DE1443124C - Verfahren zur Herstellung von Gonan Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Gonan DerivatenInfo
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Description
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Gonan-Derivaten, welche in der 13-Stellung
einen Alkylrest mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen tragen.
Es ist lange bekanntgewesen, daß die eckständige Methylgruppe zwischen den C- und D-Ringen (die
13-Methylgruppe, deren Kohlenstoffatom in der
18-Stellung im Skelett ist) bei den natürlichen Steroiden und ihren Umwandlungsprodukteri eine "Hauptrolle
bei der Steroidstruktur spielt, welche für die wertvolle physiologische Wirksamkeit der Steroidverbindungen
grundlegend ist und deren Abwesenheit den Verlust der meisten oder gesamten Aktivität bewirkt.
Die vorliegende Erfindung schafft einen v/eiten Bereich von Steroidverbindongen, welche in der 18-Stellung
homologiert sind und welche einen grundlegenden Wechsel in der Steroidstruktur darstellen und für .
deren Darstellung bisher kein praktischer Weg gefunden
wurde. Sie Synthese der neuen Verbindungen ist von großer praktischer Bedeutung, da sie nicht nur
neue Reihen von lS-homologierten-lQ-Nortestosteronen
von therapeutischem Wert schafft, sondern die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen auch in
viele neue Typen von verwandten Steroiden umgewandelt werden können. Es wurde gefunden, daß die Homologisierung
in der 18-Stellung eine tiefe Wirkung auf die Wirksamkeiten der Steroidverbindungen ausübt
und daß, während in einigen Fällen eine bemerkbare Verminderung der. einzelnen physiologischen Wirksamkeit
erfolgt, in anderen diese wesentlich erhöht wird.
Die neuen und erfindungsgemäß hergestellten Gonan-Derivate sjnd 13-Alkyl-4- oder 5(10)-gonen-3-one
der allgemeinen Formel (I) oder ihre 3-Alkoxy-2,5(10)-gonadien-enol-äther-Derivate
der allgemeinen Formel (II). .
1,3,5(10), 9(11)-Gonatetraen-Verbindung der allgemeinen Formel .
(I)
40
■. 45
(Π)
55
RO"
In diesen ist R1 eine Alkyl-Gruppe mit wenigstens
2 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Äthylgruppe, R ist eine Alkyl-Gruppe und X ist eine freie oder veresterte
(H, OH)- oder eine freie oder ketalisierte Oxo-Gruppe.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden
ein 17-oxygeniertes 3-Alkoxy-13-aIkyl-l,3,5(10)-gona-trien oder eine entsprechende 1,3,5,(1O),8- oder
in welcher R, R1 und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak
gemäß dem Verfahren von Birch reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene 17jS-Hydroxyverbindung
ohne Rearomatisierung des Ringes A gemäß dem Verfahren von Oppenauer oxydiert, gegebenenfalls
ein erhaltenes entsprechend 17-oxygeniertes 3-Alkoxyl3-alkyl-2,5(10)-gonadien
mit Säure hydrolysiert und gewünschtenfalls mit einer starken Säure oder, mit
einer Base isomerisiert und gegebenenfalls ein erhaltenes 13-Alkyl-4-gonen-3,17-dion seiektiv'mit einem Reduktionsmittel,
wie Natriumborhydrid, zur 17/S-Hydroxyverbindung reduziert oder ein erhaltenes 17-Hydroxy-13-alkyl-4-oder-5(10)-gonen-3-on
mit einemOxydationsmittel, wie Chromsäure, zum 17-Keton oxydiert.
Vorzugsweise verwendet man als Ausgangsverbindungen ein entsprechendes 17-oxygeniertes 3-Alkoxy-13-äthyl-,
-isopropyl-, -n-propyl- oder n-butyl-l,3,5(10)-gonatrien oder -l,3,5(10),8- oder l,3,5(10),9(ll)-gonotetraen.
...
