-ol ()wird zu dem entsprechenden Bromid (11) umgewandelt, welches zur Kondensation mit Natrium-acetylid in flüssigem Ammoniak oder anderen geeigneten Lösungsmitteln veranlasst wird unter Bildung des Acetylens (III). Diese Verbindung, deren geeigneten Lösungsmitteln veranlasst wird under Mannich-Reaktion unterworfen, wobei Formaldehyd (oder ein Formaldehyd-Polymerisat) und Diäthylamin verwendet wird, um das acetylenische Amin (1V) zu ergeben.
Die nächste Stufe ist die Hydratisierung der acetylenischen Bindung unter geeigneten Bedingungen, beispielsweise mit wässrigem Quecksilber-II-Sulfat und Schwefelsäure, um das 3-Ketoamin (V) zu ergeben.
Dieses 3-Ketoamin, welches leicht Diäthylamin, sogar bei Destillation ausscheidet, sein Ausscheidungsprodukt, das Vinyl-keton (Vp oder ein Gemisch von beiden wird mit 2-Methylcyklohexan-1,3-dion (VII) unter Rückfluss in Benzol, das Pyridin enthält, kondensiert. Das Produkt dieser Michael-Kondensation ist das dicyklische Triketon (VIII), welches das ganze KohlenstoffskeIett eines l9-nor-D-homo-Steroids enthält.
Rückflussbehandlung dieses Triketons in Xylol, in Gegenwart von Triäthylammoniumbenzoat als Katalysator, bringt eine innere Aldolkondensation und Dehydratisierung, welche das tricyklische Diketon (IX) bildet, das Ungesättigtheit in dem neugebildeten Ring aufweist, welcher dem Ring C bei der 8 (14) Stellung des Endsteroids entspricht. Dieses tricyklische Diketon ist ein Gemisch von Enantiomeren, welches ein asymmetrises Zentrum bei Cig gegenwärtig hat.
Nur die 13-beta-Verbindung wird dargestellt, obgleich dies so verstanden werden muss, dass das Gemisch eine gleiche Menge der 13-alfa-Verbindung wie die folgenden Verbindungen enthält; Auflösung zur Bil dung eines 13-beta-Enantiomers kann bei irgendeiner geeigneten Stufe erreicht werden.
Die katalytische Hydrierung des tricyklischen Diketongemisches sättigt den Ring C und ergibt ein öliges Gemisch reduzierter tricyklischer Diketone (X), in welchen zwei weitere asymmetrische Zentren als C8 und C14 erscheinen. Die Cyklodehydratisierung dieses Gemisches mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure bei Zimmertemperatur folgt, wobei der Ring B gebildet wird und sich das tetracyklische Keton (X1) ergibt. Dieses Keton, das mit 51% Ausbeute aus Diketon (IX) erhalten wird, ist (+)-D-homo-9(1 1)-De- hydro-östron-methyläther, in der richtigen stereochemischen Struktur bei C8 und C14.
Die Reduktion des Keton (XI) mit Kalium und Ammoniumchlorid in flüssigem Ammoniak ergibt (+ )-D-homo-östradiol-methyläther (XII), das ein 4. asymmetrisches Zentrum bei C9, wobei der eingeführte Wasserstoff wieder stereochemisch richtig für die Dhomo-östron-Reihen ist und ein 5. Zentrum als Cl7a enthält. Durch Oxydation mit Bromsäure in Aceton wird der Diol-äther (XII) in (+)-D-homo-östron- methyläther (XII1) umgewandelt. Letztlich, wenn der ketonische Äther (MII) mit Benzaldehyd in Gegenwart einer Base kondensiert wird, wird ein Benziliden Derivat (XIV) erhalten, das identisch ist mit der Substanz, die zu Östron (XV) nach Johnson er al., J.
Amer.Chem.Soc., 1952, 74, 2832 durch Ozonolyse zu Homomarrianol-Säure-methyläther, umgewandelt wurde, durch Pyrolyse des Bleisalzes dieser Säure und Demethylierung. Östron kann leicht zu östradiol (XVI) reduziert werden.
