DE2167043A1

DE2167043A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktivem cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro- 1-aethyl-1-carbomethoxyaethyl-indolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizin

Info

Publication number: DE2167043A1
Application number: DE19712167043
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1970-03-31
Filing date: 1971-03-31
Publication date: 1977-10-13
Also published as: PL83152B1; US3770724A; DK149345B; IL36474A; JPS5144960B1; JPS5163198A; GB1351261A; CA937570A; SE390414B; SE386179B; GB1351262A; DE2115718A1; DK149345C; JPS5337360B2; DE2167044A1; GB1351263A; BE765006A; CH546777A; SU505365A3; JPS5227160B2

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmanr« - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klmgs3isen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

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21670A3

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ROüSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich

Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem

eis-1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-l-

carbomethoxyäthyl-indolo[2,3-a]chinolizin

[Ausscheidung aus Patent

(Patentanmeldung P 21 15 718.6-44)]

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem eis-1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-l-äthyl-l-carbomethoxyäthyl-indolo[2,3-a]chinolizin gemäß dem Patentanspruch.

Dieses cis-Indolo[2,3-a]chinolizin eignet sich zur vorteilhaften Herstellung von Vincamin, das ebenso wie Iso-Vincamin hinsichtlich seiner pharmakologischen Eigenschaften bekannt ist. Die Struktur dieser pentacyclisehen Alkaloide ergibt sich aus folgender Formel I:

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-I '

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H,C0₂C —1

OH

(D

Die Verbindung I, bei der die Verbindung der Ringe D und E in der eis-Konfiguration vorliegt, d.h.. bei der der "Wasserstoff in der 3-Stellung und der Äthy!rest in der 16-Stellung zueinander in cis-Stellung stellen, entspricht dem dl-Vincamin.

Die Verbindung I, bei der die Ringe D und E in transStellung stehen, entspricht dem dl-Isovincamin.

Man weiß, daß (+)-Vincamin aus mehreren Arten von Vinca,

und insbesondere aus Vinca-minor-L isoliert wurde und daß das dl-Vincamin in der Art Tabernaemontana rigida gefunden wurde.

•Es.ist weiter bekannt, daß das Vincamin aufgrund einer doppelten Wirkung sehr interessante therapeutische Eigenschaften besitzt. · · .

Es verbessert die SauerstoffVersorgung des Gehirngewebes, was dazu beiträgt, das Nervengewebe in guter'Punktion zu erhalten. Es besitzt ferner eine vasodilatorische V/irkung,

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insbesondere auf das Zerebralkapillarsystem, was es ermöglicht, einen normalen Blutdurchfluß aufrechtzuerhalten oder wiederherzustellen.

Das Vincamin findet Verwendung insbesondere bei zerebralen Gefäßschädigungen bei der Zerebrosklerose, bei Bewußtseinsverlusten aufgrund von Schädel'traumata oder bei akuten Zerebralinsuffizienzen.

Die vorliegende Erfindung hat insbesondere zum Ziel die Herstellung eines reinen Vincamins auf synthetischem Wege zu ermöglichen, das kein Ausgangsmaterial pflanzlichen Ursprungs mehr benötigt, dessen Beschaffung oft teuer und ungewiß ist.

Die dl-Vincarninsynthesen wurden bereits beschrieben. So erhielt z.B. KUEHNE durch Behandlung der tetracyclischen Verbindung der Pormel Ha

H₃CO₂C

(Ha)

mit p^-Nitrosodimethylanilin und Triphehylmethylnatrium und dann mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure eine Mischung von dl-Vincamin und dl-Epivincamin aus der das dl-Vincamin nur

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. mit einer geringen Ausbeute isoliert v/erden konnte (J.' Am. Chem. Soc. 86, 2946 (1964)). Ausserdem wurde kürzlich, die Umwandlung von dl-Homoeburnamonin in dl-Vincarain durch, ein 5-stufiges Verfahren beschrieben, wobei das Ausgang smat er ial seinerseits durch ein langwieriges Verfahren, ausgehend von Tryptamin und 2-Äthoxycarbonyl-2~äthylcyclopentanon zugänglich ist (K.H. GIBSOIT und CoI.Chem.Corara. (1969), 799 und 1490). - .

Diese Herstellungsverfahren v/eisen verschiedene Nacht eileauf und führen mit geringen Ausbeuten zu einer isomeren-4B-ischung.

Ausserdem ergibt sich aus der Veröffentlichung von K.H.G-IBSOH (Chem. Comm. 1969, Seite 1490) die Tatsache, daß es unmöglich ist, 14,15-Dioxo-E-homo-eburnan, ausgehend von Homoeburnamenin, zu erhalten, entweder weil sich das als Zwischenprodukt gebildete Ketol nicht oxydieren läßt oder daß das Ketol selbst bei oxydierenden Bedingungen reduziert wird. Diese Unmöglichkeit zu einem Ausmaß zusätzlicher Oxydation zu gelangen, zwang die Autoren einen Umweg einzuschlagen und bei einer v/eiteren Synthesestufe ein ganz besonderes Oxydationsmittel zu verwenden. Die Reinheit des unter diesen Bedingungen erhaltenen Vincamine muß erst noch gezeigt werden. .

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, genau die oben angegebenen Nachteile zu vermeiden.

Dieses Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man die tetracyclische Verbindung der allgemeinen Formel II . '

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r-

Io

(ID

mit einem basischen Mittel behandelt, um die Lactamverbindung der allgemeinen Formel III

(in)

zu erhalten, auf die man ein Hitrosierungsmittel einwirken läßt, um die Hydroxyiminverbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

HO

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zu erhalten, man diese Verbindung mit· einem Regenerierungsmittel zur Herstellung von einem Keton aus einem Oxim behandelt, um die Dioxo-verbinduns der allgemeinen Formel V

(V)

zu erhalten, die man der Einwirkung eines Alkalimetallraethylates unterwirft.

Durch dieses Verfahren erhält man somit ausgehend von der Verbindung der Formel Ha, bei der das Wasserstoffatom in der 12b-Stellung und die Äthylgruppe in der 1-Stellung in cis-Stellung stehen, das dl-Vincamin und ausgehend von der Verbindung Hb

(Hb)

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8 216 7 O Λ 3

bei der das Wasserstoffatom in der 12b-Stellung und die Ä'thylgruppe in der .1-Stellung in trans-Steilung stehen, das dl-Isovincamin.

In der vorliegenden Anmeldung v/erden die Indolo-(2,3-a·)-chinolizinderivate, deren Substituenten 12b-H und 1-Äthyl zueinander in cis-Stellung stehen, cis-Indolo-(2,3-a)-chinolizine genannt.

In analoger Weise werden die Indolo-(2,3-a)-chinolizinderivate, deren Substituenten 12b—H und 1-Äthyl zueinander in der trans-Stellung stehen, trans-Indolo-(2,3-a)-chinolizine genannt.

i
Die Eburnanderivate oder die E-IIomo-eburnanderivate, deren Ringe D und E in cis-Stellung stehen, werden eis-Eburnan oder cis-E-Homo-eburnan genannt.

In analoger V/eise werden die Eburnanderivate oder die E-Homo-eburnanderivate, deren Ringe D und E in transStellung stehen, trans-Eburnan oder trans-E-Homo-eburnan bezeichnet. .

Die Umwandlung der tetracyclischen Verbindung II in das Lactam III wird durch die Anwesenheit eines basischen Mittels, insbesondere einer starken Alkalibase bewirkt,. Diese kann z.B. ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetallamid oder ein Alkalimetallalkoholat sein. So verwendet man voruigsweise ein Alkalimetall-tert.-alkoholat, wie Natriumtert.-amylat, um die Verbindung Ha in das entsprechende Lactam, das 14-Oxo-E-homo-eburnan der Reihe D/E-cis zu überführen.