Die Birch-Reduktion wird durch Einwirkung eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak in Gegenwart
eines Protonengebers durchgeführt. So können ein Alkalimetall (Lithium, Natrium oder Kalium) in flüssigem
Ammoniak und das Steroidausgangsmaterial zusammengebracht werden, vorzugsweise in Gegenwart
eines Ko-Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran, und ein ausreichend reaktiver Protonengeber,,
der dann zugegeben wird. Solch ein Protonengeber sollte nicht so sauer sein, daß er mit dem Alkalimetall
unter Bildung von Wasserstoffgas in ausreichender Menge reagiert, um ernstlich die gewünschte Reaktion
zu stören;.Protonengeber, die als solche geeignet sind, haben einen pKa von zwischen 14 und 20 und
schließen Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol, tert. Butanol und l-Methoxypropan-2-ol und Pyrrol
ein. Vorzugsweise wird ein Alkohol verwendet, der weniger als 6 Kohlenstoffatpme hat. :
Wo /ein 17-oxygeniertes-3-Alkoxy-13-alkyl-l,3,5 (10),8- oder l,3,5(10),9(ll)-tetraen als Ausgangsverbindung
verwendet wird, greift das reduzierende Mittel nicht allein den aromatischen Ring A an, sondern
sättigt auch die äthylenische Bindung im C-Ring und gibt den neu eingeführten Wasserstoffatomen die erforderliche
stereochemische Stellung. ~
Die Bezeichnung »Alkylgruppe«, wie sie allgemein in dieser Beschreibung verwendet wird, schließt beide,
substituierte und unsubstituierte Alkylgruppen ein. So kann eine Alkylgruppe eine gerade oder zerzweigtkettige
Gruppe mit oder ohne einen Substituenten sein. Die Gruppe RO ist eine Alkoxygruppe derart, daß sie
nicht durch die Einwirkung eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak gespalten wird. Geeignete
R-Gruppen sind unsubstituierte gesättigte Alkylgrup-
;■■ ' 3 ν . _ 4
pen, gesättigte Alkylgruppen, die keinen weiteren können aus Verbindungen erhalten werden, die dort
Sauerstoffsubstituenten in der α-Stellung tragen und beschrieben sind, durch geeignete Verfahren, um die
ungesättigte Alkylgruppen, die keine aliphatische Un- gewünschten Gruppen R und X einzuführen, wie dies
gesättigtheit in den oc, ß- und ß, y-Stellungen haben. dem Fachmann geläufig ist. .
Vorzugsweise enthalten R und R1 jede nicht mehr als 5 In den obigen Strukturen (I) bis (III) sind die 13/?-
10 oder allgemeiner 20 Kohlenstoffatome. Besonders und 13- Verbindungen nicht in getrennter Weise untergeeignet für R und R1 sind niedere Alkylgruppen, schieden, da in dem Produkt einer Totalsynthese,
welche bis zu 4 oder 6 Kohlenstoffatome enthalten. welche nicht einen geeigneten Trennungsschritt um-Vorzugsweise
ist R1 auch eine Alkylgruppe mit einer faßte, die 13/9- und 13a-Formen in äquimelekularem
-CH2-Gruppe in der α-Stellung und vorzugsweise eine io Gemisch oder als Racemat vorhanden sind. Wenn das
unsubstituierte Alkylgruppe. Beispiele der Gruppe R Ausgangsmaterial ein abgetrenntes 13/?-Enantiomeres
sind Methyl-, Äthyl-, Hydroxyäthyl- und 2,3-Dihydro- (beispielsweise) ist, wird das Produkt natürlich die
xypropyl-Gruppen.R1 kann beispielsweise eine Äthyl-, 13/3-Form haben, während andererseits das 13/?-Enann-Propyl-,
Isopropyl- oder n-Butyl-Gruppe sein. tiomere durch eine nachfolgende Trennung erhalten
Die Gruppe X in dem Ausgangsmaterial kann 15 werden kann.
eine veresterte (H,OH)-Grappe (wie Acetoxymethy- Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen
len = CHOCOGH3 und Propionyloxymethylen einschließlich der n/S-Hydroxy-H-RM-gonen-S-one
= CHOCOC2H5) oder eine ketalisierte Oxogruppe (18 homolegierte 19-Nortestosterone) sind auch als
(wie eine Äthylendioxymethylengruppe, = C(OCH^ Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Steroide
sein. Solche abgeleiteten Gruppen können in an sich 30 von therapeutischem Wert wertvoll. Sie sind selbst bebekannter Weise in (H,0H)- und Oxogruppen durch sonders hochwirksame anabolische Mittel, welche eine
