DE2624093A1 - 4,5-seco-androstane - Google Patents

4,5-seco-androstane

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DE2624093A1
DE2624093A1 DE19762624093 DE2624093A DE2624093A1 DE 2624093 A1 DE2624093 A1 DE 2624093A1 DE 19762624093 DE19762624093 DE 19762624093 DE 2624093 A DE2624093 A DE 2624093A DE 2624093 A1 DE2624093 A1 DE 2624093A1
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DE
Germany
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seco
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androstane
hydroxy
mixture
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Application number
DE19762624093
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English (en)
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Christopher M Cimarusti
Peter W Sprague
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ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes

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Description

Priorität: 30. Mai 1975, V.St.A., Nr. 582 014
Die Erfindung "betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R-j, R2* R3 und R^ kein Wasserstoff atom ist.
Die Verbindungen der Erfindung werden ausgehend von 4-Androsten-3-onen der allgemeinen Formel II
(II)
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hergestellt. Diese Verbindungen sind beispielsweise in Fieser und Fieser, Steroids, Reinhold Publishing Corp. (1959), US-PS 3 072 684, Alvarez, Steroids, Bd. 2 (1963), S. 393 und Bull. Soc. Chim. France, 1966 (3), 850, beschrieben.
Die Umsetzung der 4-Androsten-3-one der allgemeinen Formel II mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Alkali, wie Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, liefert die 4,5-Epoxysteroide der allgemeinen Formel III
(III)
Die Umsetzung wird in einem polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, durchgeführt. Wenn der Rest Rg ein Wasserstoffatorn darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise bei verminderter Temperatur während etwa 2 bis 24, vorzugsweise 2 bis 8 Stunden durchgeführt. Wenn der Rest Rg ein Halogenatom darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur während etwa 3 bis 7 Tagen durchgeführt.
Die Umsetzung der 4,5-Epoxysteroide der allgemeinen Formel III mit p-Toluolsulfonylhydrazid liefert die 4,5-seco-3-Androstin-5-one der allgemeinen Formel IV
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(IV)
Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel oder
einem Gemisch von organischen Lösungsmitteln, wie Essigsäure
oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen sind nicht "besonders kritisch, und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Platinoxid, zu den entsprechenden
4,5-seco-Androstanonen reduziert werden.
Die 4,5-seco-5-Androstanone haben die allgemeine Formel I-a
(I-a)
die durch Behandlung mit Natriumborhydrid zu den entsprechenden 5-Hydroxyverbindungen reduziert werden können. Die Umset-
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zung wird vorzugsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, durchgeführt. Sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel I-a in der 17-Stellung eine Ketogruppe enthalten, wird diese ebenfalls zu einer Hydroxygruppe reduziert. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine 5-Hydroxygruppe und eine 7-Ketogruppe aufweisen, können aus den entsprechenden 17-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I-a hergestellt werden. Zu diesem Zweck wird die 17-Hydroxygruppe, beispielsweise durch Acylierung geschützt, die 5-Ketogruppe beispielsweise durch Reduktion mit Natriumborhydrid zur 5-Hydroxygruppe reduziert, diese mit einer anderen Schutzgruppe als der zum Schutz der 17-Hydroxygruppe verwendeten Schutzgruppe geschützt, die Schutzgruppe in der 17-Stellung abgespalten, die 17-Hydroxygruppe zu einer Ketogruppe oxidiert, beispielsweise mit Chromtrioxid in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, und die Schutzgruppe in der 5-Stellung abgespalten.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in der 5- und 17-Stellung unsubstituiert sind oder die in der 5-Stellung unsubstituiprt sind und in der 17-Stellung eine Hydroxylgruppe aufweisen, können aus den entsprechenden 5-Ketoverbindungen der allgemeinen Formel I-a durch Umsetzung mit einem Gemisch von Hydrazin und Äthylenglykol in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise unter Rückfluß durchgeführt.
