Verfahren zur Herstellung von 13,14-Dehydro-Steroiden
Die vorstehende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 13,14-Dehydro-Steroiden der Formel
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oder von A4-Derivaten davon, in welcher Formel R, R1 und R2 Wasserstoff oder Methylgruppen, Y eine der Gruppen
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Z Wasserstoff, Acyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Tetrahydropyranyl bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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oder ein A4-Derivat davon, unter Abspaltung von Wasser einer Umlagerung unterwirft.
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch anaboli sche und androgene Wirkung mit einem verbesserten therapeutischen Verhältnis der ersteren gegen die letztere aus. Sie besitzen ausserdem antikonzeptionelle, antian drogene und antiöstrogene Wirkung sowie ausserdem
CNS-regulierende und antibakterielle Eigenschaften. Sie vermögen darüber hinaus den Cholesterinspiegel des Blu tes zu senken, das Zusammenballen der Blutplättchen zu verhindern und die Auflösezeit für Blutgerinnsel zu ver ringern, so dass sie insbesondere zur Bekämpfung der Atherosklerose und thromboembolitischer Störungen verwendet werden können. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können infolgedessen als Pharmazeutika für die Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden.
Die gemäss vorliegender Erfindung hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel für Tiere, z.B. für Säugetiere, Vögel usw., und auch für Menschen, allein oder in Mischungen mit anderen geeigneten Verbindungen, verwendet werden. Das pharmazeutische Trägermaterial, in das sie eingebettet werden, kann fest oder flüssig sein; die Verbindungen können gelöst, dispergiert oder suspendiert werden.
Die Verfahrensprodukte werden aus den Ausgangsstoffen zweckmässig durch säurekatalysierte Umlagerung nach Wagner-Meerwein gewonnen, zum Beispiel durch Erhitzen der letzteren in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei Rückflusstemperaturen in Anwesenheit einer Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure. Als inertes organisches Lösungsmittel verwendet man z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan oder ein anderes mit Wasser mischbares Lösungsmittel. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, z.B. einer Stickstoffatmosphäre, vorgenommen und erfordert gewöhnlich etwa 3 bis 6 Stunden. Die Verfahrensprodukte können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Kristallisation und/ oder Chromatographie, isoliert werden.
Die Ausgangsstoffe können aus bekannten 7α-Me- thyl-4-androstenen hergestellt werden, die man ihrerseits in der in J. Amer. Chem. Soc. 81, 4069 beschriebenen Weise synthetisiert. Die entsprechenden 2x,7x-Dimethyl- verbindungen werden nach der in der USA-Patentschrift 2 923 720 beschriebenen Weise hergestellt.
Die Methoden zur Herstellung der Ausgangsverbindungen sind nachstehend beschrieben:
Als Ausgangsmaterialien verwendete A4-Steroide lassen sich in bekannter Weise leicht zu den entsprechenden 7α,17α-Dimethyl (und 2α,7α,17α-Trimethyl)-3(α und ss) -hydroxy-5(sc und p)-androstanen reduzieren. Auf diese Weise kann man die 3Hydroxy-5-androstane, 38-Hy- droxy-5α-androstane, 3α-Hydroxy-5ss-androstane und 3ss -Hydroxy-5ss-androstane herstellen.
Die mÄ4-Steroide können auch mit Metallen, vorzugsweise Lithium in Ammoniak, zu den entsprechenden 3 -Keto-5α-androstanten reduziert werden; die Reduktion lässt sich auf dieser Stufe anhalten, wenn man tert.-Butylalkohol oder Ammoniumchlorid zusetzt (in der in J.
Amer. Chem. Soc. 81, 2386 für die Umwandlung von XX in XXV beschriebenen Weise). Aus derselben Veröffentlichung geht auch hervor, dass wiederholte Behandlung im Anschluss an die Zugabe von Methanol anstelle von tert.-Butylalkohol oder Ammoniumchlorid direkt zu den gesättigten 3ss-Hydroxy-5α-androstanten führt. Wird z.B.
die Reduktion einer Verbindung wie 7x-Methyl-17,-hy- droxy-4-androsten-3-on mit Lithium in Ammoniak an dem Punkt unterbrochen, an dem das 7α-Methyl-17ss- -hydroxy-5X-androstan-3-on gebildet ist, so kann das Keton beispielsweise mit Natriumborhydrid zu 7a-Methyl -39,17B-dihydroxy-5sc-androstan weiter reduziert werden.
Anderseits ist es nach den Angaben der vorstehend erwähnten Veröffentlichung auch möglich, die Reduktion der 3-Keto-4-androstene direkt und ohne Isolierung des 3-Keto-5;1-androstan-3-ons zu dem entsprechenden 3p- -Hydroxy-5ez-androstan auszuführen.
Die 3-Keto-7α-methyl (und 2α,7α-Dimethyl)-5α-andro- stane können zu einer Mischung aus 3(α und -Hydroxy- -5α-androstanten reduziert werden. So lässt sich beispielsweise ein 7α,17α-Dimethyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3- -on-17-acylat mit Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran zu dem entsprechenden 7α,17α-Dimethyl-3α,17α-dihydroxy-5α- -androstan-17-acylat und 7α,17α-Dimethyl-3ss,17ss-dihy- droxy-5x-androstan-l7-acylat überführen.
Die meisten Metall-(Lithium)-Ammoniak-Reduktionen der 3-Keto-4-androstene werden vorzugsweise in Gegenwart weiterer Lösungsmittel wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran durchgeführt.
Die Umwandlung der A4-Steroide in eine Vielzahl von 3(x und 48)-Hydroxy-5Gc-androstanen kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Ist z.B. 7,l7j-Di- methyl-17ss-hydroxy-4-androsten-3-on-17-acylat mit Lithium in Ammoniak und Tetrahydrofuran als Lösungsmittel zu den entsprechenden 7α,17α-Dimethyl-17ss-hy- droxy-5a-androstan-3-on-17-acylat reduziert worden, so kann die so hergestellte Verbindung erneut mit einem Reduktionsmittel behandelt werden, wobei man das entsprechende 7α,17α-Dimethyl-3α,17ss-dihydroxy-5α-andro- stan-17-acylat und 7α,17α-Dimethyl-3ss,17ss-dihydroxy-5α- -androstan-17-acylat erhält.
Die Umwandlung der 3-Ketone in die entsprechenden 3(x und ss)-Hydroxyverbindungen kann beispielsweise mit folgenden Reduktionsmitteln durchgeführt werden: Lithium-tri-tert.-butoxyhydrid, Lithiumaluminiumtriäthoxyhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Diboran u.ä.; die Reduktion wird in der Regel in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Äther, Diäthylenglycoldimethyläther u.ä., durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen von 0 bis 100 C; die Umsetzungsdauer beträgt im allgemeinen 1% bis 2 Stunden; meistens erfordert die Umsetzung etwa ¸ Stunden bei 250C.
Die 3· und R)-Hydroxyverbindungen können im Anschluss an ihre Herstellung durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographieren des Rohproduktes über mit Säure gewaschenes Aluminiumoxyd, Florisil (synthetischen Magnesiumsilikat), Silicagel (körnig gefällte Kieselsäure) oder Kieselsäure gereinigt werden. Zum Eluieren werden beim Chromatographieren in der Regel technische Hexane, die steigende Mengen an Aceton enthalten, oder Benzol, welches steigende Mengen an Methanol enthält, verwendet. Weitere Methoden zur Reinigung der Produkte sind gewöhnlich die Craig'sche Gegenstromverteilung, Säulenchromatographie, präparative Papierchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder eine Kombination dieser verschiedenen Methoden.
Man kann auch die 17-Ester von Ausgangssteroiden, z.B. 7α,17α-Dimethyl-3(α und P)-17,-dihydroxy-SoI-andro- stan-17-acylat in die freien 17G-Hydroxyverbindungen nach der in der USA-Patentschrift 2 849 464 beschriebenen Weise überführen.
Die 7α,17α-Dimethyl(und 2α,7α,17α-Trimethyl)-3- -keto-4-androstene können durch Hydrierung der A4-Bin- dung in die entsprechenden 5p-Androstane der Formel II umgewandelt werden. Behandelt man z.B. 2α,7α,17α-Tri- methyl-17ss-hydroxy-4-androsten-3-on in 95%igem Äthylalkohol in Gegenwart von 5%igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator mit Wasserstoff, bis 1 Moläquivalent verbraucht ist, so erhält man das entsprechende 5f3-Andro stan-3-on. Isolierung und Reinigung des Produktes können in an sich bekannter Methode durchgeführt werden.
Beispielsweise kann der Katalysator durch Abfiltrieren durch ein Celite -Bett (Diatomeenerde) entfernt werden; das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, über eine Absorber-Kolonne (z.B. #Florisil#) chromatographiert und mit Lösungsmitteln wie Aceton- Skellysolve B (technische Hexane) eluiert; gegebenenfalls kann aus dem genannten Lösungsmittelpaar auch noch umkristallisiert werden.
Die 7α,17α-Dimethyl(und 2α,7α,17α-Trimethyl)-3-ke- to-5t-androstane der Formel II können ebenfalls durch Hydrierung der 3-Keto-Gruppe in die entsprechenden 35c-Hydroxy-Sp-androstane umgewandelt werden. Beispielsweise erhält man aus 2α,7α,17α-Trimethyl-17ss-hy- droxy-5ss-androstan-3-on mit Lithiumaluminiumtri-tert. -butoxyhydrid oder Natriumborhydrid als Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur (z.B. 0 C) und unter Rühren das entsprechende 3ss,17,3-Dihydroxy-5,ss-androstan. Das Reaktionsgemisch, welches die gewünschte Verbindung enthält, wird gewöhnlich bei niedriger Temperatur (z.B.
- 150C) etwa 18 Stunden lang abgestellt. Danach gibt man in der Regel verdünnte Essigsäure zu, bis das anorganische Material koaguliert ist. Die organische Phase wird im allgemeinen abdekantiert, z.B. über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat kann zur Trockne eingedampft werden und der trockene Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder durch Chromatographieren an einer Flori- sil -Kolonne gereinigt. Man erhält auf diese Weise das reine 3 -Hydroxy-6-androstan.
Zur Herstellung der in der 3-Stellung unsubstituierten Steroide, in welchen das 5-Wasserstoffatom α-orien- tiert ist, können die 3-Ketoverbindungen zunächst in der in J. Amer. Chem Soc. 76, 1945, beschriebenen Weise in ihre entsprechenden 3-Thioketal-derivate übergeführt werden, und zwar durch Umsetzen mit einem Alkandithiol wie Äthandithiol in Gegenwart einer organischen Säure und eines starken Lewis-Säurekatalysators wie Bortrifluorid-ätherat; die Desulfurierung wird gewöhnlich durch Hydrierung der 3-Thioketalgruppe, z.B. mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak oder mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel als Kataly sator, erreicht; man gewinnt so die entsprechende 3-Desoxyverbindung, nämlich das 7α,17α-Dimethyl-19-nor-17ss- -hydroxy-5α-androstan (II).
