DE1443124B - Verfahren zur Herstellung von Gonan-Derivaten - Google Patents

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Gonan-Derivaten, welche in der 13-Stellung einen Alkylrest mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen tragen.

Es ist lange bekanntgewesen, daß die eckständige Methylgruppe zwischen den C- und D-Ringen (die 13-Methylgruppe, deren Kohlenstoffatom in der 18-Stellung im Skelett ist) bei den natürlichen Steroiden und ihren Umwandlungsprodukten eine Hauptrolle bei der Steroidstruktur spielt, welche für die wertvolle physiologische Wirksamkeit der Steroidverbindungen grundlegend ist und deren Abwesenheit den Verlust der meisten oder gesamten Aktivität bewirkt. Die vorliegende Erfindung schafft einen weiten Bereich von Steroidverbindungen, welche in der 18-Stellung homologiert sind und welche einen grundlegenden Wechsel in der Steroidstruktur darstellen und für deren Darstellung bisher kein praktischer Weg gefunden wurde. Sie Synthese der neuen Verbindungen ist von großer praktischer Bedeutung, da sie nicht nur neue Reihen von lS-homologierten-lii-Nortestosteronen von therapeutischem Wert schafft, sondern die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen auch in viele neue Typen von verwandten Steroiden umgewandelt werden können. Es wurde gefunden, daß die Homologisierung in der 18-Stellung eine tiefe Wirkung auf die Wirksamkeiten der Steroidverbindungen ausübt und daß, während in einigen Fällen eine bemerkbare Verminderung der einzelnen physiologischen Wirksamkeit erfolgt, in anderen diese wesentlich erhöht wird.

Die neuen und erfindungsgemäß hergestellten Gonan-Derivate sind 13-Alkyl-4- oder 5(10)-gonen-3-one der allgemeinen Formel (I) oder ihre 3-Alkoxy-2,5(10)-gonadien-enol-äther-Derivate der allgemeinen Formel (II).

(I)

40

45

RO

(Π)

55

In diesen ist R¹ eine Alkyl-Gruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Äthylgruppe, R ist eine Alkyl-Gruppe und X ist eine freie oder veresterte (H, OH)- oder eine freie oder ketalisierte Oxo-Gruppe.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein 17-oxygeniertes 3-Alkoxy-13-alkyl-l,3,5(10)-gona-trien oder eine entsprechende l,3,5,(10),8- oder 1,3,5(10), 9(11)-Gonatetraen-Verbindung der allgemeinen Formel

in welcher R, R₁ und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak gemäß dem Verfahren von Birch reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene 17/?-Hydroxyverbindung ohne Rearomatisierung des Ringes A gemäß dem Verfahren von Oppenauer oxydiert, gegebenenfalls ein erhaltenes entsprechend 17-oxygeniertes 3-Alkoxy-13-alkyl-2,5(10)-gonadien mit Säure hydrolysiert und gewünschtenfalls mit einer starken Säure oder mit einer Base isomerisiert und gegebenenfalls ein erhaltenes 13-Alkyl-4-gonen-3,17-dion selektiv mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, zur 17/?-Hydroxyverbindung reduziert oder ein erhaltenes 17-Hydroxy-13-alkyl-4-oder-5(10)-gonen-3-on mit einem Oxydationsmittel, wie Chromsäure, zum 17-Keton oxydiert.

Vorzugsweise verwendet man als Ausgangsverbindungen ein entsprechendes 17-oxygeniertes 3-Alkoxy-13-äthyl-, -isopropyl-, -n-propyl- oder n-butyl-l,3,5(10)-gonatrien oder -l,3,5(10),8- oder l,3,5(10),9(ll)-gonotetraen.

Die Birch-Reduktion wird durch Einwirkung eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Protonengebers durchgeführt. So können ein Alkalimetall (Lithium, Natrium oder Kalium) in flüssigem Ammoniak und das Steroidausgangsmaterial zusammengebracht werden, vorzugsweise in Gegenwart eines Ko-Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran, und ein ausreichend reaktiver Protonengeber, der dann zugegeben wird. Solch ein Protonengeber sollte nicht so sauer sein, daß er mit dem Alkalimetall unter Bildung von Wasserstoff gas in ausreichender Menge reagiert, um ernstlich die gewünschte Reaktion zu stören; Protonengeber, die als solche geeignet sind, haben einen pKa von zwischen 14 und 20 und schließen Alkohole, beispielsweise Methanol, Äthanol, tert. Butanol und l-Methoxypropan-2-ol und Pyrrol ein. Vorzugsweise wird ein Alkohol verwendet, der weniger als 6 Kohlenstoffatome hat.