Die folgende Stufe die Umwandlung des Lactams III in das

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Hydroxyiminderivat IV ist einer der charakteristischen Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Es wurde gefunden, daß die Methylengruppe in α-Stellung zu der lactainearbonyigruppe nitrosiert werden kann. Dieses Ergebnis ist angesichts der sehr geringen Neigung der Lactame, in der Enolform vorzuliegen, überraschend. Dieses Ergebnis kann durch Einwirkung eines klassischen Hitrosierungsmittels erreicht werden, insbesonder-e durch Einwirkung eines Alkylnitrits (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen), wobei die Reaktion in Gegenwart eines basischen Kittels durchgeführt wird. Als Nitrit kann man n-Propylnitrit, ein Butylnitrit, wie tert.-Butylnitrit oder Isoamylnitrit verwenden. Als basisches Mittel verwendet man im allgemeinen eine starke Alkalibase, wie ein Alkalimetallhydrid oder Alkaliractalltert.-alkoholat, wie liatriumhydrid, Natrium-tert.-butylat oder Hatrium-tert.-amylat.- ...

Unter diesen Bedingungen erhält man in der D/E-cis-Reihe, ausgehend von H-Oxo-E-homo-eburnan, das 14-0xo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan.

Die Umwandlung des Hydroxyiminoderivates IV in die entsprechende Dioxoverbindung V wird durch klassische Verfahrensweise zur Wiederherstellung einer Eetonfunktion, ausgehend von einem Oxim, bewirkt. Um dieses zu tun bewirkt man eine Substitutionsreaktion, indem man die Verbindung IV mit einem Aldehyd oder Keton behandelt, wie z.B. mit Benzaldehyd, Formaldehyd, Brenztraubensäure, Glyoxylsäure oder Lävulinsäure, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure durchgeführt wird.

Das 14-Oxo-i5-hydroxyimino-E-homo-eburnan führt so zum 14»15-Dioxo-E-homo-eburnan.

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- φ-

Die Umwandlung der Dioxoverbindung V in das Endprodukt I kann in folgender Weise durchgeführt werden:

Es wurde gefunden, daß die Behandlung der Verbindung V mit einem Alkalimetallmethylat, wie Ifatriummethylat oder Kaliuramethylat zu einer Umwandlung des E-Homoringes in einen E-6-Ring führt, der in der 14-Stellung die gewünschten OH- und COpCH-z-ffruppen trägt, wobei die Stereochemie im Pail der Reihe D/E-cis die des natürlichen Vincamins und.im Pail da man in der Reihe D/E-trans arbeitet, der des Isovincamins entspricht. Die ausschließliche oder tiberwiegende Bildung eines einzigen Isomeren in dieser Stufe stellt einen großen Vorteil dar, durch den lange ■und arbeitsintensive Reinigungen vermieden werden können.

Es wurde.auch gefunden, daß man gemäß einer Abänderung des vorliegenden Verfahrens die Verbindung V mit einem sauren oder basischen Mittel, das zu Hydroxylionen OH ^ führt, wie mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Erdalkalimetallhydroxyd, wie Kaliumhydroxyd oder Bariumhydroxyd, behandeln kann., und man eine saure Verbindung der allgemeinen Formel VI

HO₂C -

(VI)

erhält, die anschließend nach bekannten Verfahrensv/eisen verestert v/erden kann, z.B. durch Einwirkung von Diazomethan, so

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-W-

daß man den Methylester I erhält.

Die Umwandlung der Verbindung Y in das Produkt I, die entweder direkt oder über die Zwischenverbindung Vl erfolgt, stellt auch eine der charakteristischen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens dar. Diese Ringverkleinerung eines 7-Ringes zu einem 6-Ring kann durch eine Spaltung der Lactambindung IJ-ß und durch Bildung einer neuen Bindung

O
zwischen dem Indolstickstoff und dem Kohlenotoff der Ketongruppe erfolgen oder durch eine Benzilsäureumlagerung. Es versteht sich jedoch, daß diese Überlegungen hinsichtlich des Mechanismus die vorliegende Erfindung nicht beschränken sollen. '

Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf optisch aktive Verbindungen ermöglicht es, optisch aktive Endprodukte, insbesondere (+)-Vincamin zu erhalten, das mit dem natürlich Produkt, das z.B. aus Vinca-minor-L isoliert wird, identisch ist. Dieses Verfahren ermöglicht es auch (-)-Vincamin den optischen Antipoden der oben genannten Verbindung herzustellen.

So gestattet die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf ein Enantiomeres des cis-1,2,3j4,6,7,12,12b-0ctahydro~ 1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizins (Ha) die Herstellung eines optisch aktiven Vincamins. Man erhält gemäß dem gewählten Enantiomeren entweder ausgehend von dem 12b~a-H-1a-Äthyl-enantiomeren das (+)-Vincamin oder ausgehend von dem 12b-ß-H-1ß-Äthyl-enantioroeren das (-)-Vincamin.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung eines optisch aktiven Vincamins, das'dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Enantiomeres des cis-1,2,3,4,6,7,-12,12b-0cta,hydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2, 3-a)-

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chinolizins mit einem basischen Mittel behandelt, so daß man das entsprechende cis-H-Oxo-E-homo-eburnan-enantiomere (Bindung der Ringe D/E -in cis-Stellung) erhält, man ,. auf die letztere Verbindung ein Nitrosierungsmittel einwirken läßt, so daß man das entsprechende cis-i^-Oxo-i^ imino-E-homo-eburnan-enantiomere erhält, man diese Verbindung mit einem Mittel zur Regenerierung von Ketonen ausgehend von Oxiraen behandelt, so daß man das entsprechende cis-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan-enantiomere erhält, das man mit einem Alkalimetallraethylat behandelt und man entsprechend dem gewählten Ausgangsenant'iomeren entweder ( + )-Vincamin oder (-)-Vincamin erhält.

Pas erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von (+)-Vincamin ist dadurch gekennzeichnet,' daß man 1,2,3,4,6,7,- ^,^b-Octahydro-ia-äthyl-iß-carbomethoxyäthyl-^ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin mit einem basischen Mittel behandelt, so daß man das 14-Oxo-3a,i6a(20)-E-homo-eburnan erhält, man die letztere Verbindung mit einem' ITitrosierungsmittel behandelt, um das 14-Oxo-15-hydroxyimino-3a, I6cc(2O)-E-homo-eburnan zu bilden, man diese Verbindung mit einem Mit-, -tel zur Regenerierung von einem Keton aus einem Oxim behandelt, so daß man das 14,15-Dioxo-3a, 16ci(20)-E-homoeburnan erhält, dass man mit einem Alkalimetallmethylat behandelt.

Das Verfahren v/ird in identischer V/eise zu der v/eiter oben angegebenen durchgeführt, was die Verwendung des basischen. Mittels, des Hitrosierungsmittels und des Ketonregenerierung'smittels, ausgehend von dem entsprechenden Oxim anbetrifft.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Abänderung des oben genannten Verfahrens,, bei dem die letztere Reaktion in zwei Stufen erfolgt.

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■ , 21670Α3

;Diese Abänderung ist dadurch gekennzeichnet, daß man eines der'Enantiomeren von cis-14i 15-Dioxo-E-homo-eburnan mit einem sauren oder einem basischen Mittel, das Hydroxylionen liefert, behandelt, um das entsprechende eis-14-Hydroxy-14-carboxy-eburnan-enantiomere zu erhalten, und man diese letztere Verbindung mit einem Reagens zur Bildung von Methylestern reagieren läßt, um ein optisch aktives Vincamin zu erhalten.

Insbesondere behandelt man, um gemäß dieser Abänderung das (+)-Vincamin zu erhalten, 14,15-DiOXO^a, 16ol( 20)-E-homoeburnan mit einem sauren oder basischen Mittel, das Hydro-•xylionen liefert, um die Vineaminsäure zu bilden und man cetzt die letztere Verbindung mit einem Reagens zur Bildung von Methylestern um.