Man kann auch so vorgehen, dass man die 4 -Androstane zunächst in ihre entsprechenden 3-Thio ketalderivate umwandelt und dann durch Desulfurie rung (in der vorstehend beschriebenen Weise) in das jeweils entsprechende 7α,17α-Dimethyl-19-nor-17ss-hy- droxy-4-androsten überführt. Das so hergestellte 3-Des oxy-A4- Steroid kann in einem Lösungsmittel, z.B.
95%igem Alkohol, suspendiert und in Gegenwart eines eigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators oder eines
Adams-Katalysators (Platindioxyd) hydriert werden, bis ein Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist; man erhält auf diese Weise ein 7a,17a-Dimethyl-l9-nor- -17K-hydroxy-5,(3-androstan (II). Der Katalysator wird gewöhnlich abfiltriert und das Filtrat zur Trockne einge dampft. Die als Rückstand verbleibende 5ss-Wasserstoff verbindung (II) kann durch Umkristallisieren oder durch
Chromatographieren an einer < eFlorisil -Kolonne gereinigt werden.
7α,17α-Dimethyl-3α,17ss-dihydroxy-5α-androstan-17- -acylat kann in der nachfolgend beschriebenen Weise in den entsprechenden 3-Dihydropyranyläther umgewandelt werden:
1) 7, 1 7 - Dimethyl-3α,17ss-dihydroxy-5α-androstan- -17-acylat wird durch Behandlung mit Dihydropyran in
Gegenwart einer Lewissäure wie Bortrifluorid-Ätherat, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Zinkchlorid, Phos phoroxychlorid u.ä. in das entsprechende 3-Dihydropy ranyläther-17-acylat umgewandelt. Vorzugsweise arbeitet man in einem organischen Lösungsmittel wie Äther, Ben zol u.ä. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen
0 und 800C, vorzugsweise bei 25oC, durchgeführt wer den.
Die so gebildeten Verbindungen werden gewöhn lich in üblicher Weise, z.B. in der für die 3(α und ,8)-Hy- droxyverbindungen der Formel II angegebenen Weise, aufgearbeitet. Gegebenenfalls kann das anfallende Roh produkt auch direkt ohne weitere Reinigung für die Hy drolyse in der folgenden zweiten Stufe verwendet wer den.
2) Die Hydrolyse der 3-Dihydropyranyläther-17 -acylate zu dem 7α,17α-Dimethyl-3α,17ss-dihydroxy-5α- -androstan-3-dihydropyranyläther wird im allgemeinen in wässrig-alkalischem Medium mit Hilfe verhältnismässig wasserlöslicher Alkalicarbonate, Erdalkalicarbonate, Al kalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde (Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd) u.ä. durchgeführt; vorzugsweise verwendet man für den angegebenen Zweck Kaliumcarbonat. Man kann dem wässrig-alkalischen Medium auch ein inertes mit Was ser mischbares organisches Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol u.ä., vorzugsweise Methanol, zusetzen. Für die Umsetzung sind Temperaturen von etwa 10-1000C während 1-20 Stunden erforderlich.
Die 3- Dihydropyranyläther - 17p - hydroxyverbindungen der
Formel II werden in der Regel aus der Reaktionsmi schung in derselben Weise abgetrennt wie sie vorstehend bereits angegeben.
Die 4,7α,17α,17-Tetramethylverbindungen der For mel III können aus bekannten 7x-Methyl-4-androstenen hergestellt werden, die ihrerseits in der in J. Amer. Chem.
Soc. 81, 4069 beschriebenen Weise synthetisiert werden.
Die entsprechenden 2x,7s-Dimethylverbindungen wer den in der in der USA-Patentschrift 2 923 720 beschrie benen Weise hergestellt.
Die 4,7x,17a-Trimethyl- und 2α,4,7α,17α-Tetrame- thylverbindungen der Formel II, in welchen die 4(5)-Bin dung eine Doppelbindung ist, werden gewöhnlich nach den in dem kanadischen Patent 676 599 und dem austra lischen Patent 244 970 beschriebenen Verfahren herge stellt. So können z.B. 3-Oxo-A4-Ausgangssteroide mit
Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem Thiol in
Gegenwart eines basischen Katalysators kondensiert wer den, wonach man das entsprechende 4-Organothiome thyl-3-oxo-#'-steroid erhält.
Es ist nicht notwendig, die
4-Organothiomethylverbindungen in kristalliner Form zu isolieren, weil diese im allgemeinen in hoher Ausbeute gebildet werden, so dass das gesamte anfallende Rohpro dukt direkt in der nächsten Behandlungsstufe (Desulfu rierung), in welcher man die verschiedenen 4-methylier ten Verbindungen der Formel II erhält, verwendet wer den kann.
Die Desulfurierung der 4-Organothiomethylderivate kann mit Hilfe von Raney-Nickel geeigneter Aktivität erreicht werden. Man arbeitet vorzugsweise in Aceton; es ist jedoch auch möglich, andere ketonische Lösungs mittel, z.B. Butan-2-on oder Cyclohexanon entweder all ein oder zusammen mit inerten Lösungsmitteln, wie nie deren Alkanolen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen zu ver wenden. Die Aktivität des Raney-Nickels muss in der
Regel so eingestellt werden, dass eine Sättigung der 4 : 5 -Doppelbindung vermieden wird, die eintreten würde, wenn hochaktives Raney-Nickel verwendet wird. In üb licher Weise gewonnenes Raney-Nickel kann in ausrei chender Weise deaktiviert werden, wenn man den Kata lysator vor der eigentlichen Verwendung in dem ketoni schen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, in welchem die Desulfurierung durchgeführt wird, erhitzt.
Bei dieser
Operation leitet man vorzugsweise einen langsamen Stick stoffstrom durch die Lösung, um die Entfernung des
Wasserstoffgases, welches von dem Nickel entwickelt wird, zu erleichtern. Danach kann man die betreffende
Thiomethylverbindung zu der so gewonnenen Katalysator
Suspension geben und erhitzt bis die Desulfierung vollständig ist. Das 4,7α,17α-Trimethyl- oder 2α,4,7α, 171oc - Tetramethyl - 17 - hydroxy - 3 - oxo - A4-steroid kann nach Abfiltrieren des Nickels durch Einengen des Fil- trats isoliert werden.
Enthält die Thiomethylverbindung eine leicht oxydierbare Hydroxylgruppe, z.B. eine 17p-Hydroxygruppe, so ist es ratsam, diese Gruppe vor der Desulfurierung durch Bildung des Acetats oder Propionats zu schützen.
Andernfalls kann eine teilweise Oxydation der Hydroxylgruppe zu einer Oxogruppe eintreten, wobei gleichzeitig unter der katalytischen Wirkung des Raney-Nickels eine teilweise Reduktion des ketonischen Lösungsmittels zu dem entsprechenden Alkohol stattfindet. Nach der Desulfurierung kann die Hydroxylgruppe durch Hydrolyse, beispielsweise mit alkoholischem Alkali, zurückgebildet werden.
Eine weitere Methode zur Umwandlung von #4-Ste- roiden in die entsprechenden 4-Alkylderivate ist in der USA-Patentschrift 3 070 612 beschrieben. Nach dem dort beschriebenen Verfahren kann z.B. ein 7α,17α-Dimethyl- -17ss-hydroxy-4-androsten-3-on oder dessen entsprechendes 2α-Methylderivat mit einem sekundären cyclischen Amin in das 3-Enamin der Ausgangsverbindung umgewandelt werden.
Das so hergestellte 3-Enamin kann mit einem Alkylierungsmittel in das 4-Alkyl-3-enamin der jeweils verwendeten Ausgangsverbindung umgewandelt werden; nach hydrolytischer Entfernung der Enamin Gruppe liegt dann die betreffende 4-Alkyl-3-ketoverbindung vor, z.B. 4-Alkyl-7α,17α-dimethyl-17ss-hydroxy-4- -androsten-3-on oder das entsprechende 2a-Methylderi- vat.
Zur Herstellung der #4-3-Desoxyverbindung der Formel II werden z.B. die entspreschenden #4-3-Ketoverbin- dungen zunächst in ihre 3-Thioketalderivate umgewandelt, und zwar in derselben Weise wie dies weiter oben (S. 9 Abs. 2) bereits beschrieben worden ist; auf diese Weise gewinnt man z.B. 4,7α,17α-Trimethyl-19-nor-17ss- -hydroxy-4-androsten.
Die 4,7α,17α-Trimethyl- und 2α,4,7α,17α-Tetrame- thyl-17ss-hydroxy-4-androsten-3-one können in einfacher Weise zu den 4(α und ss),7α,17α-Trimethyl- und 2α,4(α und ss),7α,17α-Tetramethyl-17ss-hydroxy-5(α und ss)-androstan-3-onen reduziert werden; durch weitere Reduktion erhält man im allgemeinen die entsprechenden 3· und )-Hydroxyde. Die genannten Trimethyl- und Tetramethylandrostane der Formel II können in die Steroide der Formel III in der bereits beschriebenen Weise umgewandelt werden.
Im weiteren kann man z.B. aus 4(α und ss),7α,17α-Tri- methyl-17ss-hydroxy-4-androsten-3-onen (II) mit Lithium in Ammoniak zunächst die entsprechenden 5α-Androstan- -3-one und aus diesen durch weitere Reduktion mit Natriumbohrhydrid die 3ss,17ss-Dihydroxy-5α-androstane erhalten.
Die 3 -Keto-4· oder ss),7α,17α-Trimethyl(und 2xs4[a oder b],7α,17α-tetramethyl)-5α-androstane (II) können zu einer Mischung aus 3(α und ss)-Hydroxy-5α-androstanten reduziert werden. So lässt sich beispielsweise ein 4(α oder ss),7α,17α-Trimethyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-on-17- -acylat mit Lithiumaluminium-tri-tert-butoxyhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran zu dem entsprechenden 4(α oder ss),7α,17α-Trimethyl-3(α oder ss), 17α-dihydroxy-5α-androstan-17-acylat überführen.
Die Umwandlung der A4-Verbindungen der Formel II in eine grosse Zahl verschiedener 3(α und ss)-Hydroxy -5α-androstane kann in bekannter Weise durchgeführt werden. Z.B. kann man aus dem 4(α oder ss),7α,17α-Tri- methyl-17ss-hydroxy-4-androsten-3-on-17-acylat mit Lithium in Ammoniak und Tetrahydrofuran das entsprechende 5a-Androstan-3-on gewinnen, welches bei weiterer Behandlung mit einem Reduktionsmittel in das 3(oc oder ss)-Hydroxy-5α-androstan übergeht.
Die Umwandlung von 4(α oder ss),7α,17α-Trimethyl- -3(α oder ss),17ss-dihydroxy-5α-androstan-17-acylaten in die entsprechenden 3(α oder ss), 17ss-Dihydroxy,5α-andro- stane kann in der in der USA-Patentschrift 2 849 464 beschriebenen Weise durchgeführt werden.