geeignete hydrolytische Reaktion umgewandelt werden. bemerkenswert erkennbare Trennung der anabolischen
Wo das Reduktionsprodukt eine 17-Hydroxygruppe und androgenen Eigenschaften zeigen. Darüber hinaus
hat und ein entsprechendes 17-Keton gefordert wird, wurde gefunden, daß einige der 18-homologierten
kann das 17-Keton durch eine nachfolgende selektive 25 19-Nortestesterone, die in den folgenden Beispielen
Oxydation ohne Rearomatisierung des Α-Rings er- beschrieben sind, wertvolle therapeutische Wirkungen
halten werden. Dies kann durch eine Oppenauer-Oxy- haben, die höher sind gegenüber oder verschieden von
dation durchgeführt werden, beispielsweise unter Ver- denjenigen, die das 19-Nortestosterön (17/J-Hydroxywendung
von Alumiriium-isopropoylat. So kann, wo 13-methyl-4-gonen-3-on) hat. So wurde gefunden, daß
eine Verbindung der Struktur (II), worin X eine Oxo- 3° lS-homo-W-Nortestosteron (17/9-Hydroxy-13-äthylgruppe
ist, gefordert wird, das Ausgangsmaterial eine 4-gonen-3-on) antioestrogene Eigenschaften besitzt
Verbindung der Struktur (III) sein, worin X entweder und tatsächlich als ein Oestrogen-Antagonist vielmals
(Η,ΟΗ) oder eine Oxogruppe ist; in dem letzteren wirksamer ist als das 19-Nortestosteron. Weiterhin
Falle greift das Reduktionsverfahren nicht nur den zeigt 19/9-Hydroxy-13-n-propyl-4-gonen-3-on und
aromatischen Α-Ring und irgendeine äthylenische Bin- 35 17/3-Hydroxy-13-n-butyl-4-gonen-3-on ein merklich
dung im C-Ring an, sondern reduziert gleichzeitig auch höheres Verhältnis von anabolischer zu androgener
die Oxogruppe zu einer (H,OH)-gruppe; die Oxo- Wirksamkeit, als dies 19-Nortestosteron aufweist,
gruppe wird dann zurückgebildet, wenn dies erf order- Viele der anderen unten beschriebenen Verbindungen
lieh ist. sind auch Zwischenprodukte zur Herstellung von die-Die
Hydrolysereaktion kann durchgeführt werden 40 sen besonderen lS-homologierten-W-Nortestosteronen.
durch Tn-Kontakt-Bringen des Enoläthers mit einer Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsge-Säure
und Wasser bei einer geeigneten Temperatur. mäße Verfahren. Die Temperaturen sind in ° C, Drücke
Die Stellung der äthylenischen Bindung in dem Pro- in mm Quecksilber angegeben: Infrarot-Adsorptionsdukt
wird von den Bedingungen der Hydrolyse ab- daten (IR) beziehen sich auf die Lage der Maxima in
hängen. Durch milde Säurehydrolyse, wie mit wäßriger 45 cm"1 und Ultraviolettabsorptionsdaten (UV) sich auf
alkoholischer Oxalsäure bei 300C und darunter, kann die Maxima in ϊημ mit Zahlen in Klammern, welche
das 5(10)-Gonen-3-on üblicherweise wiedererlangt die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen
werden; unter kräftigeren Säurebedingungen, wie mit Wellenlängen bezeichnen, angeben,
^normaler wäßriger Salzsäure bei 8O0C wird die Isomerisation zum 4-Gonen-3-on erleichtert. 50 Beispiel 1
^normaler wäßriger Salzsäure bei 8O0C wird die Isomerisation zum 4-Gonen-3-on erleichtert. 50 Beispiel 1
Die Isomerisation selbst kann unter basischen Bedingungen, wie mit wäßrigem alkoholischen Natrium- (±) 3-Methoxy-13-äthyl-l,3,5(10)-gonatrien-17-on
acetat unter Rückfluß oder mit Natriumalkoxyd in (0,5 g) in Tetrahydrofuran (50 ecm) wurde unter Rüheinem
Alkohol bei 60°C, durchgeführt werden. Kräf- ren zu flüssigem Ammoniak (150 ecm) gegeben, darauf
tigere Säurebedingungen können auch verwendet 55 Lithiumfolie (0,5 g) und dann Äthanol (6 ecm) wähwerden.
Das Isomerisationsverfahren läuft mit dem rend einer Zeitdauer von 20 Minuten. Nach dem VerErscheinen
des Wasserstoff atoms in der 10-Stellung schwinden der blauen Farbe wurde Wasser zugegeben
anti zu dem in der 9-Stellung ab. und das Produkt mit Äther aufgearbeitet. Es wurde
Wenn ein 17-Ketal-5(10)-gonen-3-on gefordert wird, (±) 3-Methoxy-13-äthyl-2,5(10)-gonadien-17/?-ol als
kann dieses durch sorgfältige Hydrolyse unter milden 60 kristallinen Festkörper (0,47 g).