In dieser Abänderung des Verfahrens ist das basische Mittel, das Hydroxylionen liefert, vorzugsweise ein Alkalimetallhydroxyd oder Erdalkalimetallhydroxyd, z.B. Kaliumhydroxyd oder Bariumhydroxyd. Die Umwandlung der erhaltenen Säure in den Methylester wird nach bekannten Verfahrensweisen, wie z.B. durch Einwirkung von Diazomethan, durchgeführt.

Die Enantiomeren des cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizins, die als Ausgangsprodukte bei dem oben genannten Verfahren verwendet werden, können wie folgt hergestellt werden:

Die eis- und trän s-Ep im ere. von 1,2, 3j4,6,7,12,12b-0etahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin werden durch Verseifung einer Mischung von 1,2,3,4,6,7,12,12b-Oetahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)~ chinolizin-epimeren erhalten und können durch physikali-

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sehe Verfahren, insbesondere durch, einfache fraktionierte Kristallisation getrennt werden.

Es ist möglich in dieser Stufe eine Aufspaltung des cis-Isomeren in die optischen Isomeren zu erreichen, indem man ein Salz mit einer optisch aktiven Base bildet, man die Diastereoisomerensalze durch übliche Verfahrensweisen, insbesondere durch fraktionierte Kristallisation trennt und man jeden der zwei optisch aktiven Antipoden von cis-1»2,3,416,7»12,12b-Octahydro-1-äthyl-1-carboxyäth.yl-4-oxo-ind.olo-(2, 3-a)-chinolizin durch Säure behandlung des entsprechenden Salzes isoliert.

Der Vergleich der Zirkulardichroismus-Kurven der zwei erhaltenen Enantiomeren mit den Zirkulardichroismus-Kurven von (+)-Vincamin natürlichen Ursprungs, ermöglicht es, in dieser Stufe das Enantiomere zu identifizieren, das die gleiche Konfiguration wie das (+)-Vincamin auf v/eist. Dieses Enantiomere (in Dimethylformamid linksdrehend) führt bei der V/eiterführung der Synthese zu (+)-Vincamin.

Da die absolute Konfiguration von (+)-Vincamin bekannt ist (vergl. K. Blaha und Coll., Chem. and Ind., 1965, Seite 1261) kann man schließen, daß dieses linksdrehende Isomere das .1|2,3i4,6,7,12,12b-0ctahydro-1<x-äthyl-1ß-carboxyäthyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin ist.

Das andere in Dimethylformamid rechtsdrehende Enantiomere ist das entsprechende 1ß-Äthyl-12bß-H-Derivat und führt im Verlauf der weiteren Synthese zu dem (-)-Vincamin.

Diese Abtrennung der eis- und trans-Isomeren und die optische Aufspaltung des cis-Isomeren in diesem frühen Synthesestadium ermöglichen es in vorteilhafter Weise optisch aktives Vincamin herzustellen. Dazu wandelt man das optisch

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aktive cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-0etahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo~(2,3-a)-chinolizin in analoger Weise zu dor von KUEHNE (loc.cit.) für die racemischen Produkte beschriebenen Methode in das optisch aktive cis-1,2,3,4,6, 7,12,^b-Octahydro-i-äthyl-i-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizin um. Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf diese letztere Verbindung führt zu optisch aktivem Vincamin,

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von (+)-Vincamin oder (-)-Vincamin gemäß dem .oben beschriebenen Verfahren oder der Abänderung, bei dem das Ausgangsprodukt durch Verseifen von 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahyäro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin, eine Abtrennung der eis- und trans-Isomeren von 1 ,2, 3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indoio-(2,3-a)-chinolizin, Aufspaltung des cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-. oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizins in seine optischen Antipoden mit Hilfe einer optisch aktiven Base, Veresterung eines Enantiomeren von cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin in ein Enantiomeres des cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin, Reaktion der letzteren Verbindung mit Phosphorpentasulfid, um das entsprechende Enantiomere von cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-4-thioxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin zu erhalten und Deeulfurierung dieser Verbindung zu einem Enantiomeren von cis-i^^^jö^j^^b-Octahydro-i-äthyl-i-carbomethoxyäthyl-indolo-(2, 3-3-)-chinolizin, erhalten wird.

Das als Ausgangsprodukt zur Herstellung von (+)-Vincamin verwendete 1,2,3,4,6,7,12, ^b-Octahydro-ict-äthyl-iß-carbomethoxyäthyl-12bci-indolo-(2, 3-a)-chinolizin erhält man durch Verseifung von 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octah.ydro-1-atb.yl-

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.1-carbomethoxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)~chinolizin, Abtrennung der eis- und trans-Isomeren von 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin, der Aufspaltung des cis-Isomeren in seine optischen Antipoden mit Hilfe einer optisch aktiven Base, Isolierung des 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1a-äthyl-1ßcarboxyäfchyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizinenantiomeren, Veresterung dieser Verbindung in das 1i2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1a-äthyl-1ß-carbomethoxyäthyl-4-oxo-12boc-indolo-(2,3-a)~chinolizin, Umsetzung dieser Verbindung mit Phosphorpentasulfid zur Bildung von 1*2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro- la-äthyl-1ß-carbomethoxyäthyl-4-thioxo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin und durch Behandlung dieser letzteren Verbindung mit einem Desulfurierungsmittel.

Das genannte Verfahren wird vorzugsweise in folgender Weise durchgeführt:

(a). Die Verseifung wird durch übliche Verfahrensweisen bewirkt durch Einwirkung eines Alkalimetallhydroxyds, z.B. mit liatriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.

(b) Die Abtrennung der eis- und trans-Epimeren erfolgt durch übliche physikalische Verfahrensweisen, z.B. durch einfache fraktionierte Kristallisation. Diese Trennung kann leicht für die durch die Verseifung erhaltene Alkalisalzmißchung vor der Freisetzung der Carboxylgruppe durch Behandlung mit einer Säure erfolgen.

Wenn z.B. als Verseifungsmittel Natriumhydroxyd verwendet wird, können die erhaltenen Epimerennatriumsalze durch Kristallisation eines der Epimeren in Äthanol oder einer Mischung

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von Äthanol und Wasser,wie 95$igem Äthanol,getrennt werden.

(c) Die optisch aktive Base ist z.B. 1-Ephedrin, d-Ephedrin, Chinin, (d)-a-Phenyläthylamin, Cinchonin, D(-)- oder L(+)-threo-1-p-Nitrophenyl-2-N,N-dimethylaminopropan-1,3-diol, L(+)-threo-1-p-iiitro-.phenylaminopropan-1,3-diol oder L(-)-threo-5-Amino-6-phenyl-1,3-dioxan.

(d) Die Veresterung der erhaltenen optisch aktiven Säure wird' durch Methanol in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure als Katalysator durchgeführt.

Diese Veresterung kann auch durch Diazomethan erfolgen.

(e) Die Desulfurierungsreaktion wird mit Hilfe von Raney-Nickel durchgeführt. '

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

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HERSTELLUIiG I:

äthylindolo-(2,3-a)~chinolisin

STUPE A: ^^^,^^,^,^byy

methoxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3--a)-chinolizin

Man bringt eine Mischung von 231,5 g Tryptamin, 371 g 4-lthyl-4-formylpimelinsäure-dimethylester, erhalten gemäß dem in J. Am. Chem. Soc. 86, (1964)_} 2946» beschriebe-

^ nen Verfahren und 1160 cm Benzol zum Rückfluß sieden, hält während 1 Stunde am Rückfluß, währenddem man das gebildete Wasser in Form eines Azeotropes abtrennt und destilliert die Lösung im Vakuum bei 50⁰C zur Trockene. Man nimmt den Rückstand in 463 cnr Essigsäure auf, erhitzt während 1 Stunde und 30 Minuten am Rückfluß und destilliert zur Trockene. Man gießt den Rückstand in eine Mischung aus 3000 cnr Eis und Wasser und 231 cnr Natronlauge, Extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, extrahiert die Waschmutter laugen mit Methylenchlorid, trocknet'die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtriert und engt im Vakuum zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand mit Äthylacetat

P auf, kühlt über Nacht, saugt ab, "wäscht mit gekühltem Äthylacetat und trocknet und erhält'366,2 g 1,2,3*4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin. P = 135 bis 140⁰C. Solvatation.: 5,3#e.