Es wurde ferner gefunden, dass ähnliche Reaktionsfolgen durchgeführt werden können, in welchen statt 2-Methylcyklohexan-l,3-dion (VII) das entsprechende Cyklopentan-Derivat (XXV) verwendet wird, um das dicyklische Triketon Michael-Addukt (XXVI) zu bilden, welches das ganze Kohlenstoffskelett eines 19-nor-Steroids enthält; dieses führt unmittelbar zu (+)-Östradiol-3-methyläther (XXIN und (* )-Östron-methyläther (XXX), um so die Notwendigkeit zu vermeiden den Ring D zu kontrahieren.
(t ) -Östron-methyläther kann durch Demethylierung zu (+- )-Östron (XV) umgewandelt werden.
Eine Variante des neuen Weges welche die Synthese von Östron und Östradiol weiterhin noch verkürzt, wird durch die folgende Synthese dargestellt.
Das 3-Ketoamin (V), sein Ausscheidungsprodukt das Vinylketon (VI) oder ein Gemisch von beiden wird mit 2-Methylcyklopentan-1,3-dion (XXV) unter Rückfluss mit methanolischer Kaliumhydroxidlösung kondensiert. Das erhaltene Michaeladdukt (XXVI) wird unter Rückfluss in trockenem Benzol behandelt, welches Toluol-p-sulfonsäure enthält, unter Entfer- nung von Wasser, so wie es gebildet wird und ergibt das tetracyklische Keton (XXVII), welches in 8,9- und 14, 15-Stellung ungesättigt ist und ein äquimolekulares Gemisch oder ein Racemat der 13 alfa und 13 beta Enantiomere ist. Nur die 13 beta-Verbindungen werden in der Strukturformel gezeigt.
Die Hydrierung des Ketons (XV : (XXVII) unter Ver- wendung eines Raney-Nickel Katalysators von ge mässigter Aktivität geht selektiv mit der Bildung von 8-Dehydro-östron-methyläther (XXVIII) vor sich, wobei das Wasserstoffatom bei der 14-Stellung in trans Stellung zu der 13-Methylgruppe eingeführt wird. Die Reduktion von 8-Dehydroketon (XXVIII) mit Kalium in flüssigem Ammoniak und darauffolgender Zugabe von Ammoniumchlorid ergibt dann (+)-Östradiol- methyläther (XXIX), das anschliessend durch Oxydation mit Chromsäure in (+ ) -Östron-methyläther (XXX) umgewandelt wird.
Die vorliegende Erfindung wird repräsentiert in den obigen Mehrstufensynthesen von Östron bei der Herstellung von dicyklischen Triketonen (VIII) und (XXVI), welche Schlüsselzwischenprodukte in den Synthesen sind. Die Erfindung schafft zum ersten Mal eine dicyklische Verbindung, die die Ringe A und D und das ganze Kohlenstoffskelett eines natürlichen 19-Nor-steroids oder D-homo-Steroids enthält, und welche in eine tetracyklische Verbindung von steroider Struktur und Konfiguration umwandelbar ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung eines Arylalkanons der Formel Ar.CR2.CR2.CH2.CO - CH2.CH2 - CR1-CO.R2, worin
Z Ar eine in der o-Stellung unsubstituierte Arylgruppe, R und R2 Wasserstoff oder einen organischen Rest, R1 einen aliphatischen Rest und Z eine veresterte Carbonsäuregruppe oder eine os-Ketogruppe ist, wobei R2 und Z zusammen mit je ihrem benachbarten Kohlenstoffatom auch einen 6- oder 5-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden können.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnt, dass man eine Verbindung der Formel Ar.CR2.CR2.CH2- CO.Vi, worin Vi eine Vinylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel R2-CO-CHR1-Z kondensiert. Die Vinylgruppe kann in situ aus einer p-substituierten Äthylgruppe gebildet werden.
