DE2624093A1 - 4,5-seco-androstane - Google Patents
4,5-seco-androstaneInfo
- Publication number
- DE2624093A1 DE2624093A1 DE19762624093 DE2624093A DE2624093A1 DE 2624093 A1 DE2624093 A1 DE 2624093A1 DE 19762624093 DE19762624093 DE 19762624093 DE 2624093 A DE2624093 A DE 2624093A DE 2624093 A1 DE2624093 A1 DE 2624093A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- seco
- general formula
- androstane
- hydroxy
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Priorität: 30. Mai 1975, V.St.A., Nr. 582 014
Die Erfindung "betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R-j, R2* R3 und R^ kein Wasserstoff atom
ist.
Die Verbindungen der Erfindung werden ausgehend von 4-Androsten-3-onen
der allgemeinen Formel II
(II)
609850/1079
hergestellt. Diese Verbindungen sind beispielsweise in Fieser und Fieser, Steroids, Reinhold Publishing Corp. (1959),
US-PS 3 072 684, Alvarez, Steroids, Bd. 2 (1963), S. 393 und Bull. Soc. Chim. France, 1966 (3), 850, beschrieben.
Die Umsetzung der 4-Androsten-3-one der allgemeinen Formel II mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Alkali, wie Kaliumhydroxid
oder Natriumhydroxid, liefert die 4,5-Epoxysteroide der allgemeinen Formel III
(III)
Die Umsetzung wird in einem polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol,
durchgeführt. Wenn der Rest Rg ein Wasserstoffatorn darstellt,
wird die Umsetzung vorzugsweise bei verminderter Temperatur während etwa 2 bis 24, vorzugsweise 2 bis 8 Stunden
durchgeführt. Wenn der Rest Rg ein Halogenatom darstellt,
wird die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur während etwa 3 bis 7 Tagen durchgeführt.
Die Umsetzung der 4,5-Epoxysteroide der allgemeinen Formel
III mit p-Toluolsulfonylhydrazid liefert die 4,5-seco-3-Androstin-5-one
der allgemeinen Formel IV
609850/1079
(IV)
Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel oder
einem Gemisch von organischen Lösungsmitteln, wie Essigsäure
oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen sind nicht "besonders kritisch, und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Platinoxid, zu den entsprechenden
4,5-seco-Androstanonen reduziert werden.
einem Gemisch von organischen Lösungsmitteln, wie Essigsäure
oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen sind nicht "besonders kritisch, und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Platinoxid, zu den entsprechenden
4,5-seco-Androstanonen reduziert werden.
Die 4,5-seco-5-Androstanone haben die allgemeine Formel I-a
(I-a)
die durch Behandlung mit Natriumborhydrid zu den entsprechenden 5-Hydroxyverbindungen reduziert werden können. Die Umset-
609850/1079
zung wird vorzugsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, durchgeführt. Sofern die Verbindungen der
allgemeinen Formel I-a in der 17-Stellung eine Ketogruppe enthalten, wird diese ebenfalls zu einer Hydroxygruppe reduziert.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine 5-Hydroxygruppe und eine 7-Ketogruppe aufweisen, können aus
den entsprechenden 17-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel I-a hergestellt werden. Zu diesem Zweck wird die
17-Hydroxygruppe, beispielsweise durch Acylierung geschützt,
die 5-Ketogruppe beispielsweise durch Reduktion mit Natriumborhydrid zur 5-Hydroxygruppe reduziert, diese mit einer anderen
Schutzgruppe als der zum Schutz der 17-Hydroxygruppe verwendeten
Schutzgruppe geschützt, die Schutzgruppe in der 17-Stellung abgespalten, die 17-Hydroxygruppe zu einer Ketogruppe
oxidiert, beispielsweise mit Chromtrioxid in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen
Base, wie Pyridin, und die Schutzgruppe in der 5-Stellung abgespalten.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in der 5- und 17-Stellung unsubstituiert sind oder die in der 5-Stellung
unsubstituiprt sind und in der 17-Stellung eine Hydroxylgruppe
aufweisen, können aus den entsprechenden 5-Ketoverbindungen der allgemeinen Formel I-a durch Umsetzung mit einem
Gemisch von Hydrazin und Äthylenglykol in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid, hergestellt werden. Diese Umsetzung wird
vorzugsweise unter Rückfluß durchgeführt.
