DE1806410A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Steroiden

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DE1806410A1 DE19681806410 DE1806410A DE1806410A1 DE 1806410 A1 DE1806410 A1 DE 1806410A1 DE 19681806410 DE19681806410 DE 19681806410 DE 1806410 A DE1806410 A DE 1806410A DE 1806410 A1 DE1806410 A1 DE 1806410A1
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Description

Dr. ing. a. v-jn *er Waiffc " .
RAW 4104/55-31
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von Steroiden
Grn/26-9.68
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ^/S-Aethyl-iyex-äthinyl-lT-hydroxy-gon^-en-^-on, sowie neue Zwischenprodukte für dessen Herstellung.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist% dadurch gekennzeich- ( net, dass man ein 13/5-Aethyl-gon-4-ene-3,17-dion bei niedrigen Temperaturen in Gegenwart von flüssigem Ammoniak mit einem Aükaliacetylid oder Acetylenmagnesiumhalid behandelt. Beispiele von Alkaliacetyliden sind Lithiumacetylid, Kaliumacetylid und Natriumacetylid. Die Reaktion wird in Gegenwart von flüssigem Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittelsystem wie z.B. Benzol oder Toluol durchgeführt. Zweckmässig arbeitet man bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, obwohl Temperaturen zwischen
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-6O bis -30 auch geeignet sind. Beispiele von anderen geeigneten Reagenzien zur Acetylenanlagerung sind ein Lithiumacetylid-Aethylendiaminkomplex in Dimethylformamid und Grignardanaloga , wie Mono-und Bis-Acetylenmagnesiumhalide. Die Acetylenanlagerung, die bei 13-Methyl-substituierten Steroiden bekannt ist, kann überraschenderweise auch mit dem sperrigeren 13-Aethyl-substituierten Steroid ungeachtet der erhöhten sterischen Hinderung durchgeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein optisch aktives 13|3Aethyl-gon-H-ene-3,17-dion selektiv alkinyllert, wobei das entsprechende optisch aktive 13ß-Aethyl-17<*-äthinyl-17-hydroxy-gon-4-en-3-one erhalten wird. Das (+)-Enantiomere stellt ein besonders bevorzugtes Verfahrensprodukt dar.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 13ß-Aethyl-gon-4-ene-3,17-dion, welches dadurch ™ gekennzeichnet ist, dass man ein 10(3- Oxo-butyl)-l8-methyl-19-nor-desA-androstan-5>17-dion cyclisiert. Diese Cyclisation kann durch Behandlung des 10(3-CXo-butyl)-l8-methyl-19-nor-desA-.androstan-5,17-dions mit Säure oder Base bewerkstelligt werden. Bei dieser Reaktion wird das Reaktionswassa? zweckmassigerweise entfernt,z.B. durch Azeotropdestillation in Gegenwart einer starken und zur Phasentrennung befähigten Säure,z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Kaliumhydrogensulfat. Andererseits kann auch eine basenkatalysierte Wasserabspaltung durchgeführt werden,
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z.B. durch Erhitzen des 10(3-Oxo-butyl)-l8-methyl-19-nor-desA-androstan—^17-dions in Gegenwart von methanolisGhem Natriumhydroxid oder Kalium tert.Butylat in tert.Butanol bei etwa 50
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemasse Verfahren. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Verbindungen mit AsymmetrieZentren sind Razemate sofern nicht anders angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 5OO mg 13^-Aethyl-gon-4-ene-3,17-dion in 10 ml eines 1:1 Gemisches von Benzol/Aether^wird zu einer Lösung von 50 ml flüssigem Ammoniak, das 0,1 ml Aceton und 0,5 g Kaliumacetylid enthält, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden beim Siedepunkt des Ammoniaks gerührt, danach wird das Ammoniak bei Zimmertemperatur abgedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und das Lösungsmittel unter ver- ( mindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird an 50 δ Silikagel chromatographiert. Elution mit Benzol/Aethylacetat liefert 13/3-Aethyl-rfa -äthinyl-lY-hydroxy-gon-ty -en-3-on.
Beispiel 2
100 g 10(3-0xo-butyl)-l8-methyl~9-nor-desA-androstan-5,17-dion werden in 5 ml Toluol gelöst. Der Lösung werden
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10 mg p-Toluolsulfonaäure zugesetzt, worauf das Gemisch 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Benzol verdünnt, mit wässriger Natriumcarbonatlosung säurefrei gewaschen und unter vermindertem Druck zum Trocknen eingeengt. Der Rückstand wird an 10 g Silikagel chromatographiert. Man erhält 13ß-Aethyl-gon-4-ene-3,17-dion, Schmelzpunkt I56-I580, (aus Hexan/Aether).