Wo ein 17-oxygeniertes-3-Alkoxy-13-alkyl-l,3,5 (10),8- oder l,3,5(10),9(ll)-tetraen als Ausgangsverbindung verwendet wird, greift das reduzierende Mittel nicht allein den aromatischen Ring A an, sondern sättigt auch die äthylenische Bindung im C-Ring und gibt den neu eingeführten Wasserstoffatomen die erforderliche stereochemische Stellung.

Die Bezeichnung »Alkylgruppe«, wie sie allgemein in dieser Beschreibung verwendet wird, schließt beide, substituierte und unsubstituierte Alkylgruppen ein. So kann eine Alkylgruppe eine gerade oder zerzweigtkettige Gruppe mit oder ohne einen Substituenten sein. Die Gruppe RO ist eine Alkoxygruppe derart, daß sie nicht durch die Einwirkung eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak gespalten wird. Geeignete R-Gruppen sind unsubstituierte gesättigte Alkylgrup-

3 4

Ige- pen, gesättigte Alkylgruppen, die keinen weiteren können aus Verbindungen erhalten werden, die dort

Sauerstoffsubstituenten in der α-Stellung tragen und beschrieben sind, durch geeignete Verfahren, um die

ungesättigte Alkylgruppen, die keine aliphatische Un- gewünschten Gruppen R und X einzuführen, wie dies

gesättigtheit in den α, /3- und β, y-Stellungen haben. dem Fachmann geläufig ist.

Vorzugsweise enthalten R und R¹ jede nicht mehr als 5 In den obigen Strukturen (I) bis (III) sind die 13/3-10 oder allgemeiner 20 Kohlenstoffatome. Besonders und 13- Verbindungen nicht in getrennter Weise untergeeignet für R und R¹ sind niedere Alkylgruppen, schieden, da in dem Produkt einer Totalsynthese, welche bis zu 4 oder 6 Kohlenstoffatome enthalten. welche nicht einen geeigneten Trennungsschritt um-Vorzugsweise ist R¹ auch eine Alkylgruppe mit einer faßte, die 13/3- und 13oc-Formen in äquimelekularem -CH₂-Gruppe in der α-Stellung und vorzugsweise eine io Gemisch oder als Racemat vorhanden sind. Wenn das unsubstituierte Alkylgruppe. Beispiele der Gruppe R Ausgangsmaterial ein abgetrenntes 13/?-Enantiomeres sind Methyl-, Äthyl-, Hydroxyäthyl- und 2,3-Dihydro- (beispielsweise) ist, wird das Produkt natürlich die xypropyl-Gruppen. R¹ kann beispielsweise eine Äthyl-, 13/S-Form haben, während andererseits das 13/3-Enanng n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butyl-Gruppe sein. tiomere durch eine nachfolgende Trennung erhalten ak Die Gruppe X in dem Ausgangsmaterial kann 15 werden kann.