Man dampft die Äthylacetatmutterlaugen zur Trockene ein, nimmt den Rückstand mit 200 cm Essigsäure auf, erhitzt während 2 Stunden am Rückfluß, dampft zur Trockene ein und gießt den Rückstand in eine Mischung aus 2000 cnr Eis

•z

und V/asser und 50 cm Natronlauge. Man extrahiert mit

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■Methylenchlorid, wäsclit die organischen Phasen mit Wasser, •trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand mit Ithylacetat auf, kühlt während 4 Stunden, saugt ab, ^wäscht mit gekühltem Äthylacetat und trocknet und erhält eine zweite Charge von 85,4 g.

STUFEJB: 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctähydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizin.

Man bringt unter Rühren und unter Stickstoff 250 g 1 j 2,3,4,6,7,12,^b-Octahydro-i-äthyl-i-carbomethoxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin in 2500 cm Tetrahydrofuran in Suspension, gibt 172,5 g Phosphorpentasulfid hinzu und rührt während weiterer 4 Stunden bei 25 bis 27⁰C Dann filtriert man ab, spült den'Filter mit Tetrahydrofuran und erhält so die lösung A.

Man wäscht 1,2-50 kg Raney-Nickel mit Tetrahydrofuran durch Anteigen unter-Rühren an, um Wasser zu entfernen, läßt absitzen und trennt die überstehende Flüssigkeit ab. Zu der so hergestellten Suspension von Raney-Nickel gibt man unter Rühren und unter Stickstoff, indem -man die Temperatur bei 25°C hält, die oben beschriebene Tetrahydrofuran^sung A. Man läßt während 1 Stunde und 30 Minuten reagieren, dekantiert die Tetrahydrofuranphase ab, wäscht das Nickel mit Tetrahydrofuran, destilliert die vereinigten organischen Phasen im Vakuum und trocknet den .Rückstand bei 60⁰C. Man erhält so 181 g einer Mischung der zwei Isomeren. Man kristallisiert 176,5 g dieser Mischung aus. 3150 cnr siedendem Methanol um, filtriert, kühlt unter Rühren auf 20⁰C ab und läßt die Mischung 5 Stunden bei 20⁰C stehen. Man saugt ab und trocknet und erhält 68..g des trans-Derivates von 1,2,3,4,6,7,12,^b-Octahydro-i-äthyl-i-carbomethoxyäthyl-i"ndolo-(2,3-a)-chinolizin, das einen Schmelzpunkt von 149⁰C aufweist und'das bei der Herstellung von Iso-Vincamin verwendet wird.

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Man engt die Mutterlauge ein und kühlt auf 2O⁰C ab, läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur stehen, saugt ab, kristallisiert den Niederschlag in 600 cm siedendem Methanol um, kühlt auf Raumtemperatur ab, saugt ab und trocknet bei 40⁰C und man erhält 45,8 g des cis-Derivates von 1>2,3,4,6,7,12,^b-Octahydro-i-äthyl-i-carbomethoxyäthylindolo-(2,3-a)-chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 140⁰C, das zur Herstellung von Vincamin verwendet wird.

Zur Analyse kristallisiert man die zwei Produkte aus Cyclohexan um und desolvatisiert mit Hilfe von siedendem Wasser.

Das trans-Derivat des 1,2,3,4,6,7,12,^b-Octahydro-i-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-inäolo-(2,3-a)-chinolizins liegt vor in Form eines festen farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 149⁰C . ·

Analyse: C₂₁H₂₈O₂N₂ = 340,45

CHN

ber.:	74,	08	8,	28	8,	23
gef.:	73,	9	8,	3	8,	4

IR-Spektrum

Anwesenheit von C=O bei 1718 und 1740 cm"¹ und ITH (komplex) bei 3495, 3436 und 3355 cm"¹.

Das cis-Derivat des 1,2,3,4,6,7,12,^b-Octahydro-i-äthyl-icarbomethoxyäthyl-indol-(2,3-a)~chinolizins liegt ebenfalls in Form eines festen Produktes vor, das bei 14O⁰C schmilzt.

Analyse: C₂₁H₂₈O₂N₂ = 340,45

CHN

ber.:	74,	08	8,	28	8,	23
gef.:	74,	3	8,	4	8,	5

709841/0004

IR-Spektrum

Anwesenheit von C=O bei 1727 und 1736 cm und NH bei 3498 cm"¹.

HERSTELLUNG II;

1|2,3,4-,6,7,12,12b-Oc tahydr o- 1a-äthyl-1 ß-carbomethoxyäthyl-12bcc-indolo-(2,3-a)-chinolizin

STUFE Λ: 1,2,3,4,6,7,12,^-Octahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo~indolo-(2,3-a)-chinolizin.

Trennung der eis- und trans-Isomeren.

Man erhitzt unter Rühren eine Mischung von 700 g 1,2,3,4,6,7,12,^b-Octahydro-i-äthyl-i-carboraethcxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin (erhalten gemäß dem in der Stufe A der Herstellung I beschriebenen Verfahren), 158 g Natr-iumhydroxyd (Plätzchen) und 2,8 Ltr. 95$iges Äthanol während 1 Stunde zum Rückflußsieden. Man filtriert die siedende Suspension und wäscht den Niederschlag zweimal mit 350 cm 95?oigem siedendem Äthanol.

■Behandlung des Mitrates - Isolierung des cis-Isomeren; Man elerainiert das Lösungsmittel durch Destillation, gibt 2,8 Ltr. Wasser zu dem erhaltenen öligen Rückstand und destilliert etwa 300 cnr der Mischung, um das Äthanol, vollständig zu entfernen.

Die erhaltene Lösung wird auf 20⁰C abgekühlt, mit 1,975 Ltr. 2n Chlorwasserstoffsäure versetzt und während 2 Stunden bei etwa 20 bis 24°C gerührt.

Man trennt den Niederschlag durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Durch Uralcristallisation aus Methanol erhält man das cis-

709841/0004

1»2_I3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1-äthyl-.1-carboxyäthyi-4-oxoindolo-(2,3-a)-chinolizin mit einer Ausbeute von etwa 45$, d.h. 90$ bezogen auf das in dem Ausgangsprodukt enthaltene cis-Isomere. Schmelzpunkt = 264°C.

Analyse: C₂0^H24^N2°3 ^{= 54Ό},41

C H Ή

ber.: 70,56 7,10 8,23 $ gef.: 70,6 7,2 8,3 1>

Behandlung des Ui ederSchlages - Isolierung des trane-Isomeren: Der Niederschlag wird in Wasser aufgenommen und mit 1n Chlor-P vjasser stoff säure bis auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Man isoliert das trans-1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthy1-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin durch Filtration und TJmkri stall isation aus Methanol. Schmelzpunkt = 254⁰C.

Analyse: C₂0^H24^N2°3 ⁼ 340,41 ■

\ C H IT

ber.:	70,	56	7,	10	8,	23
gef.:	70,	6	7,	2	8,	4

SHUFE B: Trennung der optischen Isomeren von cis- \ i^^^jö^^j^b-Octahydro-i-äthyl-i

äthyl-4-oxo-indolo-(2,3-a)-chinolizin.