Beispiel 3
100 mg 10(3-Oxo-butyl)-l8-methyl-19-nor-desA-androstan-5,17-dion werden in 5 ml iertlärbutylalkohol gelöst. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 20 mg gepulvertem Natriumhydroxid in 5 ml Tertiärbutylalkohol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 55° unter Stickstoff 90 Minuten gerührt, danach mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Das Rohprodukt wird an Silikagel chromatographiert. Man erhält 13^-Aethyl-gon~4-ene-· 3,17-dion vom Schmelzpunkt 156-I580 (aus Hexan/Aether).
Das 10(3-oxo-butyl)-l8-methyl-^-nor-desA-androstan-5,17-dion kann wie folgt hergestellt werden:
71*5 S 5-Chlor-2-pentanon werden in 250 ml Aether gelöst und sodann im Verlauf von 50 Minuten bei -40° zu einer Aufschlämmung Von 12 g Lithiumaluminiumhydrid in Aether gegeben. 'Das Reaktionsgemisch wird eine weitere halbe Stunde bei -30
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gerührt, und dann mit 115 ml gesättigter, wässriger NatriumsuLfatlösung versetzt. Die Peststoffe werden abfiltriert und mit Aether gewaschen Nach Entfernung des Aethers erhält man 5-Chlor-2-pentanol.
238 g 5-Chlor-2-pentanol werden in 500 ml Methylenchlorid gelöst und darauf zu einer Mischung von 24 ml konzentrierter Schwefelsäure in 500 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Zusatz von 1 Liter flüssigem Isobutylen wird das Gemisch bei Raumtemperatur 20 Stunden stehen gelassen, die organische Phase wird mit Kochsalzlösung, wässriger Natriumbicarbonatlosung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel erhält man 5-Chlor-2-tertiärbutoxy-pentan.
10 g Magnesium werden mit einem Jodkristall aktiviert, und sodann mit 20 ml Tetrahydrofuran übergössen. Man setzt dann 5 Tropfen Dibromäthan zu und rührt das Gemisch unter Rückflusssieden während I5 Minuten. Sodann werden von einer Lösung*die 63*5 g 5-Chlor-2-tertiärbutoxy-pentan in 25O ml Aether enthält, 20 ml dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nachdem die Reaktion in Gang gekommen ist ( was 15 Minuten bis 24 Stunden dauern kann) warden die restlichen 230 ml im Verlauf von 1 Stunde zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann noch eine weitere Stunde zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert. Die so erhaltene
' Grignardlösung wird bei -25 zu einer Lösung von 39 S frischdestilliertem Glutaraldehyd in 400 ml Tetrahydrofuran gegeben.
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Man rührt weitere 15 Minuten bei -25° und hält dann das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Ö°. Nach Zusatz von 65O ml 2O#iger wässriger Ammoniumchloridlösung wird das pH der Lösung durch Zusatz von 100 ml I normaler Salzsäure auf 4 eingestellt. Extraktion mit Aether liefert 9I g 6-[4-Tertiärbutoxy-pentyl]-2-tetrahydropyranol als öliges Rohprodukt. Das Rohprodukt wird zwecks Reinigung mit 65O ml einer 20$igen Natriumsulfitlösung gerührt, wobei das pH der Lösung durch Zusatz von Eisessig auf 6,5 eingestellt wird. Danach wird das pH durch Zusatz von
20%igejr Natriumhydroxidlösung auf 7*5 gebracht. Man rührt eine weitere Stunde bei 40° und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Aether. Die wässrige Schicht wird auf pH 12,5 durch Zusatz von 20$iger Natronlauge gestellt und erneut mit Aether extrahiert. Abdampfen des Aethers liefert das reine Hemiacetal, 6-[4-Tertiärbutoxy-pentyl]-2-tetrahydropyranol ,in flüssiger Form.
4,6 g 6-[4-Tertiärbutoxy-pentyl]-2-tetrahydropyranol werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und sodann langsam im Verlauf von 20 Minuten zu einer Lösung von 3 ml Viny!magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran bei 0 gegeben. Man rührt eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur, setzt 200 ml Aether und anschliessend 100 ml einer 20$igen wässrigen Ammoniumchloridlösung zu. Extraktion mit Aether liefert ein&iwachsartigen Feststoff, 3,7-Dlhydroxy-ll-tertiärbutoxy-dodec-l-en .