je- eine veresterte (H,OH)-Gruppe (wie Acetoxymethy- Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ng' len = CHOCOCH₃ und Propionyloxymethylen einschließlich der H/S-Hydroxy-lS-RM-gonen-S-one ϊγ-| = CHOCOC₈H₅) oder eine ketalisierte Oxogruppe (18 homolegierte 19-Nortestosterone) sind auch als Ils (wie eine Äthylendioxymethylengruppe, = C(OCH₂)₂) Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Steroide :y- sein. Solche abgeleiteten Gruppen können in an sich 20 von therapeutischem Wert wertvoll. Sie sind selbst bend bekannter Weise in (H, OH)- und Oxogruppen durch sonders hochwirksame anabolische Mittel, welche eine lit geeignete hydrolytische Reaktion umgewandelt werden. bemerkenswert erkennbare Trennung der anabolischen :e- Wo das Reduktionsprodukt eine 17-Hydroxygruppe und androgenen Eigenschaften zeigen. Darüber hinaus e- hat und ein entsprechendes 17-Keton gefordert wird, wurde gefunden, daß einige der 18-homologierten y- kann das 17-Keton durch eine nachfolgende selektive 25 19-Nortestesterone, die in den folgenden Beispielen y- Oxydation ohne Rearomatisierung des Α-Rings er- beschrieben sind, wertvolle therapeutische Wirkungen y- halten werden. Dies kann durch eine Oppenauer-Oxy- haben, die höher sind gegenüber oder verschieden von y- dation durchgeführt werden, beispielsweise unter Ver- denjenigen, die das 19-Nortestosteron (17/3-Hydroxywendung von Aluminium-isopropoylat. So kann, wo 13-methyl-4-gonen-3-on) hat. So wurde gefunden, daß a- eine Verbindung der Struktur (II), worin X eine Oxo- 30 lS-homo-W-Nortestosteron (17/3-Hydroxy-13-äthyl- y- gruppe ist, gefordert wird, das Ausgangsmaterial eine 4-gonen-3-on) antioestrogene Eigenschaften besitzt )- ! Verbindung der Struktur (III) sein, worin X entweder und tatsächlich als ein Oestrogen-Antagonist vielmals 5- (Η,ΟΗ) oder ekie Oxogruppe ist; in dem letzteren wirksamer ist als das 19-Nortestosteron. Weiterhin Falle greift das Reduktionsverfahren nicht nur den zeigt 19/3-Hydroxy-13-n-propyl-4-gonen-3-on und :s aromatischen Α-Ring und irgendeine äthylenische Bin- 35 17/3-Hydroxy-13-n-butyl-4-gonen-3-on ein merklich rt dung im C-Ring an, sondern reduziert gleichzeitig auch höheres Verhältnis von anabolischer zu androgener η die Oxogruppe zu einer (H,OH)-gruppe; die Oxo- Wirksamkeit, als dies 19-Nortestosteron aufweist. ·>- gruppe wird dann zurückgebildet, wenn dies erforder- Viele der anderen unten beschriebenen Verbindungen il lieh ist. sind auch Zwischenprodukte zur Herstellung von die-Die Hydrolysereaktion kann durchgeführt werden 40 sen besonderen lS-homologierten-W-Nortestosteronen. durch In-Kontakt-Bringen des Enoläthers mit einer Die folgenden Beispiele erläutern das erfmdungsge-Säure und Wasser bei einer geeigneten Temperatur. mäße Verfahren. Die Temperaturen sind in ° C, Drücke Die Stellung der äthylenischen Bindung in dem Pro- in mm Quecksilber angegeben: Infrarot-Adsorptionsdukt wird von den Bedingungen der Hydrolyse ab- daten (IR) beziehen sich auf die Lage der Maxima in hängen. Durch milde Säurehydrolyse, wie mit wäßriger 45 cm"¹ und Ultraviolettabsorptionsdaten (UV) sich auf alkoholischer Oxalsäure bei 30⁰C und darunter, kann die Maxima in mjz mit Zahlen in Klammern, welche t das 5(10)-Gonen-3-on üblicherweise wiedererlangt die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen werden; unter kräftigeren Säurebedingungen, wie mit Wellenlängen bezeichnen, angeben.
6normaler wäßriger Salzsäure bei 80° C wird die Isomerisation zum 4-Gonen-3-on erleichtert. 50 Beispiell

Die Isomerisation selbst kann unter basischen Bedingungen, wie mit wäßrigem alkoholischen Natrium- (±) 3-Methoxy-13-äthyl-l,3,5(10)-gonatrien-17-on acetat unter Rückfluß oder mit Natriumalkoxyd in (0,5 g) in Tetrahydrofuran (50 ecm) wurde unter Rüheinem Alkohol bei 6O⁰C, durchgeführt werden. Kräf- ren zu flüssigem Ammoniak (150 ecm) gegeben, darauf tigere Säurebedingungen können auch verwendet 55 Lithiumfolie (0,5 g) und dann Äthanol (6 ecm) wähwerden. Das Isomerisationsverfahren läuft mit dem rend einer Zeitdauer von 20 Minuten. Nach dem VerErscheinen des Wasserstoffatoms in der 10-Stellung schwinden der blauen Farbe wurde Wasser zugegeben anti zu dem in der 9-Stellung ab. und das Produkt mit Äther aufgearbeitet. Es wurde Wenn ein 17-Ketal-5(10)-gonen-3-on gefordert wird, (±) 3-Methoxy-13-äthyl-2,5(10)-gonadien-17/3-ol als kann dieses durch sorgfältige Hydrolyse unter milden 60 kristallinen Festkörper (0,47 g).
Säurebedingungen aus dem entsprechenden 17-Ketal- „ . .
enoläther hergestellt werden; das 17-Ketal-4-gonen- Beispiel 2
3-on- kann dann von diesem durch Isomerisation unter (±) 3-Methoxy-13-äthyl-2,5(10)-gonadien-17/3-ol basischen Bedingungen erhalten werden. (0,47 g) wurde in heißem Methanol (25 ecm) gelöst, Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren und 65 3n-Salzsäure (15 ecm) zugegeben und das Gemisch ihre Herstellung sind sowohl in den deutschen Aus- unter Stickstoff 1 Stunde bei 7O⁰C gehalten. Nach Zulegeschriften 1 231 699, 1 213 404 und der deutschen gäbe von Wasser und Aufarbeiten mit Äther ergab Offenlegungsschrift 1 443 123 angegeben, oder sie sich ein Harz, welches auf aktiviertem Aluminiumoxyd