Der Rest R1, welcher bei einer Steroidsynthese letztlich den eckständigen Substituenten in der 13 Stellung bildet, kann gesättigt oder ungsättigt sein und hat vorzugsweise weniger als 20 und vielfach weniger als 10 Kohlenstoffatome; er ist beispielsweise eine Methyl, - Äthyl-, oder Isopropyl-, Allyl-, But-2-enyloder 2-Methylprop-2-enyl-Gruppe. Eine Alkyl-Gruppe von weniger als 6 Kohlenstoffatomen ist sehr geeignet.
Vorzugsweise ist die Gruppe Z eine alfa-ketonische, das heisst es ist ein organischer Substituent, dessen Kohlenstoffatom beim Befestigungspunkt der einer ketonischen Carbonyl-Gruppe ist. So kann Z eine Acetyl- oder eine substituierte Acetyl-Gruppe sein. Die Gruppe R2 kann eine Alkyl-Gruppe sein, so dass der Rest R2COCR1Z derjenige eines beta-Diketons sein kann. Vorzugsweise ist Z ein alfa-ketonischer Substituent, der mit R2 verbunden ist, so dass die Gruppe R2-C-C-Z sowohl einen 6- oder einen 5gliedrigen carbocyklischen Ring umfasst. Verbindungen, in welchen der Ring 6-gliedrig ist, sind Zwischenprodukte, die zur späteren Umwandlung in Verbindungen der D-homosteroid-Reihen geeignet sind, während jene, in welchen der Ring 5-gliedrig ist Zwischenprodukte für die Steroiden selbst sind.
Vorzugsweise ist die Gruppe R2-C-C-Z eine 1,3-Dioxocyklohexyl- Gruppe, die in der 2-Stellung durch die Gruppe R1 und durch den Rest des Moleküls substituiert ist oder die entsprechende 1,3 -Dioxocyklopentyl-Gruppe ohne zusätzliche Substituenten im Hexan- oder Pentan Ring. Wenn R2 und Z nicht zusammengeschlossen sind, sind die Verbindungen für spätere Stufen der Synthese brauchbar, in welcher der Ring D eines Steroids oder homo-Steroids nachher zugeführt wird oder aus den Substituenten R2 und Z entwickelt wird; in diesem Falle kann R2 beispielsweise eine Alkoxycarbonylmethyl- oder 2-Alkoxycarbonyläthyl-Gruppe sein.
Wenn Z nicht alfa-ketonisch ist, ist es eine Cyanooder eine veresterte Carboxysäure-Gruppe; so kann Z eine Ethoxycarbonyl- oder Methoxycarbonyl Gruppe sein.
Wenn eine oder beide R-Gruppen in einer Gruppe CR2 ein organischer Substituent ist, so wie beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder eine andere Alkyl-Gruppe von weniger als 5 Kohlenstoffatomen, können Steroide mit 6- oder 7-Alkyl-Gruppen oder anderen organischen Substituenten unter Verwendung der Verbindungen, hergestellt werden. Vorzugsweise ist jede Gruppe R Wasserstoff.
Die Gruppe Ar soll wenigstens eine ortho-Stellung, frei von Substituenten haben, so dass die Cyklodehydratisierung zur Bildung des Ringes B gegebenenfalls durchgeführt werden kann. Dies ist so zu verstehen, dass bei der Herstellung eines Steroids eine Aryl-Gruppe keine anderen benachbarten Substituenten enthalten wird, die eventuelle Cyklodehydratisierung unmöglich machen würden. Die Aryl-Gruppe ist vorzugsweise eine Phenyl-Gruppe, die frei von Substituenten sein kann; sie kann auch einen oder mehrere Substituenten enthalten. Vorzugsweise enthält sie einen weiteren Substituenten in der 3-Stellung (das ist sozusagen die Stellung 3, beides hinsichtlich zur CR2-Gruppe und zur Aufzählung der Kohlenstoffatome in der End-Steroid-Struktur).
