DE2115718A1 - Verfahren zur Herstellung von penta cyclischen Alkaloiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von penta cyclischen Alkaloiden

Info

Publication number
DE2115718A1
DE2115718A1 DE19712115718 DE2115718A DE2115718A1 DE 2115718 A1 DE2115718 A1 DE 2115718A1 DE 19712115718 DE19712115718 DE 19712115718 DE 2115718 A DE2115718 A DE 2115718A DE 2115718 A1 DE2115718 A1 DE 2115718A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ethyl
oxo
homo
indolo
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19712115718
Other languages
English (en)
Other versions
DE2115718B2 (de
DE2115718C3 (de
Inventor
Julien Neuilly sur Seine Farcilli Andre Rosny sous Bois Toromanoff Edmond Paris Warnant, (Frank reich)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7011406A external-priority patent/FR2081593A1/fr
Priority claimed from FR7032889A external-priority patent/FR2104959A2/fr
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE2115718A1 publication Critical patent/DE2115718A1/de
Publication of DE2115718B2 publication Critical patent/DE2115718B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2115718C3 publication Critical patent/DE2115718C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 225341
TELEX 529979
TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
B MÜNCHEN 2,
BRAUHAUSSTRASSE 4/III
/
Case 1391
ROUSSBL UCIAi1 Paris, Frankreich.
"Verfahren zur Herstellung von pentacyclisehen Alkaloiden"
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von pentacyclischen Alkaloiden,
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von pentacyclischen Alkaloiden der Gruppe Eburnaiaonin-Vincamin,
Die vorliegende Erfindung betrifft genauer ein Verfahren zur Herstellung von pentacyclischen Alkaloiden der allgemeinen lOrrael I
- 2
109842/1992
(D
Die Verbindung I, bei der die Verbindung der Ringe D und E in der cis-Konfiguration vorliegt, d.h. bei der der Wasserstoff in der 3-Stellung und der Äthylrest in der 16-Stellung zueinander in cis-Stellung stehen, entspricnt dem dl-Vincamin.
Die Verbindung I, bei der die Ringe D und E in transStellung stehen, entspricht dem dl-Isovincamin.
Man weiß, daß (+)-Vincamin aus mehreren Arten von Vinca, und insbesondere aus Vinca-minor-L isoliert wurde und daß das dl~Vincamin in der Art Tabernaemontana rigida gefunden wurde.
Es ist weiter bekannt, daß das Vincamin aufgrund einer doppelten Wirkung sehr interessante therapeutische Eigenschaften besitzt.
Es verbessert die SauerstoffVersorgung den Gehirngewebes, was dazu beiträgt, das Nervengewebe in guter Funktion zu erhalten. Es besitzt ferner eine vasodilatorische Wirkung,
109842/1992
insbesondere auf das Zerebralkapillarsystem, was es ermöglicht, einen normalen Blutdur chfltiß aufrechtzuerhalten oder wiederherzustellen.
Das Vincamin findet Verwendung insbesondere bei zerebralen GefäßSchädigungen bei der Zerebrosklerose, bei Bewußtseinsverlusten aufgrund von Schädeltraumata oder bei akuten Zerebralinsuffizienzen.
Die vorliegende Erfindung hat insbesondere zum Ziel die Herstellung eines reinen Vincamine auf synthetischem Wege zu ermöglichen, das kein Ausgangsmaterial pflanzlichen Ursprungs mehr benötigt, dessen Beschaffung oft teuer und ungewiß ist.
Die dl-Vincaminsynthesen wurden bereits beschrieben. So erhielt z.B. KUEHNE durch Behandlung der tetracyclischen Verbindung der Formel Ha
H3CO2C
(Ha)
mit p-Nitrosodimethylanilin und Triphenylmethylnatrium und dann mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure eine Mischung von dl-Vincamin und dl-Epivincamin aus der das dl-Vincamin nur
10 9 8 4 2/199 2
mit einer geringen Ausbeute isoliert werden konnte (J. Am. Chem. Soc. 86, 2946 (1964)). Ausserdem wurde kürzlich die-Umwandlung von dl-Homoeburnamonin in dl-Vincamin durch ein 5-stufiges Verfahren beschrieben, wobei das Ausgangsmaterial seinerseits durch ein langwieriges Verfahren, ausgehend von Tryptamin und 2~Äthoxycarbonyl-2-äthylcyclopentanon zugänglich ist (K.H. GIBSON und CoI.Chem.Comm. (1969), 799 und 1490).
Diese Herstellungsverfahren weisen verschiedene Nachteile auf und führen mit geringen Ausbeuten zu einer isomeren» mischung.
Ausserdem ergibt sich aus der Veröffentlichung von K.H.GIBSON (Chem. Comm. 1969» Seite 1490) die Tatsache, daß es unmöglich ist, 14,15-Dioxo-E-homo-eburnan, ausgehend von Homoeburnamenin, zu erhalten, entweder weil sich das als Zwischenprodukt gebildete Ketol nicht oxydieren läßt oder daß das Ketol selbst bei oxydierenden Bedingungen reduziert wird. Diese Unmöglichkeit zu einem Ausmaß zusätzlicher Oxydation zu gelangen, zwang die Autoren einen Umweg einzuschlagen und bei einer weiteren Synthesestufe ein ganz besonderes Oxydationsmittel zu verwenden. Die Reinheit des unter diesen Bedingungen erhaltenen Vincamins muß erst noch gezeigt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, genau die oben angegebenen Nachteile zu vermeiden.
Dieses Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man die tetracyclische Verbindung der allgemeinen Formel II
109842/1992
(ID
mit einem basischen Mit "I behandelt, um die Lactamverbindung der allgemeinen Formel III
(III)
zu erhalten, auf die man ein Nitrosierungsmittel einwirken läßt, um die Hydroxyiminverbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
109842/1992
zu erhalten, man diese Verbindung mit· einem Regenerierungsmittel zur Herstellung von einem Keton aus einem Oxim behandelt, um die Dioxo.verbind.ung der allgemeinen Formel V
(V)
zu erhalten, die man der Einwirkung eines Alkalimetallmethylates unterwirft.
Durch dieses Verfahren erhält man somit ausgehend von der Verbindung der lOrmel Ha, bei der das Wasserstoffatom in der 12b-Stellung und die Äthylgruppe in der 1-Stellung in cis-Steilung stehen, das dl-Vincamin und ausgehend von der Verbindung Hb
H3CO2C
(Hb)
109842/1992
bei der das Wasserstoffatom in der 12b-Stellung und die Äthylgruppe in der 1-Stellung in trans-Stellung stehen, das dl-Isovincamin.
In der vorliegenden Anmeldung werden die Indolo-(2,3-a)-chinolizinderivate, deren Substituenten 12b-H und 1-Äthyl zueinander in cis-Stellung stehen, cis-Indolo-(2,3-&)-chinolizine genannt.
In analoger Weise werden die Indolo-(2,3-&)-chinolizinderivate, deren Substituenten 12b-H und 1-Ä'thyl zueinander in der trans-Stellung stehen, trans-Indolo-(2,3-a)-chinolizine genannt.
Die Eburnanderivate oder die E-Homo-eburnanderivate, deren Ringe D und E in cis-Stellung stehen, werden cis-Eburnan oder cis-E-Homo-eburnan genannt·
In analoger Weise werden die Eburnanderivate oder die E-Homo-eburnanderivate, deren Ringe D und E in trans-Stellung stehen, trans-Eburnan oder trans-E-Homo-eburnan bezeichnet.
Die Umwandlung der tetracyclischen Verbindung II in das Lactam III wird durch die Anwesenheit eines basischen Mittels, insbesondere einer starken Alkalibase bewirkt. Diese kann z.B. ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetallen]id oder ein Alkalimetallalkoholat sein. So verwendet man voruigsweise ein Alkalimetall-tert.-alkoholat, wie Natriumtert.-amylat, um die Verbindung Ha in das entsprechende Lactam, das 14-Oxo-E-homo-eburnan der Reihe D/E-cis zu überführen.
Die folgende Stufe die Umwandlung des Lactams III in das
109842/1992
Hydroxyiminderivat IV ist einer der charakteristischen Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Es wurde gefunden, daß die Methylengruppe in α-Stellung zu der Lactamcarbonyigruppe nitrosiert werden kann. Dieses Ergebnis ist angesichts der sehr geringen Neigung der Lactame, in der Enolform vorzuliegen, überraschend. Dieses Ergebnis kann durch Einwirkung eines klassischen Nitrosierungsmittels erreicht werden, insbesondere durch Einwirkung eines Alkylnitrits (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen), wobei die •Reaktion in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt wird. Als Nitrit kann man n-Propylnitrit, ein Butylnitrit, wie tert.-Butylnitrit oder Isoamylnitrit verwenden. Als basisches Mittel verwendet man im allgemeinen eine starke Alkalibase, wie ein Alkalimetallhydrid oder Alkalimetalltert.-alkoholat, wie ITatriumhydrid, Natrium-tert.-butylat oder Natrium-tert.-amylat.·
Unter diesen Bedingungen erhält man in der D/E-cis-Reihe, ausgehend von 14-Oxo-E-homo-eburnan, das H-Oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan.
Die Umwandlung des Hydroxyiminoderivates IV in die entsprechende Dioxoverbindung V wird durch klassische Verfahrensweise zur V/iederher st ellung einer Ketonf unkt ion, ausgehend von einem Oxim, bewirkt. Um dieses zu tun bewirkt man eine Substitutionsreaktion, indem man die Verbindung IV mit einem Aldehyd oder Keton behandelt, wie z.B. mit Benzaldehyd, Formaldehyd, Brenztraubensäure, Glyoxylsäure oder Lävulinsäure, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure durchgeführt wird.