5 6

■ (40 g) chromatografiert wurde. Eluieren mit Äther ergab bar nach Beendigung der Metallzugabe war die blaue

eine Fraktion (0,2g), welche aus Leichtpetroleum aus- Farbe verschwunden; dann wurde Wasser zugegeben

kristallisiert (±) 17/3-Hydroxy-13-äthyl-4-gonen-3-on und der Festkörper abfiltriert Aus Methanol kristal-

ergab: Schmelzpunkt 153 bis 155°C; UV: 240(16,300); lisierte (±) 3-Methoxy-13-äthyl-2,5(10)-gonadien-17/S-(gefunden: 79,2% C, 9,7% H; die Bruttoformel 5 öl (0,3 g); UV: Keine selektive Absorption über 220

C₁₉H₂₆O₂ erfordert 79,1 % Q 9,8 % H). hinaus; IR: 3250, 1690,1665.

Beispiel 3 Beispiele

Zu flüssigem Ammoniak (150 ecm) wurde (±) Ein Gemisch von (±) 3-Methoxy-13-äthyl-2,5(10)-■3-Methoxy-13-äthyl-l,3,5(10)-gonatrien-17ß-ol (0,5g) io gonadien-17/5-ol (0,8 g), Aluminiumisoproylat (0,36g), in Tetrahydrofuran (100 ecm) zugegeben, danach Toluol (26 ecm) und Cyclohexamen (8 ecm) wurde Lithiumfolie (0,5 g) zugegeben und das Gemisch 10 Mi- unter Stickstoff 3 Stunden unter Rückfluß gehalten, nuten gerührt. Ein Gemisch von Äthanol (6 ecm) und Die Lösung wurde unter Stickstoff abkühlen gelassen, Tetrahydrofuran (10 ecm) wurde dann während einer Wasser (5 ecm) zugeben und das Gemisch heftig geZeitdauer von 20 Minuten zugegeben. Nach Ver- 15 schüttelt. Wasserfreies Natriumsulfat (5 g) wurde zuschwinden der blauen Farbe wurde Wasser zugegeben gegeben, das Gemisch wieder geschüttelt und dann und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die gewasche- 30 Minuten stehen gelassen. Die Lösung wurde abfilnen und getrockneten Ätherextrakte ergaben nach triert, das FiItrat mit den Ätherwaschlaugen des Rück- > Verdampfen einen kristallinen Rückstand von (±) Stands zusammengegeben und verdampft, zuerst bei 3-Methoxy-13-äthyl-2,5(10)-gonadien-17/3-ol. 20 30°/20 mm, dann bei 50°/0,l mm, wobei als ein kristalliner Festkörper (±) 3-Methoxy-13-äthyl-2,5(10)-gona-

B ei spiel 4 dien-17-on zurückblieb; IR: 1750, 1690, 1665 ohne

Absorption infolge von Hydroxyl.

Das Rohprodukt von Beispiel 3 in Methanol

(50 ecm) wurde mit 3n-Salzsäure (30 ecm) 30 Minuten 25 B e i s ρ i e 1 9
unter Rückfluß gehalten. Methanol wurde durch Verdampfen aus dem Produkt entfernt und der Rück- (-J-) 3-Methoxy-17,17-äthylendioxy-13-äthyl-l,3,5 stand in Benzol aufgenommen, die Lösung gewaschen, (10),-8,14-gonapentaen (2 g) wurde in Benzol (70 ecm) getrocknet und über Aluminiumoxyd chromatogra- bie atmosphärischem Druck unter Verwendung eines •rjhiert. Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und ₃₀ 5%igen Palladium-auf-Calciumcarbonat-Katalysators Äther ergab eine Fraktion von (±) 17/9-Hydroxy- (0,70 g) hydriert. Die Aufnahme von Wasserstoff war 13-äthyl-4-gonen-3-on: Schmelzpunkt 152 bis 155⁰C. beendet, nachdem 150 ecm absorbiert waren. Das Pro-T₁- ■ 1 κ dukt ergab nach Abtrennung und Auskristallisieren ,ü e 1 s ρ 1 e ι 0 _{aus 95} o/_oigem Äthanol (±) 3-Methoxy-17,17-äthylen-