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Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in der 5-Stellung unsubstituiert sind und eine 17-Ketogruppe aufweisen, können durch Oxidation der entsprechenden 17-Hydroxyverbindung auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt v/erden.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit antiphlogistischer Wirkung. Dies wurde im Rattenpfοtentest nachgewiesen. Sie können daher beispielsweise zur Behandlung von rheumatoider Arthritis verwendet werden. Die Verbindungen der Erfindung haben den Vorteil, daß sie nicht das endocrine Profil ihrer Steroidvorläufer aufweisen. Die Verbindungen der Erfindung können in üblichen Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Pulvern oral verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispi-e.1 1 17ß-Hydroxy-4,5-seco-5-androstanon
A. 4ß,p-Epoxy-17ß-hydroxy-3-androstanon Eine Lösung von 33 g Testosteron in 1500 ml Methanol wird in einem Eisbad auf 30C abgekühlt. Innerhalb 60 Minuten werden gleichzeitig 191 ml 4 η Natronlauge und 143 ml 30prozentige Wasserstoffperoxidlösung eingetropft. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden bei 3°C gerührt. Danach zeigt sich im Dünnschichtchromatogramm, daß das Testosteron vollständig umgesetzt ist. Das Reaktionsgemisch wird in 74 Liter Siswasser gegossen, das
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1,5 kg Kochsalz enthält. Hierbei scheidet sich das Epoxid kristallin ab. Die Kristalle werden abfiltriert und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 10,5 g der Epoxyverbindung.
Β· 17ß-Hydroxy-4,5-seco-;5-androstin-5--on 10,5 g der Epoxyver bindung werden in 375 ml eines Gemisches von Methylenchlorid und Essigsäure (1 : 1) gelöst. Die Lösung wird auf O0C abgekühlt und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 6,42 g p-Toluolsulfonylhydrazid in 375 ml eines Gemisches von Methylenchlorid und Essigsäure (1 : 1) versetzt. Danach wird das Gemisch noch weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf in Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird auf eine mit 300 ml Kieselgel gefüllte Säule gegeben und mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan (1:1) eluiert. Das Eluat wird eingedampfte Ausbeute 8,5 g der Titelverbindung als viskoses Öl.
C. 17ß-Acetvloxy-4,5-3600-3-^^^5^^ 5-on 8,5 g des erhaltenen 17ß-Hydroxy-4,5-seco-3-androstin-5~cns in 10 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Pyridin weidsni Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und 2 Stunden gerührt. Hierauf v/ird das Gemisch dreimal mit. ,jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Kethylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen? über Natriumsul-
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fat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird auf eine mit 200 ml Kieselgel gefüllte Säule gegeben und mit einem Gemisch von Hexan und Benzol als Laufmittel eluiert. Das Eluat wird eingedampft und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 6,7 g der Titelverbindung vom F. 90 bis 920C.
D. 17ß-Hvdroxy-4,5-seco-5-androstanon
6,7 g der in (C) erhaltenen Verbindung werden in 300 ml Äthylacetat gelöst, mit 300 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und bei Atmosphärendruck mit Wasserstoff behandelt. Nach 90 Minuten sind 930 ml Wasserstoff aufgenommen und die Hydrierung ist vollständig. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der viskose ölige Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst, mit 20 ml gesättigter v/äßriger Kaliumcarbonatlösung behandelt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwischen Wasser'und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird auf eine mit 300 ml Kieselgel gefüllte Säule gegeben und mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan (1 : 1) als Laufmittel eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 4,2 g der Titelverbindung vom F. 106 bis 108°C.
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Beispiel 2
4,5-seco-Androstan-5,17-dion
200 ml wasserfreies Dichlormethan v/erden mit 4,06 g Chromtrioxid und 6,64 ml wasserfreiein Pyridin versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas
gerührt. Sodann wird diese Lösung mit einer Lösung von 2 g
17ß-Hydroxy-4,5-seco-5-androstanon in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan zusammen mit 10 g trockener Diatomeenerde versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, sodann filtriert und der FiIterrückstand mit Dichlormethan ausgewaschen. Das Filtrat
und die Waschlösung werden vereinigt, mit 5prozentiger Natronlauge, 5prozentiger Salzsäure, 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen ,über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute
1,9 g der Titelverbindung vom Kp. 160°C/0,001 Torr.