Man stellt eine Lösung her, die 263 g 1-Ephedrin in 1,45 Ltr, Dichloräthan enthält. Man gibt 525 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen cis-Isomeren und dann 380 cm Dichloräthan hinzu. Man bringt unter Rühren zum Rückfluß sieden, und destilliert etwa 380 cbt Dichloräthan ab. Man kühlt auf etwa 25⁰C ab, bringt durch Kratzen zum Auskristallisieren und läßt während 20 Stunden bei 20⁰C stehen.

Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt.

709841/0004

2167QA3

Behandlung des Niederschlages:

Der Niederschlag ist ein rechtsdrehendes Salz'[a]^ = +137° + 3° (c = 1$ Dimethylformamid), das durch Behandlung mit einer chlorwasserstoffhaltigen Lösung zu der entsprechenden rechtsdrehenden Säure führt; [o-]^⁰ = +235° + 3° (c = 1 $> Dimethylformamid); Schmelzpunkt etwa 293⁰C

Behandlung des Piltratest

Man gibt zu dem Filtrat 390 cm ^ einer wäßrigen Lösung, die 130 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält. Die Mischung wird während 2 1/2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt und der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und man erhält 157 g einer linksdrehenden Säure, die das (-)-cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-(2,3~a)-chinolizin ist. Schmelzpunkt etwa 293⁰C (Differential-Thermoanalyse). [a]^° =-235° (c = 1# Dimethylformamid).

Der Vergleich der Zirkulardichroismus-Kurven mit denen von · (+)-Vincamin (optisch aktives Vincamin natürlichen Ursprungs) läßt darauf schließen, daß dieses linksdrehende Isomere eine analoge Konfiguration zu der von (+)-Vincamin besitzt.

Das oben erhaltene linksdrehende Isomere ist daher das

oxo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin und das rechtsdrehende Isomere (W-q = +235°) ist daher das 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1ß-äthyl-1a-carboxyäthy1-4-0X0-12bß-indolo-(2,3-a)-chinolizin.

Die Mutterlaugen der Filtration des linksdrehenden Isomeren werden zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in Äthanol ■umkristallisiert; er besteht aus 159 g der racemisehen Ausgangssäure, die man erneut in ihre optischen Isomere aufspalten kann.

709841/0004

Das Drehvermögen des 1-Ephedrinsalzes von 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1a-äthyl-1ß-carboxyäthyl-4-oxo-1^ba-indolo-(2,3-a)-ehinolizin beträgt:
[a]p° = -154° (c = 15$ Dimethylformamid).

Y/enn man die Aufspaltung in die optischen Isomeren mit ' d-Ephedrin anstelle von 1-Ephedrin durchführt, ist das weniger lösliche Salz diesmal das Salz der linksdrehenden Säure, d.h. das d-Ephedrinsalz von 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1a-äthyl-1ß-carboxyäthyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-9-)-chinolizin mit folgendem Drehvermögen: j>]^° = -137° + 3° (c = Ifo Dimethylformamid).

P Die Behandlung dieses Salzes mit Hilfe einer chlorwasserst off halt igen lösung führt zu dem 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1a-äthyl-1ß-carboxyäthyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-a)-ehinolizin-, das identisch mit dem oben erhaltenen Produkt ist.

Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.

STUFE C: 1,2,3f4|6,7,12,12b-Ootahyaro-1a-ätliyl-1ß-carbomethoxyäthyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin.

Man gibt 32,4 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen w linksdrehenden Isomeren in 130 cnr Methanol, das 4g/ltr. Schwefelsäure enthält. Man bringt unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden zum Rückfluß sieden, kühlt dann auf 25⁰C ab und neutralisiert durch Zugabe von 1,2 cm Pyridin.

Man gibt dann langsam unter Rühren 1300 cm Wasser hinzu, trennt den Niederschlag durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.

Man erhält 33,35 g 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1a-äthyl-1ßcarbomethoxyäthyl-4-oxo-12ba-indolo-(2,3-a)-ehinolizin.

709841/OOOÄ

[α]|° = -205° + 3,5° (c = Ο,5$6 Äthanol), [α]^° = -212° + 1,5° (c = Υβ> Dimethylformamid) Schmelzpunkt = 152⁰C, dann 161°C (KOI¹LER).

Analyse: C₂₁H₂₆N₂O^ = 354,44

C HN

ber.: 71,17 7,39 '7,90 % gef.,1 71,1 7,4 7,9 #

Sov/eit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben worden.

STHPE" Dt 1,2,3,4,6,7_f12_f12b-0ctahydro-1a-äthyl-1ß-carbo-" methoxyäthyl-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin.

Man bringt 200 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes in 2 Ltr. Tetrahydrofuran in Suspensinn, gibt 138 g Phosphorpentasulfid hinzu und rührt .während 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre, indem man die Temperatur bei etwa 25°C hält.

Man filtriert ab und spült den Filter mit Tetrahydrofuran.

Das erhaltene Piltrat ist eine Lösung von 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-icc-äthyl-1 ß-carbomethoxyäthyl-4-thioxo-i 2baindolo-(2,3-a)-chinolizine

[a]^° = -204° (c = V/o Dimethylformamid).

Verseifungsindex = 157 mg KOH/g (Theorie: 151).

Schwefelgehal't = 8,75 °ß> (Theorie 8,65 ^cß>).

Dieses Produkt wird durch die Dünnschichtchromätographie durch einen Rf-Wert von 0,7 charakterisiert.

Soweit bekannt ist, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Das JPiltrat wird langsam unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre bei etwa 25⁰C zu 1 kg Raney-Nickel (das vorher mit Tetrahydrofuran gewaschen wurde) gegeben. Man läßt wäh-

709841/0004

rend 1 1/2 Stunden nach der Zugabe des Filtrates in Kontakt, scheidet dann das Nickel durch Filtration ab und dampft das Piltrat im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält 173 g 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1a-äthyl-1ß-carbomethoxyäthyl-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizin.

Dieses Produkt wird bei der DünnschichtChromatographie durch einen Rf-Wert von -^ 0,39 charakterisiert« -

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben.

HERSMPLLPNS III:

1»2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1ß-äthyl-1a-carbomethoxyäthyl-12bß~indolo-(2,3-a)-chinolizin

Ausgehend von 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahyäro-1ß-äthyl-1acarboxyäthy1-4-OXO-12bß-indolo-(2,3~a)-chinolizin (erhalten in der Stufe B der Herstellung II) durch Anwendung des in den Stufen C und D der Herstelluiig II beschriebenen Verfahrens erhält man nacheinander:

1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-iß-äthyl- la-carbomethoxyäthyl-4-oxo-12bß-indolo-(2,3-a)-chinolizin,

1,2,3,4,6,7,12,12b-0c tahydro-1 ß-äthyl-Id-car boia ethoxyäthyl-4-thioxo-12bß-indolo-(2,3-a)-chinolizin und

1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1ß-äthyl-la-carbomethoxyäthyl-12bß-indolo-(2,3-a)-chinolizin.

Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben worden.

709841/OOOA

Beispiel
dl-Vincamin

STUPE A: 14-Oxo-E-homo-eburnan dl-cis-Isomeres.

Man löst 10 g des cis-Deri-vates von 1,2, 3,4,6,7,12,.12b~Öctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthyl-indolo-(2,3-a)-chinolizin (erhalten gemäß dem in der Stufe B der Herstellung I ,beschriebenen Verfahrens) in 140 cm einer Toluollösung,von Natrium-tert.-amylat, die 1,45 g Natrium pro 100 cnr enthält, unter Rühren und unter Stickstoff, rührt während 10 Minuten bei 21 bis 22⁰C, gießt in eine Lösung von 10 g

•λ Ammoniumchlorid in 300 cm Wasser, extrahiert mit Toluol, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert sie zur Trockene. Man nimmt den Rückstand mit 30 cur Äther auf, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet ihn und erhält 6,43 g 14-0xo~E~homoeburnan dl-cis-Isomeres in Form eines festen farblosen Produktes, Schmelzpunkt = 164⁰C (Ausbeute: 71$).