Zu (±) 3-Methoxy-13-äthyl-l,3,5(10)-gonatrien ₃₅ dioxy-13-äthyl-l,3,5(10),-8-gonatetraen (1,3g); Schmelz-

17£-ο1 (1,0 g) in l-Methoxypropan-2-ol (100 ecm) punkt 135 bis 137°C; UV: 278 (15,100); (gefunden:

wurde flüssiges Ammoniak (200 ecm) zugegeben, dem 77,5% C, 8,6% H; die Bruttoformel C₂₂H₂₈O₃ er-

Lithiummetall (1,2 g) in kleinen Teilchen unter Rühren fordert 77,6 % C, 8,3 % H).

folgte. Nach Verschwinden der blauen Farbe wurde Lithium (0,5 g) wurde in kleinen Stückchen zu (±)

ein Überschuß von Ammoniumchlorid zugegeben, 40 3-Methoxy-17,17-äthylendioxy-13-äthyl-l,3,5(10),8-

dem Wasser folgte. Das rohe (±) S-Methoxy-D-äthyl- gonatetraen (0,5 g) in einem Gemisch von 1-Methoxy-

2,5(10)-gonadien-17/3-ol wurde abfiltriert und getrock- propan-2-ol (70 ecm), wasserfreiem flüssigem Am-

net: Schmelzpunkt 90 bis 104⁰C, keine selektive Ab- moniak (120 ecm) und Tetrahydroforan (25 ecm)

sorption über 220 hinaus; IR: 3300, 1690, 1665. unter beständigem Rühren zugegeben. Nach Beendi-

45 gung der Reaktion wurde das Ammoniak verdampfen

Beispiel 6 lassen; dann wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wur-

Zu(Jr) 3-Methoxy-13-äthyl-2,5(10)-gonadien-17/S-ol den gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel ver-

(1,0 g) in Methanol (50 ecm) wurde 3n-Salzsäure dampft; es blieb ein öliger Rückstand zurück, welcher

(20 ecm) zugegeben; das Gemisch wurde 2 Stunden 50 aus Methanol auskristallisiert (±) 3-Methoxy-17,17-

geschüttelt, in Wasser gegossen und das Produkt mit äthylendioxy-13-äthyl-2,5(10)-gonadien (2 g) ergab;

Äther extrahiert. Aufarbeiten in der üblichen Weise UV: Keine selektive Absorption über 220 hinaus;

ergab ein Harz, welches in Benzol aufgenommen und IR: 1695, 1665; (gefunden: 76,78% C, 9,4% H; die

auf neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert Bruttoformel C₂₂H₃₂O₃ erfordert 76,8% C und

wurde. Eluieren mit Äther ergab ein kristallines Mate- 55 9,3 % H).
rial, welches auskristallisiert aus einem Gemisch von

Äther und Pentan (±) 3-Methoxy-13-äthyl-2,5(10)- . Beispiel 10

gonadien-17/?-ol (0,5 g) ergab: Schmelzpunkt 144 bis (±)3-Methoxy-17,17-äthylendioxy-13-äthyl-2,5(10)-

147⁰C (Anscheinend eine andere polymorphe Form gonadien (0,1g) in Eisessig (2,5 ecm) und Wasser des Produktes der Beispiele 2 und 4); UV: 240 (15,500); 60 (1 ecm) wurde auf dem Dampfbad 20 Minuten erhitzt,

IR: 3400, 1650, 1605. . schließlich zum Kochen gebracht und dann abkühlen

B e i s D i e 1 7 gelassen. Wäßriges Natriumcarbonat wurde zugegeben,

¹ P um die Lösung zu neutralisieren, und das Produkt

(±) 3-Methoxy-13-äthyl-l,3,5(10),8-gonatetraen- wurde mit Äther extrahiert. Die gewaschenen, ge-

17-on (1,0g) in l-Methoxypropan-2-ol (lOOccm) wurde 65 trockneten und verdampften Ätherextrakte lieferten

zu flüssigen Ammoniak (150 ecm) zugegeben, danach einen Rückstand (0,065 g), welcher aus einem Gemisch

folgte Lithiummetall (2,0 g) in kleinen Stückchen unter von Aceton und Leichtpetroleum auskristallisiert

Rühren in einer Zeitdauer von 20 Minuten. Unmittel- (±) 13-Äthyl-4-gonen-3,17-dion (0,01g) ergab;

7 8

Schmelzpunkt 154 bis 155°C; UV: 238 bis 239 17-on (2,0 g), erhalten; Schmelzpunkt 128 bis 130⁰C

(15,000); IR: 1738, 1677. ■ mit Weichwerden bei 125°C; (gefunden: 80,0% C,

^ . . 9,55 °/₀ H; die Bruttoformel C₂₁H₃₀O₂ erfordert

Beispiel 11 80,2 °/₀ C und 9,6 °/₀ H).