Beispiel 3
9-£-Fluor-11 ß-hydroxy-4,5-seco-5,17-androstandion
A. 4ß,5-Epoxy-9^-fluor-11ß-hvdroxyandrostan-3,17-dion
Eine Lösung von 10 g 9ct-Fluor-11ß-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion in 1,5 Liter Methanol wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 30 ml 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung und
20 ml 4 η Natronlauge versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit 4 Liter Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit 5prozentiger Salzsäure, 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute l_ 9,1 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan ge-
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löst -und an einer mit 10Og Kieselgel gefüllten Säule
chromatographiert. Die Säule wird mit Dichlormethan eluiert.
Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 3,39 g der Titelverbindung und eine weitere Menge an unreinem Produkt, das nochmals chromatographiert wird und weitere 1,71 g der Titelverbindung ergibt.
B) 9a-Fluor-11ß-hydroxy-4,5-seco-androst-3-in-5,17-fli
Eine Lösung von 5,1 g 4ß-5-Epoxy-9a-fluor-11ß-hydroxyandrostan—3,17-dion in 300 ml eines Gemisches von Dichlormethan
und Essigsäure (1 : 1) wird auf O0C abgekühlt und mit einer
Lösung von 2,8 g p-Toluolsulfonylhydrazid in 300 ml des gleichen Lösungsmittelgemisches versetzt. Nach 15stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter Wasser verdünnt und die Dichlormethanschicht abgetrennt. Die wäß rige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanlösungen werden mit Wasser und 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestil lier.t. Ausbeute 5,75 g Rohprodukt, das an einer mit 60 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert wird. Nach dem Eluie ren mit Dichlormethan und Eindampfen des Eluats werden 3,09 g der Titelverbindung erhalten.
C)9a-Fluor-11ß-hydroxv-4, ^-seco-5»17-androstandion
Eine Lösung von 3,0 g 9a-Fluor-11ß-hydroxy-4,5-seco-androst-3-in-5,17-dion in 250 ml Äthylacetat wird mit 300 mg 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator in Wasser-
, ■ r r· i~i ι" λ < "· <""■ "7 C
b υ δ 8 0 υ / ι υ / b
- ίο -
stoff atmosphäre gerührt. Nach 135 Minuten sind 520 ml Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert, das FiI-trat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und auf eine mit Kieselgel gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird mit Dichlormethan eluiert und das Eluat eingedampft. Der Rückstand wird umkristallisiert. Ausbeute 2,52 g der Titelverbindung vom F. 172 bis 174°C.
Beispiel 4
4,5-seco-Androstan-^ß,17ß-diol und 4,5-seco-Androstan-5a,17ßdiol
Ein Gemisch von 2,92 g 17ß-Hydroxy-4,5-seco-5-androstanon, 380 mg Natriumborhydrid und 50 ml Methanol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von v/eiteren 100 mg Natriumborhydrid wird das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt. Hierauf werden nochmals 100 mg Natriumborhydrid eingetragen, und das Gemisch wird v/eitere 30 Minuten gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlorinethanextrakt liefert ein Gemisch des 5a- und 5ß-Alkohols. Die beiden Alkohole werden durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan als Laufmittel voneinander getrennt. Ausbeute 1,7 g 4,5-seco-Androstan-5ß,17ß-diol vom F. 126 bis 129°C und 580 mg 4,5-seco-Androstan-5aT17ß-diol vom F. 109 bis 111°C.
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Beispiel 5 17ß-Hydroxy-4,5-seco-androstan
Ein Gemisch von 8,0 g 17ß-Hydroxy-4,5-seco-5-androstanon, 16 ml lOOprozentigem Hydrazinhydrat und 48 ml Äthylenglykol wird 1 Stunde unter Rückfluß,erhitzt. Sodann wird Kaliumhydroxid eingetragen und die Temperatur des Reaktionsgemisches unter gleichzeitigem Abdestillieren des Wassers auf 2100C erhöht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch weitere 8 Stunden erhitzt und nach dem Abkühlen in Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird eingedampft. Es hinterbleiben 8,0 g Rohprodukt, das an 500 ml Kieselgel· und mit Methylenchlorid als Laufmittel chromatographisch gereinigt wird. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 6,0 g der Titelverbindung, die bei 85°C durch Sublimation gereinigt wird. Die Verbindung schmilzt bei 92 bis 93°C.