609850/1079
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in der 5-Stellung unsubstituiert sind und eine 17-Ketogruppe aufweisen,
können durch Oxidation der entsprechenden 17-Hydroxyverbindung
auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt v/erden.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe
mit antiphlogistischer Wirkung. Dies wurde im Rattenpfοtentest
nachgewiesen. Sie können daher beispielsweise zur Behandlung von rheumatoider Arthritis verwendet werden. Die Verbindungen
der Erfindung haben den Vorteil, daß sie nicht das endocrine Profil ihrer Steroidvorläufer aufweisen. Die Verbindungen
der Erfindung können in üblichen Darreichungsformen,
wie Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Pulvern oral verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispi-e.1 1 17ß-Hydroxy-4,5-seco-5-androstanon
A. 4ß,p-Epoxy-17ß-hydroxy-3-androstanon Eine Lösung von 33 g Testosteron in 1500 ml Methanol wird in einem Eisbad auf 30C abgekühlt. Innerhalb 60 Minuten werden gleichzeitig 191 ml 4 η Natronlauge und 143 ml 30prozentige Wasserstoffperoxidlösung eingetropft. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden bei 3°C gerührt. Danach zeigt sich im Dünnschichtchromatogramm, daß das Testosteron vollständig umgesetzt ist. Das Reaktionsgemisch wird in 74 Liter Siswasser gegossen, das
A. 4ß,p-Epoxy-17ß-hydroxy-3-androstanon Eine Lösung von 33 g Testosteron in 1500 ml Methanol wird in einem Eisbad auf 30C abgekühlt. Innerhalb 60 Minuten werden gleichzeitig 191 ml 4 η Natronlauge und 143 ml 30prozentige Wasserstoffperoxidlösung eingetropft. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden bei 3°C gerührt. Danach zeigt sich im Dünnschichtchromatogramm, daß das Testosteron vollständig umgesetzt ist. Das Reaktionsgemisch wird in 74 Liter Siswasser gegossen, das
J 303850/1079
1,5 kg Kochsalz enthält. Hierbei scheidet sich das Epoxid kristallin ab. Die Kristalle werden abfiltriert und der Filterrückstand
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 10,5 g der Epoxyverbindung.
Β· 17ß-Hydroxy-4,5-seco-;5-androstin-5--on
10,5 g der Epoxyver bindung werden in 375 ml eines Gemisches von Methylenchlorid und Essigsäure (1 : 1) gelöst. Die Lösung
wird auf O0C abgekühlt und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit
einer Lösung von 6,42 g p-Toluolsulfonylhydrazid in 375 ml
eines Gemisches von Methylenchlorid und Essigsäure (1 : 1) versetzt. Danach wird das Gemisch noch weitere 16 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und hierauf in Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und wäßriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand
wird auf eine mit 300 ml Kieselgel gefüllte Säule gegeben und mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan (1:1)
eluiert. Das Eluat wird eingedampfte Ausbeute 8,5 g der Titelverbindung
als viskoses Öl.
C. 17ß-Acetvloxy-4,5-3600-3-^^^5^^ 5-on
8,5 g des erhaltenen 17ß-Hydroxy-4,5-seco-3-androstin-5~cns in
10 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Pyridin weidsni Stunde unter
Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser
gegossen und 2 Stunden gerührt. Hierauf v/ird das Gemisch dreimal mit. ,jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Kethylenchloridextrakt
wird mit Wasser gewaschen? über Natriumsul-
J 6 0 9850/1079
fat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird
auf eine mit 200 ml Kieselgel gefüllte Säule gegeben und mit einem Gemisch von Hexan und Benzol als Laufmittel eluiert. Das
Eluat wird eingedampft und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 6,7 g der Titelverbindung vom F. 90 bis 920C.
D. 17ß-Hvdroxy-4,5-seco-5-androstanon
6,7 g der in (C) erhaltenen Verbindung werden in 300 ml Äthylacetat
gelöst, mit 300 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
versetzt und bei Atmosphärendruck mit Wasserstoff behandelt. Nach 90 Minuten sind 930 ml Wasserstoff aufgenommen und
die Hydrierung ist vollständig. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.
Der viskose ölige Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst, mit 20 ml gesättigter v/äßriger Kaliumcarbonatlösung behandelt
und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwischen Wasser'und Methylenchlorid verteilt. Die
organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird auf eine mit 300 ml
Kieselgel gefüllte Säule gegeben und mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan (1 : 1) als Laufmittel eluiert.
Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 4,2 g der Titelverbindung
vom F. 106 bis 108°C.
609850/1079
Beispiel 2
4,5-seco-Androstan-5,17-dion
4,5-seco-Androstan-5,17-dion
200 ml wasserfreies Dichlormethan v/erden mit 4,06 g Chromtrioxid
und 6,64 ml wasserfreiein Pyridin versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas
gerührt. Sodann wird diese Lösung mit einer Lösung von 2 g
17ß-Hydroxy-4,5-seco-5-androstanon in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan zusammen mit 10 g trockener Diatomeenerde versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, sodann filtriert und der FiIterrückstand mit Dichlormethan ausgewaschen. Das Filtrat
und die Waschlösung werden vereinigt, mit 5prozentiger Natronlauge, 5prozentiger Salzsäure, 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen ,über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute
1,9 g der Titelverbindung vom Kp. 160°C/0,001 Torr.
gerührt. Sodann wird diese Lösung mit einer Lösung von 2 g
17ß-Hydroxy-4,5-seco-5-androstanon in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan zusammen mit 10 g trockener Diatomeenerde versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, sodann filtriert und der FiIterrückstand mit Dichlormethan ausgewaschen. Das Filtrat
und die Waschlösung werden vereinigt, mit 5prozentiger Natronlauge, 5prozentiger Salzsäure, 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen ,über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute
1,9 g der Titelverbindung vom Kp. 160°C/0,001 Torr.
9-£-Fluor-11 ß-hydroxy-4,5-seco-5,17-androstandion
A. 4ß,5-Epoxy-9^-fluor-11ß-hvdroxyandrostan-3,17-dion
Eine Lösung von 10 g 9ct-Fluor-11ß-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion in 1,5 Liter Methanol wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 30 ml 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung und
20 ml 4 η Natronlauge versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit 4 Liter Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit 5prozentiger Salzsäure, 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute l_ 9,1 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan ge-
A. 4ß,5-Epoxy-9^-fluor-11ß-hvdroxyandrostan-3,17-dion
Eine Lösung von 10 g 9ct-Fluor-11ß-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion in 1,5 Liter Methanol wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 30 ml 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung und
20 ml 4 η Natronlauge versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit 4 Liter Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit 5prozentiger Salzsäure, 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute l_ 9,1 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan ge-
609850/1079
löst -und an einer mit 10Og Kieselgel gefüllten Säule
chromatographiert. Die Säule wird mit Dichlormethan eluiert.
Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 3,39 g der Titelverbindung und eine weitere Menge an unreinem Produkt, das nochmals chromatographiert wird und weitere 1,71 g der Titelverbindung ergibt.
chromatographiert. Die Säule wird mit Dichlormethan eluiert.
Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 3,39 g der Titelverbindung und eine weitere Menge an unreinem Produkt, das nochmals chromatographiert wird und weitere 1,71 g der Titelverbindung ergibt.
B) 9a-Fluor-11ß-hydroxy-4,5-seco-androst-3-in-5,17-fli
Eine Lösung von 5,1 g 4ß-5-Epoxy-9a-fluor-11ß-hydroxyandrostan—3,17-dion in 300 ml eines Gemisches von Dichlormethan
und Essigsäure (1 : 1) wird auf O0C abgekühlt und mit einer
Lösung von 2,8 g p-Toluolsulfonylhydrazid in 300 ml des gleichen Lösungsmittelgemisches versetzt. Nach 15stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter Wasser verdünnt und die Dichlormethanschicht abgetrennt. Die wäß rige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanlösungen werden mit Wasser und 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestil lier.t. Ausbeute 5,75 g Rohprodukt, das an einer mit 60 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert wird. Nach dem Eluie ren mit Dichlormethan und Eindampfen des Eluats werden 3,09 g der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 5,1 g 4ß-5-Epoxy-9a-fluor-11ß-hydroxyandrostan—3,17-dion in 300 ml eines Gemisches von Dichlormethan
und Essigsäure (1 : 1) wird auf O0C abgekühlt und mit einer
Lösung von 2,8 g p-Toluolsulfonylhydrazid in 300 ml des gleichen Lösungsmittelgemisches versetzt. Nach 15stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter Wasser verdünnt und die Dichlormethanschicht abgetrennt. Die wäß rige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanlösungen werden mit Wasser und 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestil lier.t. Ausbeute 5,75 g Rohprodukt, das an einer mit 60 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert wird. Nach dem Eluie ren mit Dichlormethan und Eindampfen des Eluats werden 3,09 g der Titelverbindung erhalten.