(±) 3-Methoxy-13-n-propyl-l,3,5(10)-gonatrien- 5 . ...
17/?-ol (1,0 g) wurde in einem Gemisch von frisch B e ι s ρ ι e l 15
destilliertem Pyrrol (50 ecm) und flüssigem Ammoniak Zu flüssigem Ammoniak (100 ecm) wurde 3-Methoxy-(100 ecm) gelöst; Lithium (1,0 g) wurde dann in klei- 13-isopropyl-l,3,5(10)-gonatrien-17/?-ol (0,5 g) in nen Stückchen so schnell als es die Entwicklung von Tetrahydrofuran (50 ecm) zugegeben, nachfolgend Schaum zuließ zugegeben. Nach Verschwinden der io Lithiummetall (0,5 g), wonach die Lösung 10 Minuten blauen Farbe wurde Ammoniumchlorid im Überschuß gerührt wurde. Dann wurde Äthanol (6 ecm) tropfenzugegeben, nachfolgend Wasser (100 ecm). Das Pro- weise zugegeben. Nach Verschwinden der blauen Farbe dukt wurde mit Äther extrahiert und die Extrakte ge- wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit Äther waschen, getrocknet und verdampft, hinterlassen einen extrahiert. Verdampfen der gewaschenen und getrockkristallinen Rückstand (0,9 g), welcher aus Methanol 15 neten Extrakte ergab rohes S-Methoxy-lS-isopropylauskristallisiert (±) 3-Methoxy-13-n-propyl-2,5(10)- gonadien-17/?-ol (0,5 g) als farbloses Harz.
gonadien-17j3-ol (0,65 g) ergab; Schmelzpunkt 153 bis . , . ,
156° C; UV: Keine selektive Absorption über 220 hin- J3 e 1 s ρ 1 e 1 10
aus; IR: 3440, 1694, 1656. Eine Lösung von 3-Methoxy-13-isopropyl-l,3,5(10),

20 8-gonatetran-17-on (0,25 g) in einem Gemisch von

Beispiel 12 trockenem Äther (10 ecm) und trockenem Tetrahydrofuran (10 ecm) wurde zu flüssigem Ammoniak (50 ecm),

(±) 3-Methoxy-13-n-propyl-2,5(10)-gonadien-17/?-ol welches Lithiummetall (0,125 g) gelöst-enthielt, zuge-

(0,350 g) wurde mit einem Gemisch von Methanol geben. Weiteres Lithium (0,125 g) wurde dann zuge-

(30 ecm), Wasser (6 ecm) und Oxalsäure-dihydrat 25 geben, danach nach 5 Minuten wurde Äthanol (5 ecm)

(0,46 g) bei Zimmertemperatur und unter Stickstoff in einer Zeitdauer von 10 Minuten tropfenweise zuge-

50 Minuten gerührt. Nach 30-minütigem Rühren geben. Nach Verschwinden der blauen Farbe wurde

wurde eine klare Lösung gebildet. Das Produkt wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit Äther extra-

mittels Äther aufgearbeitet und wiederholt aus Äthyl- hiert. Verdampfen der gewaschenen und getrockneten

acetat auskristallisiert; es ergab (±) 17/J-Hydroxy- 30 Extrakte ergab einen teilweise kristallinen Rückstand,

13-n-propyl-5(10)-gonen-3-on; Schmelzpunkt 127 bis welcher ausÄthanol auskristallisiert 3-Methoxy~13-iso-

130° C; IR: 3460, £708; (gefunden: 79,3 % C,10,0 °/₀H; propyl-gonadien-17j?-ol (0,01 g) ergab, Schmelzpunkt

die Bruttoformel C₂₀H₃₀O₂ erfordert 79,4% C, 87 bis 94° C; IR: 3400, 1960, 1670.