Analyse: ^c ₂o^H24^ON2 ^β

CH N

ber.: 77,88 7,84 9,08 gef.: 77,7 7,8 9,0 jS

IR-Spektrum
Anwesenheit von C=O

TJV-S ρ ektrum Äthanol

Max bei 242 m/u E I^ = 538

/ 1cm

Max bei 268 - 269 m /u . E V⁰ - 351.

/ 1cm

lnf 1. um 273 *yu E ^_m = 337

Max bei 292 m/u E \'° = I63 / 1cm

Max bei 301 m/u E ^ = 153

709841/0004

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der !Literatur nicht beschrieben worden. . .

STUFE B: dl-H-Oxo-^-hydroximino-E-h.omo-eburnan-cis- ' · isomeres. · ■ ·

!fen vermischt 12,2 g dl-H-Oxo-E-homo-eburnan-cis-isomeres, 80,5 cm^ Toluol und 36,6 cm^ tert.-Butylnitrit, gibt 80,5 cm* einer Toluollösung von Matrium-tert.-amylät (mit einem Gehalt von 1,7 g natrium pro 100 cm ) hinzu, läßt während 1 Stunde unter Stickstoff bei 24 bis 26⁰C stehen, gibt

fc dann die .Reaktionsmischung in eine Lösung von 25 g W- χ

Ammoniumchlorid in 300 cm Wasser, extrahiert mit Toluol, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockene. Man .teigt den Rückstand mit Äther an, saugt ihn ab, wäscht mit Äther und trocknet ihn und erhält 7,8 g dl-14-0xo-15-hydroximino-E-homo-eburnan-cis-isomeres. Durch Eindampfen der Mutterlaugen und TJmkristallisation aus Äther erhält man eine zweite Charge von 0,375 g der Verbindung.

Diese Verbindung liegt vor in Form eines festen farblosen ■ Produktes mit einem Schmelzpunkt von 260⁰C.

Analyse: C₂₀H₂₃O₂IT₃ = 337,4

ber.:	71	,19	6,	87	12,	44
gef.:	71	,1	6,	8	12,	8

709841/0004

UV-Spektrum

1) Äthanol

Max bei 217 nyu . ^E icm ^{= 5O7}

Max bei 259 nyu " ^E icm ^{= 556}

Max bei 307 mm ^E lern ^{= 153}

2) Äthanol - HCl H/10

Max bei 216 nyu E ^ = 551

Infl. um 220 nyu ^E 1cm ^{= 5O9}

Max bei 254 m/U ^E 1cm ^{= 588}

Max bei 307 m/u E !j^_m =165

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht

beschrieben worden· '

STUPE C: dl-H»15-Dioxo-E-homo-eburnan-cis-isomeres

Man löst 6,78 g dl-H-Oxo-IS-hydroxyimino-E-homo-eburnancis-isomeres in 34 enr 40^igem Formaldehyd, 17 cnr V/asser und 17 cm Chlorwasserstoffsäure und erhitzt die Lösung während 15 Minuten auf 75°C, kühlt ab, macht durch Zugabe von Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert zur !Trockene. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie und Umkristallisation aus Äther und erhält 1,38 g dl-14,15-Dioxo-E-homo-eburnancis-isomeres in Form eines festen gelben Produktes mit einem Schmelzpunkt von 158⁰C.

709841/0004

Analyse: ^C20^H22°2^li2 ⁼	Äthanol	ayu ί m/u	322, ber gef	E	50	C 74,50 74,3	6 7	H ,87 ,1	2167043 8,69 °/o 8,5
UV-Spektrum	Infl. um 224 uyu		-	E E
Max bei 255 Max bei 305.		1cm	= 343			■
IR-Spektrum	1* 1cm 1* 1cm	= 459 = 123

Abwesenheit von OH

Anwesenheit von C=O bei 1728 und 1690 cm"¹

Soweit bekannt, ist die Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

STUFE D; dl-Vincamin

Man löst 0,25 g Natrium in 50 cm⁵ Methanol, bringt die lösung auf 25⁰C und gibt unter Stickstoff 0,50 g dl-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan-cis-isomeres hinzu und läßt während 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, neutralisiert dann durch Zugabe von 0,65 cm Essigsäure, destilliert das Methanol im Vakuum ab und nimmt den Rückstand mit Wasser auf. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 60⁰C und erhält 0,471 g dl-Vincamin in Form eines festen farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 265⁰C (Koffler Bank) und 239,5⁰C (Oifferentialthermoanalyse).

709841/0004

Analyse: C₂₁H₂₆O₃N₂ = 354,44

C H

ber.:	71	,15	7	,39	7	,90
gef.:	70	,9	7	,4 .	7	,9

MMR-Spektrum

Äthyltriplet bei 46,53 und 61 Hz ·

COOCH₃ bei 229,5 Hz

Angulares Proton bei 234 Hz

OH bei 275 Hz .

Aromaten bei 426, 429 und 449 Hz.

Das Massenspektrum als auch das IR-Spektrum sind konform mit denen von natürlichem Vincamin.

Beispiel
dl-Iso-vincamin

STUPE A: dl-14,0xo-E-homo-eburnan-trans-isomeres

Man bringt in 200 cnr Tetrahydrofuran 4,2 g 50$iges Natriumhydrid in Mineralöl in Suspension und rührt während 10 Minuten bei Raumtemperatur, dann gibt man 20 g des transDerivates von 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-1-äthyl-1-carbomethoxyäthylindolo-(2,3-a)-chinolizin, erhalten gemäß dem Verfahren, das in der Stufe B der Herstellung I beschrieben ist, und 400 cm Tetrahydrofuran hinzu und rührt während 15 Minuten bei 25⁰C und man erhält eine Lösung von 14-Oxo-E-homor-eburnan-trans-isomeres, das man bo wie es ist in der nächsten Stufe verwendet.

TJm das Produkt zu isolieren, g:83t man die oben erhaltene lösung in eine wäßrige 40 $oige Ammoniumchloridlösung,

709841/000*

verdampft das Tetrahydrofuran im Vakuum, extrahiert mit Methylenchiorid, trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat und destilliert zur Trockene. Man nimmt den Rückstand mit 50 cnr Methanol auf, verdampft zur Trockene, -te'igt den Rückstand mit 60 cm Methanol an, läßt während 2 Stunden stehen, saugt ab und trocknet bei 60⁰C. Man reinigt das Produkt durch Auflösen in Methylenchlorid und Ausfällen durch Zugabe von Methanol und erhält nach dem Trocknen bei 40⁰C 13»4 g dl-14-Oxo-E-homo-eburnan-trans-isomeres in Form eines farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 132⁰C. .