Dieser 3 Substituent ist geeigneterweise eine Hydroxy-, Acyloxy-(beispielsweise Acetoxy), Alkoxy- (beispielsweise Methoxy), Nitro-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylamino- (beispielsweise Diäthylamino) Gruppe.
Es wurde gefunden, dass die leichte Durchführung des eventuellen B-Ringschlusses der Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens beeinflusst wird durch die Natur des Substituenten, der in der Gruppe Ar vorhanden ist und dass eine folgende Cyklisierung leichter durchzuführen ist, wenn die Gruppe Ar einen Substituenten enthält, entweder in der m-Stellung oder anderswo, welcher die o-Stellung aktiviert, bei welcher die Cyklisierung abläuft.
Wo ein Produkt des erfindungsgemässen Verfahrens für eine Synthese derart wie sie beschrieben ist, zu verwenden ist, in welcher die B-Ring-Cyklisierung bewirkt wird, dann kann es, wenn nicht ein geeigneter Substituent in einer späteren Stufe eingeführt wird, wünschenswert sein, den Gebrauch solcher Verbindungen mit solchen Ar Gruppen zu vermeiden, die keine Substituenten haben, welche die o-Stellung aktivieren und mit welchen die Cyklisierung deshalb schwieriger ist. Jene Substituenten, welche später die Durchführung des B-Ringschlusses leicht bewerkstelligen, sind m-Substituenten (para zur Stellung des Ringschlusses), die Gruppen sind, die in elektrophiler aromatischer Substitution einen aromatischen Ring aktivieren und vorherrschend o- und p-dirigierend sind; beispielsweise eine Alkoxyoder Hydroxy-Gruppe.
Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens, in welchen Ar einen aktivierenden Substituenten enthält und Z ein alfa-ketonischer Substituent, verkettet mit R2, ist, so dass die Gruppe R2-C-C-Z entweder einen 6- oder 5-gliedrigen carboxylischen Ring umfasst, können unmittelbar unter geeigneten Säurebedingungen zu tetracyklischen Dienen cyklisiert werden, aus welchen Steroide hergestellt werden können und sind daher von besonderem Wert.
Die Vinyl-ketone und Vinylketonderivate, die verwendet werden können, sind z.B. jene, die in der Britischen Patentschrift Nr. 975.591 beschrieben sind und umfassen Verbindungen, in welchen die Gruppe Vi eine p-Diorganoaminoäthylgruppe (besonders eine p Dialkylaminoäthylgruppe, beispielsweise eine p-Di- äthylaminoäthylgruppe) ist, solch eine Gruppe mit einem Aikylhalogenid (vorzugsweise ein Alkyl-iodid, beispielsweise Methyliodid) quarternisiert ist und eine f3-Chlor- oder p-Bwm-äthylgruppe ist.
Die Reaktion kann unter Bedingungen, die für eine Michaelkondensation geeignet sind, durchgeführt werden. So kann die Kondensation durchgeführt werden durch Zusammenbringen der beiden Reagenten in Lösung in Gegenwart einer Base, beispielsweise Pyridin, Triäthylamin, Diäthylamin, Natriumhydroxid oder Uatriummethoxid und durch Erhitzen, sofern dies erforderlich ist, durchgeführt werden. Die Art und Menge, der bei der Kondensationsreaktion verwendeten Base ist abhängig von den im Einzelfall verwendeten Reagenten. Wo das verwendete Vinyl-ketonderivat ein Ketoamon ist und Dialkylamin bei der Reaktion ausgeschieden wird, kann sich der Zusatz von Base erübrigen. Wo andererseits das verwendete Vinylketonderivat ein Chlor- oder Brom-keton ist, wird es üblicherweise erforderlich sein, vermehrte Mengen Base zu verwenden.