Säurebedingungen aus dem entsprechenden 17-Ketal- _ . . . _
enoläther hergestellt werden; das n-Ketal-4-gonen- Beispiel λ
3-on- kann dann von diesem durch Isomerisation unter (±) 3-Methoxy-13-äthyl-2,5(10)-gonadien-17/J-ol basischen Bedingungen erhalten werden. (0,47 g) wurde in heißem Methanol (25 ecm) gelöst, Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren und 65 3n-Salzsäure (15 ecm) zugegeben und das Gemisch ihre Herstellung "sind sowohl in den deutschen Aus- unter Stickstoff 1 Stunde bei 700C gehalten. Nach Zulegeschriften 1 231 699, 1 213 404 und der deutschen gäbe von Wasser und Aufarbeiten mit Äther ergab Offenlegungsschrift 1 443 123 angegeben, oder sie sich ein Harz, welches auf aktiviertem Aluminiumoxyd
Säurebedingungen aus dem entsprechenden 17-Ketal- _ . . . _
enoläther hergestellt werden; das n-Ketal-4-gonen- Beispiel λ
3-on- kann dann von diesem durch Isomerisation unter (±) 3-Methoxy-13-äthyl-2,5(10)-gonadien-17/J-ol basischen Bedingungen erhalten werden. (0,47 g) wurde in heißem Methanol (25 ecm) gelöst, Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren und 65 3n-Salzsäure (15 ecm) zugegeben und das Gemisch ihre Herstellung "sind sowohl in den deutschen Aus- unter Stickstoff 1 Stunde bei 700C gehalten. Nach Zulegeschriften 1 231 699, 1 213 404 und der deutschen gäbe von Wasser und Aufarbeiten mit Äther ergab Offenlegungsschrift 1 443 123 angegeben, oder sie sich ein Harz, welches auf aktiviertem Aluminiumoxyd
5 6
(40 g) chromatografiert wurde. Eluieren mit Äther ergab bar nach Beendigung der Metallzugabe war die blaue
eine Fraktion (0,2 g), welche aus Leichtpetroleum aus- Farbe verschwunden; dann wurde Wasser zugegeben
kristallisiert \±) 17/9-Hydroxy-13-äthyl-4-gonen-3-on und der Festkörper abflltriert Aus Methanol kristal-
ergab: Schmelzpunkt 153 bis 155°C; UV: 240(16,300); lisierte (±) 3-Methoxy-13-äthyl-2,5(10)-gonadien-17/5-(gefunden:
79,2% C, 9,7°/0H; die Bruttoformel 5 öl (0,3 g); UV: Keine selektive Absorption über 220
C19H26O2 erfordert 79,1% C, 9,8% H). hinaus; IR: 3250, 1690, 1665.
Beispiel 3 Beispiele
Zu flüssigem Ammoniak (150 ecm) wurde (±) Ein Gemisch von (±) 3-Methoxy-13-äthyl-2,5(10)-
3-Methoxy-13-äthyl-l,3,5(10)-gonatrien-17/3-ol (0,5g) io gonadien-17/3-ol (0,8 g), Aluminiumisoproylat (0,36g),
in Tetrahydrofuran (100 ecm) zugegeben, danach Toluol (26 ecm) und Cyclohexanon (8 ecm) wurde
Lithiumfolie (0,5 g) zugegeben und das Gemisch 10 Mi- unter Stickstoff 3 Stunden unter Rückfluß gehalten,
nuten gerührt. Ein Gemisch von Äthanol (6 ecm) und Die Lösung wurde unter Stickstoff abkühlen gelassen,
Tetrahydrofuran (10 ecm) wurde dann während einer Wasser (5 ecm) zugeben und das Gemisch heftig •geZeitdauer
von 20 Minuten zugegeben. Nach Ver- 15 schüttelt. Wasserfreies Natriumsulfat (5 g) wurde zuschwinden
der blauen Farbe wurde Wasser zugegeben gegeben, das Gemisch wieder geschüttelt und dann
und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die gewasche- 30 Minuten stehen gelassen. Die Lösung wurde abfilnen
und getrockneten Ätherextrakte ergaben nach triert, das Filtrat mit den Ätherwaschlaugen des Rück-Verdampfen
einen kristallinen Rückstand von (±) stands zusammengegeben und verdampft, zuerst bei
3-Methoxy-13-äthyl-2,5(10)-gonadien-17/3-ol. 20 30°/20 mm, dann bei 50°/0,l mm, wobei als ein kristal
liner Festkörper (±) 3-Methoxy-13-äthyl-2,5(10)-gona-
B ei spiel 4 dien-17-on zurückblieb; IR: 1750, 1690, 1665 ohne
Absorption infolge von Hydroxyl.