Ein 4(α oder ss),7α,17α-Trimethyl-3α,17ss-dihydroxy- -5α-androstan-17-acylat der Formel II kann in derselben Weise in den entsprechenden 3-Dihydropyranyläther umgewandelt werden, wie dies ausführlich weiter oben für das 7a,170:-Dimethyl-3,17p-dihydroxy-5ss-androstan-17- -acylat beschrieben ist.
Die 4(α oder ss),7α,17α-Trimethyl- und 2α,4(α oder ss), 7α,17α-Tetramethyl-3-keto-4-androstene der Formel II können durch Hydrierung der #4-Bindung in die entsprechenden 5ss-Androstane umgewandelt werden. Die Hydrierung kann beispielsweise mit 95%igem Äthylalkohol unter Verwendung von 5%igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator durchgeführt werden, bis 1 Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist. Die Isolierung und Reinigung der Produkte erfolgt in üblicher Weise, z.B.
in der in Zusammenhang mit den anderen Produkten bereits erläuterten Art.
Die 4(α oder ss),7α,17α-Trimethyl und 2α,4(α oder ss), 7α,17α-Tetramethyl-3-keto-5ss-androstane können auch durch Hydrierung der 3-Ketogruppe in 3α-Hydroxy-5ss- -androstane umgewandelt werden. Man verwendet zu diesem Zweck insbesondere Lithiumaluminium-tri-tert.-but- oxyhydrid als Reduktionsmittel und Tetrahydrofuran als Lösungsmittel; die Umsetzung wird gewöhnlich bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei OOC, unter Rühren durchgeführt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann in der (bei Verwendung des genannten Reduktionsmittels) in der Steroidchemie üblichen Weise erfolgen.
Die Gewinnung der 3-Desoxy-5a- bzw. 5z-androstane ist auch im Falle der 4(α oder ss),7α,17α-trimethylsubsti- tuierten Verbindungen in der weiter oben für die dimethylsubstituierten Verbindungen angegebenen Weise möglich.
In den nachfolgenden Beispielen werden für die Lösungsmittel folgende Abkürzungen verwendet:
SSB = Sellysolve B (isomere Hexane)
DMF = Dimethylformamid
DMS = Dimethylsulfoxyd
THF = Tetrahydrofuran
MTC = Methylenchlorid
CLF = Chloroform ÄTA = Äthylacetat
Herstellung I 7α,17α-Dimethyl-17ss-hydroxy)-5ss-androstan-3-on (II1)
Eine Lösung aus 1 g. 7α,17α-Dimethyl-17ss-hydroxy- -4-androsten-3-on (I) (7α,17α-Dimethyltestosteron, Herstellung vgl. J.Amer.Chem.Soc. 81, 4069) in 250 mI 95%igem Äthylalkohol wird mit Wasserstoff in Anwesenheit eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators behandelt, bis 1 Molläquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist. Der Katalysator wird durch ein #Celite#-Bett (Diatomeenerde) abfiltriert.
Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, chromatographiert und aus einer Mischung aus Aceton und SSB umkristallisiert; man erhält so die vorstehend bezeichnete Verbindung (IIl).
Verwendet man anstelle des vorstehend genannten Ausgangsproduktes das entsprechende 19-Nor-Derivat bzw. dessen 17-Acetat, so erhält man ebenfalls die entsprechenden 3-Ketone.
Herstellung 2 2α,7α,17α-Trimethyl-17ss-hydroxy-4-androsten-3-on (I2) a) Zu einer Lösung von 50 g der Verbindung I (vgl.
Herstellung 1) in 750 ml tert.-Butylalkohol, der in einer Stickstoffatmosphäre auf 550C erwärmt ist, gibt man unter Rühren 50 ml Äthyloxalat und 65 ml 25%ige Natriummethoxydlösung. Man rührt noch etwa 20 Minuten lang und setzt dann 750 ml Äther zu. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches liegt das feste gelbliche Glyoxalat vor, welches im Vakuumofen getrocknet wird: Ausbeute an Rohmaterial: 46 g. Das rohe Glyoxalat wurde mit 150 g Kaliumcarbonat, 150 ml Methyljodid und 1250 ml Aceton unter Rühren 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.
Sobald etwa 500 ml Destillat übergegangen waren, wurde das Reaktionsgemisch filtriert; der Filterkuchen wurde mit Aceton gewaschen; die Filtrate wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; man erhielt auf diese Weise einen bernsteinfarbigen Gummi, welcher in 625 ml mit Stickstoff gespültem Methanol gelöst und mit 50 ml einer 25%igen Natriummethoxydlösung behandelt wurde.
Nach etwa 2 Stunden wurden 1400 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung zugesetzt; anschliessend wurde die Mischung mit MTC extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das rohe, gummiartige Produkt wurde durch Chromatographieren an einer Kolonne mit 2,5 kg Florisil gereinigt. Zum Eluieren wurde eine Mischung aus SSB mit 6% Aceton verwendet. Man erhielt zunächst 13,34 g einer kristallinen Substanz: nach dem Umkristallisieren aus Aceton-SSB lag die Ausbeute bei 11,53 g; F. des Produktes 158 bis 1590C. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelpaar war der Schmelzpunkt der Verbindung I1 unverändert. 1 als 242 mz E = 15500; v (Nujol) 3435, 1665, 1622, 1220, 1166, 1075 cm-1 (Index I-10 881).
Beim Vermischen der Verbindung I1 mit dem Ausgangsmaterial I ergab sich eine Schmelzpunktdepression.
Analyse für Co2H340e
Ber.: C 79,95 H 10,37
Gef.: C 79,60 H 10,48
Verwendet man als Ausgangsmaterial anstelle der Verbindung I1 dessen 19-Nor-derivat oder dessen 19-Nor -17-acetat, so erhält man die entsprechenden Produkte.
b) Die so hergestellte Verbindung I1 bzw. deren 19 -Nor-derivat kann ebenfalls in der in Herstellung 1 beschriebenen Weise in das entsprechende 5Z-Androstan- -3-on bzw. 19-Nor-Derivat umgewandelt werden.
Herstellung 3 7α,17α-Dimethyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-on (II1)
1,2 Liter flüssiges Ammoniak wurde mit 0,8 g in kleine Stücke zerschnittenem Lithiumdraht versetzt. Sobald sich das Lithium aufgelöst hatte, wurden 10 g der Verbindung 1 (vgl. Herstellung 1) in 200 ml THF (gereinigt über eine Aluminiumoxyd-Kolonne) langsam bei Rückflusstemperatur zugesetzt. Man hielt die Lösung etwa 15 Minuten lang unter Rückfluss und versetzte dann mit 15 g festem Ammoniumchlorid in kleinen Mengen.
Das gebildete Ammoniak wurde schnell auf einem Dampfbad ausgetrieben. Nach Zugabe von Wasser wurde das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der feste amorphe Rückstand wurde mit MTC gelöst: die Lösung wurde an einer Florisil -Kolonne (250 g; mit SSB nass gepackt) chromatographiert; zum Eluieren wurden 5 Liter einer Mischung aus 2% Aceton und 98% SSB und 5 Liter einer Mischung aus 12% Aceton und 88% SSB verwendet; es wurden 400 ml-Fraktionen aufgefangen. Man erhielt auf diese Weise 5,25 g einer Substanz mit F: 155-1580C. Eine weitere Ausbeute von 1,3 g mit F: 150-1530C wurde aus wässrigem Methanol gewonnen.
200 mg der ersten Ausbeute wurden aus Aceton-SSB nochmals umkristallisiert; diese Analysenprobe bestand aus der reinen Verbindung IIz mit F: 155-1570C; optische Drehung: [iilD-l90 (Chloroform); die Steuwerte der optischen Drehung bestätigten die Sx-Wasserstoff-Konfi- guration; ebenso auch das kernmagnetische Resonanzspektrum.
Analyse für C21H34O2:
Ber.: C 79,19 H 10,76
Gef.: C 79,38 H 11,36
In entsprechender Weise kann das 19-Norderivat der Verbindung I in das entsprechende 50c-Androstan umgewandelt werden.
Herstellung 4 7α,17α-Dimethyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-on-17 -hydrocinamat (ll ,)
Eine Lösung von 3 g der gemäss Herstellung 3 erhaltenen Verbindung 112 in 15 ml Essigsäureanhydrid und 30 ml Pyridin wird etwa 4 Stunden lang am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung nacheinander mit Wasser, verdünnter Säure, verdünnter Base und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Plorisil chromatographiert und aus Aceton-SSB umkristallisiert: man erhält auf diese Weise 7,oc,17-Dime- thyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-on-17-acetat (II2').
Man kann bei der Umsetzung auch von dem 19 -Norderivat als Ausgangsmaterial ausgehen.
In der vorstehend beschriebenen Weise kann man auch die im Titel der Herstellung genannte Verbindung 113 und ausserdem das Cyclopentylpropionat, Formiat, Buryrat, Isobutyrat, Valeriat, Isovaleriat, Hexanoat, Octanoat, Phenylacetat und andere 17-Ester der Verbindung 113 erhalten, wobei dann die jeweils entsprechenden Säurehalogenide oder Säureanhydride verwendet werden müssen.
Herstellung 5 2α,7α,17α-Trimethyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-on (II4)
Zu etwa 60 ml flüssigem Ammoniak, welches in einem Trockeneisbad gekühlt wird, gibt man unter Rühren 1 g Lithiumdraht. Sobald vollständige Lösung eingetreten ist, wird das Kühlbad entfernt; die Lösung wird mit 2 g der gemäss Herstellung 2 erhaltenen Verbindung I1 in 30 ml THF versetzt. Nach etwa 15 minütigem Rühren setzt man 5 g Ammoniumchlorid zu und vertreibt das überschüssige Ammoniak auf einem Wasserbad. Der Rückstand wird zwischen Wasser und MTC verteilt, die organische Phase wird abgetrennt, mit kalter verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an 100 g Florisil chromatographiert.
Das Eluat wird in 200-ml-Fraktionen aufgefangen; zum Eluieren wird SSB mit von 2 auf 7% ansteigenden Mengen an Aceton verwendet. Die Fraktio nen 5-13 enthielten 1,89 g einer kristallinen Substanz, die keine 3-Ketonbande im IR-Absorptionsspektrum aufwies. Dieses Material wurde infolgedessen mit 1,6 g Natriumdichromat in 16 ml Essigsäure bei Raumtemperatur 2 Stunden lang oxydiert. Das Produkt wurde durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser isoliert und durch Chromatographieren an 75 g Flori- sil (wie vorstehend angegeben) gereinigt. Die aus dem Eluat gewonnenen Kristalle zeigten die Anwesenheit eines 3-Keto-Substituenten. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-SSB lag die Verbindung 114 mit F: 143-1440C vor. Absorption v max.Nujol 3520, 1695, 1166, 1075 cm-1.
Analyse für C25H36O3:
Ber.: C 79,46 H 10,91
Gef.: C 79,16 H 10,20
In entsprechender Weise kann das 19-Nor-derivat der Verbindung I in das entsprechende 5α-Androstan umgewandelt werden.