Sofern die Verbindung R2COCHR1Z eine 2-Alkylcyklopentan-1,3-dion ist, ist die Gruppe Vi der Verbindung, welche mit dieser kondensiert ist, vorzugsweise eine Vinyl-Gruppe und das Dion wird im Überschuss der molekularäquivalenten Menge verwendet.
Bei der Infrarot-Spektroskopie wurde beobachtet, dass in einigen Fällen die Triketonprodukte der Kondensationsreaktion das achte Triketon augenscheinlich im Gleichgewicht mit einer oder beiden möglichen adolisierten Formen enthält.
Die Verbindungen der Erfindung sind verwendbar bei der Totalsynthese der Steroide, wie dies oben dargestellt und in den Einzelheiten in der Britischen Patentschrift Nr. 975.591 beschrieben ist.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele dargestellt, in welchen alle Temperaturen in Celsius, Drücke in mm Quecksilber bezeichnet sind; Infrarot-Absorptionsdaten beziehen sich auf die Lage der Maxima in cm-l und Ultraviolett-Absorptionsdaten beziehen sich auf die Maxima in mll mit Zahlen in Klammern, welche die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben. Die in diesen Beispielen beschriebenen Verbindungen sind ihrer Art nach labil, gewöhnlich nicht kristallisationsfähig und schwierig zu reinigen, weil sie bei der Destillation dazu neigen sich der Umkehrung der Michael-Kondensationsreaktion zu unterwerfen.
Beispiel 1
9 g eines Gemischs von 1-Diäthylamino-6-m-me- thoxyphenylhexan-3-on (V) und 6-m-Methoxyphenylhex-l-en-3-on (VI), das wie in Beispiel 1 der Beschreibung der Britischen Patentschrift Nr. 975.591 beschrieben, erhalten wurde, wurde mit 4 g 2-Methyl cyklohexan-1,3-dion (VII) in 46 ml Benzol, das 3,5 ml Pyridin enthielt, 15 Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Die gekühlte Lösung wurde gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels ergab sich 8,2 g Triketonaddukt 2-(6'-m-Methoxy phenyl-3'-oxohexyl) -2-methylcyklohexan -1,3-dion (VIII) mit einer Infrarot-Absorption von 1700, 1710, 1715, welches bei 180 - 185a/0,003 mm mm destilliert werden konnte.
Beispiel 2
19 g eines Gemisches von l-Diäthylamino-6-Phenylhexan-3-on und 6-Phenylhex-l-en-3-on, das wie in Beispiel 5 der Beschreibung der Britischen Patentde mit 8,4 g 2-Methylcyklohexan-1, 3-dion in 97 ml schrift Nr. 975.591 beschrieben, erhalten wurde, wur Benzol, das 7,4 ml Pyridin enthielt, 15 Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Die gekühlte Lösung wurde gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels ergab sich 28 g rohes Triketonaddukt 2-Methyl-2-(6'-phenyl-3'-oxohexyl) cycklohexan-1,3- dion.
Beispiel 3
6 g eines Gemisches von l-Diäthylamino-6-m-methoxy-phenylhexan-3-on (V) und 6-m-Methoxyphenylhex-l-en-3-on (VI), verwendet als Ausgangsmaterial wie in Beispiel 1, wurde mit 2,8 g 2-Methylcyklopen tan-l, 3-dion (XXV) in 20 ml 0, 12einer trockener methanolischer Caliumhydroxydlösung 12 Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Das meiste Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt und 50 ml eines Gemisches von gleichen Volumteilen Benzol und Äther wurde zugefügt, das Gemisch mit Wasser, Alkali und Salzsäure im Wechsel gewaschen und getrocknet.
Nach Verdampfung des Lösungsmittels ergaben sich 6, 7 g Triketonaddukt 2-6'-m-Methoxyphenyl-3'- oxohexyl)-2-methylcyklopentan-1, 3-dion (XXVI) als ein viskoses braunes Harz, das nachfolgend zu dem tetracyklischen Dien (+) 8,14-Bisdehydro-östron- methyläther (XXVII) umgewandelt wurde.
