DE1468878C - Verfahren zur Herstellung von 11 beta, 17 beta-Dihydroxy-17 alpha-methyl-Delta hoch 2 -5 alpha-androsten - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ll/?,17/?-Qihydroxy-17u-methyl-J²-5u-androsten der folgenden Formel:

HO

- CH₃

Die neue, erfindungsgemäß erhältliche Verbindung besitzt pharmakologisch interessante Eigenschaften. Sie weist insbesondere eine starke anabolische Wirksamkeit auf und ist praktisch frei von einer Androgenwirkung.

Man kennt bereits zahlreiche anabolisierende Substanzen, jedoch besitzen diese den Nachteil, daß sie Androgene sind. Hingegen besitzt das erfindungsgemäß erhältliche ll/3,170-Dihydroxy-17u-methyl-J²-5ci-androsten keine androgenen Eigenschaften, weist jedoch eine ausgezeichnete anabolisierende Wirkung auf.

Das Verfahren zur Herstellung des 110,170-Dihydroxy-17a-methyl-J²-5a-androstens besteht darin, daß man 30,1 l^n^-Trihydroxy-na-methyl-Sa-androstan mit dem Chlorid einer organischen Sulfonsäure in an sich bekannter Weise umsetzt, das erhaltene 30-Sulfonat der Einwirkung eines alkalischen Mittels unterwirft und das gebildete 110,170-Dihydroxy-17a-methyl-d²-5a-androsten nach an sich bekannten Methoden isoliert.

Die Umsetzung des Ausgangssteroids wird vorzugsweise mit dem Tosylchlorid oder dem Mesylchlorid in Pyridin ausgeführt.

Zur Einführung der Doppelbindung in der 2(3)-Stellung wird als alkalisches Mittel ein Alkalihydroxyd in wäßrigem Milieu, vorzugsweise jedoch das Carbonat eines Alkalimetalls verwendet; am günstigsten eignet sich Lithiumcarbonat in Dimethylformamid.

Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren der Erfindung.

Beispiel

Herstellung von 110,170-Dihydroxy-17a-methyl-J²-5ct-androsten

Stufe A

30-Tosyloxy-110,170-dihydroxy-17u-methyl-5a-androstan

In einen Kolben bringt man 5 g 30,110,170-Trihydroxy-17a-methyl-5a-androstan (beschrieben in der USA.-Patentschrift 2 861 087) und 25 ml Pyridin unter Rühren in einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur ein, kühlt auf -2° C ab, fügt 4,3 g Tosylchlorid zu, rührt 1 Stunde bei 0⁰C in einem Stickstoffstrom, läßt über Nacht bei 0° C unter fortgesetztem Rühren stehen, worauf man in ein Gemisch aus Eis und Wasser eingießt und 3 Stunden stehenläßt; dann filtriert man, wäscht den Niederschlag mit Wasser und löst ihn in Methylenchlorid auf; anschließend dekantiert man die organische Phase, die man über Magnesiumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird aus Methanol durch Erhitzen und Abkühlen umkristallisiert; man filtriert den kristallinen Niederschlag ab, den man mit Methanol wäscht und trocknet. Man erhält auf

diese Weise 6,1g 3^-Tosyloxy-ll/i,17/i-dihydroxy-17a-methyl-5a-androstan in Form eines in Nadeln kristallisierenden Produktes, welches in Chloroform sehr löslich, in Aceton löslich, in Alkohol wenig löslich und in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Äther unlöslich ist. F. = 120 bis 125° C, [α] & = +1° (c = 0,5%, Chloroform).

Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe B
11 ß, 170-Dihydroxy-17u-methy 1-. l²-5«-androsten

In einem Kolben löst man 0,5 g Lithiumbromid in 2,5 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Raumtemperatur, fügt 0,5 g3j3-Tosyloxy-l 1/U 7/i-dihydroxy-17a-methyl-5u-androstan und anschließend 0,25 g Lithiumcarbonat zu und hält während 30 Minuten unter Rückfluß im Kochen. Dann kühlt man auf Raumtemperatur ab, fügt· 25 ml Wasser und 2 ml Essigsäure zu, filtriert den Niederschlag ab, den man mit Wasser wäscht und bei 100° C trocknet. Man erhält so 0,285 g ll^n/i-Dihydroxy-na-methyl-1²-5«-an* drosten, F. = 180 bis 182° C (Ausbeute 89%). welches man durch Umkristallisation aus Petroläther reinigt. Man erhält so das 1 \ß,\7/f-Dihydroxy-l7«-methyl-, l²-5a-androsten in Form eines in farblosen Prismen kristallisierenden Produktes, das in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform sehr löslich, in Äther löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 184⁰C (Kofler-Blöck), [α] & = +47° ± 1,5 (c = 0,9%, Äthanol).

IR-Spektrum:

Fehlen einer Carbonylbande,

Anwesenheit einer Hydroxylgruppe,

Bande in der Gegend von 1650 cm"¹, die einer Doppelbindung

-C=

=c —

zuzuschreiben ist.

Rotationsspektrum:
Bestätigt das Vorhandensein

dung in 2(3)-Stellung.

einer Doppelbin-

Analyse: C₂₀H₃₂O₂ = 304,46.
Berechnet ... C 78,89, H 10,59%;

gefunden ...C 78,8, H 10,4%.

Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Das erfindungsgemäß erhältliche 110,170-Dihydroxy-17a-methyl-d²-5«-androsten kann auf Grund seiner pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Störungen des Proteinstoffwechsels, von Asthenien, Magerkeit und Osteoporosen verwendet werden. Es wird auf oralem, transkutanem oder rektalem Wege verabreicht, und zwar in Form von Lösungen oder injizierbaren Suspensionen, die in Ampullen oder in Flaschen mit mehrfachen Dosen abgefüllt sind, oder als Tabletten, als überzogene Tabletten, als trinkbare Lösungen und als Suppositorien.

Die brauchbare Dosierung liegt zwischen 5 und 10 mg je Dosis und 5 und 40 mg je Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Verabreichungsart.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 1 l/i,17/f-Dihydroxy-17a-methyl-/l²-5u-androsten, dadurch gekennzeichnet, daß man 3/f,ll/f,l7/f-Trihydroxy-17«-methyl-5«-androstan mit dem Chlorid einer organischen Sulfonsäure in an sich bekannter Weise umsetzt, das erhaltene 3/f-Sulfonat der Einwirkung eines alkalischen Mittels unterwirft und das gebildete 11 ß, 17/i-Dihydroxy-17«-methyl-l²-5a-androsten nach an sich bekannten Methoden isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als alkalisches Mittel Lithiumcarbonat in Dimethylformamid verwendet.