Das 14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan führt so zum 14,15-Dioxo-E-homo-eburnan.
109842/ 1992
Die Umwandlung der Dioxoverbindung V in das Endprodukt I kann in folgender Weise durchgeführt werden:
Es wurde gefunden, daß die Behandlung der Verbindung V mit einem Alkalimetallmethylat, wie Natriummethylat oder Kaliummethylat zu einer Umwandlung des E-Homoringes in einen E-6-Ring führt, der in der 14-Stellung die gewünschten OH- und COgCEU-Gruppen trägt, wobei die Stereochemie im Fall der Reihe D/E-cis die des natürlichen Vincamine und im Fall da man in der Reihe D/E-trans arbeitet, der des Isovincamins entspr." "it. Die ausschließliche oder überwiegende Bildung eines einzigen Isomeren in dieser Stufe stellt einen großen Vorteil dar, durch den lange und arbeitsintensive Reinigungen vermieden werden können.
Es wurde auch gefunden, daß man gemäß einer Abänderung des vorliegenden Verfahrens die Verbindung V mit einem sauren oder basischen Mittel, das zu Hydroxylionen OH ^ führt, wie mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Erdalkalimetallhydroxyd, wie Kaliumhydroxyd oder Bariumhydroxyd, behandeln kann, und man eine saure Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI)
erhält, die anschließend nach bekannten Verfahrensweisen verestert werden kann, z.B. durch Einwirkung von Diazomethan, so
109842/1992
daß man den Methylester I erhält.
Die Umwandlung der Verbindung V in das Produkt I, die entweder direkt oder über die Zwischenverbindung yi erfolgt, stellt auch eine der charakteristischen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens dar. Diese Ringverkleinerung eines 7-Ringes zu einem 6-Ring kann durch eine Spaltung der Lactambindung N-^j und durch Bildung einer neuen Bindung
zwischen dem Indolstickstoff und dem Kohlenstoff der Ketongruppe erfolgen oder durch eine Benzilsäureumlagerung. Es versteht sich jedoch, daß diese Überlegungen hinsichtlich des Mechanismus die vorliegende Erfindung nicht beschränken sollen·
Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf optisch aktive Verbindungen ermöglicht es, optisch aktive Endprodukte, insbesondere (+)-Vincamin zu erhalten, das mit dem natürlich Produkt, das z.B. aus Vinca-minor-L isoliert wird, identisch ist. Dieses Verfahren ermöglicht es auch (-)-Vincamin den optischen Antipoden der oben genannten Verbindung herzustellen.
So gestattet die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf ein Enantiomeres des cis-1f2,3ι4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizins (Ha) die Herstellung eines optisch aktiven Vincamins· Man erhält gemäß dem gewählten Enantiomeren entweder ausgehend von dem 12b-a-H-1a-Äthyl-enantiomeren das (+)-Vincamin oder ausgehend von dem 12b-ß-H-1ß-Ä"thyl-enantiomeren das (-)-Vincamin.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Vincamins, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Enantiomeres des cis-1,2,3»4»6|7»- 12,12b-0ctahyöro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-
109842/1992
chinolizine mit einem basischen Mittel behandelt, so daß man das entsprechende cis-14-Oxo-E-homo-eburnan-enantiomere (Bindung der Ringe D/E in cis-Stellung) erhält, man auf die letztere Verbindung ein Nitrosierungsmittel einwirken läßt, so daß man das entsprechende cis-14-0xo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan-enantiomere erhält, man diese Verbindung mit einem Mittel zur Regenerierung von Ketonen ausgehend von Oximen behandelt, so daß man das entsprechende cis-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan-enantiomere erhält, das man mit einem Alkalimetallmethylat behandelt und man entsprechend dem gewählten Ausgangsenantiomeren entweder ( + )-Vincamin oder (-)-Vincamin erhält.
Pas erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von (+)-Vincamin ist dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2,3»4,6,7»- 12,12b-Octahydro-1a~äthyl-1ß-carbomethoxyäthyl-12ba-indolo-(2,3-&)-chinolizin mit einem basischen Mittel behandelt, so daß man das 14~Oxo-3a»16a(20)-E-homo-eburnan erhält, man die letztere Verbindung mit einem Nitrosierungsmittel behandelt, um das H-Oxo-15-hydroxyimino-3d, I6<x( 2O)-E-homo-eburnan zu bilden, man diese Verbindung mit einem Mittel zur Regenerierung von einem Keton aus einem Oxim behandelt, so daß man das 14,15-Dioxo-3a»i6a(20)-E-homoeburnan erhält, dass man mit einem Alkalimetallmethylat behandelt.
Das Verfahren wird in identischer V/eise zu der weiter oben angegebenen durchgeführt, was die Verwendung des basischen Mittels, des Nitrosierungsmittels und des Ketonregenerierungsmit tels, ausgehend von dem entsprechenden Oxim anbetrifft.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Abänderung des oben genannten Verfahrens, bei dem die letztere Reaktion in zwei Stufen erfolgt.
109842/1992
Diese Abänderung ist dadurch gekennzeichnet, daß man eines der Enantiomeren von cis-14»15-Dioxo-E-homo-eburnan mit einem sauren oder einem basischen Mittel, das HydroxyI-ionen liefert, behandelt, um das entsprechende cis-14-Hydroxy-14-carboxy-eburnan-enantiomere zu erhalten, und man diese letztere Verbindung mit einem Reagens zur Bildung von Methylestern reagieren läßt, um ein optisch aktives Vincamin zu erhalten.
Insbesondere behandelt man, um gemäß dieser Abänderung das (+)-Vincamin zu erhalten, 14,15-Dioxo-3a,i6a(20)-E-homoeburnan mit einem sauren oder basischen Mittel, das Hydroxylionen liefert, um die Vincaminsäure zu bilden und man cetzt die letztere Verbindung mit einem Reagens zur Bildung von Methylestern um.
In dieser Abänderung des Verfahrens ist das basische Mittel, das Hydroxylionen liefert, vorzugsweise ein Alkalimetallhydroxyd oder Erdalkalimetallhydroxyd, z.B. Kaliumhydroxyd oder Bariumhydroxyd. Die Umwandlung der erhaltenen Säure in den Methylester wird nach bekannten Verfahrensweisen, wie z.B. durch Einwirkung von Diazomethan, durchgeführt.
Die Enantiomeren des cis-1,2,3»4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizins, die als Ausgangsprodukte bei dem oben genannten Verfahren verwendet werden, können wie folgt hergestellt werden:
Die eis- und trans-Epimere von 1,2,3f4»6,7i12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin werden durch Verseifung einer Mischung von 1,2,3|4»6,7»12,12b-Octahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-4-oxo-ind olo-(2,3-a)-chinolizin-epimeren erhalten und können durch physikali-
109842/199 2
•sehe Verfahren, insbesondere durch einfache fraktionierte Kristallisation getrennt werden.
Es ist möglich in dieser Stufe eine Aufspaltung des cis-Isomeren in die optischen Isomeren zu erreichen, indem man ein Salz mit einer optisch aktiven Base bildet, man die Diastereoisomerensalze durch übliche Verfahrensweisen, insbesondere durch fraktionierte Kristallisation trennt und man jeden der zwei optisch aktiven Antipoden von eis-1»2,3f4,6,7»12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-ehino7izin durch Säurebehandlung des entsprechenden Salzes isoliert.
Der Vergleich der Zirkulardichroismus-Kurven der zwei erhaltenen Enantiomeren mit den Zirkulardichroismus-Kurven von (+)-Vincamin natürlichen Ursprungs, ermöglicht es, in dieser Stufe das Enantiomere zu identifizieren, das die gleiche Konfiguration wie das (+)-Vincamin aufweist. Dieses Enantiomere (in Dimethylformamid linksdrehend) führt bei der Weiterführung der Synthese zu (+)-Vincamin.
Da die absolute Konfiguration von (+)-Vincamin bekannt ist (vergl. K. Blaha und Coll., Chem. and Ind., 1965, Seite 1261) kann man schließen, daß dieses linksdrehende Isomere das 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1oc -äthyl-1ß-carboxyäthyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin ist.
Das andere in Dimethylformamid rechtsdrehende Enantiomere ist das entsprechende 1ß-Äthyl~12bß-H-Derivat und führt im Verlauf der weiteren Synthese zu dem (-)-Vincamin.
Diese Abtrennung der eis- und trans-Isomeren und die optische Aufspaltung des cis-Isomeren in diesem frühen Synthesestadium ermöglichen es in vorteilhafter Weise optisch aktives Vincamin herzustellen. Dazu wandelt man das optisch
109842/1992