Analyse: C₂₀H₂₄ON₂ = 308,4 I

-CH. N

ber.: 77,88 7,84 9,08 <$> gef.: 77,6 7,8 9,1 #

UV-Spektrum -

1) Äthanol

Max bei 242 m/U

Max bei 267 m/U ' Infl. um 273 m/u Max bei 293 m/U Max bei 301 nyu

2) Äthanol HCl N/10 Max bei 240 - 241 nyu

Max bei 264 m /u Infl. um 269 - 270 nyu Max bei 290 m/U

Max bei 299 m/U

709841/OOCU

E	1cm	= 563
E	1$ 1cm	= 351
E	1cm	= 327
E	1$ 1cm	= 154
E	1cm	= 150
E	1cm	= 565
E	1cm	= 349
E	1$· 1cm	= 323
E	1cm	= 182
E	1cm	= 181.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

STUFE B: dl-H-Oxo-IS-hydroxiimino-E-horao-eburnan-trans-

isomeres _χ
Zu der in der
Stufe A erhaltenen Tetrahydrofuranlösung von dl-14-Oxo-E-homo-eburnan-trans-isomeres gibt man 60 cur tert.-Butylnitrit und läßt während 1 Stunde und 15 Minuten unter Stickstoff bei 25⁰C stehen. Man gießt die Reaktionsmischung in eine Lösung von 40 g Ammoniumchlorid in 1500 cnr Wasser, rührt während einigen Minuten und verdampft das Tetrahydrofuran im Vakuum. Man extrahiert mit Methylenchlorid,' wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockene» Dann nimmt

■x

man den Rückstand mit 50 cm Methanol auf, dampft zur Trockene ein, teigt den.Rückstand mit 100 cm^ Methanol an, läßt während 2 Tage im Eisschrank stehen, saugt ab, wäscht mit kaltem Methanol und trocknet, und man erhält 10,45 g des rohen Produktes, das man durch Umkristallisation aus Äthanol bei 24⁰C reinigt und man erhält dann nach dem Trocknen dl-H-Oxo-IS-hydroximino-E-homo-eburnantrans-isomeres mit einer Kristallisationsausbeute von 57$.

Die Verbindung liegt vor in Form eines festen gelben Produktes" mit einem Schmelzpunkt von 226⁰C.

Analyse: ^C2o^H23°2^N3 ⁼ 337,4

C HN

ber.:	71,	19	6	,87	12,	44
gef.:	70,	9	6	,8	12,	4

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

709841/0004

C; äl-14,15-2)ioxo-E-homo-eburnan-tran3-isomeres.

Man.erhitzt eine Mischung von 2 g dl-M-Oxo-IS-hydroximino- , E-homo-eburnan-trans-isomeres, 10 cm 5n Chlorwasserstoffsäure und 10 cm 4O5$igen Formaldehydes während 15 Minuten auf 85⁰C, gießt die Reaktionsmischung auf Eis, bringt den pH-VTert durch Zugabe von Ammoniak auf einen Wert von und extrahiert mit Methylenchlorid. Man filtriert, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein, dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit einer Mischung von Methylenchlorid/Aceton (iO/2) und dampft zur Trockene ein. Man erhält so 1,15 g dl-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan-trans-isomeres in Form eines festen gelben Produktes, das bei 143°C schmilzt.

TJV-Sp ektrum ·

1) Äthanol HCl B/10 ·

Infl. um 214 ra/u E Λ = 361 . . *

/ 1cm ·

Max bei 249 m /u Infl. um 263 nyu Max bei 289 m/u Max bei 302 m/u

2) Äthanol NaOH Ή/10 Max bei 229 m/u

Infl. um 277 mm Max bei 282 m/u Infl. um 290 m/u Max bei 335 nyu

709841/0004

E	1cm	= 354
E	1cra	= 266
E	1cm	= 125
E	1cm	= 124

E	lern	= 811
E	15$ 1cm	= 194
E	15$ 1cm	= 199
E	r/o 1cm	= 164
E	1cm	= 15

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nichf beschrieben worden; ■

I); dl-3-Iso-vincaminsäure.

Man erhitzt 1,1 g dl-14,15-Dioxo-E-horao-eburnan-trans-isomeres in 100 cnr 95$igem Alkohol und 1.0 g Kaliumhydroxyd in Plätzchenform unter Stickstoff während 8 Stunden am Rückfluß, dann dampft man im Vakuum zur Trockene ein, gibt

60 g Eis zum Rückstand, neutralisiert durch Zugabe von 12 cnr

Chlorwasserstoffsäure und 0,4 cm Essigsäure und läßt während 2 Stunden stehen. Man saugt ab, wäscht den Rückstand mit Wasser und trocknet im Trockenschrank bei 40⁰C und erhält 0,61 g dl-3-Iso-vincaminsäure in Form eines festen farblosen Produktes, das bei 247°C schmilzt.

IR-Spektrum (Nujöl)

OH/ftH-Absorption . _:

Säure-OH-Absorption

Anwesenheit von C=O bei 1630 cm

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden. -

STUFE E: dl-Iso-vincamin

Zu 2 cnr einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid gibt man 30 mg dl-3-Iso-vincaminsäure und läßt .während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen, zerstört den Diazomethanüberschuß durch Zugabe von Essigsäure, dampft im Vakuum zur Trockene ein und erhält dl-3-Iso-vincamin in Form eines festen farblosen Produktes.

709841/OOOA

IR-Spektrum

von
"¹

Anwesenheit von C=O bei 1730 und 1755 cm""¹ C=C bei 1638 cm
OH und

Das dl-Iso-vincamin kann auch in folgender Weise erhalten werden:

Man erhitzt unter Stickstoff während 15 Minuten 0,50 g dl-H-Oxo-^-hydroximino-E-homo-eburnan-trans-isomeres, 2|5 cnr 5n Chlorwasserstoff säure und 2,5 cm 40$igen lOrmaldehyd auf 85⁰C, kühlt ab, gibt Eis hinzu und bringt durch Zugabe von Ammoniak auf einen pH-Wert von 10; extrahiert mit Methylenchlorid, filtriert ab, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und destilliert zur Trockene. Man nimmt den Rückstand mit 25 cnr einer methanolischen Natriummethylatlösung, die 5 g Natrium pro 100 cm enthält, auf und läßt während 1 Stunde unter Stickstoff bei 25 bis 27⁰C stehen. Dann wird das überschüssige Natriummethylat.durch Zugabe von Essigsäure zerstört, die Reaktionsmischung abgesaugt und der Rückstand mit Wasser gewaschen und bei 80⁰C getrocknet. Man erhält 0,21 g dl-Iso- ' vincamin mit einem Schmelzpunkt von 229⁰C.

Analyse: C	21^H26°3^N2	= 354	,44	71, 70,	C	7, 7,	H	7 7	N
					15 5		39 2		,90 ,9
		ber.: gef.:
IR-Spektrum

OH-,,Carbonyl-, C=C-, tert.-Amin-Banden.

709841/0004

Beispiel
(+)-Vincamin

STUPE Λ: 14-Οχο-3α,i6a-(20)-E-homo-eburnan. Man gibt zu 173 g 1,2,3,^4,6,7,12,^b-Octahydro-ia-äthyl-ißcar'bomethoxyäthyl-12bd-indolo-(2,3-a)-chinolizin (erhalten gemäß dem in der Stufe D der Herstellung II beschriebenen Verfahren), 1025 cnr einer IJatrium-tert.-amylatlösung in Toluol, die 19 g Natrium pro Liter enthält. Man rührt die Lösung während 15 Minuten unter Stickstoffatmosphäre bei 24 bis 25⁰C und gießt dann die Lösung in 1 Ltr. V/asser, der 200 g Ammoniumchlorid enthält. Dann trennt man die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Magnesiumstulfat und destilliert sie im Vakuum zur Trockene.

Der Rückstand wird aus Äthyläther umkristallisiert und man erhält 89,4 g optisch aktives E-homo-Eburnamonin, das dem Isomeren 14-Oxo-3a» i6oL-(20)-E-homo-eburnan entspricht.

Die Mutterlaugen werden zur Trockene eingedampft, und werden nochmals- mit Uatrium-tert.araylat behandelt. Man erhalt so eine zweite Charge (23,25 g) von 14-0xo-3a» i6a-(20).-E-homoeburnan, das mit dem Produkt der ersten Charge identisch ist. Schmelzpunkt = 151⁰C. ·

l>]^⁰ = +17,-5° + 1° (c = 1$ Dimethylformamid).

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden. .

709841/0004

B: 14-Oxo-15-hydroxyajnino-3d» Ι6α( 20)-E-homo-eburnan.