Beispiel 4
30 g 2-Äthylcyklopentan-1, 3, 4-trion-hydrat (Schmelzpunkt 65 - 690, Koenigs und Hopmann, Ber., 1921, 54, 1343) wurde in 200 ml Äthanol und 100 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise im Verlauf einer Stunde eine Lösung von 21 g Semicarbazid-hydrochlorid und 28,2 g Natriumacetat in 200 cc Wasser unter kräftigem Rühren zugefügt. Das ausgeschiedene Semicarbazon wurde dann abgefiltert, mit Methanol gewaschen und durch Rühren in, unter Rüclcfluss gehaltenem Methanol gereinigt. Nach Filtern ergab sich ein blasscremefarbiges Pulver, Schmelzpunkt 179- 1820.
34 g des ausgeschiedenen Semicarbazons wurden in einer Lösung von 34 g Caliumhydroxyd in trockenem Äthylenglykol bei 1300 gelöst, das Gemisch 1 Stunde lang auf 1600 erhitzt und danach 30 Minuten lang auf 1800. Das Glykol wurde durch Destillation bei 0,01 mm entfernt, der zurückbleibende Festkörper in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Salzsäure auf Kongo-Rot sauer gemacht, über Nacht auf 0 gekühlt und abgefiltert. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Wasser ergaben sich 10 g 2-Äthylcyklopentan-1,3-dion, Schmelzpunkt I800 mit Sublimation.
5,25 g eines Gemischs von l-Diäthylamino-6-m- methoxy-phenylhexan-3 -on (V) und 6-m-Methoxyphenylhex-l-en-3-on (VI), wie in Beispiel 1 verwendet, wurde mit 3,3 g 2.Äthylcyklopentan-1,3-dion in einer trockenen 0,1 2%gen methanolischen Caliumhydroxydlösung 18 Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Die sich ergebende Lösung wurde abgefiltert, zur Trockne verdampft und der Rückstand in Äther gelöst.
Die Ätherlösung wurde geeignet gewaschen mit Alkali, Salzsäure und Wasser in Wechsel, getrocknet und verdampft u. ergab als Rückstand das Triketonaddukt 2-(6'-m-Methoxyphenyl-3'-oxohexyl)-2-äthyl- cyklopentan-1,3-dion (7,1 g) als Harz das danach zu dem tetracyklischen Dien ( )-8,14-Bisdehydro-18- homo-östron-methyläther umgewandelt wurde.
Beispiel 5
50 g Methylisobutyl-keton und 160 g Diäthyloxalat werden einer eiskalten Lösung von 23 g Natrium in 350 ml trockenem Äthanol unter heftigem Rühren hinzugefügt, das Gemisch dann 30 Minuten unter Rückfluss gehalten, in Eis gekühlt und dann 55 ml wässrige Schwefelsäure (50%) schnell hinzugegeben.
Nach 15 Minuten Stehenlassen wurde Natriumsulfat abgefiltert, mit Äthanol gewaschen und die Waschlaugen dem Filtrat zugefügt, das dann unter reduziertem Druck zur Trockne verdampft Äthyl-4-isopropyl2, 3, 5-trioxocyklopentyl-glyoxylat als ein nicht kristallisierbares Öl zurückliess. Dieses öl wurde mit 1500 ml 2N-Salzsäure 1 Stunde lang gekocht und die heisse Lösung von dem zurückbleibenden teerigen Material dekantiert. Die dekantierte Lösung schied nach Kühlen Kristalle aus, welche abgefiltert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wurden und ergab 2 Isopropylcyklopentan-1, 3, 5-trion mit einem Schmelzpunkt von 109 - 1120.
25 g des so erhaltenen Trions wurden nach einem Verfahren behandelt, analog dem, welches für die entsprechende 2-Äthyl-Verbindung in Beispiel 4 beschrieben ist und ergab 8,9 g 2-Isopropylcyklopentan 1,3 -dion mit einem Schmelzpunkt von 1460.