Herstellung 6 7α,17α-Dimethyl-3ss-17ss-dihydroxy-5α-androstan (II5)
Zu einer Lösung von 1,1 g der gemäss Herstellung 3 erhaltenen Verbindung II in 23 ml Methanol und 1 ml Wasser gibt man unter Kühlung und Rühren 150mg Natriumborhydrid. Nach etwa 1,5 Stunden setzt man einige Tropfen Essigsäure zu, um das überschüssige Borhydrid zu zerstören. Die Reaktionsmischung wird mit etwa 50 ml Wasser verdünnt; der Niederschlag wird ab flitriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das so gewonnene Rohprodukt wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert; man gewinnt 0,67 g eines Rohproduktes mit F: 209-2100C. Eine Analysenprobe wurde nochmals umkristallisiert; die reine Verbindung 115 zeigt F: 214-21 50C; optische Drehung: [α]D -39 (Chloroform).
Analyse für C2lH36Oe
Ber.: C 78,69 H 11,02
Gef.: C 78,67 H 10,92
Verwendet man die gemäss Herstellung 6 erhaltene Verbindung 114 oder die 19-Nor-derivate bzw. 17-Acylate der Verbindungen II2 und 114 als Ausgangsmaterial, so gewinnt man jeweils die entsprechenden Verbindungen.
Herstellung 7 a) 7α,17α-Dimethyl-3α-17ss-dihydroxy-5α-androstan-17- -acetat (IJc) und 7α,17α-Dimethyl-3ss,17ss-dihydroxy-5α-androstan-17-ace- tat (117)
Zu einer Suspension von 3,5 g Lithiumaluminiumtritert.-butoxyhydrid in 50 ml THF gibt man unter Rüh ren bei 0 C 3,5 g der gemäss Herstellung 4 erhaltenen Verbindung II2'. Man lässt die Suspension 30 Minuten lang stehen, so dass sie Raumtemperatur annimmt, und setzt dann tropfenweise verdünnte Salzsäure zu, bis das überschüssige Hydrid verbraucht ist. Anschliessend wird die Lösung mit weiteren 50 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck von THF befreit.
Das Produkt wird mit Äther extrahiert; die vereinigten Extrakte wer den nacheinander mit Wasser und gesättigter Natrium chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Mit Hilfe von Dünnschicht-Chromatographie an
Silikagel G (ÄTA-Cyclohexan 1:1) kann die Anwesen heit der 3X- und 3ss-Isomeren (Verbindungen 116 und II7) gezeigt werden. Dieses Material wird an 175 g #Florisil# in MTC adsorbiert, die Kolonne wird mit SSB. welches von 0 auf 15% ansteigende Mengen an Aceton enthält eluiert; es werden fünfundzwanzig 250 ml-Fraktionen aufgefangen. Die Mittelfraktionen werden vereinigt.
Nach dem Umkristallisieren aus SSB liegt die Verbindung 117 vor.
Arbeitet man wie vorstehend angegeben, verwendet jedoch 7α,17α-Dimethyl-19-nor-, 2α,7α,17α-Trimethyl- oder 2α,7α,17α-Trimethyl-19-17ss-hydroxy-5α-androstan- -3-on-17-acetat als Ausgangsmaterial, so erhält man in jedem Fall ein Gemisch aus den entsprechenden 3a- und 3ss,17ss-Dihydroxyverbindungen.
b) 7cs,17cç omethyl-3cc,17p-dihydroxy-5p,-androstan-17- -acetat (II8), und 7α,17α-Dimethyl-3ss,17ss-dihydroxy-5ss-androstan-17-ace- tat (II9)
Zu einer Lösung von 1 g 7α,17α-Dimethyl-17ss-hy- droxy-5ss-androstan-3-on-17-acetat (hergestellt durch Überführung der gemäss Herstellung 1 erhaltenen Verbindung II, in das entsprechende 17-Acetat - in der im letzten Absatz von Herstellung 4 beschriebenen Weise -) in 25 ml Methanol gibt man eine Lösung von 125 mg Natriumborhydrid in 2 ml Wasser und 10 ml Methanol. Die Mischung erwärmt sich spontan; nach etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das überschüssige Borhydrid mit wenigen Tropfen Eissigsäure zerstört.
Die Reaktionsmischung wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert; die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das feste Rohprodukt wird aus Aceton-SSB umkristallisiert. Durch nochmaliges Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelpaar erhält man die reine Verbindung II8. Durch Chromatographieren der Mutterlauge an einer Florisil -Kolonne erhält man die reine Verbindung 115.
Anstelle der vorstehend als Ausgangsmaterial genannten dimethylsubstituierten 5ss-Androstan-3-ons können auch die entsprechende 2α,7α,17α-trimethyl-substituierte Verbindung sowie die 19-Nor-Analoga von beiden eingesetzt werden. Man gewinnt auch dann in jedem Fall die 3α- und 3ss,17ss-Dihydroxy-5ss-androstane.
c) 7α,17α-Dimethyl-3α,17ss-dihydroxy-5α-androstan (II10)
100 g der gemäss Herstellung 7a) erhaltenen Verbindung 116 werden in 4 ml 5%iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung gelöst und anschliessend mit 4 Tropfen Wasser versetzt. Man stellt 15 Stunden bei Raumtemperatur ab und erwärmt die Lösung danach auf einem Dampfbad. Zur Einleitung der Kristallisation setzt man tropfenweise Wasser zu. Nach dem Abkühlen liegt ein farbloses kristallines Produkt vor, welches nach dem Abfiltrieren an der Luft getrocknet wird. Nach dem Umkri stallisieren aus Alkohol und Wasser liegt die reine Verbindung 1116 vor. Gegebenenfalls kann die Verbindung auch durch Chromatographieren gereinigt werden.
Verwendet man anstelle der Verbindung IL die 17 Acetate von 7α,17α-Dimethyl-19-nor-3ss,17ss-dihydroxy-5α-androstan, 7α,17α-Dimethyl-3α,17ss-dihydroxy-5ss-androstan, 2α,7α,17α-Trimethyl-3α,17ss-dihydroxy-5α-androstan, oder 2α,7α,17α-Trimethyl-19-nor-3ss,17ss-dihydroxy-5ss-andro- stan, als Ausgangsmaterial, so kommt es in jedem Fall zur
Abspaltung der 17-Acetatgruppe.
Herstellung 8 7a,17a-Dimethyl-173-hydroxy-5x-androstan-3-on-3-thio- ketal (Il1l)
Zu 2 g der gemäss Herstellung 3 erhaltenen Verbindung II in 6 ml Essigsäure, die auf etwa 100C abgekühlt worden ist, gibt man 0,7 ml Äthandithiol und 0,7 ml Bortrifluorid-Ätherat. Nach 20minütigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser und Eis auf etwa 25 ml verdünnt. Die Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und MTC liegt die reine Verbindung liii vor.
Verwendet ,an 7α,17α-Dimethyl-19-nor-, 2α,7α,17α- Trimethyl- oder 2α,7α,17α-Trimethyl-19- mor-17ss-hy- droxy-5( oder 1,8)-androstan-3-on als Ausgangsmaterial, so erhält man bei Anwendung der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise ebenfalls die entsprechenden 3-Thioketale.
In den Herstellungen, die sich auf die Herstellung der 3-Thioketale beziehen, wird für die Umsetzung jeweils cyclisches 3-(Äthylen-mercaptol), welches auch als cyclisches 3-(Äthylendithioketal) bezeichnet werden kann, verwendet. Der Einfachheit halber wird nur von 3-Thioketalen gesprochen.
Herstellung 9 7α,17α-Dimethyl-17ss-hydroxy-5α-androstan (II12)
Zu einer Lösung von 1 g der gemäss Herstellung 8 erhaltenen Verbindung II11, 30 ml destilliertem flüssigen Ammoniak, 15 ml Äther und 5 ml THF gibt man 1 g metallisches Natrium in kleinen Stücken. Die Lösung wird etwa 15 Minuten lang am Rückfluss erhitzt: danach wird die aufgetretene Blaufärbung durch tropfenweise Zugabe von absolutem Äthanol zerstört. Anschliessend leitet man einen kräftigen Stickstoffstrom durch die Lösung, um die Lösungsmittel abzutreiben. Sobald die Hauptmenge des Ammoniaks und der anderen Lösungsmittel entfernt worden ist, wird Wasser zugesetzt.
Der sich bildende Niederschlag wird aufgefangen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus SSB umkristallisiert oder an eine Florisil -Kolonne chromatographiert; man erhält auf diese Weise die Verbindung IIl2.
Neben der Verbindung II11 kann man auch die 3 -Thioketale des 2α,7α,17α-Trimethyl-derivates, der entsprechend substituierten 5ss-Androstane sowie die 1 9-Nor- -Analoga aller dieser Verbindungen in der vorstehend beschriebenen Weise umsetzen. Man erhält dann in jedem Fall die jeweils entsprechenden 170-Hydroxy-5(,sç bzw. p)androstane.
Herstellung 10 7α,17α-Dimethlyl-19-nor-17ss-hydroxy-4-androsten-3-on- -3-thioketal (7α,17α-Dimethyl-19-nortestosteron-3-thioke- tal) (13)
Zu einer Lösung von 1 g 7sc,17,x-Dimethyl-l9-nor-17,8- -hydroxy-4-androsten-3-on in 6 ml Essigsäure, die auf etwa 100C gekühlt ist, gibt man 0,7 ml Äthandithiol und 0,7 ml Bortrifluor-Ätherat. Man lässt etwa 20 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen und verdünnt die Reaktionsmischung dann mit Wasser und Eis auf ein Volumen von etwa 25 ml. Die Kristalle werden aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet; dieses Rohprodukt wird aus einer Mischung von Methanol und MTC oder aus einem anderen inerten Lösungsmittel umkristallisiert; man erhält so 2,3 g der Verbindung 13.
Verwendet man 7α,17α-Dimethyl-, 2α,7α,17α-Trimethyl- oder 2α,7α,17α-Trimethyl-19-nor-17ss-hydroxy-4-androsten-3- -on als Ausgangsmaterial, so erhält man die jeweils entsprechenden 17ss-Hydroxy-4-androsten-3-on-3-thioketale.
Herstellung 11 7α,17α-Dimethyl-19-nor-17ss-hydroxy-4-androsten (7α,17α-Dimethyl-östr-4-en-17ss-ol) (II3)
Zu einer Lösung von 1 g der gemäss Herstellung 10 erhaltenen Verbindung 13, 30 ml destilliertem flüssigen Ammoniak, 15 ml Äther und 5 ml THF gibt man 1 g metallisches Natrium in kleinen Stücken. Das Steroid geht schnell in Lösung, sobald sich das Natrium gelöst hat. Die Lösung wird etwa 15 Minuten lang am Rückfluss erhitzt; danach wird die aufgetretene Blaufärbung durch tropfenweise Zugabe von absolutem Äthanol zerstört. Zum Verdampfen der Lösungsmittel leitet man einen kräftigen Stickstoffstrom durch die Lösung. Sobald nahezu alles Ammoniak und die übrigen Lösungsmittel ausgetrieben worden sind, gibt man Wasser zu.