Das Rohprodukt von Beispiel 3 in Methanol " ·
(50 ecm) wurde mit 3n-Salzsäure (30 ecm) 30 Minuten 35 B e i s ρ i e 1 9
unter Rückfluß gehalten. Methanol wurde durch Verdampfen aus dem Produkt entfernt und der Rück- (J1) 3-Methoxy-17,17-äthylendioxy-13-äthyl-l,3,5
stand in Benzol aufgenommen, die Lösung gewaschen, (10),-8,14-gonapentaen (2 g) wurde in Benzol (70 ecm)
getrocknet und über Aluminiumoxyd chromatogra- bie atmosphärischem Druck unter Verwendung eines
ghiert. Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und 30 5°/oigen Palladium-auf-Calciumcarbonat-Katalysators
Äther ergab eine Fraktion von (±) 17/?-Hydroxy- (0,70 g) hydriert. Die Aufnahme von Wasserstoff war
13-äthyl-4-gonen-3-on: Schmelzpunkt 152 bis 155° C. beendet, nachdem 150 ecm absorbiert waren. Das Pro-
^ P ... - dukt ergab nach Abtrennung und Auskristallisieren
a e* s p l e l 3 aus 95 %igem Äthanol (±) 3-Methoxy-17,17-äthylen-
Zu (±) 3-Methoxy-13-äthyl-1,3,5(10)-gonatrien 35 dioxy-13-äthyl-l,3,5(10),-8-gonatetraen (1,3g); Schmelz-17/3-Ο1
(1,0 g) in l-Methoxypropan-2-ol (100 ecm) punkt 135 bis 1370C; UV: 278 (15,100); (gefunden:
'wurde flüssiges Ammoniak (200 ecm) zugegeben, dem 77,5% C, 8,6% H; die Bruttoformel C22H28O3 er-Lithiummetall
(1,2 g) in kleinen-Teilchen unter Rühren fordert 77,6 % C, 8,3 % H).
folgte. Nach Verschwinden der blauen Farbe wurde Lithium (0,5 g) wurde in kleinen Stückchen zu (±)
ein Überschuß von Ammoniumchlorid zugegeben, 40 3-Methoxy-17,17-äthylendioxy-13-äthyl-l,3,5(10),8-dem
Wasser folgte. Das rohe (db) 3-Methoxy-13-äthyl- gonatetraen (0,5 g) in einem Gemisch von 1-Methoxy-2,5(10)-gonadien-17/3-ol
wurde abfiltriert und getrock- propan-2-ol (70 ecm), wasserfreiem flüssigem Amnet:
Schmelzpunkt 90 bis 104°C, keine selektive Ab- moniak (120 ecm) und Tetrahydrofuran (25 ecm)
sorption über 220 hinaus; IR: 3300, 1690, 1665. unter beständigem Rühren zugegeben. Nach Beendi-
45 gung der Reaktion wurde das Ammoniak verdampfen
Beispiele lassen; dann wurde Wasser zugegeben und das Ge
misch mit. Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wur-
. Zu(±) 3-Methoxy-13-äthyl-2,5(10)-gonadien-17/3-ol den gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel ver-(1,0
g) in Methanol (50 ecm) wurde 3n-Salzsäure dampft; es blieb ein öliger Rückstand zurück, welcher
(20 ecm) zugegeben; das Gemisch wurde 2 Stunden 50 aus Methanol auskristallisiert (±) 3-Methoxy-17,17-geschüttelt,
in Wasser gegossen und das Produkt mit äthylendioxy-13-äthyl-2,5(10)-gonadien (2 g) ergab;
Äther extrahiert. Aufarbeiten in der üblichen Weise UV: Keine selektive Absorption über 220 hinaus;
ergab ein Harz, welches in Benzol aufgenommen und IR: 1695, 1665; (gefunden: 76,78% C, 9,4% H; die
auf neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert Bruttoformel C22H32O3 erfordert 76,8% C und
wurde. Eluieren mit Äther ergab ein kristallines Mate- 55 9,3 o/o H).
rial, welches auskristallisiert aus einem Gemisch von
rial, welches auskristallisiert aus einem Gemisch von
Äther und Pentan (dz) 3-Methoxy-13-äthyl-2,5(10)- Beispiel 10
gonadien-17/9-ol (0,5 g) ergab: Schmelzpunkt 144 bis (±)3-Methoxy-17,17-äthylendioxy-13-äthyl-2,5(10)-
147°C. (Anscheinend eine andere polymorphe Form gonadien (0,1 g) in Eisessig (2,5 ecm) und Wasser
des Produktes der Beispiele 2 und 4); UV: 240 (15,500); 60 (1 ecm) wurde auf dem Dampfbad 20 Minuten erhitzt,
IR: 3400, 1650, 1605. schließlich zum Kochen gebracht und dann abkühlen
B e i s ρ i« 1 7 gelassen. Wäßriges Natriumcarbonat wurde zugegeben,
■ . um die Lösung zu neutralisieren, und das Produkt
(±) 3-Methoxy-13-äthyl-l,3,5(10),8-gonatetraen- wurde mit Äther extrahiert. Die gewaschenen, ge-17-on
(1,0g) in l-Methoxypropan-2-ol (lOOccm) wurde 65 trockneten und verdampften Ätherextfakte lieferten
zu flüssigen Ammoniak (150 ecm) zugegeben, danach einen Rückstand (0,065 g), welcher aus einem Gemisch
folgte Lithiummetall (2,0 g) in kleinen Stückchen unter von Aceton und Leichtpetroleum auskristallisiert
Rühren in einer Zeitdauer von 20 Minuten. Unmittel- (±) 13-Äthyl-4-gonen-3,17-dion (0,01g) ergab;
Schmelzpunkt 154 bis 155°C; UV: 238 bis 239 (15,000); IR: 1738, 1677.