aktive cis-1,2j3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin in analoger Weise zu der von KUEHNE (loq.cit.) für die racemisehen Produkte beschriebenen Methode in das optisch, aktive cis-1,2,3»4ι6, 7,12» ^b-rOctahydro-i-äthyl-i-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizin um. Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf diese letztere Verbindung führt zu optisch aktivem Vincamin.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von (+)-Vincamin oder (-)-Vincainin gemäß dem oben beschriebenen Verfahren oder der Abänderung, bei dem das Ausgangsprodukt durch Verseifen von 1,2,3,4»6,7»12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin, eine Abtrennung der eis- und trans-Isomeren von 1,2,3,4*6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin, Aufspaltung des eis-1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizins in seine optischen Antipoden mit Hilfe einer optisch aktiven Base, Veresterung eines Enantiomeren von cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin in ein Enantiomeres des cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin, Reaktion der letzteren Verbindung mit Phosphorpentasulfid, um das entsprechende Enantiomere von cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydr0-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-4-thioxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin zu erhalten und Desulfurierung dieser Verbindung zu einem Enantiomeren von eis-1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizin, erhalten wird.
Das als Ausgangsprodukt zur Herstellung von (+)-Vincamin verwendete 1,2,3,4,6,7,12, ^b-Octahydro-ict-äthyl-iß-carbomethoxyäthyl-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin erhält man durch Verseifung von 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-
109842/199 2
1-carbomethoxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin, Abtrennung der eis- und trans-Isomeren von 1,2,3f4,6,7,12,12b-Octahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-ehinolizin, der Aufspaltung des cis-Isoineren in seine optischen Antipoden mit Hilfe einer optisch aktiven Base, Isolierung des 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1a-äthyl-1ßcarboxyäthyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizinenantiomeren, Veresterung dieser Verbindung in das 1|2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1a-äthyl-1ß-carbomethoxyäthyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin, Umsetzung dieser Verbindung mit Phosphorpentasulfid zur Bildung von 1»2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro--ia-äthyl-1ß-carbomethoxyäthyl-4-thioxo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin und durch Behandlung dieser letzteren Verbindung mit einem Desulfurierungsmittel.
Das genannte Verfahren wird vorzugsweise in folgender Weise durchgeführt;
(a) Die Verseifung wird durch übliche Verfahrensweisen bewirkt durch Einwirkung eines Alkalimetallhydroxyds, z.B. mit Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.
(b) Die Abtrennung der eis- und trans-Epimeren erfolgt durch übliche physikalische Verfahrensweisen, z.B. durch einfache fraktionierte Kristallisation. Diese Trennung kann leicht für die durch die Verseifung erhaltene Alkalisalzmischung vor der Freisetzung der Carboxylgruppe durch Behandlung mit einer Säure erfolgen.
Wenn z.B. als Verseifungsmittel Natriumhydroxyd verwendet wird, können die erhaltenen Epimerennatriumsalze durch Kristallisation eines der Epimeren in Äthanol oder einer Mischung
109842/1992
von Äthanol und Wasser,wie 95$igem Äthanol,getrennt wer-, den.
(c) Die optisch aktive Base ist z.B. 1-Ephedrin, d-Ephedrin, Chinin, (d)-a-Phenyläthylamin, Cinchonin, DC-)- oder L(+)-threo-1-p-Nitrophenyl-2-N,N-dimethylaminopropan-1,3-diol, L(+)-threo-1-p-Nitrophenylaminopropan-1,3-diol oder L(-)-threo-5-Amino-6-phenyl-1,3-dioxan.
(d) Die Veresterung der erhaltenen optisch aktiven Säure wird durch Methanol in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure als Katalysator durchgeführt.
Diese Veresterung kann auch durch Diazomethan erfolgen.
(e) Die Desulfurxerungsreaktion wird mit Hilfe von Raney-Nickel durchgeführt.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
109842/ 1992
HERSTEILUNG I:
1*2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1 -äthyl-1-carbomethoxyäthylindolo-(2,3-a)-chinolizin
STUPE A: 1l2,3f4i6,7»12>l2b-0ctahydro-1-äthyl-1-oarbomethoxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin.
Man bringt eine Mischung von 231»5 g Tryptamin, 371 g 4-Äthyl-4-formylpimelinsäure-dimethylester, erhalten gemäß dem in J. Am. Chem, B. ·. 86, (1964), 2946, beschriebe-
•2.
nen Verfahren und 1160 cm Benzol zum Rückfluß sieden, hält während 1 Stunde am Rückfluß, währenddem man das gebildete Wasser in iorm eines Azeotropes abtrennt und destilliert die Lösung im Vakuum bei 500G zur Trockene.
■2
Man nimmt den Rückstand in 463 cm Essigsäure auf, erhitzt während 1 Stunde und 30 Minuten am Rückfluß und destilliert zur Trockene. Man gießt den Rückstand in eine Mischung aus
•2 -z
3000 cnr Eis und Wasser und 231 cm Natronlauge, Extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, extrahiert die Waschmutterlaugäi mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtriert und engt im Vakuum zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand mit Äthylacetat auf, kühlt über Nacht, saugt ab, wäscht mit gekühltem Äthylacetat und trocknet und erhält 366,2 g 1,2,3,4,6,7»12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin. P = 135 bis 1400C. Solvatation: 5,3$«».
Man dampft die Äthylacetatmutterlaugen zur Trockene ein,
•x
nimmt den Rückstand mit 200 cm Essigsäure auf, erhitzt während 2 Stunden am Rückfluß, dampft zur Trockene ein und gießt den Rückstand in eine Mischung aus 2000 cm Eis
"X
und V/asser und 50 cm Natronlauge. Man extrahiert mit
109842/1992
Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand mit Äthylacetat auf, kühlt während 4 Stunden, saugt ab, wäscht mit gekühltem Äthylacetat und trocknet und erhält eine zweite Charge von 85,4 g.
STUFE B; 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctähydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizin.
Man bringt unter Rühren und unter Stickstoff 250 g 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin in 2500 cm Tetrahydrofuran in Suspension, gibt 172,5 g Phosphorpentasulfid hinzu und rührt während weiterer 4 Stunden bei 25 bis 270C. Dann filtriert man ab, spült den PiIter mit Tetrahydrofuran und erhält so die lösung A.
Man wäscht 1,250 kg Raney-Nickel mit Tetrahydrofuran durch Anteigen unter Rühren an, um Wasser zu entfernen, läßt absitzen und trennt die überstehende Flüssigkeit ab. Zu der so hergestellten Suspension von Raney-llickel gibt man unter Rühren und unter Stickstoff, indem man die Temperatur bei 250C hält, die oben beschriebene Tetrahydrofuran^ sung A, Man läßt während 1 Stunde und 30 Minuten reagieren, dekantiert die Tetrahydrofuranphase ab, wäscht das Nickel mit Tetrahydrofuran, destilliert die vereinigten organischen Phasen im Vakuum und trocknet den Rückstand bei 600C. Man erhält so 181 g einer Mischung der zwei Isomeren. Man kristallisiert 176,5 g dieser Mischung aus 3150 cm siedendem Methanol um, filtriert, kühlt unter Rühren auf 200G .:- ab und läßt die Mischung 5 Stunden bei 200C stehen. Man saugt ab und trocknet und erhält 68 g des trans-Derivates von 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizin, das einen Schmelzpunkt von 1490C aufweist und das bei der Herstellung von Iso-Vincamin verwendet wird.
109842/1992
Man engt die Mutterlauge ein und kühlt auf 2O0C ab, läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur stehen, saugt ab, kristalli-
1Z
siert den Niederschlag in 600 cm siedendem Methanol um, kühlt auf Raumtemperatur ab, saugt ab und trocknet bei 4O0C und man erhält 45,8 g des cis-Derivates von 1,2,3,4,6,7,12,^b-Octahydro-i-äthyl-i-carbomethoxyäthylindolo-(2,3-a)-chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 1400C, das zur Herstellung von Vincamin verwendet wird.
Zur Analyse kristallisiert man die zwei Produkte aus Cyclohexan um und desolvatisiert mit Hilfe von siedendem Wasser.
Das trans-Derivat des 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1~äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3~a)-chinolizins liegt vor in Form eines festen farblosen Produktes mit einem Schmelz
punkt von 149°C. 74 C H N
Analyse: C J21H28O2N, 73 ,08 8,28 8,23
,9 8,3 8,4
, = 340,45
ber.:
gef.:
IR-Spektrum
Anwesenheit von C=O bei 1718 und 1740 cm"1 und NH (komplex) bei 3495, 3436 und 3355 cm"1.
Das cis-Derivat des 1,2,3,4,6,7,12,^b-Octahydro-i-äthyl-icarbomethoxyäthyl-indol-(2,3-a)-chinolizins liegt ebenfalls in Form eines festen Produktes vor, das bei 1400C schmilzt.
Analyse: Ο21Η28Ο2Ν2 = 340,45
CHN
ber.: 74 ,08 8, 28 8, 23
gef.: 74 ,3 8, 4 8, VJl
109842/1992
IR-Spektrum
Anwesenheit von C=O bei 1727 und 1736 omT1 und HH bei 3498 ca"1.
HERS!EELLUJTG II:
1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1a-äthyl-1ß-carbomethoxyäthyl-12ba-indolo-(2,3-a)-ehinolizin
STUPE A; 1I,2,3,4,6,7,12,^b-Qctahydro-i-äthyl-i-carboxyätliyl-4-oxo-indolo-(2t3-a)-chinoli2!in. Trennung der eis- und trans-Isomeren.
Mai,1 erhitzt unter Rühren eine Mischung von 700 g 1,2,3,4,6,7,12,12b-0c tahydro-1 -äthyl-1 -carbometh-cxyätliyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin (erhalten gemäß dem in der Stufe A der Herstellung I beschriebenen Verfahren), 158 g Hatriuiahydroxyd (Plätzchen) und 2,8 Ltr. 95$iges Äthanol während 1 Stunde zum Rückflußsieden. Man filtriert" die siedende Suspension und wäscht den Miederschlag zweimal mit
•z
350 cns 95?oigem siedendem Äthanol.
Behandlung des Filtrates - Isolierung des cis-Isoineren: Man elerniniert das Lösungsmittel durch Destillation, gibt 2,8 Ltr« Wasser zu dem erhaltenen öligen Rückstand und .
■z
destilliert etwa 300 cnr der Mischung, um das Äthanol vollständig zu entfernen.
Die erhaltene Lösung vflvä auf 200G abgekühlt, mit 1,975 Ltr, 2n öhlorwasserstoffsäure versetzt und während 2 Stunden bei et via 20 bis 240C gerührt.
Man trennt den Niederschlag durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man das cis-
1 0 9 8 A 2/1992
1,2,3,4,6,7,12,12b-Qctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxoindolo-(2,3-a)-chinolizin mit einer Ausbeute von etwa 45$, d.h. 90$ bezogen auf das in dem Ausgangsprodukt enthaltene cis-Isomere. Schmelzpunkt = 2640G.
Analyse: C20H24Ii2O
= 340,41 C 56
6		 7
7		 H 8,
8,		 TS
70,
70,		 ,10
,2		 23
3
ber.:
gef.:
Behandlung des Niederschlages - Isolierung des trans-Isomeren: Der Niederschlag wird in Wasser aufgenommen und mit 1n Chlorwasser stoff säure bis auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Man isoliert das trans-1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin durch Filtration und TJmkristallisation aus Methanol. Schmelzpunkt = 254°C.
Analyse: C20II24H2O3 = 340,41
CHN
ber.: 70, 56 7, 10 8, 23
gef.i 70, 6 7, 2 8, 4
STUFE B: Trennung der optischen Isomeren von cis-
1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl~4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin.
Man stellt eine Lösung her, die 263 g 1-Ephedrin in 1,45 Ltr, Dichloräthan enthält. Man gibt 525 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen cis-Isomeren und dann 380 cm Dichloräthan hinzu. Man bringt unter Rühren zum Rückfluß
■7. sieden, und destilliert etwa 38O cm Dichloräthan ab. Man kühlt auf etv/a 25°C ab, bringt durch Kratzen zum Auskriotallisieren und läßt während 20 Stunden bei 200C stehen.
Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt.
10?1 042/1692
Behandlung des Niederschlages:
Der· niederschlag ist ein rechtsdrehendes Salz [o-lj, = +137 + 3° (c =1$ Dimethylformamid), das durch. Behandlung mit einer chlorwasserstoffhaltigen Lösung zu der entsprechenden rechtsdrehenden Säure führt; [ol]^° = +235° + 3° (c =1 JJ Dimethylformamid); Schmelzpunkt etwa 293°C.
Behandlung des Piltrates:
Man gibt zu dem Piltrat 390 cm einer wäßrigen Lösung, die 130 cm leonzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält. Die Mischung wird v/ährend 2 1/2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C gerührt und der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und man erhält 157 g einer linksdrehenden Säure, die das (-)-cis-1»2,3,4,6,7»12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin ist. Schmelzpunkt etwa 2930C (Differential-Thermoanalyse). [<*]^° = -235° (c = 1$ Dimethylformamid). Der Vergleich der Zirkulardichroismus-Kurven mit denen von (+)-Vincamin (optisch aktives Vincamin natürlichen Ursprungs) läßt darauf schließen, daß dieses linksdrehende Isomere eine analoge Konfiguration zu der von (+)-Vincamin besitzt,
Das oben erhaltene linksdrehende Isomere ist daher das 1»2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro- la-äthyl-1ß-carboxyäthyl-4-0x0-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin und das rechtsdrehende Isomere ([Q]33 = +235°) ist daher das 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-IB-athyl-ia-carboxyathyl^-oxo-'^bB-indolo-(2,3-a)-chinolizin»
Die Mutterlaugen der Filtration des linksdrehenden Isomeren werden zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in Äthanol umkristallisiert; er besteht aus 159 g der racemischen Ausgangöoäurc, die man erneut in ihre optischen Isomere aufspalten kann.
1 09842/1QS2
Das Drehvermögen des 1-Ephedrinsalzes von 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1a-äthyl-1ß-carboxyäthyl-4-oxo-12ba-inäolo-(2,;—a)-chinolizin beträgt:
j>]^° = -154° (c = Vf3 Dimethylformamid). Wenn man die Aufspaltung in die optischen Isomeren mit d-Ephedrin anstelle von 1-Ephedrin durchführt, ist das weniger lösliche Salz diesmal das Salz der linksdreilenden Säure, d.h. das d-Ephedrinsalz von 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-ia-äthyl-iß-carboxyäthyl^-oxo-^ba-indolo-(2,3-a)~chinolizin mit folgendem Drehvermögen: [aJ^0 = -137° + 3° (c = 1$ Dimethylformamid). Die Behandlung dieses Salzes mit Hilfe einer ehlorwasserstcffhaltigen Lösung führt zu dem 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1a-äthyl-1ß-carboxyäthyl-4-oxo-12ba-indolo-{2,3-a)-chlnolizin, das identisch mit dem oben erhaltenen Produkt ist.
Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.
STUPE C; 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1a-äthyl-1ß-carbomethoxyäthyl-4-oxo-12ba~indolo-(2,3-a)-chinolizin.
Man gibt 32,4 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen linksdreilenden Isomeren in 130 cnr Methanol, das 4g/Ltr. Schwefelsäure enthält. Man bringt unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden zum Rückfluß sieden, kühlt dann auf 250C ab und neutralisiert durch Zugabe von 1,2 cm Pyridin.
Man gibt dann langsam unter Rühren 1300 cnr Wasser hinzu, trennt den Niederschlag durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man erhält 33,35 g 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1<i-äthyl-1 ßcarboraethoxyäthyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin,
109842/1992
[α]|° = -205° + 3,5° (c = 0,5# Äthanol), .f>]|° = -212° + 1,5° (c = V/o Dimethylformamid) Schmslspunlct = 1520C, dann 161°C (KOElER).
Analyse; C21H26n203 = 354?44
ber.i 71,17 7,39 7,90 gef»: 71,1 7,4 7,9
Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben worden.
SQHIFE D: 1,2, 3,4,6,7,12, ^b-Octahydro- 1a-äthyl-1 ß-carbo-' ~ methoxyäthyl-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin.
trr-ngt 200 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produlctes in 2 Ltr*. Tetrahydrofuran in Suspension, gibt 138 g Phosphorpentasulfiä Mnsu und rührt während 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre, indem man die Temperatur bei etwa 25°C hält«
Man filtriert ab und spült den Pilter mit Tetrahydrofuran.
Sas erhaltene Piltrat ist eine Lösung von 1$2t 3»4,6,7,12,12b-Ootahydro-1ct-äthyl-1 ß-carbO2nethoxyäthyl-4-thioxo-12baindolo-(2,3-a)-chinolizine
[α]|° =5 -204° (c = 1?6 Dimethylformamid). Verseifungsindex = 157 mg KOH/g (Theorie: 151). Schwefeigenalt = 8,75 °ß> (Theorie 8,65 ^).
Dieses Produkt wird durch die Dünnschichtchromatographie durch einen Rf-Wert von Qs^ charakterisiert.
Soweit bekannt ist, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Bas Filtrat wird langsam unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre bei etwa 25°C zu 1 kg Raney-Nickel (das vorher mit Tetrahydrofuran gewaseiien wurde) gegeben« Man läßt wäh-
109842/199 2
rend 1 1/2 Stunden nach, der Zugabe des Filtrates in Kontakt, scheidet dann das Nickel durch Filtration ab und dampft das Eiltrat im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält 173 g i^^^jöjTj^j^b-Octahydro-ia-äthyl-iß-carbonjethoxyäthyl-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin.
Dieses Produkt wird bei der Dünnschichtchromatographie durch einen Ef-Wert von ^ °>39 charakterisiert«
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben»
HERSTELLUNG III:
1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1ß-äthyl-1a-carbomethoxyäthyl-12bß-indolo-(2,3-a)-ehinolizin
Ausgehend von 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1ß-äthyl-1<xcarboxyäthyl-4~oxo-12bß-indolo-(2,3-a)-chinolizin (erhalten in der Stufe B der Herstellung II) durch Anwendung des in den Stufen C und D der Herstellung II beschriebenen Verfahrens erhält man nacheinander:
1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1ß-äthyl- la-carbomethoxyäthyl-4-oxo-12bß-indolo-(2,3-a)-chinolizin,
äthyl-4-thioxo-12bß-indolo-(2,3-a)-chinolizin und
1,2,3,4»6,7,12,12b-0ctahydro-1ß-äthyl-loc-carbomethoxyäthyl-12bß-indolo-(2,3-a)-chinolizin.
Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben worden.