C)9a-Fluor-11ß-hydroxv-4, ^-seco-5»17-androstandion
Eine Lösung von 3,0 g 9a-Fluor-11ß-hydroxy-4,5-seco-androst-3-in-5,17-dion in 250 ml Äthylacetat wird mit 300 mg 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator in Wasser-
Eine Lösung von 3,0 g 9a-Fluor-11ß-hydroxy-4,5-seco-androst-3-in-5,17-dion in 250 ml Äthylacetat wird mit 300 mg 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator in Wasser-
, ■ r r· i~i ι" λ <
"· <""■ "7 C
b υ δ 8 0 υ / ι υ / b
- ίο -
stoff atmosphäre gerührt. Nach 135 Minuten sind 520 ml Wasserstoff
aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert, das FiI-trat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in
Dichlormethan gelöst und auf eine mit Kieselgel gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird mit Dichlormethan eluiert und das
Eluat eingedampft. Der Rückstand wird umkristallisiert. Ausbeute 2,52 g der Titelverbindung vom F. 172 bis 174°C.
Beispiel 4
4,5-seco-Androstan-^ß,17ß-diol und 4,5-seco-Androstan-5a,17ßdiol
Ein Gemisch von 2,92 g 17ß-Hydroxy-4,5-seco-5-androstanon,
380 mg Natriumborhydrid und 50 ml Methanol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von v/eiteren 100 mg Natriumborhydrid
wird das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt. Hierauf werden nochmals 100 mg Natriumborhydrid eingetragen,
und das Gemisch wird v/eitere 30 Minuten gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und
der Rückstand mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlorinethanextrakt liefert ein
Gemisch des 5a- und 5ß-Alkohols. Die beiden Alkohole werden durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan
als Laufmittel voneinander getrennt. Ausbeute 1,7 g 4,5-seco-Androstan-5ß,17ß-diol
vom F. 126 bis 129°C und 580 mg 4,5-seco-Androstan-5aT17ß-diol vom F. 109 bis 111°C.
809850/1079
Beispiel 5 17ß-Hydroxy-4,5-seco-androstan
Ein Gemisch von 8,0 g 17ß-Hydroxy-4,5-seco-5-androstanon,
16 ml lOOprozentigem Hydrazinhydrat und 48 ml Äthylenglykol
wird 1 Stunde unter Rückfluß,erhitzt. Sodann wird Kaliumhydroxid
eingetragen und die Temperatur des Reaktionsgemisches unter gleichzeitigem Abdestillieren des Wassers auf 2100C
erhöht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch weitere 8 Stunden erhitzt und nach dem Abkühlen in Wasser gegossen. Das Produkt
wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird eingedampft. Es hinterbleiben 8,0 g Rohprodukt,
das an 500 ml Kieselgel· und mit Methylenchlorid als Laufmittel
chromatographisch gereinigt wird. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 6,0 g der Titelverbindung, die bei 85°C durch
Sublimation gereinigt wird. Die Verbindung schmilzt bei 92 bis 93°C.
Beispiel 6
4,5-seco-17-Androstanon
4,5-seco-17-Androstanon
Ein Gemisch von 9,3 g Chromtrioxid, 15 ml Pyridin und 380 ml
wasserfreiem Methylenchlorid wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit einer Lösung von 4,3 g 17ß-Hydroxy-4,5-seco-androstan
in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird mit 18 g trockener Diatomeenerde versetzt, 15 Minuten
gerührt und danach abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen
werden vereinigt und nacheinander zweimal mit jeweils 100 ml 5prozentiger Natronlauge, zweimal mit jeweils 100 ml
609850/1079
Wasser, zweimal mit jeweils 100 ml 5prozentiger Salzsäure und
schließlich nochmals zweimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen. Danach wird das FiItrat über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Ausbeute 4,5 g Rohprodukt. 1,5 g des Rohprodukts werden destilliert. Ausbeute 1,4 g der Titelverbindung
vom Kp. 130 bis 135°C/O,OO1 Torr.