(±) 3-Methoxy-13-n-propyl-l,3,5(10)-gonatrien-17/9-ol.
(1,0g)'wurde in einem Gemisch von frisch destilliertem Pyrrol (50 ecm) und flüssigem Ammoniak
(100 ecm) gelöst; Lithium (1,0 g) wurde dann in kleinen
Stückchen so schnell als es die Entwicklung von Schaum zuließ zugegeben. Nach Verschwinden der
blauen Farbe wurde Ammoniumchlorid im Überschuß zugegeben, nachfolgend Wasser (100 ecm). Das Produkt
wurde mit Äther extrahiert und die Extrakte gewaschen, getrocknet und verdampft, hinterlassen einen
kristallinen Rückstand (0,9 g), welcher aus Methanol auskristallisiert (±) 3-Methoxy-13-n-propyl-2,5(10)-gonadien-17/3-ol
(0,65 g) ergab; Schmelzpunkt 153 bis 156° C; UV: Keine selektive Absorption über 220 hinaus;
IR: 3440, 1694, 1656.
(±) 3-Methoxy-l3-n-propyl-2,5(10)-gonadien-17/S-ol (0,350 g) wurde mit einem Gemisch von Methanol
(30 ecm), Wasser (6 ecm) und Oxalsäure-dihydrat (0,46 g) bei Zimmertemperatur und unter Stickstoff
50 Minuten gerührt. Nach 30-minütigem Rühren wurde eine klare Lösung gebildet. Das Produkt wurde
mittels Äther aufgearbeitet und wiederholt aus Äthylacetat auskristallisiert; es ergab (±) 17/5-Hydroxy-13-n-propyl-5(10)-gonen-3-on;
Schmelzpunkt 127 bis 1300C; IR: 3460,1708; (gefunden: 79,3%C,10,0°/0H;
die Bruttoformel C20H30O2 erfordert 79,4 °/0 C,
10% H). .
B e i s ρ i e 1 13
3n-Salzsäure (1 ecm) wurde zu einer Lösung von
(±)3-Methoxy-13-n-propyl-2,5(10)-gonadien-17ß-ol (0,61 g) in siedendem Methanol (70 ecm) gegeben, das
Gemisch unmittelbar gekühlt und 41J2 Stunden stehen
gelassen. Das Produkt wurde in Wasser (300 ecm) gegossen und das Gemisch mit Äther extrahiert; Aufarbeiten
in der üblichen Weise ergab als Rückstand einen amorphen Festkörper (0,6 g), welcher aus einem
Gemisch von Äther und Hexan auskristallisiert 0,45 g Material ergab, das in Benzol (20 ecm) aufgenommen
wurde und über eine Kolonne von neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert wurde; Ätherlösungsmittel
eluierte aus der Kolonne ein kristallines Produkt, welches aus einem Gemisch von Äther und
Hexan auskristallisiert. (±) 17/?-Hydroxy-13-n-propyl-4-gonen-3-on
(0,08 g) ergab; Schmelzpunkt 126 bis 1270C; UV: 240 (15,000); IR: 3430, 1666, 1612.
Aus den Mutterlaugen wurde eine zweite polymorphe Form der gleichen Substanz (0,17 g) abgetrennt,
Schmelzpunkt 144 bis 145° C, welche gleiche UV- und IR-Daten wie das erste Material hatte; ein Gemisch
der beiden Formen hatte einen Schmelzpunkt von 144 bis 145 0C.
B e i s ρ i e 1 14
(±) 3-Methoxy-13-n-propyl-2,5(10)-gonadien-17/3-ol
(3,0 g) wurde einer Oppenauer-Oxydation unterworfen, ähnlich derjenigen, wie im Beispiel 8 beschrieben, wo-.
bei diese mit Aluminium-isopropoylat in Toluol und Cyclohexanon unter Rückfluß durchgeführt wurde.