109842/1992
Beispiel 1
STUPE Αϊ 14-Oxo-E-homo-eburnan dl-cis-Isomeres.
Man löst 10 g des cis-Derivates von 1, 2, 2,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)~chinolizin (erhalten gemäß dem in der Stufe B der Herstellung I beschriebenen Yerfahrens) in 140 cm einer Toluollösung von
3 Natrium-tert.-aniylat, die 1,45 g Natrium pro 100 cm enthält, unter Rühren und unter Stickstoff, rührt während 10 Minuten bei 21 bis 220C, gießt in eine Lösung von 10 g Ammoniumchloriä in 300 cnr V/asser, extrahiert mit Toluol, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über natriumsulfat xrad destilliert sie zur Trockene. Man nimmt den Rückstand nit 30 cm Äther auf, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet ihn und erhält 6,43 g 1'4-Oxo-E-homoeburnan dl-eis-Isomeres in Form eines festen farblosen Produktes, Schmelzpunkt = 164°C (Ausbeute: 71$).
Analyse: -C20H24OIi2 = 308,4
C H II
ber.: 77, 88 7 ,84 9 ,08
gef.: 77, 7 7 ,8 9 ,0
70
IR-Spektrum
Anwesenheit von C=O
UV-Spektruai Äthanol
Max bei 242 mm m/u E 1cm 538
Max bei 268 - 269 E 1cm = 351
Infl . um 273 nyu E 1cm = 337
Max bei 292 m/a
S 		E 1*
1cm		 163
b@i 301 ii/is E
109842/199 2
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
STUFE B: dl-H-Oxo-^-hydroximino-E-homo-ebuman-cisisomeres.
Man vermischt 12,2 g dl-H-Oxo-E-homo-eburnan-eis-isomereß, 80,5 cm Toluol und 36,6 cm-5 tert.-Butylnitrit, gibt 80,5 cj einer Toluollösung von Natrium-tert.-amylat (mit einem Gehalt von 1,7 g Natrium pro 100 cm ) hinzu, läßt während 1 Stunde unter Stickstoff bei 24 bis 260C stehen, gibt dann die Reaktionsmischung in eine Lösung von 25 g Ammoniumchlorid in 300 cm V/asser, extrahiert mit Toluol, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockene. Man teigt den Rückstand mit Äther an, saugt ihn ab, wäscht mit Äther und trocknet ihn und erhält 7,8 g dl-14-Oxo-15-hydroximino-E-homo-eburnan-cis-isomeres. Durch Eindampfen der Mutt er laugen und TTmkristallisation aus Äther erhält man eine zweite Charge von 0,375 g der Verbindung»
Diese Verbindung liegt vor in Form eines festen farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 2600C.
Analyse:C20H23O2N5 = 337,4
C H U
ber. : 71 ,19 6 ,87 12, 44
gef.: 71 ,1 6 ,8 12, 8
1 098A2/1992
UV-Spektrum
1) Äthanol
Max bei 217 mm E ]$m = 507
Max bei 259 mm E ^m = 556
Max bei 307 mm E ^m = 133
2) Äthanol - HCl E/10
Max bei 216 m/u E ^ = 551
Infl. um 220 mm E T^m = 509
Max bei 254 mm E 1/° = 588 / ι cm -
Hax bei 307 mm E 1/° = 165 / ι cm
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden*
STUPE C; dl-14, ^-Dioxo-E-homo-eburnan-cis-isomeres
Man löst 6,78 g dl-H-Gxo-^-hydroxyimino-E-homo-eburnancis-isomeres in 34 cm 40$igem Formaldehyd, 17 cm V/asser und 17 cm Chlorwasserstoffsäure und erhitzt die Lösung während 15 Minuten auf 750C, kühlt ab, macht durch Zugabe von Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit V/asser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert zur Trockene. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie und Umlcriütallisation aus Äther und erhält 1,38 g dl-14 ,15-I)ioxo-E-homo-Gburnanciß-isomeres in 3?orin eines festen gelben Produktes mit einem Schmelzpunkt -von 1580C.
1 0 9 8 4 2 / 1 0 i» 2
Analyse: C20H22°2li2 = 522*50
CHN
ber.: 74,50 6,87 8,69 °/> gef.: 74,3 7,1 8,5
UV-Spektrum Äthanol
Infl. um 224 m/U Vu E lein = 343
Max bei 255 m/U E 1*
1cm		 = 459
Max bei 305 ι E = 123
IR-Spektrum
Abwesenheit von OH
Anwesenheit von C=O bei 1728 und 1690 cm"1
Soweit bekannt, ist die Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
STUFE 33; dl-Vinc'amin
Man löst 0,25 g Natrium in 50 cm Methanol, bringt die Lösung auf 250C und gibt unter Stickstoff 0,50 g dl-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan-cis-isomeres hinzu und läßt während 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, neutralisiert dann durch Zugabe von 0,65 cnr Essigsäure, destilliert das Methanol im Vakuum ab und nimmt den Rückstand mit V/asser auf. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 600C und erhält 0,471 g dl-Vincamin in Form eines festen farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 2650C (Koffler Bank) und 239,50C (Differentialthermoanalyse).
109842/1992
Analyse; C21H26O3
= 354,44 71 C 7 H 7 ,90 *
70 ,15 7 ,39 7 ,9
ber.: ,9 A
gef.:
NMR-Spektrum
Äthyltriplet bei 46,53 und 61 Hz
COOCH, bei 229,5 Hz
Angulares Proton bei 234 Hz
OH bei 275 Hz
Aromaten bei 426, 429 und 449 Hz.
Das Massenspektrum- als auch das IR-Spektrum sind konform mit denen von natürlichem Vincamin.
Beispiel
dl-Iso-vincamin
STUFE A; dl-14,0xo-E-homo-eburnan-trans-isomeres
Man bringt in 200 cm Tetrahydrofuran 4,2 g 50$iges liatriumhydrid in Mineralöl in Suspension und rührt während 10 Minuten bei Raumtemperatur, dann gibt man 20 g des transDerivates von 1 ^^^,ö^f^j^b-Octahydro-i-äthyl-i-carbomethoxyäthylindolo-(2,3-a)-chinolizin, erhalten gemäß dem Verfahren, das in der Stufe B der Herstellung I beschrieben ist, und 400 cm Tetrahydrofuran hinzu und rührt während 15 Minuten bei 250C und man erhält eine Lösung von 14-Oxo-E-homo-eburnan-trans-isomeres, das man so wie es ist in der nächsten Stufe verwendet.
Um das Produkt zu isolieren, gj$t man die oben erhaltene Löoirag in eine wäßrige 40 fSoige Ammoniumchloridlösungf,
109842/1992
verdampft das Tetrahydrofuran im Vakuum, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat und destilliert zur Trockene. Man nimmt den Rückstand mit 50 cm Methanol auf, verdampft zur Trockene, teigt
•7.
den Rückstand mit 60 cm Methanol an, läßt während 2 Stunden stehen, saugt ab und trocknet bei 6O0C. Man reinigt das Produkt durch Auflösen in Methylenchlorid und Ausfällen durch Zugabe von Methanol und erhält nach dem Trocknen bei 4O0C 13»4 g dl-14-Oxo-E-homo-eburnan-trans-isomeres in Form eines farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 1320C.
Analyses C20H2^ON2 = 308,4
• CHK
ber.: 77 ,88 7 ,84 9 ,08
gef.: 77 ,6 7 ,8 9 i1
UV-Spektrum
1) Äthanol bei 242 293 - m/u bei 240 290 - 241 mm 1098 E 1cm 563
Max bei 267 301 V bei 264 299 m /u E 1* -
1cm		 351
Max . um 273 . um 269 - 270 m/U E 1* _
1cm		 327
Infl bei bei III /U E 1* -
1cm		 154
Max bei 7U bei nyu E 1* _
1cm		 150
Max 2) Äthanol HCl N/10
Max E 1* -
1cm		 565
Max E 1cm 349
Infl E 15t _
1cra		 323
Max E 1* -
1cm		 182
Max E 1cm 101,
kl /1 992
Soweit bekannt, ist diese Terbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
B; dl-14-Oxo-i5-hydroxiimino-E-lioino-eburnan-transisomeres
Zu der in der
Stufe A erhaltenen Tetraiiydrofuraiilösiang von dl-14--0xo-E-homo-eburnan-trans-isomeres gibt sau 60 cm tert.-Butylnitrit und läßt während 1 Stunde und 15 Minuten unter Stickstoff bei 250C stehen» Man gießt die Reaktionsmischung in eine Lösung von 40 g Aimnoniumchlorid in 1500 cnr Wasser, rührt v/ährend einigen Minuten und verdampft das Tetrahydrofuran im Vakuum. Man extrahiert mit Methylenchiοrid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zu.r Trockene. Dann nimmt man ά&η Rückstand ,mit 50 cm Methanol auf, dampft zur
•7.
Trockene ein, teigt den Rückstand iait 100 cnr Methanol an, läßt während 2 Tage im Eisschrank stehen, saugt ab, wäscht mit kaltem Methanol und trocknet, und man erhält 10,45 g des rohen Produktes, das man durch Umkristalliaation aus Äthanol bei 24°G reinigt und man erhält dann nach dem Trocknen dl-H-öxo-^-hydroximino-E-homo-eburnantrans-isomeres mit einer Kristallisationsausbeute von 57$.
Die Verbindung liegt vor in Form eines festen gelben Produktes" mit einem Schmelzpunkt von 226°ö.
Analyse: G20H23°2Ii3 = 5"57»4
GHN ber*:
71 ,19 6 ,87 12, 44 °ß>
70 f9 6 ,8 12, 4
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
109842/199
STUFE C; dl-14,^-Dioxo-E-homo-eburnan-trans-isomeres. Man erhitzt eine Mischung von 2 g dl-H-Oxo-^-hydroximino-
■z.
E-homo-eburnan-trans-isomeres, 10 cm 5 η Chlorwasserstoff-
'Z
säure und 10 cm 40$igen Formaldehydes während 15 Minuten auf 850C, gießt die Reaktionsmischung auf Eis, bringt den pH-Viert durch Zugabe von Ammoniak auf einen Wert von 10 und extrahiert mit Methylenchlorid. Man filtriert, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein, dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit einer Mischung von Methylenchlor id/Aceton (iO/2) und dampft zur Trockene ein. Man erhält so 1,15 g dl-14»15-Moxo-E~homo-eburnan-trans-isomeres in Form eines festen gelben Produktes, das bei 1430C schmilzt.
UV-Spektrum
1) Äthanol HCl ϊί/10 E 1cm = 361
Infl. um 214 mm E 1cm = 354
Max bei 249 m/u . E 1cm = 266
Infl. um 263 mm E 1cm = 125
Max bei 289 mm E 1cm = 124
Max bei 302 mm
2) Äthanol NaOII il/10 E 1cm = 811
Max bei 229 mm E 1cra = 194