Man vermischt 110 g 14-0x0-30-, 16α(20)-E-homo-eburnan, 660 cm^ Toluol und 440 cm^ tert.Butylnitrit. Man gibt zu der erhaltenen Suspension 670 cur einer Natrium-tert.-amylatlösung in Toluol, die 19 g Natrium pro Liter enthält und läßt während 1 Stunde bei 21 bis 22⁰C stehen, gießt dann die Mischung in 5,5 Ltr. Wasser, die 138 g Ammonium-' chlorid enthalten und rührt während 15 Minuten. Darin trennt man die Toluolphase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Magnesiumsulfat * und destilliert im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält 14-Oxo-i5-hydroxyimino-3a»I6a(20)-E-homo-eburnan.

Das Produkt v/eist bei der Dünnschichtchromatographie einen charakteristischen Rf-Wert von 0,22 auf.

Schichtmaterial Kieselgel P: 254

Eluierungsmittel: Methylenchlorid/Aceton (5/1) '

gereiuigoe jrruuuis-ui L^-J-n ⁼ +32 (c == 1 # Dimethylformamid).

Optischer Drehwert für das gereinigte Produkt: [^a]^ = +55

IR-Spektrum ^v
Anwesenheit von C=O
Anwesenheit von OH
Anwesenheit von aromatischem C=C.

UV-Spektrum (Äthanol, HCl N/10)

Infl. um 220 mm ' E V" = 447 / 1 cm .

Max bei 253,5 m/u E U^ = 470

/ 1cm

Max bei 307 myu E J^ = 139

/ 1cm

709841/0004

Zirkulardichroismus

^C 294 -3,8
260-262 +7,7
222-220 +6,2

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

i ^

STUPE C; 14,15-Dioxo-3a,i6a(20)-E-homo-eburnan.

Man vermischt das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt mit 600 cnr 40#igem Pormaldehyd, 300 cm-⁵ Wasser und ■2

300 cur Chlorwasserstoffsäure. Man erhitzt unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren während 20 Minuten auf 75⁰C und gießt dann die Lösung auf 2 kg Eis. Man neutralisiert durch langsame Zugabe von 300 g Natriumbicarbonat, gibt dann

•z

500 cnr Methylenchlorid und dann 100 g Natriumbicarbonat hinzu, rührt während 15 Minuten und extrahiert mit Methylenchlorid. . ,

Die organischen Phasen werden mit Tjfass.er gewaschen und zur Trockene·eingedampft.

Der Rückstand wird über Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert.

Man erhält 30,8 g 14,15-Dioxo-3a,i6a(20)-E-homo-eburnan. Durch Eluieren mit Aceton erhält man anschließend 21,8 g des Ausgangsproduktes. . ·

Das 14,15-Dioxo-3a,16a(20)-E-homo-eburnan weist die folgenden charakteristischen Daten auf:
Schmelzpunkt = 118⁰C.

709841/000*

E	■ /" 1cm	= 477
E	1* 1cm	= 324
E	1* 1cm	= 163
E	1* 1cm	= 170

IE-Spektrum ■

Anwesenheit von C=O

UV-Spektrum (Äthanol, HCl N/10)
Max bei 244 m/U
Max bei 262 m/U

Max bei 293 - 294 nyu
Max bei 301 - 302 m/u

Zirkulardichroismus

A^ 302 1+1,5

A5 278 . |-0,9 (+ 20 io)

255 +2,9 (+ 10 $>) .

200-208 +4,1" (+ 30 ^)

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

STUFE D; (+)-Vincamin

^ ' Das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt wird in

W "3

100 cur Methanol in Suspension gebracht und die Mischung wird in eine Lösung von 15 g Natrium in 2,5 Ltr^:. Methanol gegossen.

Bann rührt man während 1 Stunde bei etwa 25⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre.

Dann zersetzt man die überschüssigen Eeagentien durch Zugabe von 37 cnr Essigsäure, engt durch Destillation auf etwa 300 cm³ ein, kühlt auf 25⁰C ab und läßt während 30 Minuten bei dieser Temperatur stehen.

Der gebildete Niederschlag wird filtriert, .gewaschen und getrocknet und das erhaltene rohe Vincamin wird durch Bildung des Acetates und dann durch Zersetzung des Acetates mit Triäthylamin gereinigt.

Man erhält 22,8 g (+)-Vinbamin. Schmelzpunkt (augenblicklich) = 272⁰C.
[α]²⁰ = +41° (c = i?S Pyridin).

Analyse: C₂1^H26^N2°3 ⁼

CH

ber.:	71,	15	7,	39	7	,90
gef.:	70,	9	7,	1	7	,9

UV-Spektrum; ■ ■ " ■ . ·

Max bei 220 nyu \E ^_n, = 893

Max bei 268 m/U . ^E -jcm ^{= 242}

Diese Verbindung ist identisch mit dem aus Vinca Minor extrahiertem Vincamin. Das (+)-Vincamin kann auch in. folgender Weise erhalten werden:

Man behandelt H,15-Dioxo-3a,i6a(20)-E-homo-eburnan mit einer Mischung von Kaliumhydroxyd und 95$igem Äthylalkohol, Nach 7 Stunden am Rückfluß wird die Mischung zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure bei O⁰C neutralisiert. Man läßt mehrere Stunden stehen und trennt dann den Niederschlag von 14ß-Hydroxy-14ci-carboxy-3o[, i6d(20)-eburnan oder Vincaminsäure durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Die Vincaminsäure wird dann mit Hilfe von Diazomethan verestert und man erhält (+)-Vincamin, das mit dem oben erhaltenen Produkt identisch ist.

709841/0004

'■ - 44 -

B e i s- ρ i .e 1 4
(-)-Vincamin

Ausgehend von 1,2, 3,4,6,7,12', 12b-0ctahydrο- 1ß-äthyl- 1occarboiaethoxyäthyl-12bß-indolo-(2,3-a)-chinolizin (erhalten gemäß Herstellung III) und durch Anwendung des in den Stufen A-B-C-O des Beispiels 3 beschriebenen Verfahrens erhält man nacheinander:
14-Oxo-3ß-16ß(20)-E-homo-eburnan,

14-Oxo-15-hydroxyimino-3ß,i6ß(20)-E-hoino-eburnan, '. 14,15-Bioxo-3ß,i6ß(20)-E-hoao-eburnan und (-)-Vincamin.

Soweit bekannt, sind die oben erwähnten E-Homo-eburnane in der Literatur nicht beschrieben.

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Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem ; cis-1,2, 3,4,6,7,12, ^b-Octahydro-l-äthyl-l-carbomethoxyindolo[2,3-a]chinolizin, dadurch gekenn zeichnet , daß man eine Verseifung von 1,2,3,4,6,7,12, ^b-Octahydro-l-äthyl-l-carbomethoxyäthyl-^- oxo-indolo[2,3-a]chinolizin, Trennung der eis- und trans-Isomeren von l,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-l-äthyl-l-carboxyäthyl-4-oxo-indolo-[2,3-a]chinolizin, Aufspaltung von cis-1,2,3,4,6,7,12, ^b-Octahydro-l-äthyl-l-carboxyäthyl-4~oxo-indolo[2,3-a]chinolizin mit Hilfe einer optisch aktiven Base in seine optischen Antipoden, Veresterung eines Enantiomeren von cis-l,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-l-äthyll-carboxyäthyl-4-oxo—indolo[2,3-a]chinolizin in ein Enantiomeres von cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-l-äthyl-l~carbomethoxyäthyl-4-oxo-indolo[2,3-a]chinolizin, Umsetzung der letzteren Verbindung mit Phosphorpentasulfid zur Herstellung des entsprechenden cis-1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydrol-äthyl-l-carbomethoxyäthyl-4-thioxo-indolo[2,3-a]chinolizin-Enantiomeren und Desulfurierung dieser Verbindung zu dem gewünschten ei s-1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-1-äthy1-1-carbomethoxyäthyl-indolo[2,3-a]chinolizin-Enantiomeren durchführt.

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