Nach Auskristallisieren des Produkts aus Methanol wurde (±) 3-Melhoxy-13-n-propyl-2,5(10)-gonadien-17-on
(2,0 g), erhalten; Schmelzpunkt 128 bis 1300C mit Weichwerden bei 125°C; (gefunden: 80,0% C,
9,55% H; die Bruttoformel C21H30O2 erfordert
80,2% C und 9,6% H).
B e i s ρ i e 1 15
Zu flüssigem Ammoniak'(l00 ecm) wurde 3-Methoxy-13-isopropyl-l,3,5(10)-gonatrien-17/S-ol
(0,5 g) in Tetrahydrofuran (50 ecm) zugegeben, nachfolgend
ίο Lithiummetall (0,5 g), wonach die Lösung 10 Minuten
gerührt wurde. Dann wurde Äthanol (6 ecm) tropfenweise zugegeben. Nach Verschwinden der blauen Farbe
wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Verdampfen der gewaschenen und getrockneten
Extrakte ergab rohes S-Methoxy-lS-isopropylgonadien-17/?-ol
(0,5 g) als farbloses Harz.
B e i s ρ i e 1 16
Eine Lösung von 3-Methoxy-13-isopropyl-l,3,5(10), 8-gonatetran-17-on (0,25 g) in einem Gemisch von
trockenem Äther (10 ecm) und trockenem Tetrahydrofuran
(10 ecm) wurde zu flüssigem Ammoniak (50 ecm), welches Lithiummetall (0,125 g) gelöst enthielt, zugegeben.
Weiteres Lithium (0,125 g) wurde dann zugegeben, danach nach 5 Minuten wurde Äthanol (5 ecm)
in einer Zeitdauer von 10 Minuten tropfenweise zugegeben. Nach Verschwinden der blauen Farbe wurde
Wasser zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Verdampfen der gewaschenen und getrockneten
Extrakte ergab einen teilweise kristallinen Rückstand, welcher ausÄthanol auskristallisiert 3-Methoxy—13-isopropyl-gonadien-17/9-ol
(0,01 g) ergab, Schmelzpunkt 87 bis 940C; IR: 3400, 1960,1670.
B e i s ρ ie I 17
Der Enoläther von Beispiel 16 (0,09 g) in Äthanol (10 ecm) wurde zu einer Lösung von Oxalsäure-dihydrat
(0,2 g) in Wasser (3 ecm) zugegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten auf 25° gehalten und ein Überschuß
von gesättigter wäßriger Natrium-bicarbonat-Lösung zugegeben, Wiederaufarbeiten des Produkts
mit Äther ergab ein Harz, welches nach Abkühlen und Anritzen kristallisierte. Das Waschen des Festkörpers
mit ein wenig Äther ergab 17/?-Hydroxy-13-isopropyl-5(10)-gonen-3-on
(0,064 g), Schmelzpunkt 60 bis 650C;
IR: 1710.
B e i s ρ i e 1 18
(±) 3 - Methoxy -13 - η - butyl -1,3,5(10) - gonatrien
17|3-ol (0,05 g) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran
(5 ecm) und Äther (15 ecm) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Lithium (0,5 g) in flüssigem
Ammoniak (50 ecm) zugegeben. 5 Minuten nach Beendigung der Zugabe wurde Äthanol (8 ecm)
tropfenweise zugegeben, und nach Verschwinden der blauen.Farbe Wasser zugegeben und das Gemisch mit
Äther extrahiert. Aufarbeiten in der üblichen Weise ergab (±) 3-Methoxy-13-n-butyl-2,5(10)-gonadien-17/?-ol
als kristallinen Festkörper; Schmelzpunkt 135 bis 139°C; IR: 3363, 1600, 1568, 1225.
(±) Methoxy-13-n-butyl-2,5(10)-gonadien- 17/?-o' (0,49 g) wurde mit konzentrierter Salzsäure (1,2 ecm'
in Wasser (0,8 ecm) und Methanol (18 ecm) geschüttelt
bis die Lösung beendet war. Nach 2-stündigem Stehen lassen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch it
Wasser gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert
109 610/18:
Verdampfen der gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte
ergab einen kristallinen Festkörper, welcher aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther auskristallisiert
(±) 17/3-Hydroxy-13-n-butyl-4-gonen-3-on (0,32 g) ergab; Schmelzpunkt 168 bis 1700C; UV: 240
(17,000); IR: 3420, 1664.