^100/OH)- 35 Beispiel 17

B e i s ρ i e 1 13 Der Enoläther von Beispiel 16 (0,09 g) in Äthanol

3n-Salzsäure (1 ecm) wurde zu einer Lösung von (10 ecm) wurde zu einer Lösung von Oxalsäure-dihy-(±) 3-Methoxy-13-n-propyl-2,5(10)-gonadien-17j8-ol drat (0,2 g) in Wasser (3 ecm) zugegeben. Das Gemisch (0,61 g) in siedendem Methanol (70 ecm) gegeben, das wurde 40 Minuten auf 25° gehalten und ein ÜberGemisch unmittelbar gekühlt und 4 ^x/₂ Stunden stehen 40 schuß von gesättigter wäßriger Natrium-bicarbonatgelassen. Das Produkt wurde In₁ Wasser (300 ecm) ge- Lösung zugegeben, Wiederaufarbeiten des Produkts gössen und das Gemisch mit Äther extrahiert; Auf- mit Äther ergab ein Harz, welches nach Abkühlen und arbeiten in der üblichen Weise ergab als Rückstand Anritzen kristallisierte. Das Waschen des Festkörpers einen amorphen Festkörper (0,6 g), welcher aus einem mit ein wenig Äther ergab 17/5-Hydroxy-13-isopropyl-Gemisch von Äther und Hexan auskristallisiert .0,45 g 45 5(10)-gonen-3-on (0,064 g), Schmelzpunkt 60 bis 65° C; Material ergab, das in Benzol (20 ecm) aufgenommen IR: 1710.
wurde und über eine Kolonne von neutralem Alu- . .

miniumoxyd chromatographiert wurde; Ätherlösungs- Beispiel 18

mittel eluierte aus der Kolonne ein kristallines Pro- (±) 3 - Methoxy -13 - η - butyl -1,3,5(10) - gonatrien

dukt, welches aus einem Gemisch von Äther und 50 17/5-ol (0,05 g) in einem Gemisch von Tetrahydro-Hexan auskristallisiert (±) H/S-Hydroxy-lS-n-pro- furan (5 ecm) und Äther (15 ecm) wurde tropfenweise pyl-4-gonen-3-on (0,08 g) ergab; Schmelzpunkt 126 zu einer gerührten Lösung von Lithium (0,5 g) in flüsbis 127°C; UV: 240 (15,000); IR: 3430, 1666, 1612. sigem Ammoniak (50 ecm) zugegeben. 5 Minuten Aus den Mutterlaugen wurde eine zweite polymorphe nach Beendigung der Zugabe wurde Äthanol (8 ecm) Form der gleichen Substanz (0,17 g) abgetrennt, 55 tropfenweise zugegeben und nach Verschwinden der Schmelzpunkt 144 bis 145 ⁰C, welche gleiche UV- und blauen Farbe Wasser zugegeben und das Gemisch mit IR-Daten wie das erste Material hatte; ein Gemisch Äther extrahiert. Aufarbeiten in der üblichen Weise der beiden Formen hatte einen Schmelzpunkt von 144 ergab (±) 3-Methoxy-13-n-butyl-2,5(10)-gonadienbis 145⁰C. Πβ-ol als kristallinen Festkörper; Schmelzpunkt 135

„ . . . ,, 60 bis 139°C; IR: 3363,1600,1568,1225.

Beispiel 14 »»»

(±) 3-Methoxy-13-n-propyl-2,5(10)-gonadien-17/3-ol Beispiele

(3,0 g) wurde einer Oppenauer-Oxydation unterworfen, (±) Methoxy-13-n-butyl-2,5(10)-gonadien-17/3-ol

ähnlich derjenigen, wie im Beispiel 8 beschrieben, wo- (0,49 g) wurde mit konzentrierter Salzsäure (1,2 ecm) bei diese mit Aluminium-isopropoylat in Toluol und 65 in Wasser (0,8 ecm) und Methanol (18 ecm) geschüttelt,

Cyclohexanon unter Rückfluß durchgeführt wurde. bis die Lösung beendet war. Nach 2-stündigem Stehen-

Nach Auskristallisieren des Produkts aus Methanol lassen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch in

wurde (±) 3-Methoxy-13-n-propyl-2,5(10)-gonadien- Wasser gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert.

Verdampfen der gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte ergab einen kristallinen Festkörper, welcher aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther auskristallisiert (±) 17/3-Hydroxy-13-n-butyl-4-gonen-3-on (0,32 g) ergab; Schmelzpunkt 168 bis 17O⁰C; UV: 240 (17,000); IR: 3420, 1664.