Der sich bildende Niederschlag wird abgefangen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus SSB umkristallisiert oder an einer Florisil -Kolonne chromatographiert; man erhält auf diese Weise die Verbindung II13.
Verwendet man 7α,17α-Dimethyl-, 2α,7α,17α-Trimethyl- oder 2α,7α,17α-Trimethyl-19-nor-17ss-hydroxy-4-androsten-3- -on-3-thioketal als Ausgangsmaterial, so erhält man in jedem Fall das betreffende 17p-Hydroxy-4-androsten.
Herstellung 12 7α,17α-Dimethyl-19-nor-17ss-hydroxy-5ss-androstan (II14)
Eine Suspension, welche 1 g der gemäss Herstellung 11 erhaltenen Verbindung 1133 enthält, wird in Gegenwart von 0,2 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators in 200 ml 95%igem Alkohol mit Wasserstoff umgesetzt, bis 1 Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographieren an einer #Florisil#-Kolonne gereinigt; man erhält auf diese Weise die Verbindung II14.
Anstelle von 5%igem Palladium-auf-Kohle kann man auch einen Adams-Katalysator (Platindioxyd) verwenden.
Verwendet man 7α,17α-Dimethyl-, 2α,7α,17α-Trimethyl- oder 2x,71z,17x-Trimethyl- 19-nor- 17ss-hydroxy-4-androsten als Ausgangsmaterial, so erhält man auf die vorstehend beschriebene Weise jeweils das entsprechende 173-Hy- droxy-5p-androstan.
Herstellung 13 7α,17α-Dimethyl-3α,17ss-dihydroxy-5ss-androstan (II15)
Zu einer Lösung von 1 g 7α,17α-Dimethyl-17ss-hy- droxy-5p-androstan-3-on (II1: erhalten wie in Herstellung 1 beschrieben) in 100 ml THF gibt man unter Rühren bei etwa 0 C 1,5 g Lithiumaluminium-tritert-butoxyhydrid. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 18 Stunden bei etwa - 150C abgestellt. Anschliessend setzt man verdünnte Essigsäure zu, bis die vorhandene organische Substanz koaguliert.
Die organische Phase wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft; der Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst und durch chromatographieren über eine Florisil -Kolonne gereinigt; man erhält auf diese Weise die reine Verbindung Ills.
Verwendet man 2α,7α,17α-Trimethyl-17ss-hydroxy-5ss- -androstan-3-on oder die 1 9-Nor-Analoga der genannten Verbindungen als Ausgangsmaterial, so erhält man die jeweils betreffenden 3α,17ss-Dihydroxy-5ss-androstane.
Herstellung 14 4,7x,17x-Trimethyl-17p-hydroxy-4-arzdrosten-3-on-17- -aretat (4,7α,17α-Trimethyltestosteron-17-acetat) (II16)
In einen Kolben, der bereits eine Mischung aus 4,4 ml Thiophenol, 2,6 ml 38%igem wässrigem Formaldehyd, 2,6 gTrimethylamin und 9 ml Äthanol enthält, gibt man 5 g 7α,17α-Dimethyl-17ss-hydroxy-4-androsten-3-on (7α, 17ix-Dimethyltestosteron (I) und erhitzt die Mischung 6 Tage lang am Rückfluss. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 200 ml wässriges Kaliumhydroxyd gegossen; das Steroid wird mit MTC extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation auf einem Dampfbad zur Trockne eingedampft.
Das als Rückstand anfallende 7x,170C-Dimethyl- -17,3-hydroxy-4-androsten-3-on-4-methyl-thiophenol (I') wird in 50 ml Pyridin gelöst und mit 20 ml Essigsäureanhydrid acetyliert, indem man etwa 16 Stunden lang auf 800C erwärmt. Danach wird die Mischung in Eiswasser gegossen; man lässt etwa 40 Minuten lang stehen, damit das überschüssige Essigsäureanhydrid hydrolisieren kann. Das gebildete 17-Acetat der Verbindung I' (I") wird mit MTC extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit kalter, verdünnter Salzsäure (um das Pyridin zu entfernen), mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der trockne Extrakt wird eingeengt; der Rückstand wird in etwa 60 ml Aceton gelöst.
Etwa 50 ml Raney-Nickel-Schlamm wird durch dreimaliges Dekantieren mit je 200 ml Aceton gewaschen. Der Schlamm wird dann in 200 ml suspendiert und unter kräftigem Rühren etwa 60 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Zu dieser Suspension gibt man eine Lösung der Verbindung I" in Aceton und erhitzt dann etwa 4 Stunden lang am Rückfluss. Anschliessend wird das Raney-Nickel durch ein etwa 1,25 cm dickes < (Celite -Bett (Diatomeenerde) abfiltriert. Der Kolben wird ausgespült; der Rückstand wird zunächst mit 100 ml heissem Äthylalkohol und dann mit 50 ml entionisiertem Wasser gewaschen; danach wird der Rückstand verworfen. Das Filtrat wird durch Vakuumdestillation zur Trockne eingeengt. Das gesamte Rohprodukt an Verbindung 1116 wird in 75 ml MTC gelöst und an einer Kolonne mit 280 g Florisil chromatographiert.
Die Kolonne wird mit 100 ml-Portionen Aceton in SSB entwickelt. Der Hauptteil des Eluates wird aus SSB umkristallisiert; man erhält die Verbindung 1116 in reiner Form.
Verwendet man anstelle der Verbindung I 7α,17α-Di- methyl- bzw. 2α,7α,17α-Trimethylsubstituiertes 17ss-Hydroxy-4-androsten-3-on oder di- bzw. trimethylsubstituierte 3(x oder ss),17ss-Dihydroxy-4-androstene (einschliesslich der möglichen 19-Nor-analoga) als Ausgangsmaterial, so erhält man die entsprechenden 4,7x,17ss-Trime- thyl- bzw. 2α,7α,17α-tetramethylsubstituierten 17ss-Hy droxy-4-androsten-3-on-17-acetate oder 3(os oder 0),17WE- Dihydroxy-4-androsten-3,17-diacetate.
Aus den 17-Acetaten und 3,17-Diacetaten kann man in der in Herstellung 7 (c) beschriebenen Weise die freien 3-Hydroxy- bzw. 3,17-Dihydroxy-Verbindungen gewinnen.
Herstellung 15 4,7α,17α-Trimethyl-17ss-hydroxy-4-androsten-3-on (4,7α,17α-Trimethyltestosteron) (II17)
Zu einer Lösung von 600 mg der gemäss Herstellung 14 erhaltenen Verbindung II18 in 50 ml 95%igem Äthanol gibt man 100 mg Kaliumhydroxyd. Die Mischung wird so lange gerührt, bis die Base gelöst ist und dann etwa 20 Stunden lang bei Raumtemperatur abgestellt.
Anschliessend wird die Mischung mit verdünnter Essigsäure schwach angesäuert; der Hauptteil des Äthanols wird durch Vakuumdestillation entfernt. Das Produkt trennt sich aus der Mischung ab und kann nach dem Abfiltrieren mit entionisiertem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 400C getrocknet werden; man kann auch mit MTC extrahieren, den Extrakt bis zum Neutralpunkt mit Wasser waschen und über Natriumsulfat trocknen.
Nach dem Abtreiben des Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographiert und umkristallisiert; man erhält so die reine Verbindung 1117.
Auch alle übrigen am Schluss von Herstellung 14 erwähnten trimethyl- und tetramethylsubstituierten 17p- -Hydroxy-4-androsten-3-on-17-acetate und 3ss,17ss-Dihydroxy-4-androsten-3,17-diacetate können so in die freien Hydroxylverbindungen übergeführt werden.
Herstellung 16 4a"7GG,17sc-Trimethyl-17p-hydroxy-Sp-androstan-3-on (Ilis)
Eine Lösung von 1 g der gemäss Herstellung 15 erhaltenen Verbindung II17 in 250 ml 95%igem Äthylalkohol wird über einen 5%igen Palladium-auf-Kohle Katalysator hydriert, bis 1 Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist. Danach wird der Katalysator durch ein Celite-Bett (Diatomeenerde) abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft; der Rückstand wird chromatographiert und aus einer Mischung von Aceton und SSB umkristallisiert; man erhält so die reine Verbindung 1118.
Verwendet man das 19-Nor-analogon bzw. dessen 17 Acetat der Verbindung II17 als Ausgangsmaterial, so gewinnt man das 4α,7α,17α-Trimethyl-19-nor-17ss-hydroxy- -5;,8-androstan-3-on bzw. dessen 17-Acetat.
Herstellung 17 2α,4,7α17α-Tetramethyl-17ss-hydroxy-4-androsten-3-on (II19) a) Zu einer Lösung von 50 g der gemäss Herstellung 15 erhaltenen Verbindung 1117 in 750 ml tert.-Butylalkohol, die in einer Stickstoffatmosphäre auf 550C erwärmt worden ist, gibt man unter Rühren 50 ml Äthyloxalat und 65 ml 25%ige Natriummethoxydlösung. Man setzt das Rühren noch weitere 20 Minuten lang fort und gibt dann 750 ml Äther zu. Die Mischung wird filtriert; das feste rohe gelbliche Glyoxalat wird im Vakuumofen getrocknet. Eine Mischung aus dem rohen Glyoxalat, Kaliumcarbonat, Methyljodid und Aceton wird unter Rühren etwa 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Danach wird etwa 1/3 der Flüssigkeit abdestilliert; die restliche Mischung wird filtriert.
Der Filterkuchen wird mit Aceton gewaschen. Die vereinigte Mischung wird emeutfil triert. Der Kuchen wird mit weiterem Aceton gewaschen; die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; als Rückstand verbleibt ein bemsteinfarbiger Gummi, welcher in mit Stickstoff gespültem Methanol gelöst und mit 25%iger Natriummethoxydlösung behandelt wird. Nach 2 Stunden gibt man gesättigte Natriumchloridlösung zu und extrahiert die Mischung mit NTC. Der Extrakt wird getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das rohe gummiartige Produkt wird durch Chromatographieren an einer Florisil - Kolonne gereinigt.
Eine Mischung, die zum kleineren Teil aus Aceton und zum restlichen Teil aus SSB bestand, wurde zum Eluieren verwendet; man konnte leicht gefärbte Kristalle gewinnen, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton-SSB die reine Verbindung 1119 darstellten.
Verwendet man das 19-Nor-analogon bzw. dessen 17 Acetat der Verbindung II17 als Ausgangsmaterial, so gewinnt man 2α,4,7α,17α-Tetramethyl-19-nor-17ss-hydroxy- -4-androsten-3-on bzw. dessen 19-Nor-Analogon.
b) Verwendet man für die in Herstellung 16 beschriebene Arbeitsweise die gemäss dieser Herstellung, Teil a) erhaltene Verbindung 1119 bzw. deren 19-Nor-analogon, so erhält man das 2α,4α,7α,17α-Tetramethyl-17ss-hy- droxy-4-androsten-3-on bzw. dessen 1 9-Nor-analogon.