6 g eines Gemisches von 1 -Diäthylamino-6-phenyl- hexan-3-on (V) und 6-Phenylhex-l-en-3-on (VI) (siehe Beispiel 2) wurde mit 3 g 2-Isopropylcyklopentan-1, 3dion kondensiert, wobei ein ähnliches Verfahren verwendet wurde, wie dieses für die Michael-Kondensation im Beispiel 4 beschrieben ist. Das entsprechende Triketonaddukt, 7,2 g 2-Isopropyl-2-(6'-m-methoxy phenyl-3 -oxohexyl) -cyklopentan- 1,3-dion wurde als ein nichtkristallisierbares Harz erhalten, das nachfolgend zu dem tetracyklischen Dien (+ )-8,14-Bisde- hydro-18, 18-bishomo-östron-methyläther umgewandelt wurde.
Beispiel 6
6-m-Methoxyphenylhex-l-en-3-on, das eine kleine Menge von 1 .Diäthylamino.6.m.methoxyphenylhexan- 3-on (6 g, das Material hergestellt durch die langsame Destillation der letzteren Substanz) enthielt, wurde mit 3,5 g 2 - Methylcyklopentan - 1,3-dion in 10 cc 0,1 2%igem wasserfreiem methanolischem Caliumhydroxid 10 Stunden lang unter Rüclrfluss gehalten.
Das Reaktionsgemisch wurde, wie in Beispiel 3 beschrieben, bearbeitet und ergab das rohe Triketon addukt, 8 g 2-(6'-m-M : (6' -m-Methoxyphenyl-3 -oxohexyl) -2- methylcyklopentan-1,3-dion. Davon wurde eine kleine Menge bei 0,2 mm Druck zur Analyse destilliert. (Die Analyse ergab: 72,3% C, 7, 45SO H; die Bruttoformel C19H24O4 erfordert 72,1% C und 7,65% H).
Beispiel 7
Ein Gemisch von 3,3 g rohes 6-Phenylhex-l-en-3on (erhalten durch langsame Destillation des Ketoamins l-Diäthylamino-6-phenylhexan-3-on), 1,5 g 2 Methylcyklopentan-1,3-dion und 5,8 ml 0,12%ges wasserfreies methanolisches Kaliumhydroxid wurde 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt.
Das Lösungmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser behandelt und aus Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte wurden verdampft u. hinterliessen das rohe Triketonaddukt, 6 g 2-Methyl 2-(6'-phenyl-3 '-oxohexyl) -cyclopentan-l, 3-dion als ein rötlich-gelbes Harz; Infrarot-Absorption: 3500, 2940, 1720, 610, damit die Gegenwart von irgendeiner Aldol Form im Gleichgewicht mit Triketon anzeigend.
Beispiel 8 1,0 g 6-m-Nitrophenylhex-l-en-3-on (eine kleine Menge 1 - Diäthylamino-6-m-nitrophenylhexan-3 - on enthaltend und hergestellt, wie in Beispiel 7 beschrieben in der Britischen Patentschrift Nr. 975.591) wurde in 10 ml wasserfreiem 0,1%igem methanolischem Caliumhydroxid mit 1,5 g 2-Methylcyklopentan-1, 3dion 12 Stunden lang unter Rüclcfluss gehalten. Die Lösung wurde gekühlt, in Wasser gegossen und aus Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und verdampft und es blieben 1,3 g eines Harzes zurück.
Nach Zugabe von Äthanol kristallisierte dieses: Auskristallisiert aus Äthanol ergab das Addukt 2-(6'-m-Nitro phenyl-3 -oxohexy1) - 2 - methyl-cyklopentan -1,3 - dion mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 83" und einer Infrarot-Absorption von: 1755, 1725, 1715, 1530, 1365 (die ersten drei Werte stellen Carbonyl-Gruppen, die anderen eine Nitro-Gruppe dar).