Infl. um 277 mm E 1cm = 199
Max bei 282 mm E 1cm = 164
Infl. um 290 mm E 1cm = 15
Max bei 335 mm
109842/1992
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
STUPE Di dl-3-Iso-vincaminsäure.
Man erhitzt 1,1 g dl-H,15-Dioxo-E-homo-eburnan-trans-isomeres in 100 cnr 95$igem Alkohol und 10 g Kaliumhydroxyd in Plätzchenform unter Stickstoff während 8 Stunden am Rückfluß, dann dampft man im Vakuum zur Trockene ein, gibt 60 g Eis zum Rückstand, neutralisiert durch Zugabe von 12 cur Chlorwasserstoffsäure und 0,4 cm Essigsäure und läßt während 2 Stunden stehen. Han saugt ab, wäscht den Rückstand mit Wasser und trocknet im frockenschrank bei 400C und erhält 0,61 g dl-3-Iso-vincaiainsäure in Form eines festen farblosen Produktes, das bei 247°C schmilzt.
IR-Spektrum (Hujol)
OH/lOI-Absorption
Säure-OH-Absorption
Anwesenheit von C=O bei 1630 cm
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
STUPE E: dl-Iso-vincamin
Zu 2 cm einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid gibt man 30 sag dl-3-Iso-vincaminsäure und läßt während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen, zerstört den Diazomethanüberschuß durch Zugabe von Essigsäure, dampft im Vakuum zur Trockene ein und erhält dl-3-Iso-vincamin in Form eines festen farblosen Produktes.
!09842/1992
IR-Spektrum
Anwesenheit von C=O bei 1730 und 1755 cm C=C bei 1638 cm""1
OH und
-NC
Das dl-Iso-vincamin kann auch in folgender Weise erhalte« werden:
Man erhitzt unter Stickstoff während 15 Minuten 0,50 g dl-14-Oxo-15-hydroximino-E-homo-eburnan-trans-isomeres, 2,5 cur 5n Chlorwasserstoff säure und 2,5 cm"* 40$igen Formaldehyd auf 850C, kühlt ab, gibt Eis hinzu und bringt durch Zugabe von Ammoniak auf einen pH-Viert von 10; extrahiert mit Methylenchloi-id, filtriert ab, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und destilliert zur Trockene. Man nimmt den Rückstand mit 25 cm einer methanolisehen
■z
Natriummethylatlösung, die 5 g Natrium pro 100 cm enthält, auf und läßt während 1 Stunde unter Stickstoff bei 25 bis 270C stehen. Dann wird das überschüssige liatrruinmethylat durch Zugabe von Essigsäure zerstört, die Reaktionsmiochung abgesaugt und der Rückstand mit Wasser gewaschen und bei 800C getrocknet. Man erhält 0,21 g dl-Isovincamin mit einem Schmelzpunkt von 229°C.
Analyse: C01H0Z-O-JTr
= 354 ,44 71
70		 C 7,
7,		 H 7
7		 Ji
,15
,5		 39
2		 ,90
,9
ber. :
gef.:
IR-Spektrum
OH-, Carbonyl-, C=C-, tert.-Amin-Banden.
10 9 8 4 2/1992
Beispiel 3
(+)-Vincamin
STUFE A: 14-0xo-3a,i6<X-(20)-E-homo-eburnan. Man gibt zu 173 g 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahyaro-1a-athyl-1ßcarboinethoxyäthyl-12ba-indolo-(2,3-a)~cliinoIizin (erhalten gemäß dem in der Stufe D der Herstellung II beschriebenen Verfahren), 1025 cm einer l-Tatrium-tert.-amylatlösung in Toluol, die 19 g Natrium pro Liter enthält. Man rührt die lösung \tfährend 15 Minuten unter Stickstoffatmosphäre bei 24 bis 250C und gießt dann die Lösung in 1 Ltr. Wasser, der 200 g Ammoniumchlorid enthält. Dann trennt man die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol. Men vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit V/asser bis zur Neutralität, trocknet über Magnesiumstulfat und destilliert sie im Vakuum zur Trockene.
Der Rückstand wird aus Äthyläther umkristalliniert und man erhält 89s4 g optisch aktives E-homo-Eburnaasonin, das dem Isomeren 14-Oxo-3asi6a-(20)-E-homo-eburnan entspricht.
Die Mutterlaugen werden zur Trockene eingeiampft, und werden nochmals mit Natrium-tert.asiylat behandelt« Man erhält so eine zweite Charge (23,25 g) von 14-0x0-30*i6a-(20)-E-homoeburnan, das mit dem Produkt der ersten Charge identisch ist. Schmelzpunkt = 1510C.
[o-]^0 = +17,5° + 1° (c = 1$ Dimethylformamid).
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben word en„
109842/1992 BAD 0RiG!NAL
B: H-Oxo-15-hydroxyimino-3a,i6a(20)~E-homo-eburnan.
Man vermischt 110 g 14-Οχο-3&, 16α(20)-Ε-homo-eburnan, 660 cm Toluol und 440 enr tert.Butylnitrit. Man gibt zu der erhaltenen Suspension 670 cm einer Natrium-tert.-amylatlösung in Toluol, die 19 g Natrium pro Liter enthält und läßt während 1 Stunde bei 21 bis 220C stehen, gießt dann die Mischung in 5,5 Ltr. V/asser, die 138 g Ammoniumchlorid enthalten und rührt während 15 Minuten. Dann trennt man die Toluolphase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält 14-Oxo-15-hydrοxyimino-3α,16α(20)-Ε-homo-eburnan.
Das Produkt weist bei der Dünnschichtchromatographie einen charakteristischen Rf-V/ert von 0,22 auf.
Schichtmaterial Kieselgpi J1: 254
Eluierungsraittel: Methylenchlorid/Aceton (5/1) Optischer Drehwert für das gereinigte Produkt: [0O-T1 = +55° (c = 1 °fo Dimethylformamid).
IR-Spektrum
Anwesenheit von C=O
Anwesenheit von OH
Anwesenheit von aromatischem C=C.
UV-Spektrum (Äthanol, HCl N/10)
Infl. um 220 m/u E ]°^ = 447
/ I CJIi
Max bei 253,5 m/U Έ Y^ = 470
Max bei 307 m/u E ]* =139
/ 1 cm
109842/1992
Z i rkulardiehro i smu s
294 -3,8
260-262 +7,7
222-220 +6,2
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
G; 14,15-Moxo-3a,16a(20)-E-homo-eburnan.
Man vermischt das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt mit 600 cnr 40$igem Formaldehyd, 300 cnr Wasser und 300 cnr Chlorwasserstoffsäure. Man erhitzt unter Stiekstoffatmosphäre unter Rühren während 20 Hinuten auf 750C und gießt dann die Lösung auf 2 kg Eis. Man neutralisiert durch langsame Zugabe von 300 g Matriumbicarbonat, gibt dann 500 cm Methylenchlorid und dann 100 g Natriumbicarbonat hinzu, rührt während 15 Minuten und extrahiert mit Methylenchlorid»
Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und zur !Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird über Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert.
Man erhält 30,8 g 14,15-Dioxo-3a,i6a(20)-E-homo-eburnan. Durch Elixieren mit Aceton erhält man anschließend 21,8 g des Ausgangsproduktes.
Das 14»15-Bioxo-3afi6a(20)-E-homo-eburnan weist die folgenden charakteristischen Daten auf:
Schmelzpunkt = 118°0·
109842/1992
IR-Spektrum
Anwesenheit von C=O
UV-Spektrum (Äthanol, HCl N/10)
Hax bei 244 m/U E 1cm = 4??
Max bei 262 m/u E 1^ = 324
/ 1 cm J
Max bei 293 - 294 nyu E ]£m = 163 Max bei 301 - 302 nyu E ^*m = 170
Zirkulardichroismus
Δε •302 + 1,5
Δε 278 -0,9 (
Δε 255 +2,9 (
/\£ 200-208 +4,1 (
:+ 20
;+ 10
:+ 30
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in 5er Literatur nicht beschrieben worden.
STUFE D: (+)-Vincamin
Bas in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt *irä in 100 cm Methanol in Suspension gebracht und die Mischung wird in eine Lösung von 15g Natrium in 2,5 Ltr. Methanol gegossen.
Dann rührt man während 1 Stunde bei etwa 250C unter einer Stickstoffatmo Sphäre.
Dann zersetzt man die überschüssigen Reagentien durch Zugabe von 37 cm5 Essigsäure, engt durch Destillation auf etwa 300 cm5 ein, kühlt auf 250C ab und läßt während 30 Minuten bei dieser Temperatur stehen.
109 842/199 2
Der gebildete Niederschlag wird filtriert, gewaschen und getrocknet und das erhaltene rohe Vincamin wird durch Bildung des Acetates und dann durch Zersetzung des Acetates mit Triäthylamin gereinigt.
Man erhält 22,8 g (+)-Vincamin. Schmelzpunkt (augenblicklich) = 2720C.
[a]^° = +41° (c = 1$ Pyridin).
Analyse: C21H26N2O3 = 354,44
C H N
ber.: 71,15 7,39 7,90 $> gef.: 70,9 7,1 7,9 #
XJV-Spektrum:
Max bei 220 m/u E ]J£m =893
Max bei 268 m/u E ]& = 242
/ I Olli
Diese Verbindung ist identisch mit dem aus Vinca Minor extrahiertem Vincamin. Das (+)-Vincamin kann auch in folgender Weise erhalten werden:
Man behandelt 14,15-Dioxo-3a,i6a(20)-E-homo-eburnan mit einer Mischung von Kaliumhydroxyd und 95$igem Äthylalkohol. Nach 7 Stunden am Rückfluß wird die Mischung zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure bei O0C neutralisiert. Man läßt mehrere Stunden stehen und trennt dann den Niederschlag von 14ß-Hydroxy-14a-carboxy-3a,i6cc(20)-eburnan oder Vincaminsäure durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Die Vincaminsäure wird dann mit Hilfe von Diazomethan verestert und man erhält (+)-Vincamin, das mit dem oben erhaltenen Produkt identisch ist.
2/199?
Beispiel 4
(-)-Vincamin
Ausgehend von 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1ß-äthyl~Iac— 'carbomethoxyätiiyl-12bß-indolo-(2, 3-a)-ch.inolizin (erhalten gemäß Herstellung III) und durch Anwendung des in den Stufen A-B-C-D des Beispiels 3 beschriebenen Verfahrens erhält man nacheinander:
14-Oxo-3ß-16ß(20)-E-homo-eburnan,
14-Oxo-15-hydroxyimino-3ß,16ß(20)-E-homo-eburnan, 14,15-Dioxo-3ß,i6ß(20)-E-homo-eburnan und (-)-Vincamin.
Soweit bekannt, sind die oben erwähnten Ε-Homo-eburnane in der Literatur nicht beschrieben.
109842/1992