Herstellung 18 4α,7α,17α-Trimethyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3-on (II20)
Zu etwa 1,2 Liter flüssigem Ammoniak gibt man 0,8 g Lithiumdraht in kleinen Stücken. Sobald sich das Lithium gelöst hat, gibt man in langsamem Strom bei Rückflusstemperatur 10 g der gemäss Herstellung 15 erhaltenen Verbindung 1117 in 200 ml THF (gereinigt über einer Aluminiumoxyd-Kolonne) zu. Die Lösung wird etwa 15 Minuten lang am Rückfluss erhitzt und dann mit 15 g festem Ammoniumchlorid in kleinen Portionen versetzt. Das sich entwickelnde Ammoniak wird auf einem Dampfbad ausgetrieben. Danach gibt man Wasser zu und extrahiert das Produkt mit Äther.
Der Ätherextrakt wird nacheinanader mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Die als Rückstand verbleibende feste amorphe Substanz wird in MTC gelöst; diese Lösung wird auf eine Florisil -Kolonne (250 g; mit SSB nass gepackt) gegossen; die Kolonne wird mit 5 Liter einer Mischung aus 2%Aceton und 98% SSB und 5 Liter einer Mischung aus 12% Aceton und 88% SSB eluiert (400 ml-Fraktionen).
Das so gewonnene Material stellt nach dem Umkristallisieren aus Aceton-SSB die reine Verbindung 1120 dar.
diese Umsetzung lässt sich auch mit dem 19-Nor-analogon der Verbindung II17 durchführen.
Herstellung 19 2α,4α,7α,17α-Tetramethyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3 -on (II21)
Zu etwa 60 ml flüssigem Ammoniak, der in einem Trockeneisbad gekühlt worden ist, gibt man unter Rühren 1 g Lithiumdraht. Sobald vollständige Lösung eingetreten ist, entfernt man das Kühlbad und gibt eine Lösung von 2 g 2α,4α,7α,17α-Tetramethyl-17ss-hydroxy-4- -androsten-3-on in 30 ml THF zu. Man rührt weitere 15 Minuten lang und trägt dann 5 g Ammoniumchlorid ein; das überschüssige Ammoniak wird auf einem Wasserbad verdampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und MTC verteilt; die organische Phase wird abgetrennt, mit kalter, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand wird an einer Kolonne mit 100 g Florisil chromatographiert. Das Eluat wird in 200 ml-Fraktionen aufgefangen: zum Eluieren wird SSB mit von 2 auf 7% steigenden Mengen an Aceton verwendet. Einige Fraktionen enthielten Rückstände, die im IR-Absorptionsspektrum keine 3-Ketone-Bande zeigten: dieses Material wird mit Natriumdichromat in Essigsäure bei Raumtemperatur 2 Stunden lang oxydiert. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser verdünnt und mit den Fraktionen vereinigt, die im IR-Spektrum eine Keton-Bande gezeigt haben; die Gesamtmenge wird an einer Kolonne mit 75 g Florisil chromatographiert. Im Eluat kann die Anwesenheit eines 3-Keto-Substituenten nachgewiesen werden. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-SSB liegt die Verbindung 1121 vor.
Anstelle des Tetramethyl-Derivates kann man als Ausgangsmaterial für die Umsetzung auch 4a,7a,17a-Trime- thyl-19-nor-17P-hydroxy-4-androsten -3- on verwenden.
Man erhält das entsprechende Sa-Androstan.
Herstellung 20 4α,7α,17α-Trimethyl-3ss,17ss-dihydroxy-5α-androstan (II22)
Zu einer Lösung von 1.1 g der gemäss Herstellung
18 erhaltenen Verbindung II2Q in 23 ml Methanol und 1 ml Wasser gibt man unter Kühlung und Rühren 150 mg Natriumborhydrid. Nach 1,5 Stunden gibt man zur Zerstörung des überschüssigen Borhydrids einige Tropfen Essigsäure zu. Danach wird das Reaktionsgemisch mit etwa 50 ml Wasser verdünnt; der Niederschlag wird aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohmaterial stellt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol die reine Verbindung 1142 dar.
Verwendet man anstelle des hier als Ausgangsmaterial genannten Trimethylderivates das 2α,4α,7α,17α-Tetra- methyl-derivat, die 19-Nor-analoga oder die 17-Acylate dieser Verbindungen, so erhält man die jeweils entsprechenden 3ss,17ss-Dihydroxy-5α-androstane.
Herstellung 21 a) 4α,7α,17α-Trimethyl-3α,17ss-dihydroxy-5α-androstan- -17-acetat (II23), und 4α,7α,17α-Trimethyl-3ss-17ss-dihydroxy-5α-androstan-17- -acetat (ll24)
Zu einer Suspension von 1,5 g Natriumborhydrid in 50 ml THF gibt man unter Rühren bei 0 C 3,5 g 4,7%, 17% -Trimethyl- 17 - hydroxy-5-androstan-3-on- 17-acetat (17-Acetat der gemäss Herstellung 18 erhaltenen Verbindung 1120). Man lässt die Suspension innerhalb von 30 Minuten Raumtemperatur annehmen und versetzt dann tropfenweise mit verdünnter Salzsäure, um überschüssiges Hydrid zu zerstören.
Die Lösung wird dann mit weiteren 50 ml Wasser verdünnt; das THF wird unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert; die vereinigten Ätherextrakte werden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.
Dünnschicht-Chromatographie an Silikagel G (ATA-Cy- clohexan 1:1) zeigt die Anwesenheit sowohl der 3a- als auch der 3ss-Isomeren des Produktes an. Dieses Material wird an einer Florisil -Kolonne (175 g; mit MTC nass gepackt) absorbiert; die Kolonne wird mit SSB, welches von 0 auf 15% ansteigende Mengen an Aceton enthält, eluiert. Die Fraktionen, die das weniger polare Isomer enthalten, werden vereinigt; nach dem Umkri stallisieren des Rückstandes aus Aceton-SSB liegt die Verbindung 1133 vor.
Verwendet man anstelle des hier genannten Ausgangsmaterials das 2α,4α,7α,17α-Tetramethyl-derivat bzw. die 1 9-Nor-Analoga dieser Verbindungen, so erhält man in jedem Fall auch die 3α,17ss- und 3;f3-17p-Dihydroxy-5 -androstan- 17-acetate.
b) 4a, 7%, 17α-Trimethyl-3α,17ss-dihydroxy-5ss-androstan- -17-acetat (11,5), und 4α,7α,17α-Trimethyl-3ss,17ss-dihydroxy-5ss-androstan-17- -acetat (II26)
Zu einer Lösung von 1 g 4α,7α,17α-Trimethyl-17ss- -hydroxy-5;3-androstan-3-on-17-acetat (17-Acetat der gemäss Herstellung 16 erhaltenen Verbindung II18-ge- wonnen in der im letzten Amsatz von Herstellung 4 beschriebenen Weise -) in 25 ml Methanol gibt man eine Lösung von 125 mg Natriumborhydrid in 2 ml Wasser und 100 ml Methanol. Die Mischung erwärmt sich spontan; nach etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur zerstört man das überschüssige Borhydrid durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure.
Die Reaktionsmischung wird mit etwa 50 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert; die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das feste Rohprodukt wird aus Aceton-SSB umkristallisiert; durch nochmaliges Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelpaar erhält man die reine Verbindung 1123. Durch Chromatogra Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelpaar erhält man die Verbindung II26.
Verwendet man anstelle des hier als Ausgangsmaterial genannten Trimethyl-derivates das 2α,4α,7α,17α-Te- tramethyl-derivat bzw. die 19-Nor-Analoga dieser Verbindungen, so erhält man in jedem Fall auch die 3α,17ss- und 3ss,17ss-Dihydroxy-5ss-androstan-17-acetate.
c) 4α,7α,17α-Trimethyl-3α,17ss-dihydroxy-5α-androstan (II27)
100 mg der gemäss Herstellung 21, Teil a), erhaltenen Verbindung II23 werden in 4 ml einer 5%igen Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol gelöst und anschliessend mit 4 Tropfen Wasser versetzt. Man lässt etwa 15 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Nach dieser Zeit wird die Lösung auf einem Dampfbad erwärmt und durch tropfenweise Zugabe von Wasser verdünnt, um die Kristallisation einzuleiten. Beim Abkühlen fällt ein farbloses kristallines Produkt aus, welches abfiltriert und an der Luft getrocknet wird. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol und Wasser liegt die reine Verbindung IIo7 vor.
Verwendet man anstelle des hier als Ausgangsmaterial verwendeten Trimethyl-derivates das entsprechende 2cG, 4α,7α,17α-Tetramethyl-derivat bzw. die 1 9-Nor-Analoga dieser Verbindungen, so erhält man jeweils die entsprechenden 3ss,17ss-Dihydroxy-5α-androstane, 3α,17ss-Dihy- droxy-5α-androstane und 3ss,17ss-Dihydroxy-5ss-androstane.
Herstellung 22 4,7α,17α-Trimethyl-19-nor-17ss-hydroxy-4-androsten-3- -on-3-thioketal (4,7α,17α-Trimethyl-19-nor-testosteron-3- tizioketal) (14)
Zu einer Lösung von 2 g 4,7,17%-Trimethyl-19-nor- -17ss-hydroxy-4-androsten-3-on (19-Nor-Analogon der gemäss Herstellung 15 erhaltenen Verbindung II17) in 6 ml Essigsäure, die auf 100C gekühlt worden ist, gibt man 0,7 ml Äthandithiol und 0,7 ml Bortrifluorid-Ätherat. Man lässt das Reaktionsgemisch etwa 20 Minuten bis 4 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen; danach verdünnt man mit Wasser und Eis auf ein Volumen von etwa 25 ml. Die sich bildenden Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und MTC liegt die Verbindung I4 vor.
Verwendet man die Verbindung II,, oder 2α,4,7α, 17α-Tetramethyl-17ss-hydroxy-4-androsten-3-on bzw.
dessen 19-Nor-Analogon als Ausgangsmaterial, so erhält man ebenfalls jeweils das 3-Thioketal.
Anstelle der freien 17u53-Hydroxyverbindungen kann man auch deren 17-Acylate als Ausgangsmaterialien einsetzen; man erhält dann die 3-Thioketale der in 17-Stellung acylierten Verbindungen.
Herstellung 23 4,7α,17α-Trimethyl-19-nor-17ss-hydroxy-4-androsten (4, 7α,17α-Trimethylostr-4-en-17ss-ol) (II28)
Zu einer Lösung von 1 g der gemäss Herstellung 22 erhaltenen Verbindung I4, 30 ml destilliertem flüssigen Ammoniak, 15 ml Äther und 5 ml THF gibt man 1 g metallisches Natrium in kleinen Stücken. Das Steroid löst sich, sobald das Natrium gelöst ist. Die Lösung wird 15 Minuten lang am Rückfluss erhitzt; danach wird die aufgetretene Blaufärbung durch tropfenweise Zugabe von absolutem Äthanol zerstört. Mit Hilfe eines kräftigen Stickstoffstromes vertreibt man die Lösungsmittel. Sobald nahezu alles Ammoniak und die übrigen Lösungsmittel entfernt worden sind, setzt man Wasser zu.