4l,3 g 3,7-Dihydroxy-ll-tertiärbutoxy-dodec-l-en werden . 909825/1513
in Benzol gelöst und zu einer Aufschlämmung von 320 g aktiviertem , Mangandioxid inl6OO ml 9enzol, das 120 ml Diäthylamin enthält, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum liefert ein hellbraunes OeI. Das OeI wird in Aether gelöst, und die ätherische Lösung mit wässriger IN Salzsäure extrahiert. Der saurfc.Extrakt wird mit Natriumhydroxid versetzt. Danach mit Aether extrahiert. Abdampfen der Lösungsmittel liefert 2-(2'-Mäthylaminoäfchyl)-6-(4-tert.butoxy-pentyl)-2-tetrahydro- } pyranol. '
/ J
Zu einer Lösung von 22 g 2-Aethyl~cyclopentan-l,3-dion in einer Lösung von 440 ml Xylol, dasjT 220 ml Essigsäure enthält, verden unter Rückflussiedett 42,2 g 2-(2l-Diathylamlnoäthyl)-6-(4-tertiärbutoxy-pentyl)-2-tetrahydropyranol gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, darauf auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser säurefrei gewaschen. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, wobei rohes 3-(1I-Tertiärbutoxy-pentyl )-6aat-äthyl-2,3,5,6,6a, 8-hexahydrocyelopenta [f][l] benzopyran-7(lH)~on als hellrotes OeI zurückbleibt. Durch Chromatographie an 1,2 kg Aluminiuoxid (Aktivität III, neutral) werden 38,8 g reines Material erhalten.
Eine Lösung von 8,6 g 3-(4-Tertiärbutoxy-pentyl)-6a*l·· äthy1-2,3,5,6,6a,8-hexahydrocyclopenta Cf][I] benzopyran-7(lH)-on in 80 ml Aether wird bei -10° zu einer Aufschlämmung von
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4 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Aether gegeben. Man rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und setzt dann 20 ml gesättigte Natriumsulfatlösung zu. Die Peststoffe werden abfiltriert und rn<t 150 ml Aether gewaschen. Nach Abdampfen der Lösungsmittel erhält man 3-(4-Tertiärbutoxy-pentyl}-6a/?*-äthyl-2,3,5,6,6a, 8-hexahydrocyclopenta [f][l] benzopyran-7(IH)-Ol, das* nach Kristallisation aus Hexan bei 71-74° schmilzt.
Eine Lösung von 5,3 g 3-(4-Tertiärbutoxy-pentyl)-6aßäthyl-2,3,5,6,6a,8-hexahydrocyclopenta [f3[1] benzopyran-7(IH)-ol in 100 ml Toluol wird in Gegenwart von 1,5 g Palladium-Kohlekatalysator bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Dies ist nach der Aufnahme von 1,05 Mol Wasserstoff der Fall. Die Feststoffe werden abfiltriert und Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei öliges 6a,9a-trans-3-(4~tertiärbutoxy-pentyl)-6a/3-äthyl-2,3*5»6, 6a,8/9,9a-octahydrocyclopenta [f][l] benzopyran-7(IH)-öl erhalten wird. Das Pr'odukt ist dünnschichtchromatograpisch rein.
35»9 g 6a,9a-Träns-3-(4-tertiärbutoxy-pentyl)-6a^-äthyl-2,3>5>6,6a,8,9,9a-oetahydrocyclopenta [f][1] benzopyran-7(IH)-Ol in 700 ml Aceton wird mit 200 ml 3 normaler Schwefelsäure versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird dann mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Aether extrahiert. Verdampfung des Lösungsmittels liefert ein Gemisch von 6a,9a-Trans-3-(4-tertiärbutoxy-pentyl)-6aj3-äthyl-perhydrocyclopenta
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benzopyran-4a,7-diol und 3a,7a-Trans-4-(7l-tertiär-
butoxy-3f -hydroxy-oc tyl )-7ao<r-äthyl-perhydroindan-l, 5-äion.
lh
4,65 g dieses Gemisches werden/200 ml Aceton gelöst und mit 10 ml Chromsäurelösung (Jones"'Reagenz) 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch/dann mit Kochsalzlösung verdünnt und in Aether aufgenommen. Entfernung des Lösungsmittel im Vakuum liefert 3a,7a-Trans-4-(7'-tertiärbutoxy-3'-oxo-octyl)-7a<s-äthyl-perhydroindan-l,5-dion als OeI, dassf dünnschichtchromatographisch einheitlich ist.
Eine Lösung von 25.»4 g 3aj,7a-Trans-4-(7!-tertiärbutoxy-3'-oxo-octyl)-7ao^äthyl-perhydroindan-l,5-dion in 70 ml Tertiärbutanol wird zu.250 ml Tertiärbutanol gegeben, das 1 g Natriumhydroxid enthält. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Stickstoff bei55°gehalten, danach gekühlt ,mit Kochsalzlösung behandelt und in Aether aufgenommen. Nach Entfernung der Lösungsmittel und Chromatographie an neutralem Aluminiumoxid (Aktivität III) erhält man reines 10-(3-Tertiärbutoxy-butyl)-13-methyl-19-nor-desA-androst-9-en-5il7-dion.