Claims (10)

PATE H TA N SPRUCH E :
1. Verfahren zur Herstellung von pentacyclischen Verbindungen der allgemeinen IOrmel I
H3CO2C —
(D
dadurch gekennzeichnet, daß man die tetracyclische Verbindung der allgemeinen Formel II
H3CO2C
(II)
1098 42/19 92
mit einem basischen Mittel behandelt, so daß man die lactamverbindung der allgemeinen Formel III
(III)
erhält, auf die man ein ITitrosierungsmittel eimvirlten läßt, um die Hydroxyiminverbindung der allgemeinen Formel iv
(IV)
zu erhalten, man diese Verbindung mit einem Regenerierungsraittel zur Herstellung von Keton aus einem Oxim umsetzt, so daß man die Moxoverbindung der allgemeinen Formel Y
10984 2/ 1 S92
(ν)
erhält, die man mit einem Alkalimetallmethylat umsetzt.
2. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dioxoverbindung der allgemeinen Formel V mit einem sauren oder einem basischen Mittel, das Hydroxylionen liefert, behandelt, so daß man die saure Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI)
erhält, die man mit einem Mittel zur Bildung von Methylestern umsetzt«
1 ü ß κ->\ 1 i
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von dl-Vincamin oder von optisch aktivem Vincamin, dadurch gekennzeichnet, daß man raeemisches oder optisch aktives
äthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizin mit einem basischen Mittel umsetzt, um das entsprechende cis-14-Oxo-E-homo-eburnan zu erhalten, man auf diese letztere Verbindung ein ITi tr ο si erungsmittel einwirken läßt, um das entsprechende cis-14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan herzustellen, man diese Verbindung mit einem Eegenerierungsmittel für Ketone, ausgehend von Oximen, umsetzt, so daß man das entsprechende cis-14»15-Dioxo-E-homo-eburnan erhält, das man mit einem Alkalimetallmethylat reagieren läßt.
4. Verfahren gemäß Anspruch. 1 zur Herstellung von dl-Vincamin, dadurch gekennzeichnet, daß man raeemisches
äthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizin mit einem basischen Mittel umsetzt, um das entsprechende cis-14-Oxo-E-homo-eburnan zu erhalten, man die letztere Verbindung mit einem ITitrosierungsmittel umsetzt, um das entsprechende cis-14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan zu erhalten, man diese Verbindung mit einem Regenerierungsmittel für Ketone ausgehend von Oximen umsetzt, so daß man das entsprechende cis~14»15-Dioxo-E-homo-eburnan erhält, das man mit einem Alkalimetallmethylat umsetzt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von
(+)-Vincamin, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2,3,4,6,7,12, ^b-Octahydro-ia-äthyl-iß-earbomethoxyäthyl-^ba-indolo-(2,3-a)~chinolizin mit einem basischen Mittel umsetzt, so daß man 14-Oxo-3a,i6a(20)-E-homo-eburnan erhält, man diese letztere Verbindung mit einem Hitrosierungsmitbei umsetzt, um 14-0x0-15-hydroxyimino-3a,l6a(20)-E-hoino-eburnan zu erhalten, man diese Verbindung rnLfc einom RegeniJi'.u:u.'un^isiirit.bei
109842/1992
für ein Keton, ausgehend von einem Oxim, behandelt, go daß man 14?15-Bioxo-3cifi6ai(20)-E-homo-eburnan erhält, das man mit einem Alkalimetalle thy la t umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung von Hydroxyiminverbindungen der allgemeinen Formel IV"
(IV)
dadurch gekennzeichnet, daß man ein liitrosierungsmittel auf die Laetamverbindung der allgemeinen Formel III
(III)
einwirken läßt*
7. Verfahren zur Herstellung von pentacyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bioxoverbindung der allgemeinen Formel V
(V)
mit einem Alkalimetallmethylat behandelt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines
optisch aktiven Vineamins, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsprodukt ein optisch aktives eis-1, 2, ?>4t.Sf 7,12,12b-Octahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizin durch Verseifung von 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-4-oxo-indol-(2,3-a)~ chinolizin, Trennung der eis- und trans-IsojEsren von
indolo-(2,3-a)-chinolizin, Aufspaltung von cis-1,2,3,4»6,7, 12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-ch3nolisin mit Hilfe dner optisch aktiven Base in seine optischen Antipoden, Veresterung eines Enantiomere*! von cis-i^.^jö^^j^b-Octahydro-i-äthyl-i-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolisinn in ein Enantiomere;; von cis-1,2,3,4,6,7,12,^b-Octahydro-i-äthyl-i-carbonnt?iOxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolisint Urisetsmig ÜOT letzter«?« Verbindung mit Phosplicrpento.ßislfiü mir Uor-
ι r ■ ■
I 4«
BAD ORIGINAL
hydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-4-thioxo-indolo-(2,3-s·)-chinolizin-enantiomeren und Desulfurierung dieser Verbindung zu dem gewünschten eis-1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboiaethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizinenantiomeren, erhalten wird.
9. Die E-homo-Eburnane, ausgewählt aus der Gruppe, die gebildet wird durch 14-Oxo-E-homo-eburnan, 14-Oxo-15-hydroxyimino-E-hoEio-eburnan und 14,15-Dioxo-E-homo-eburnan.
10. E-honio-Eburnane gemäß Anspruch 9, bei denen die Verbindung der Ringe D und E cis-Struktur vorliegt, wobei diese Verbindungen optisch aktiv sind.
109842/ 1992
DE2115718A 1970-03-31 1971-03-31 Verfahren zur Herstellung von Vincamin und Isovincamin Expired DE2115718C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7011406A FR2081593A1 (en) 1970-03-31 1970-03-31 Vincamine process
FR7032889A FR2104959A2 (en) 1970-09-10 1970-09-10 Vincamine process