Der sich bildende Niederschlag wird aufgefangen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus SSB umkristallisiert; auf diese Weise erhält man die Verbindung II28.
Arbeitet man wie vorstehend angegeben, lässt jedoch das THF bei der Umsetzung weg, so erhält man 4, 7α,17α-Trimethyl-19-nor-17ss-hydroxy-4-androsten.
Auch aus 4,7α,17α-Trimethyl-, 2α,4,7α,17α-Tetramethyl- und 20x,4,7cc,17c -Tetramethyl- 19-nor - 17,8 - hydroxy - 4 - androsten-3-on-3-thioketal erhält man die entsprechenden 17ss-Hydroxy-4-andro- stene.
Anstelle der freien 17p-Hydroxyverbindungen kann man auch die entsprechenden 17-Acylate, z.B. ein 17 Acetat, als Ausgangsmaterial einsetzen. Man erhält dann die 3-Thioketale der acylierten Verbindungen.
Herstellung 24 4a,7cc,17x-Trimethyl-17p-hydroxy-5,-androstan-3-on-3- -thioketal (1129)
Zu einer Lösung von 2 g 4α,7α,17α-Trimethyl-17ss- -hydroxy-5-androstan-3 - on (erhalten wie in Herstellung 19 beschrieben) in 6 ml Essigsäure, die auf etwa 100C gekühlt worden ist, gibt man 0,7 ml Äthandithiol und 0,7 ml Bortrifluorid-Ätherat. Man lässt das Reaktionsgemisch etwa 20 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen; danach verdünnt man mit Wasser und Eis auf ein Volumen von etwa 25 ml. Die sich bildenden Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und MTC liegt die reine Verbindung II29 vor.
Verwendet man als Ausgangsmaterial 2α,4α,7α,17α- -Tetramethyl- oder 2α,4α,7α-trimethylsubstituierte 17ss -Hydroxy-5α-androstan-3-one oder 17ss-Hydroxy-5ss-androstan-3-one einschliesslich der 19-Nor-Analoga, so erhält man jeweils die entsprechenden 3-Thioketale.
Herstellung 25 4α,7α,17α-Trimethyl-17ss-hydroxy-5α-androstan (II30)
Zu einer Lösung von 1 g der gemäss Herstellung 24 erhaltenen Verbindung II29, 30 ml destilliertem flüssigem Ammoniak, 15 ml Äther und 5 ml THF gibt man 1 g metallisches Natrium in kleinen Stücken. Die Lösung wird 15 Minuten lang am Rückfluss erhitzt; anschliessend wird die aufgetretene Blaufärbung durch tropfenweise Zugabe von absolutem Äthanol zerstört. Mit Hilfe eines kräftigen Stickstoffstromes werden anschliessend die Lösungsmittel abgetrieben. Sobald die Hauptmenge des Ammoniaks und der Lösungsmittel entfernt worden ist, gibt man Wasser zu. Der sich bildende Niederschlag wird aufgefangen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton-SSB umkristallisiert; man erhält so die reine Verbindung II30.
Gegebenenfalls kann man die Verbindung auch durch Chromatogliaphieren an Florisil und Umkristallisieren aus Aceton-SSB reinigen.
Die vorstehende Umsetzung kann mit den 3-Thioketalen von 2α,4α,7α,17α-tetramethyl- und 4α,7α,17α-trime- thyl-substituierten 17ss-Hydroxy(α oder ss)-androstan-3 -onen (einschliesslich der jeweiligen 19-Nor-Analoga) durchgeführt werden; man erhält in jedem Fall die entsprechenden 17ss-Hydroxy-5-(α oder androstane.
Herstellung 26 4,7α,17α-Trimethyl-19-nor-17ss-hydroxy-4-androsten-3- -on-3-thioketal (4,7α,17α-Trimethyl-19-nor-testosteron- -3-tizioketal) (1")
Vergleiche hierzu Herstellung 22.
Herstellung 27 4,7α,17α-Tetramethyl-19-nor-17ss-hydroxy-4-androsten (4,7α,17α-Trimethyl-öster-4-en-17ss-ol) (II28)
Vergleiche hierzu Herstellung 23.
Herstellung 28 4α,7α,17α-Trimethyl-19-nor-17ss-hydroxy-5ss-androstan (II31)
Eine Suspension von 1 g der Verbindung 1120 (erhalten gemäss Herstellung 27 bzw. 23) und 0,2 g 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator in 200 ml 95%igem Alkohol wird hydriert, bis 1 Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographieren an einer Florisil - Kolonne gereinigt; man erhält so die reine Verbindung II31.
Anstelle von 5%igem Palladium-auf-Kohle kann man auch einen Adams-Katalysator (Platindioxyd) verwenden.
verwendet man 2α,4,7α,17α-Tetramethyl-17ss-hy- droxy-4-androsten bzw. dessen 19-Nor-Analogon als Ausgangsmaterial, so erhält man ebenfalls die entsprechenden 17ss-Hydroxy-5ss-androstane,
Herstellung 29 4α,7α,17α-Trimethyl-3α,17ss-dihydroxy-5ss-androstan (II32)
Zu einer Lösung von 1 g 4α,7α,17α-Trimethyl-17ss-hy- droxy-5o-androstan-3-on (II18; erhalten wie in Herstellung 16 beschrieben) in 100 ml THFgibt man bei 0 C unter Rühren 1,5 g Lithiumaluminium-tritert.-butoxyhydrid.
Die Reaktionsmischung wird etwa 18 Stunden lang bei - 150C abgestellt. Anschliessend setzt man verdünnte Essigsäure zu, bis sich die anorganischen Materialien koaguliert haben. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einem organischen Lösungsmittel gelöst und durch Chromatographieren an einer Florisil -Kolonne gereinigt; man erhält so die reine Verbindung II32.
Anstelle des hier genannten Ausgangsmaterials kann man auch 2α,4α,7α,17α-Tetramethyl-17ss-hydroxy-5ss-an- drostan-3-on oder die 19-Nor-Analoga der genannten Verbindungen verwenden. Man erhält in jedem Fall das entsprechende 3α,17ss-Dihydroxy-5ss-androstan.
Beispiel I 7α,17,17-Trimethyl-18-nor-4,13-androstadien-3-on (III)
Zu einer Lösung von 3 g 7α,17α-Dimethyl-17ss-hy- droxy-4-androsten-3-on in 138 ml Methanol, welches mit Stickstoff gespült worden ist, gibt man 83 ml 3n Salzsäure. Die Lösung wird 5,5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Bei dieser Behandlung bilden sich bereits nach etwa 2 Stunden erhebliche Mengen an Kristallen. Diese Reaktionsmischung wird abgekühlt; die Kristalle werden gesammelt, gewaschen, getrocknet und aus wässrigem Methanol umkristallisiert, man erhält so 2,3 g der Verbindung III mit F: 119-1 200C; optische Drehung [a]D+ 41 (Chloroform), alk # 240 m (E = 17050).
Das kernmagnetische Resonanzspektrum und das IR-Spektrum bestätigen die angenommene Struktur.
Analyse für C22H30O:
Ber.: C 84,51 H 10,13
Gef.: C 83,34 H 10,14
Beispiel 2
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, aber unter Verwendung der folgenden Ausgangsmaterialien: (1) 7,a,17ta-Dimethyl- 19-nor- 17!t-hydroxy-4-androsten-3- -on (II), (2) 7α,17α-Dimethyl-3α,17ss-dihydroxy-4-androsten (II).
(3) 7α,17α-Dimethyl-3ss,17ss-dihydroxy-4-androsten (II), ( 4) 7a,17a-Dimethyl- l 9-nor-3a,17p-dihydroxy-4-andro- sten (II), (5) 7α,17α-Dimethyl-19-nor-3ss,17ss-dihydroxy-4-andro- sten (II), (6) 7α,17α-Dimethyl-17ss-hydroxy-4-androsten (II), (7) 7α,17α-Dimethyl-19-nor-17ss-hydroxy-4-androsten (II), (8) 7α,17α-Dimethyl-19-nor-17ss-hydroxy-5α-androstan- -3-on (II), (9) 7α,17α-Dimethyl-3α,17ss-dihydroxy-5α-androstan (II), (10) 7α,17α
;-Dimethyl-19-nor-3ss,17ss-dihydroxy-5ss-andro- stan (II), (11) 7α,17α-Dimethyl-17ss-hydroxy-5α-androstan (II), (12) 7α,17α-Dimethyl-19-nor-17ss-hydroxy-5ss-androstan (II), (13) Za,7a,17a-Trimethyl- I9-nor- 172-hydroxy-4-andro- sten-3-on (II), (14) 2α,7α,17α-Trimethyl-3α,17ss-dihydroxy-4-androsten (II).
(15) 2α,7α,17α-Trimethyl-3ss,17ss-dihydroxy-4-androsten (11), (16) 2α,7α,17α-Trimethyl-19-nor-3α,17ss-dihydroxy-4-an- drosten (II), (17) 2α,7α,17α-Trimethyl-19-nor-3ss,17ss-dihydroxy-4-an- drosten (II), (18) 2α,7α,17α-Trimethyl-17ss-hydroxy-4-androsten (II).