Dieses Produkt wird in 50 ml Aethanol gelöst. Die Lösung wird mit 0,3 ml Triäthylamin und 100 mg eines 5#igen Palladium-Kohlekatalysators versetzt und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert,bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Die Feststoffe werden dann abfiltriert und Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man 10-(3-Tertiärbutoxy-butyl)-l8-methyl-19-nor-
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desA-androstan-5,17-dion als dünnsehichtchromatographisch einheitliches Produkt erhält.
500 mg 10-(3-Tertiärbutoxy-butyl)-l8-methyl-19-nor-desA-androstan-5>17-dion werden in 25 ml Benzol, das 25 mg p-Toluolsulfonsäure enthält, gelöst und 2 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die organische Phase wird säurefrei gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 55 ml Aceton gelöst und die Lösung mit I5 ml IN Schwefelsäure versetzt. Man lässt 35 Minuten bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit Kochsalzlösung und extrahiert mit Aether. Nach Abdampfen des Aethers erhält man wachsartiges 6a,9a-Trans-2-methyl-6a^--äthyl-7-oxo-perhydrocyclopenta-[5,6]-naptho-[2, l-bl-pyran-ll-a-olj, dasjf nach Kristallisation aus Hexan bei Il4-ll6° schmilzt.
750 mg dieses Hemiketals werden in 30 ml Aceton gelöst ^ und im Verlauf von 10 Minuten mit einer Lösung von 1,26 g Chromtrioxid' in 6,5 ml 6 η Schwefelsäure versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, verdünnt das Reaktionsgemisch dann mit Kochsalzlösung und extrahiert mit Aether. Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum liefert ein OeI, daspr an 60 g Sllikagel chromatographiert wird» Elution mit Benzol/Aether (lsi) liefert 10-(3-Oxo-butyl)-l8-methyl-19-nor-desA-androstan-5,17-dion.
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Beispiel 4
In Analogie zu Beispiel 1 kann optisch aktives 13/3-Aethylgon-4-ene-3,17-dion in {+)-13j8-Aethyl-r7<*-äthinyl-17-hydroxygon-4-en~3-on Übergeführt werden.
Das optisch aktive 13/3-Aethyl-gon-4-en-;3,17-dion kann in Analogie zu den in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei optisch aktives 6-(S)-[4-{S)(R)-Tertiärbutoxy-pentyl3-tetrahydropyran-2~ol an Stelle der razemischen Form der gleichen Verbindung eingesetzt wird.
Das 6-(S)-[4~{S)(R)-Tertiärbutoxy-pentyl]-tetrahydropyran-2-ol kann durch Behandlung von 6-(S)-[4-(S)(R)-Tertiärbutoxypentyl]-valerolacton mit Diisobutylaluminiubydrid unter Stickstoff bei -70° in Toluol hergestellt werden.
5 C 9 8 2 5 / 1 5 1 3

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von 13A-Aethyl-17«!.-äthinyl.-17-hydroxy-gon-4-en—3-on , dadurch gekennzeichnet, dass man ein 13^-Aethyl~gon-4-en—»3A7~dion bei niedrigen Temperaturen in Gegenwart von flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliacetylid oder einem Acetylenmagnesiumhalid behandelt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkinylierungsmittel ein Alkaliacetylid ist.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkaliacetylid Kaliumacetylid verwendet.
    k. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass man
    dass man bei -6O° bis -30° arbeitet,
    5. Ve'rfahren nach Anspruch l~$s dadurch gekennzeichnet, dass man aus optisch aktive m 13/3-Aethyl~gon-4-en-3,17-dion optisch aktives 13/5-Aethyl-17oc-äthinyl»17-hydroxy-gon-4-en-j5-on herstellt.
    6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man (+ )-13/3-Aethyl-17«x--äthinyl-17-hydroxy-gon-4-en-3-on
    ' herstellt.
    9 ·„ 9 8 2 5 / 1 F 1 3
    7. Verfahren nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass das als Ausgangsmaterial verwendete 13/^-Aethyl- gon-4-en—J>,Yl-<l±on durch Cyclisierung eines 10-(3-Oxo-butyl)-l8-methyl-19-nor-desA-androstan-5j> 17-^iOnS hergestellt wird.
    9 0 9825/1513
    8. 10-(3-Oxo-butyl)-l8-methyl-19-nor-desA-androstan-5,17-dion
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