Beispiel 7 4,5-seco-Androstan
Ein Gemisch von 2,7 g 4,5-seco-17-Androstanon, 5,4 ml 100prozentigem
Hydrazinhydrat und 18 ml Äthylenglykol wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach werden 2,7 g Kaliumhydroxid
eingetragen und das Gemisch wird unter gleichzeitigem Abdestillieren des Wassers bis zu einer Temperatur von 2100C
erhitzt. Hierauf wird das Gemisch weitere 6 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und nach dem Abkühlen in Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 50 ml Kieselgel und mit Hexan als Laufmittel
chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft und der ölige Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
Ausbeute 600 mg der Titelverbindung vom Kp. 110 bis 120°C/0,01 Torr.
Beispiel 8
4,5-seco-5-Androstanon
A. 4ßv5-Epoxv-3-androstanon
Eine Lösung von 4,3 g 4-Androsten-3-on in 300 ml Methanol
4,5-seco-5-Androstanon
A. 4ßv5-Epoxv-3-androstanon
Eine Lösung von 4,3 g 4-Androsten-3-on in 300 ml Methanol
L wird in einem Eiswasserbad auf 3°C abgekühlt und gleichzeitig _l
609850/1079
Γ - 13 -
aus zwei Tropftrichtern mit 20 ml einer 30prozentigen Wasserstoffperoxidlösung
und 26 ml 4 η Natronlauge versetzt. Die Zugabe dieser Lösungen erfolgt unter Stickstoff als Schutzgas
und unter Rühren. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und eine weitere Stunde gerührt. Hierauf
wird das Reaktionsgemisch mit 4 Liter Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 3,0 g der Titelverbindung.
B. 4 ? g-seco-3-Androstin--5-on
Das erhaltene 4ß,5-Epoxy-3-androstanon wird in 100 ml eines Ge
misches von Essigsäure und Methylenchlorid (1:1) gelöst und in einem Eiswasserbad auf 3°C abgekühlt. Die Lösung wird unter
Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren mit einer Lösung von 2,8 g p-Toluolsulfonylhydrazid in 100 ml des gleichen Lösungsgemisches tropfenweise versetzt. Danach wird das Gemisch
1 Stunde bei Raumtemperatür stehengelassen, sodann in Wasser
gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit 5prozentiger Natronlauge gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 3,0 g eines Gemisches der Titelverbindung und des entsprechenden Hydrazons
Das Hydrazon wird durch 15stündiges Rückflußkochen in Aceton in das Keton überführt. Das Produkt wird an Kieselgel mit
einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan (40 : 60) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 1,3 g der
Titelverbindung.
6 0 9 8 5 0/1079
C. 4, 5-seco-5-Androstanon
1,3 g 4,5-seco-3-Androstin-5-on in 50 ml Äthylacetat werden
in Gegenwart von 200 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
hydriert. Nach 40 Minuten sind 180 ml Wasserstoff aufgenommen.
Danach wird der Katalysator abfiltriert und das FiI-trat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 1,2 g eines Produkts, das noch nicht vollständig hydriert ist. Das Produkt
wird erneut hydriert und destilliert. Ausbeute 1,0 g der Titelverbindung vom Kp. 115 Ms 120°c/0,001 Torr.
Beispiel 9
5a-Hydroxy-4,5-seco-androstan
5a-Hydroxy-4,5-seco-androstan
Eine Lösung von 1,8 g 4,5-seco-5-Androstanon in 50 ml Methanol wird auf 15°C abgekühlt und mit 500 mg Natriumborhydrid versetzt.
Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit weiteren 500 mg Natriumborhydrid versetzt
und weitere 30 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Methylenchloridextrakt wird eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand besteht aus einem Gemisch von zwei Verbindungen,
die durch Säulenchromatographie an 500 ml Kieselgel mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan (1 : 1) als
Laufmittel getrennt werden. Die Fraktion mit der Titelverbindung
wird eingedampft. Ausbeute 900 mg vom F. 113 bis 1150C.
609850/1079
Beispiel 10
5α-Hydroxy-4, 5-seco-17-androstanon
A. 17o:-Acetvloxy-4, 5-seco-5-androstanon
Eine Lösung von 17ß-Hydroxy-4,5-seco-5-androstanon in Pyridin
und Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
B. 17ß~Acetyloxy--5a:-hvdroxv-4, 5-seco-androstan
17ß-Acetyloxy-4,5-seco-5-androstanon wird in Methanol gelöst und bei O0C unter Rühren mit Natriumborhydrid behandelt. Danach
wird das Reaktionsgemisch in ¥asser gegossen und das Produkt abfiltriert. Die Titelverbindung wird durch Säulenchromatographie
isoliert.