(19) 2a,7a,17a-Trimethyl- 19-nor- 170-hydroxy-4-andro- sten (II), (20) 2α,7α,17α-Trimethyl-19-nor-17ss-hydroxy-5α-andro- stan-3-on (II), (21) 2x,7x,17x-Trimethyl-3a,170-dihydroxy-5la-androstan (II), (22) 2α,7α,17α-Trimethyl-19-nor-3ss,17ss-dihydroxy-5ss-an- drostan (II), (23) 2α,7α,17α-Trimethyl-17ss-hydroxy-5α-androstan (II), (24) 2x,7a,17x-Trimethyl- 19-nor-17,3-hydroxy-5ss-andro- stan (II), (25) 4,7x,17x-Trimethyl-19-nor- 17,-hydroxy-4-androsten- -3-on (II), (26) 4,7α,17α-Trimethyl-3α
;,17ss-dihydroxy-4-androsten (II), (27) 4,7α,17α-Trimethyl-3ss,17ss-dihydroxy-4-androsten (11), (28) 4,7α,17α-Trimethyl-19-nor-3α,17ss-dihydroxy-4-an- drosten (II), (29) 4,7α,17α-Trimethyl-19-nor-3ss,17ss-dihydroxy-4-an- drosten (II), (30) 4,7α,17α-Trimethyl-17ss-hydroxy-4-androsten (II), (31) 4,7x,17x-Trimethyl-19-nor-17,8-hydroxy-4-androsten (II), (32) 4α,7α,17α-Trimethyl-19-nor-17ss-hydroxy-5α-andro- stan-3-on (II), (33) 4α,7α,17α-Trimethyl-3α,17ss-dihydroxy-5α-androstan (11), (34) 4α
;,7α,17α-Trimethyl-19-nor-3ss,17ss-dihydroxy-5ss- -androstan (II), (35) 4α,7α,17α-Trimethyl-17ss-hydroxy-5α-androstan (II), (36) 4α,7α,17α-Trimethyl-19-nor-17ss-hydroxy-5ss-andro- stan (II), (37) 2x,4,7x,17a-Tetramethyl-19-nor- 17p-hydroxy-4-an- drosten (II), (38) 2α,4,7α,17α-Tetramethyl-3α,17ss-dihydroxy-4-andro- sten (II), (39) 2α,4,7α,17α-Tetramethyl-3ss,17ss-dihydroxy-4-andro- sten (II), (40) 2α,4,7α,17α-Tetramethyl-19-nor-3α
;,17ss-dihydroxy-4- -androsten (II), (41) 2α,4,7α,17α-Tetramethyl-19-nor-3ss,17ss-dihydroxy-4- -androsten (II), (42) 2α,4,7α,17α-Tetramethyl-17ss-hydroxy-4-androsten (11), (43) 2x,4,7x,17x-Tetramethyl-19-nor-17p-hydroxy-4-an- drosten (II), (44) 2α,4,7α,17α-Tetramethyl-19-nor-17ss-hydroxy-5α-an- drostan-3-on (11), (45) 2α,4,7α,17α-Tetramethyl-3α,17ss-dihydroxy-5α-an- drostan (II), (46) 2α,4α,7α,17α
;-Tetramethyl-19-nor-3ss,17ss-dihydroxy- -5ss-androstan (II), (47) 2α,4α,7α,17α-Tetramethyl-17ss-hydroxy-5α-androstan (II) und (48) 2α,4α,7α,17α-Tetramethyl-19-nor-17ss-hydroxy-5ss- -androstan (II), erhält man (1) 7α,17,17-Trimethyl-18,19-dinor-4,13-androstandien- -3-on (III), ( 2) 7x,17,17-Trimethyl-18-nor-3x-hydroxy-4,13-andro- stadien (III), (3) 7α,17,17-Trimethyl-18-nor-3ss-hydroxy-4,13-andro- stadien (III), (4) 7α,17,17-Trimethyl-18,19-dinor-3α-hydroxy-4,13-an- drostadien (III), (5) 7α
;,17,17-Trimethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy-4,13-an- drostadien (III), ( 6) 7x,17,17-Trimethyl-18-nor-4,13-androstadien (III), (7) 7α,17,17-Trimethyl-18,19-dinor-4,13-androstadien (III), (8) 7α,17,17-Trimethyl-18,19-dinor-5α-androst-13-en-3- -on (m), ( 9) 7x,17,17-Trimethyl-18-nor-3,x-hydroxy-51a-androst- -13-en (III), (10) 7α17,17-Trimethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy-5ss-an- drost-13-en (III), (11) 7α17,17-Trimethyl-18-nor-5α-androst-13-en (III) (12) 7α17,17-Trimethyl-18,19-dinor-5ss-androst-13-en (III), (13) 2α,7α
;17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-4,13-andro- stadien-3-on (111), (14) 2α,7α17,17-Tetramethyl-18-nor-3α-hydroxy-4,13- -androstadien (III), (15) 2α,7α17,17-Tetramethyl-18-nor-3ss-hydroxy-4,13-an- drostadien (III), (16) 2α,7α17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy-4,
13-androstadien (III), (17) 2α,7α17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy-4-
13-androstadien (III), (18) 2α,7α17,17-Tetramethyl-18-nor-4,13 androstadien (III), (19) 2α,7α17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-4,13-androsta- dien (III), (20) 2α,7α17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-5α
;-androst-13- -en-3-on (III), (21) 2α,7α17,17-Tetramethyl-18-nor-3α-hydroxy-5α-an- drost-13-en (III), (22) 2α,7α17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy-5ss -androst-13-en (III), (23) 2α,7α17, 17-Tetramethyl- 1 8-nor-5 -androst- 13-en (III), (24)2α,7α17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-5ss-androst-13- -en (III), (25) 4,7α17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-4,13-androsta- dien-3-on (III), (26) 4,7α17,17-Tetramethyl-18-nor-3α-hydroxy-4,13- androstadien (III) (27) 4,7α
;17,17-Tetramethyl-18-nor-3ss-hydroxy-4,13-an- drostadien (III), (28) 4,7α17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-3α-hydroxy-4,
13-androstadien (III), (29) 4,7α17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy-4,
13-androstadien (III), (30) 4,7a,17,17-Tetramethyl-1 8-nor-4,13-androstadien (III), (31) 4,7α17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-4,13-androsta- dien (III), (32) 4α,7α17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-5α-androst-13- -en-3-on (III), (33) 4α,7α17,17-Tetramethyl-18-nor-3α-hydroxy-5α-an- drost-13-en (III), (34) 4α,7α17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy-5ss- -androst-13-en (III), (35) 4α
;,7α17,17-Tetramethyl-18-nor-5α-13-en (III), (36) 4α,7α17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-5ss-androst-13- -en aII), (37) 2 ,4,7 , 17, 17-Pentamethyl- 18,1 9-dinor-4, 13-andro- stadien-3-on (111), (38) 2α4,7α,17,17-Pentamethyl-18-nor-3α-hydroxy-4,13- -androstadien (111), (39) 2α4,7α,17,17-Pentamethyl-18nor-3ss-hydroxy-4,13- -androstadien (III) (40) 2α4,7α,17,17-Pentamethyl-18,19-dinor-3α-hydroxy-
4, 13-androstadien aII), (41) 2α,4,7α
;,17,17-Pentamethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy- -4,13-androstadien (III), (42) 2a,4,7cc,17,17-Pentamethyl-18-nor-4.13-a (III), (43)2α,4,7α,17,17-Pentamethyl-18,19-dinor-4,13-andro- stadien (III), (44) 2a,4a,7a,17,17-Pentamethyl-18.19-dinor- -13-en-3-on (III), (45) 2α,4,7α,17,17-Pentamethyl-18-nor-3α-hydroxy-5α- androst-13-en (III), (46) 2a,4a,7icc,17,17-Pentamethyl-18.19-dinor
5ss-androst-13-on (III), (47) 2α,4,7α,17,17-Pentamethyl-18-nor-5α-androst-13-en (III) und (48) 2α,4,7α,17,17-Pentamethyl-18,19-dinor-5ss-androst -13-en (III).
Beispiel 3 7α,17,17-Trimethyl-18-nor-3α-hydroxy-4,13-androstadien- -3-dihydropyranyläther (III),
Zu 1,8 g 7α,17,17-Trimethyl-18-nor-3α-hydroxy-4,13- -androstadien (erhalten nach Beispiel 2), welche in 10 ml Dihydropyran und 50 ml Äther suspendiert sind, gibt man 100 mg p-Toluolsulfonsäure. Die ittherlösung wird etwa 16 Stunden lang gerührt, dann nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält auf diese Weise die Verbindung III1, die gegebenenfalls zur Reinigung noch aus wässrigem Methanol umkristallisiert werden kann.
Nach der Verfahrensweise dieses Beispiels,aberunter Verwendung der folgenden Verbindungen: (1) 7α,17,17-Trimethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy-4,13-an- drostadien (III), (2) 7α,17,17-Trimethyl-18-nor-3α-hydroxy-5α-androst- -13-en (III), (3) 7α,17,17-Trimethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy-5ss-an- drost-13-en (III), (4) 2α7α,17,17-Tetramethyl-18-nor-3α-hydroxy-4,13- -androstadien (III), (5)2α7α,17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy-4,
13-androstadien (III), (6) 2α7α,17,17-Tetramethyl-18-nor-3α-hydroxy-5α-anä drost-13-en (III), (7) 2α7α
;,17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy-5ss- -androst-13-en (III), (8) 4,7α,17,17-Tetramethyl-18-nor-3α-hydrdoxy-4,13-an- drostadien (III), (9) 4,7α,17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy-4,
13-androstadien (III), (10) 4α,7α,17,17-Tetramethyl-18-nor-3α-hydroxy-5α-an- drost-13-en (III), (11) 4α,7α,17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy-5ss- -androst-13-en (III), (12) 2α,4α,7α,17,17-Pentamethyl-18-nor-3α-hydroxy-4,13- -androstadien (III), (13) 2α,4α,7α,17,17-Pentamethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy- -4,13-androstadien (III) und (14) 2α,4α,7α,17,17-Pentamethyl-18-nor-5α
;-androst-13-en (III) kann man die entsprechenden 3-Dihydropyranyläther erhalten.
Beispiel 4 7α,17,17-Trimethyl-18-nor-3α-hydroxy-4,13-androstadien- -3-acetat (III 2)
Eine Mischung aus 0,5 g 7α,17,17-Trimethyl-18-nor- -3a-hydroxy-4,13-androstadien, 0,5 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml Pyridin wird etwa 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, dann gibt man Eis und Wasser zu der Reaktionsmischung und extrahiert mit Äther; der Äther- extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydridlösung und wieder mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft der Rückstand stellt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol die reine Verbindung III2 dar.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 4, aber unter Verwendung der folgenden Ausgangsmaterialien kann man (1)7α17,17-Trimethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy-4,13-an- drostadien (III), (2)7α,17,17-Trimethyl-18-nor-3α-hydroxy-5α-androst -13-en (III) (3)7α,17,17-Trimethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy-5ss-an- drost-13-en (III), (4)2α,7α17,17-Tetramethyl-18-nor-3α-hydroxy-4,13- -androstadien (III), (5)2α,7α,17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy-4,
13-androstadien (III), (6)2α,7α,17,17-Tetramethyl-18-nor-3α-hydroxy-5α-an- drost-13-en (III), (7)2α,7α
;17,17-Tetramethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy-5ss- -androst-13-en (III), (8)4,7α,17,17-Tetrmethyl-18-nor-3α-hydroxy-4,13-an- drostadien (III), (9)4,7α,17,17-Tetrmethyl-18,19-dinor-3α-hydroxy-4,13 -androstadien (III), (10)4,7α,17,17-Tetrmethyl-18-nor-3α-hydroxy-5α-an- drost-13-en (III), (11)4,7α,17,17-Tetrmethyl-18,19-dinor-3-ss-hydfroxy- -5ss-androst-13-en (III), (12) 2α,4α,7α,17,17-Pentamethyl-18-nor-3α-hydroxy-4,13- -androstadien (III), (13)2α,4α,7α,17,17-Pentamethyl-18,19-dinor-3ss-hydroxy- -4,13-androstadien (III) und (14)2α,4α,7α,17,17-Pentamethyl-18-nor-5α
;-androst-13-en (III) in die entsprechenden 3-Acetate überführen.
Auf die weiter oben beschriebene Weise kann man auch die 3-Cyclopentylpropionate, Hydrocinnamate, Butyrate, Isobutyrate, Velerate, Isovalerate, Hexanoate, Octanoate, Phenylacetate und andere Ester der in Beispiel 4 angeführten Verbindungen der Formel III herstellen, indem man die entsprechenden 3α-oder 3ss-oder 3ss-Steroide mit Säureanhydriden oder Säuerhalogeniden umsetzt.