(±)13/?-n-Butyl-3-methoxy-2,5(10)-gonadien-17/9-ol
(8,0 g) in Toluol (450 ecm), welches Cyclohexanon (120 ecm) und Aluminiumisopropylat (5,0 g) enthielt,
wurde 4 Stunden in einer Stiokstoffatmosphäre am Rückfluß behandelt. Wasser (15 ecm) wurde langsam
zu der gekühlten Lösung hinzugegeben, gefolgt von wasserfreiem Natriumsulfat. Die Mischung wurde filtriert
und der Rückstand mit Äther gewaschen. Kombiniertes Filtrat und Auswaschung wurden getrocknet
und unter vermindertem Druck, zuletzt bei 9071,05 mm eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert;
er ergab (±) 13/?-n-Butyl-3-methoxy-2,5(10)-gona-dien-17-on
(6,0 g); Schmelzpunkt 124 bis 128°C, IR: 1725 und 1660.
B e i s ρ i e 1 21
(±) 13/3-Äthyl-17,17-äthylendioxy-3-methoxy-l,3,5
(10)-gonatrien (0,35 g) in Tetrahydrofuran (20 ecm) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Lithium
(0,5 g) in flüssigem Ammoniak (100 ecm) zugesetzt, und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt, worauf
Äthanol (10 ecm) tropfenweise zugefügt wurde. Wenn die blaue Farbe verschwunden war, wurde gesättigte
wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und die Mischung mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung
wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, getrocknet und evaporiert und hinterließ einen Rückstand,
welcher aus Äthanol (30 ecm) kristallisiert und dann in Tetrahydrofuran (5,0 ecm) und Äthanol (30 ecm)
aufgelöst und mit Oxalsäuredihydrat (0,45 g) in Wasser (6,0 ecm) 1 Stunde bei 25° gerührt wurde. Überschüssiges,
20%iges» wäßriges Kaliumhydroxyd wurde,
ίο gefolgt von Wasser, zugesetzt und die Mischung mit
Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet und evaporiert und der Rückstand
durch eine mit Füllererde, bekannt unter dem Handelsnamen Florex, beschickten Säule mit Benzol—Äther
(9:1) filtriert; die Umkristallisation aus Heptan ergab (±)13/3 - Äthyl -17,17 - äthylendioxy - 4 - gonen - 3- on
(0,105 g); Schmelzpunkt 129 bis 131°C; UV: 240 (16000); IR: 1670,1615 und 1160,(Gefunden: C76,47,
H 9,04. C21H30O3 erfordert C 76,32; H 9,16 °/0.)
Einer Lösung von 13/?-Äthyl-17/?-hydroxygon-4-en-3-on
(1,0 g) in Aceton (100 ecm) wurde unter Rühren tropfenweise 8 n-Chromsäure zugesetzt, bis eine gelblichorange
Färbung bestand. Hierauf wurde überschüssiges Isopropanol gefolgt von festem Natriumcarbonat
zugesetzt. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft, und der Rückstand
wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und ergab
13/3-Äthylgon-4-en-3,17-dion. (0,55 g), Schmelzpunkt
154 bis 156° C; IR: 1740, 1680.
Claims (2)
- Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Gonanderivaten der allgemeinen Formelnin welchen R ein Alkylrest, R1 ein Alkylrest mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen und X eine freie oder veresterte (H,OH)-Gruppe oder eine freie oder koalisierte Oxogruppe ist, dadurchgekennze ich net, daß man nach an sich bekannten Methoden ein 17-oxygeniertes 3-Alkoxy-13-alkyll,3,5(10)-goha-trien oder eine entsprechende 1,3,5 (10),8- oder I,3,5(10),9(ll)-Gonatetraen-Verbindung der allgemeinen Formel60in welcher R, R, und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak gemäß dem Verfahren von Birch reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene 17/9-Hydroxyverbindung ohne Rearomatisierung des Ringes A gemäß dem Verfahren von O ρ ρ e η a u er oxydiert, gegebenenfalls ein erhaltenes entsprechend 17-oxygeniertes-3-Alkoxy-13-aklkyl-2,5(10)-gonadien mit Säure hydrolysiert und gewünschtenfalls mit einer starken Säure oder mit einer Base isomerisiert und gegebenenfalls ein erhaltenes 13-A1-kyl-4-gonen-3,17-dion selektiv mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, zur 17/?-Hydroxyverbindung reduziert oder ein erhaltenes 17-Hydroxy-13-alkyl-4-oder-5(10)-gonen-3-on mit einem Oxydationsmittel, wie Chromsäure, zum 17-Keton oxydiert.
- 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindungen ein entsprechendes H-oxygeniertes-S-AIkoxy-D-äthyl-,isopropyl-,-n-propyl-oder-n-butyl-l,3,5(10)-gonatrien oder -1,3,5(1O),8- oder l,3,5(10),9(ll)-gonatetraen verwendet.
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