Beispiel 9
Zu 2,3 g von rohem Ketoamin l-Diäthylamino-6- (m-methoxyphenyl) -hexan-3 -on (das Material wurde durch Hydratisierung des acetylenischen Amins erhalten, wie dies in Beispiel 1 der Beschreibung der Britischen Patentschrift Nr. 975.591 beschrieben ist) wurde 1 g 2-Methylcyklohexan-1,3-dion, 1 mol Pyridin und 12 ml Benzol zugegeben und das Gemisch 15 Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wurde gekühlt und das nicht in Reaktion gebrachte Dion abgefiltert, dem Filtrat ein wenig Äther zugegeben und die ätherische Lösung mit Säure, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab als Rückstand 1,7 g des Rohaddukts 2- (6'-m-Methoxyphenyl-3'-oxohexyl)-2-me thylcyklohexan-1,3-dion, das die gleiche Infrarot-Absorption hatte, wie das Produkt des Beispiels 1.
Beispiel 10
Zu einem Gemisch von 0,625 g 1-Chlor-6-(m-methoxyphenyl-hexan-3-on (erhalten wie in Beispiel 4 der Beschreibung der Britischen Patentschrift Nr.
975.591), 0,47 g 2-Methylcyklohexan-1, 3-dion und 0,06 mm term Butylalkohol wurde langsam 0,4 ml Triäthylamin zugeführt. Das Gemisch wurde dann 10 Minuten lang auf 600 erhitzt, gekühlt und Äther zugegeben: Die Lösung wurde mit verdünnter Schwefelsäure, danach mit einer Ammoniumsulfatlösung gewaschen und getrocknet. Die Verdampfung ergab das Addukt 2- (6'-m-Methoxyphenyl-3'-oxohexyl-2-me- thylcyklohexan-1,3-dion als ein Harz.
Das harzige Produkt wurde in 15 ml Benzol gelöst, welches 0,4 g Toluol-p-sulfonsäure enthielt, und die Lösung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss gehalten, dann gekühlt und Äther zugegeben. Die gewaschene und getrocknete Lösung wurde zu einem Harz verdampft, welches in 5 ml Benzol aufgenommen wurde und an einer 10 g basischen Tonerdekolonne absorbiert wurde. Das Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und Leichtpetroleum ergab eine Fraktion, welche zu einem kristallinen Produkt verdampft wurde. Das Auskristallisieren aus Äthanol ergab (+)-8,14- Bisdehydro-D-homo-Östron-methyläther (0,072 g) mit einem Schmelzpunkt von 135- 1370.
Beispiel 11
0,05 g Natrium wurde 15 ml 0,12%iger methano lischer Caliumhydroxidlösung zugegeben. Zu dieser Lösung wurde 0,9 g 1 -Brom-6-(m-methoxyphenyl) - hexan-3-on (erhalten wie beschrieben in Beispiel 4 der
Beschreibung der Britischen Patentschrift Nr. 975.591) in 5 Methanol und 0,4 g 2-Methylcyklopentan 1,3-dion zugefügt u. das Gemisch 6 Stunden lang un ter Rückfluss gehalten. Nach Behandlung wie in Bei spiel 3 wurde das Rohaddukt 2-(6'-m-Methoxyphenyl 3'-oxohexyl)-2-methylcyklopentan- 1,3-dion als ein gelbes Harz erhalten.
Zum Beweis, dass dieses Produkt das erwartete Addukt war, wurde dieses in 25 ml Benzol mit 0,5 g Toluol-p-sulfonsäure unter Benutzung der Dean und Stark-Apparatur 30 Minuten lang unter Rückfluss gehalten. Das Produkt wurde gekühlt und mittels Äther bearbeitet und ergab ein rotes Harz, welches leicht kristallisierte, wenn es mit authentischem Muster des erwarteten Produktes zusammengebracht wurde. 0,28 g des rohen Festkörpers wurde aus Methanol auskristallisiert und ergab reinen (+)-8, 14-Bisdehydro- östronmethyläther mit einem Schmelzpunkt von 115 1160.