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2115718A1 true DE2115718A1 (de) 1971-10-14
DE2115718B2 DE2115718B2 (de) 1978-11-02
DE2115718C3 DE2115718C3 (de) 1979-07-19

Family

ID=26215644

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2167044A Expired DE2167044C2 (de) 1970-03-31 1971-03-31 E-homo-eburnanderivate
DE2115718A Expired DE2115718C3 (de) 1970-03-31 1971-03-31 Verfahren zur Herstellung von Vincamin und Isovincamin
DE19712167043 Ceased DE2167043A1 (de) 1970-03-31 1971-03-31 Verfahren zur herstellung von optisch aktivem cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro- 1-aethyl-1-carbomethoxyaethyl-indolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizin

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2167044A Expired DE2167044C2 (de) 1970-03-31 1971-03-31 E-homo-eburnanderivate

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19712167043 Ceased DE2167043A1 (de) 1970-03-31 1971-03-31 Verfahren zur herstellung von optisch aktivem cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro- 1-aethyl-1-carbomethoxyaethyl-indolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizin

Country Status (16)

Country Link
US (1) US3770724A (de)
JP (3) JPS5144960B1 (de)
AT (1) AT309699B (de)
BE (1) BE765006A (de)
CA (1) CA937570A (de)
CH (1) CH546777A (de)
DE (3) DE2167044C2 (de)
DK (1) DK149345C (de)
GB (3) GB1351262A (de)
HU (1) HU163769B (de)
IL (1) IL36474A (de)
IT (1) IT8048032A0 (de)
NL (1) NL158497B (de)
PL (1) PL83152B1 (de)
SE (2) SE390414B (de)
SU (1) SU505365A3 (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4849799A (de) * 1971-10-25 1973-07-13
US4316028A (en) * 1978-11-20 1982-02-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing eburnane derivatives
US4382936A (en) * 1978-11-20 1983-05-10 Sumitomo Chemical Company, Limited Cerebral vasodilator eburnane derivatives
DE3240448A1 (de) * 1981-11-03 1983-05-11 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., 1103 Budapest Verfahren zur herstellung von eburnamonin-derivaten

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2179620B1 (de) * 1972-04-14 1975-12-26 Roussel Uclaf
CH578001A5 (de) * 1972-04-14 1976-07-30 Sandoz Ag
US4033969A (en) * 1972-06-19 1977-07-05 Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) Vincamine derivatives
FR2259612B1 (de) * 1974-01-31 1977-09-09 Synthelabo
CH625239A5 (de) * 1974-08-09 1981-09-15 Buskine Sa
JPS536264U (de) * 1976-06-30 1978-01-20
HU174502B (hu) * 1976-12-30 1980-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh oktagidro-indolo/2,3-a/-khinolizina
US4315011A (en) * 1978-07-12 1982-02-09 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. 1-Alkyl-9-bromohexahydroindolo quinolizium salts and use thereof to increase blood flow
US4283401A (en) * 1978-07-12 1981-08-11 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt Process for the preparation of 11-bromo-vincaminic acid ester derivatives and their use in protecting animals against cerebral hypoxy
US4428877A (en) 1978-07-12 1984-01-31 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Cis-10-bromo-E-homoeburnanes
HU179292B (en) * 1978-12-01 1982-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing ester derivatives of apovincaminic acid
HU180928B (en) * 1979-08-06 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new brominated 15-hydroxy-e-homo-eburane derivatives
HU181496B (en) * 1979-08-13 1983-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 10-bromo-15-hydroxy-e-homo-eburnanes
JPS5689589U (de) * 1979-12-13 1981-07-17
JPS5693693U (de) * 1979-12-14 1981-07-25
HU185305B (en) * 1981-08-23 1985-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing vincine and apovincine
HU183234B (en) * 1980-10-17 1984-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan
HU186891B (en) * 1981-06-12 1985-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing esters of apovincaminic acid
HU182380B (en) * 1981-09-30 1983-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing esters of vincaminic acid
JPS59258U (ja) * 1982-06-24 1984-01-05 日本ピラ−工業株式会社 平板形電子管式表示装置
HU187139B (en) * 1982-06-30 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new eburnan derivatives
HU187140B (en) * 1982-06-30 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new aburnan-oxima ethers
HU187733B (en) * 1982-06-30 1986-02-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing apovincaminic acid derivatives
JPS59105767U (ja) * 1983-01-06 1984-07-16 日本ピラ−工業株式会社 平板形電子管式表示装置
JPS6032240A (ja) * 1983-07-30 1985-02-19 Sony Corp 螢光表示装置
ES2362998T3 (es) 2002-08-19 2011-07-18 Pfizer Inc. Terapia de combinación para enfermedades hiperproliferativas.
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
EP2986599A1 (de) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamid-derivate zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CA3125765A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
CN111205288B (zh) * 2020-02-19 2021-03-30 四川大学 一种(1S,12bS)内酰胺酯化合物的合成方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4849799A (de) * 1971-10-25 1973-07-13
JPS5112639B2 (de) * 1971-10-25 1976-04-21
US4316028A (en) * 1978-11-20 1982-02-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing eburnane derivatives
US4382936A (en) * 1978-11-20 1983-05-10 Sumitomo Chemical Company, Limited Cerebral vasodilator eburnane derivatives
DE3240448A1 (de) * 1981-11-03 1983-05-11 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., 1103 Budapest Verfahren zur herstellung von eburnamonin-derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
PL83152B1 (en) 1975-12-31
US3770724A (en) 1973-11-06
DK149345B (da) 1986-05-12
IL36474A (en) 1975-08-31
JPS5144960B1 (de) 1976-12-01
JPS5163198A (de) 1976-06-01
GB1351261A (en) 1974-04-24
DE2167043A1 (de) 1977-10-13
CA937570A (en) 1973-11-27
SE390414B (sv) 1976-12-20
SE386179B (sv) 1976-08-02
GB1351262A (en) 1974-04-24
DK149345C (da) 1986-10-13
JPS5337360B2 (de) 1978-10-07
DE2167044A1 (de) 1977-11-10
GB1351263A (en) 1974-04-24
BE765006A (fr) 1971-09-30
CH546777A (fr) 1974-03-15
SU505365A3 (ru) 1976-02-28
JPS5227160B2 (de) 1977-07-19
DE2167044C2 (de) 1983-07-14
HU163769B (de) 1973-10-27
NL7104275A (de) 1971-10-04
IL36474A0 (en) 1971-05-26
AT309699B (de) 1973-07-15
DE2115718B2 (de) 1978-11-02
NL158497B (nl) 1978-11-15
IT8048032A0 (it) 1980-02-28
DE2115718C3 (de) 1979-07-19
JPS5163197A (de) 1976-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2115718A1 (de) Verfahren zur Herstellung von penta cyclischen Alkaloiden
DE2827627A1 (de) Neue verbindungen mit einem cyclopropanring, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der herstellung von cyclopropan-derivaten mit einer dihalovinylkette
CH651563A5 (de) Hydroxyimino-oktahydro-indolo(2,3-a)chinolizin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung.
DE1938219A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 14-Hydroxy-normorphinonderivaten
DE1493323B2 (de) 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6methoxy- 3,4-dihydronaphthalin, dessen pharmakologisch geeignete salze und verfahren zur herstellung dieser verbindungen
DE825686C (de) Verfahren zur UEberfuehrung von í¸-20-Cyanpregnenen mit einer oder mehreren kerngebundenen Hydroxylgruppen in 17 alpha-Oxy-20-ketopregnane
DE2015800C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden sowie d 5 (10), 9 (U)-4-Oxasteroide als Zwischenprodukte
AT228193B (de) Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Verbindungen
AT346838B (de) Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven anthracyclinonen
DE954248C (de) Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Ketone
AT264725B (de) Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen
DE1443123C (de) Verfahren zur Herstellung von 13 Alkyl gona 1,3,5(10) tnenen
DE2166993A1 (de) Asymmetrische synthese polycyclischer organischer verbindungen
DE954875C (de) Verfahren zur Herstellung von 20-Ketopregnanen
DE883897C (de) Verfahren zur Herstellung von 17-(ª‡)-Oxy-20-ketopregnanen
DE3136987A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-keto-5-oxy-cyclopentenen
AT283364B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide
CH581625A5 (en) 2-dimethylallylbenzomorphans - analgesics
DE1022583B (de) Verfahren zur Herstellung von Desoxyvitamin A
CH322615A (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Keto-4-oxy-polyhydrophenanthrenen
CH513892A (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-1-(pyridyl)-tetrahydroisochinolinen
DE1094258B (de) Verfahren zur Herstellung von fluorierten 16-Methylsteroiden
CH364776A (de) Verfahren zur Herstellung von 16-20-Keto-steroiden
DE2162800A1 (de) Phenolische Verbindungen und deren Herstellung
DE1593385A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 18-Oxoverbindungen der 5alpha-oder 5ss-D-Homoandrostan bzw. 19-Nor-1,3,5(10)-pregnatrienreihe

Legal Events

Date Code Title Description
OI Miscellaneous see part 1
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
AH Division in

Ref country code: DE

Ref document number: 2167044

Format of ref document f/p: P