C. 17ß-Acetyloxy-5«-hydroxy-4,5-seco-androstan-tetrahydropyranyläther
17ß-Acetyloxy-5a-hydroxy-4,5-seco-androstan wird mit p-Toluolsulfonsäure
und Dihydropyran in wasserfreiem Benzol umgesetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach
in wäßrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen. Das Produkt
wird durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert.
D. 5a,17ß-Dihydroxv-4,5-seco-androstan-5-tetrahydropyranylether
17ß-Acetyloxy-5a-hydroxy-4,5-seco-androstan-tetrahydropyranylether
wird mit einer gesättigten Lösung von Kaliumcarbonat in einem Gemisch von Methanol und Dioxan (1:1) versetzt und
L j
609850/1079
16 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser
gegossen und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert.
E. 5a-Hydroxv-4., 5-seco-17-androstanon-5-tetrahvdropyranvläth.er
Eine Lösung von Chromtrioxid und Pyridin in wasserfreiem Methylenchlorid wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach
mit trockener Diatomeenerde und hierauf mit 5oc,17ß-Dihydroxy-4,5-seco-androstan-5-tetrahydropyranyläther
versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach
wird die ausgefällte Titelverbindung abfiltriert.
F. 5a-Hvdroxv-4,5-seco-17-androstanon
5a-Hydroxy-4,5-seco-17-androstanon-5-tetrahydropyranyläther
wird in Methanol gelöst und bei Raumtemperatur mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 1-stündiger Umsetzung wird
das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und die Titelverbindung mit Methylenchlorid extrahiert.
609850/1079
Claims (1)
- Patentansprü ei h er1 .J 4,5-seco-Androstane der allgemeinen Formel I(Din der entv/eder R^ ein Wasserstoffatom und R2 eine Hydroxylgruppe oder R^ eine Hydroxylgruppe und Rp ein Wasserstoffatom bedeutet oder R1 und K^ Wasserstoffatome oder zusammen ein Carbonylsauerstoffatom darstellen, R-, ein Wasserstoffatom und R^ eine Hydroxylgruppe oder R^ eine Hydroxylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet oder R-, und R^ Wasserstoffatome oder zusammen ein Carbonylsauerstoffatom darstellen, Rc ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten.2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R^, Rp> R3 und R^ kein Wasserstoff a torn bedeutet.> R3 und•3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der Rj- ein Wasser stoff atom bedeutet.4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Hydroxylgruppe bedeutet.BÜ9850/ 10795· Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 der allgemeinen Formel I, in der Rg ein Wasserstoffatom bedeutet.6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 der allgemeinen Formel I1 in der Rg ein Fluoratom bedeutet.7· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formelin der R^ und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.8. 17ß-Hydroxy-4,5-seco-5-androstanon.9. 4,5-seco-Androstan-5,17-dion.10. 9a-Fluor-11ß-hydroxy-4,5-seco-5,17-androstandion.11. 4,5-seco-Androstan-5ß,17ß-diol.12. 4,5-seco-Androstan-5a,17ß-diol<13. 17ß-Hydroxy-4,5-seco-androstan.14. 4,5-seco-17-Androstanon.15· 4,5-seco-Androstan.16. 4,5-seco-5-Androstanon.609850/107917· 5<x-Hydroxy-4,5-seco-androstan.18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV(IV)reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I-a(I-a)zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-b(I-b). 609850/1079weiter reduziert oder die 5-Ketogruppe in an sich bekannter Weise mit einem Geraisch von Hydrazin und Ithylenglykol in Gegenwart einer Base reduziert und gegebenenfalls zur Herstellung der 17-Ketoverbindung die entsprechende 17-Hydroxyverbin dung gegebenenfalls nach vorherigem Schutz oxidationsempfindlicher Gruppen oxidiert.19. Arzneimittel mit antiphlogistischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 17·
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/582,014 US3984474A (en) | 1975-05-30 | 1975-05-30 | 4,5-Secoandrostanes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2624093A1 true DE2624093A1 (de) | 1976-12-09 |
Family
ID=24327494
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19762624093 Pending DE2624093A1 (de) | 1975-05-30 | 1976-05-28 | 4,5-seco-androstane |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3984474A (de) |
JP (1) | JPS51143653A (de) |
DE (1) | DE2624093A1 (de) |