B e i s ρ i e 1 20

(±)13/S-n-Butyl-3-methoxy-2,5(10)-gonadien-17/3-ol (8,0 g) in Toluol (450 ecm), welches Cyclohexanon (120 ecm) und Aluminiumisopropylat (5,0 g) enthielt, wurde 4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß behandelt. Wasser (15 ecm) wurde langsam zu der gekühlten Lösung hinzugegeben, gefolgt von wasserfreiem Natriumsulfat. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand mit Äther gewaschen. Kombiniertes Filtrat und Auswaschung wurden getrocknet und unter vermindertem Druck, zuletzt bei 9071,05 mm eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert; er ergab (±) lSß-n-Butyl-S-methoxy-2,5(10)-gona-dien-17-on (6,0 g); Schmelzpunkt 124 bis 128° C, IR: 1725 und 1660.

Beispiel 21

(±) 13/5-Äthyl-17,17-äthylendioxy-3-methoxy-l,3,5 (10)-gonatrien (0,35 g) in Tetrahydrofuran (20 ecm) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Lithium (0,5 g) in flüssigem Ammoniak (100 ecm) zugesetzt, und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt, worauf Äthanol (10 ecm) tropfenweise zugefügt wurde. Wenn die blaue Farbe verschwunden war, wurde gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und die Mischung mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, getrocknet und evaporiert und hinterließ einen Rückstand, welcher aus Äthanol (30 ecm) kristallisiert und dann in Tetrahydrofuran (5,0 ecm) und Äthanol (30 ecm) aufgelöst und mit Oxalsäuredihydrat (0,45 g) in Wasser (6,0 ecm) 1 Stunde bei 25° gerührt wurde. Überschüssiges, 20 %ig^es> wäßriges Kaliumhydroxyd wurde, gefolgt von Wasser, zugesetzt und die Mischung mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet und evaporiert und der Rückstand durch eine mit Füllererde, bekannt unter dem Handelsnamen Florex, beschickten Säule mit Benzol—Äther (9:1) filtriert; die Umkristallisation aus Heptan ergab (±) 13/3 - Äthyl -17,17 - äthylendioxy - 4 - gonen - 3 - on (0,105 g); Schmelzpunkt 129 bis 131⁰C; UV: 240 (16000); IR: 1670,1615 und 1160,(Gefunden: C76,47, H 9,04. C₂₁H₃₀O₃ erfordert C 76,32; H 9,16 °/₀.)

Beispiel 22

Einer Lösung von 13/3-Äthyl-17/9-hydroxygon-4-en-3-on (1,0 g) in Aceton (100 ecm) wurde unter Rühren tropfenweise 8 n-Chromsäure zugesetzt,-bis eine gelblichorange Färbung bestand. Hierauf wurde überschüssiges Isopropanol gefolgt von festem Natriumcarbonat zugesetzt. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und ergab 13/S-Äthylgon-4-en-3,17-dion. (0,55 g), Schmelzpunkt 154 bis 156°C; IR: 1740, 1680.

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Gonanderivaten der allgemeinen Formeln

   R¹ X R¹ X

   in welchen R ein Alkylrest, R¹ ein Alkylrest mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen und X eine freie oder veresterte (H,OH)-Gruppe oder eine freie oder ketalisierte Oxogruppe ist, dadurchgekennze ich η et, daß man nach an sich bekannten Methoden ein 17-oxygeniertes 3-Alkoxy-13-alkyll,3,5(10)-gona-trien oder eine entsprechende 1,3,5 (10),8- oder I,3,5(10),9(ll)-Gonatetraen-Verbindung der allgemeinen Formel

   60

   in welcher R, R₁ und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak gemäß dem Verfahren von Birch reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene 17/9-Hydroxyverbindung ohne Rearomatisierung des Ringes A gemäß dem Verfahren von Oppenauer oxydiert, gegebenenfalls ein erhaltenes entsprechend 17-oxygeniertes-3-AIkoxy-13-aklkyl-2,5(10)-gonadien mit Säure hydrolysiert und gewünschtenfalls mit einer starken Säure oder mit einer Base isomerisiert und gegebenenfalls ein erhaltenes 13-Alkyl-4-gonen-3,17-dion selektiv mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, zur 17/?-Hydroxyverbindung reduziert oder ein erhaltenes 17-Hydroxy-13-alkyl-4-oder-5(10)-gonen-3-on mit einem Oxydationsmittel, wie Chromsäure, zum 17-Keton oxydiert.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindungen ein entsprechendes 17-oxygeniertes-3-Alkoxy-13-äthyl-, isopropyl-, -n-propyl- oder -n-butyl-l,3,5(l O)-gonatrien oder -l,3,5(10),8- oder l,3,5(10),9(ll)-gonatetraen verwendet.