Beispiel 6
4,5-seco-17-Androstanon
Ein Gemisch von 9,3 g Chromtrioxid, 15 ml Pyridin und 380 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit einer Lösung von 4,3 g 17ß-Hydroxy-4,5-seco-androstan in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird mit 18 g trockener Diatomeenerde versetzt, 15 Minuten gerührt und danach abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und nacheinander zweimal mit jeweils 100 ml 5prozentiger Natronlauge, zweimal mit jeweils 100 ml
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Wasser, zweimal mit jeweils 100 ml 5prozentiger Salzsäure und schließlich nochmals zweimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen. Danach wird das FiItrat über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 4,5 g Rohprodukt. 1,5 g des Rohprodukts werden destilliert. Ausbeute 1,4 g der Titelverbindung vom Kp. 130 bis 135°C/O,OO1 Torr.
Beispiel 7 4,5-seco-Androstan
Ein Gemisch von 2,7 g 4,5-seco-17-Androstanon, 5,4 ml 100prozentigem Hydrazinhydrat und 18 ml Äthylenglykol wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach werden 2,7 g Kaliumhydroxid eingetragen und das Gemisch wird unter gleichzeitigem Abdestillieren des Wassers bis zu einer Temperatur von 2100C erhitzt. Hierauf wird das Gemisch weitere 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 50 ml Kieselgel und mit Hexan als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft und der ölige Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 600 mg der Titelverbindung vom Kp. 110 bis 120°C/0,01 Torr.
Beispiel 8
4,5-seco-5-Androstanon
A. 4ßv5-Epoxv-3-androstanon
Eine Lösung von 4,3 g 4-Androsten-3-on in 300 ml Methanol
L wird in einem Eiswasserbad auf 3°C abgekühlt und gleichzeitig _l
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Γ - 13 -
aus zwei Tropftrichtern mit 20 ml einer 30prozentigen Wasserstoffperoxidlösung und 26 ml 4 η Natronlauge versetzt. Die Zugabe dieser Lösungen erfolgt unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und eine weitere Stunde gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 4 Liter Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 3,0 g der Titelverbindung.
B. 4 ? g-seco-3-Androstin--5-on
Das erhaltene 4ß,5-Epoxy-3-androstanon wird in 100 ml eines Ge misches von Essigsäure und Methylenchlorid (1:1) gelöst und in einem Eiswasserbad auf 3°C abgekühlt. Die Lösung wird unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren mit einer Lösung von 2,8 g p-Toluolsulfonylhydrazid in 100 ml des gleichen Lösungsgemisches tropfenweise versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatür stehengelassen, sodann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit 5prozentiger Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 3,0 g eines Gemisches der Titelverbindung und des entsprechenden Hydrazons Das Hydrazon wird durch 15stündiges Rückflußkochen in Aceton in das Keton überführt. Das Produkt wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan (40 : 60) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 1,3 g der Titelverbindung.
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C. 4, 5-seco-5-Androstanon
1,3 g 4,5-seco-3-Androstin-5-on in 50 ml Äthylacetat werden in Gegenwart von 200 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Nach 40 Minuten sind 180 ml Wasserstoff aufgenommen. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das FiI-trat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 1,2 g eines Produkts, das noch nicht vollständig hydriert ist. Das Produkt wird erneut hydriert und destilliert. Ausbeute 1,0 g der Titelverbindung vom Kp. 115 Ms 120°c/0,001 Torr.
Beispiel 9
5a-Hydroxy-4,5-seco-androstan
Eine Lösung von 1,8 g 4,5-seco-5-Androstanon in 50 ml Methanol wird auf 15°C abgekühlt und mit 500 mg Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit weiteren 500 mg Natriumborhydrid versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand besteht aus einem Gemisch von zwei Verbindungen, die durch Säulenchromatographie an 500 ml Kieselgel mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan (1 : 1) als Laufmittel getrennt werden. Die Fraktion mit der Titelverbindung wird eingedampft. Ausbeute 900 mg vom F. 113 bis 1150C.