FR (1) | FR2312237A1 (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2500440A1 (fr) * | 1981-02-23 | 1982-08-27 | Roussel Uclaf | Nouveaux medicaments derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one disubstituee en position 6, produits derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one disubstituee en position 6, et leur procede de preparation ainsi que des produits intermediaires |
FR2500441A1 (fr) * | 1981-02-23 | 1982-08-27 | Roussel Uclaf | Nouveaux medicaments derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one, produits derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one et leur procede de preparation |
US4503256A (en) * | 1981-07-02 | 1985-03-05 | Noristan Limited | Phlorophenone derivatives, processes for preparing such compounds, uses and pharmaceutical compositions of phlorophenone compounds |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3796728A (en) * | 1967-06-06 | 1974-03-12 | Schering Corp | Steroidal derivatives,methods for their manufacture,and compounds produced thereby |
US3793374A (en) * | 1971-03-08 | 1974-02-19 | Hoffmann La Roche | Intermediates useful in steroid total synthesis and processes therefor |
CA1047507A (en) * | 1973-12-20 | 1979-01-30 | Christopher M. Cimarusti | 4,5-seco steroids |
-
1975
- 1975-05-30 US US05/582,014 patent/US3984474A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-05-26 FR FR7616060A patent/FR2312237A1/fr active Granted
- 1976-05-28 DE DE19762624093 patent/DE2624093A1/de active Pending
- 1976-05-29 JP JP51062851A patent/JPS51143653A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2312237A1 (fr) | 1976-12-24 |
JPS51143653A (en) | 1976-12-10 |
US3984474A (en) | 1976-10-05 |
FR2312237B1 (de) | 1978-11-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3226164C2 (de) | ||
DE2428679A1 (de) | Steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen | |
DE1152101B (de) | Verfahren zur Herstellung von mit einem Pyrazolring kondensierten Steroidverbindungen | |
DE2624093A1 (de) | 4,5-seco-androstane | |
AT390794B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen steroidverbindungen | |
DE1618871C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Steroidketonderivates. Ausscheidung aus: 1468988 | |
EP0023006B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Steroiden | |
DE2729634A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1alpha-hydroxy-cholesterinderivaten | |
EP0225272A1 (de) | 1-Methyl-15alpha-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, Verf. zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2207421C3 (de) | 15&alpha;, 16&alpha; -Methylen-4-östren-17&beta; -ole bzw. -acylate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
CH518272A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen-1,2a;6,7B-bismethylen- 4-3-ketosteroide | |
EP0040355B1 (de) | Verfahren zur partiellen Reduktion von C21-Steroidcarbonsäuren und ihren Estern zu C21-Steroidalkoholen | |
DE1493165C3 (de) | 1 -Hydroxyöstradiol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel | |
US3060202A (en) | 3-oxygenated 20-hydroxy-18, 20-cyclopregnanes | |
DE2441647A1 (de) | 17beta-aethinyl-3,17alpha-oestradiolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und 17beta-aethinyl-16alpha, 17alpha-epoxyoestran-3-olverbindungen | |
DE1593348C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-Fluorsteroidepoxyden und 19-Fluor-11,19epoxysteroide | |
AT206593B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3-oxo-Δ<4>-steroiden | |
AT220764B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oxo-Δ<1,4>-6-methyl- und 3-Oxo-Δ<1,4,6>-6-methylsteroiden | |
EP0044495A1 (de) | 16-Beta-Ethylsteroide, diese enthaltende Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CH561230A5 (en) | 6,8-Pentaenes - has oestrogenic activity | |
DE2137557C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acyloxy Delta 4 androstenen bzw ostrenen | |
DE1643595C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 11-oxy genierten 19-nor-Steroiden und bestimmte Steroide dieser Verbindungsklasse | |
AT233184B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-Δ<1,4>-steroiden | |
DE1668687B2 (de) | Neue 18-methyl-5alpha-h-androstane, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
DE2015800B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden sowie d S (10), 9 (10-4-Oxasteroide als Zwischenprodukte |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OHJ | Non-payment of the annual fee |