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Beispiel 10
5α-Hydroxy-4, 5-seco-17-androstanon
A. 17o:-Acetvloxy-4, 5-seco-5-androstanon
Eine Lösung von 17ß-Hydroxy-4,5-seco-5-androstanon in Pyridin und Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
B. 17ß~Acetyloxy--5a:-hvdroxv-4, 5-seco-androstan 17ß-Acetyloxy-4,5-seco-5-androstanon wird in Methanol gelöst und bei O0C unter Rühren mit Natriumborhydrid behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch in ¥asser gegossen und das Produkt abfiltriert. Die Titelverbindung wird durch Säulenchromatographie isoliert.
C. 17ß-Acetyloxy-5«-hydroxy-4,5-seco-androstan-tetrahydropyranyläther
17ß-Acetyloxy-5a-hydroxy-4,5-seco-androstan wird mit p-Toluolsulfonsäure und Dihydropyran in wasserfreiem Benzol umgesetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach in wäßrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen. Das Produkt wird durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert.
D. 5a,17ß-Dihydroxv-4,5-seco-androstan-5-tetrahydropyranylether
17ß-Acetyloxy-5a-hydroxy-4,5-seco-androstan-tetrahydropyranylether wird mit einer gesättigten Lösung von Kaliumcarbonat in einem Gemisch von Methanol und Dioxan (1:1) versetzt und
L j
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16 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert.
E. 5a-Hydroxv-4., 5-seco-17-androstanon-5-tetrahvdropyranvläth.er Eine Lösung von Chromtrioxid und Pyridin in wasserfreiem Methylenchlorid wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach mit trockener Diatomeenerde und hierauf mit 5oc,17ß-Dihydroxy-4,5-seco-androstan-5-tetrahydropyranyläther versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die ausgefällte Titelverbindung abfiltriert.
F. 5a-Hvdroxv-4,5-seco-17-androstanon
5a-Hydroxy-4,5-seco-17-androstanon-5-tetrahydropyranyläther wird in Methanol gelöst und bei Raumtemperatur mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 1-stündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und die Titelverbindung mit Methylenchlorid extrahiert.
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Claims (1)

  1. Patentansprü ei h e
    r1 .J 4,5-seco-Androstane der allgemeinen Formel I
    (D
    in der entv/eder R^ ein Wasserstoffatom und R2 eine Hydroxylgruppe oder R^ eine Hydroxylgruppe und Rp ein Wasserstoffatom bedeutet oder R1 und K^ Wasserstoffatome oder zusammen ein Carbonylsauerstoffatom darstellen, R-, ein Wasserstoffatom und R^ eine Hydroxylgruppe oder R^ eine Hydroxylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet oder R-, und R^ Wasserstoffatome oder zusammen ein Carbonylsauerstoffatom darstellen, Rc ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R^, Rp> R3 und R^ kein Wasserstoff a torn bedeutet.
    > R3 und
    •3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der Rj- ein Wasser stoff atom bedeutet.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Hydroxylgruppe bedeutet.
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    5· Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 der allgemeinen Formel I, in der Rg ein Wasserstoffatom bedeutet.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 der allgemeinen Formel I1 in der Rg ein Fluoratom bedeutet.
    7· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    in der R^ und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    8. 17ß-Hydroxy-4,5-seco-5-androstanon.
    9. 4,5-seco-Androstan-5,17-dion.
    10. 9a-Fluor-11ß-hydroxy-4,5-seco-5,17-androstandion.
    11. 4,5-seco-Androstan-5ß,17ß-diol.
    12. 4,5-seco-Androstan-5a,17ß-diol<
    13. 17ß-Hydroxy-4,5-seco-androstan.
    14. 4,5-seco-17-Androstanon.
    15· 4,5-seco-Androstan.
    16. 4,5-seco-5-Androstanon.
    609850/1079
    17· 5<x-Hydroxy-4,5-seco-androstan.
    18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I-a
    (I-a)
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-b
    (I-b)
    . 609850/1079
    weiter reduziert oder die 5-Ketogruppe in an sich bekannter Weise mit einem Geraisch von Hydrazin und Ithylenglykol in Gegenwart einer Base reduziert und gegebenenfalls zur Herstellung der 17-Ketoverbindung die entsprechende 17-Hydroxyverbin dung gegebenenfalls nach vorherigem Schutz oxidationsempfindlicher Gruppen oxidiert.
    19. Arzneimittel mit antiphlogistischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 17·
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