PL83152B1 - Process for preparing pentacyclic alkaloids[us3770724a] - Google Patents

Process for preparing pentacyclic alkaloids[us3770724a] Download PDF

Info

Publication number
PL83152B1
PL83152B1 PL1971147087A PL14708771A PL83152B1 PL 83152 B1 PL83152 B1 PL 83152B1 PL 1971147087 A PL1971147087 A PL 1971147087A PL 14708771 A PL14708771 A PL 14708771A PL 83152 B1 PL83152 B1 PL 83152B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethyl
quinolysine
cis
compound
reacted
Prior art date
Application number
PL1971147087A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Rousseluclaf Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7011406A external-priority patent/FR2081593A1/fr
Priority claimed from FR7032889A external-priority patent/FR2104959A2/fr
Application filed by Rousseluclaf Sa filed Critical Rousseluclaf Sa
Publication of PL83152B1 publication Critical patent/PL83152B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Sposób wytwarzania alkaloidów pentacyklicznych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania alkaloidów pentacyklicznych, zwlaszcza z grupy eburnamoninowinkaminy, odpowiadajacych dl-win- kaminie o wzorze 1, w którym polaczenie pierscie¬ nia D i E wystepuje w konfiguracji cis, to jest wtedy, gdy atom wodoru w pozycji 3 i rodnik ety¬ lowy w pozycji 16 sa wzgledem siebie w pozycji cis, oraz odpowiadajacych dl-izowinkaminie o wzo¬ rze 1, w którym pierscienie D i E polaczone sa w konfiguracji trans.Wiadomo, ze (+) winkamine wydzielono z kilku gatunków rodzaju vinca, zwlaszcza Vinca Minor L, natomiast dl-winkamine wydzielono z grupy Taber- naemontana rigida.Wiadomo równiez, ze dzieki swemu dzialaniu winkamina wykazuje ciekawe wlasciwosci terapeu¬ tyczne. Zwiazek ten polepsza utlenianie tkanki mózgowej, co wplywa na utrzymanie tkanek ner¬ wowych w stanie sprawnego dzialania, a ponadto poszerza naczynia, zwlaszcza naczynia tkanki móz¬ gowej, co umozliwia przywrócenie lub utrzymanie normalnego przeplywu krwi.Winkamina znajduje zwlaszcza zastosowanie w schorzeniach naczyn mózgowych, w sklerozie móz¬ gowej, przypadkach utraty swiadomosci w wyniku urazu czaszki lub pozostalosci po ostrej niewydol¬ nosci mózgowej.Celem wynalazku jest wytwarzanie na drodze syntezy winkaminy czystej, uniezalezniajacej wy- 15 20 twarzanie tego srodka od kosztownych surowców roslinnych.Znane sa pewne syntezy dl-winkaminy, np. Kueh- ne opisuje sposób wytwarzania dl-winkaminy przez poddanie reakcji zwiazku czterocyklicznego o wzo¬ rze 2 z p-nitrozodwumetyloanilina i sola sodowa trójfenylometylu, nastepnie z kwasem solnym, otrzymujac w ten sposób mieszanine dl-winkaminy i dl-epiwinkaminy, z której wydziela sie dl-winka¬ mine, jednak z niewielka wydajnoscia (J.Am.Chem.Soc. 86, 2946 (1964).Ostatnio równiez opisano sposób przetwarzania dl-homoeburnamoniny w dl-winkamine w proce¬ sie piecioetapowym. Produkt wyjsciowy w tym sposobie uzyskuje sie, w wyniku dlugiego procesu, z tryptaminy i 2-etoksykarbonylo-2-etylocyklopen- tanonu (K.H. Gibson) i wspólpr. Chem. Comm. (1969), 799 i 1490).Sposoby te maja szereg wad, przy czym uzyskuje sie mieszanine izomerów z niewielka wydajnoscia.K.H. Gibson (Chem. Comm. 1969, str. 1490) pod¬ kresla ze niemozliwe jest uzyskanie 14,15-dwuketo- E-hómo-eburnanu wychodzac z homo-eburnamoni- ny, poniewaz powstajacy jako produkt posredni ketal nie ulega utlenianiu, a nawet w warunkach utleniania ulega redukcji, co spowodowalo, ze za¬ stosowano dodatkowo specjalny czynnik utleniaja¬ cy, przy czym stopien czystosci otrzymanej w tych warunkach winkaminy nie zostal zbadany. 831523 Sposób wedlug wynalazku eliminuje te niedo¬ godnosci.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania alkaloidów pentacyklicznych, zwlaszcza zwiazków pentacyklicznych o ogólnym wzorze 1, polegajacy na tym, ze zwiazek czterocykliczny o ogólnym wzo¬ rze 3 poddaje sie redukcji z czynnikiem zasadowym dla wytworzenia laktamu o ogólnym wzorze 4, który poddaje sie reakcji z reagentem nitrozuja- cym w celu wytworzenia hydroksyiminy o wzorze 5, po czym otrzymany zwiazek, w postaci jego oksy¬ mu, poddaje sie reakcji z czynnikiem regeneruja¬ cym keton, dla uzyskania dwuketonu o ogólnym wzorze 6, który nastepnie poddaje sie dzialaniu metanolanu metalu alkalicznego.W sposobie tym, ze zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym atom wodoru w pozycji 12b i rodnik etylowy w pozycji 1 wystepuja w pozycji cis, otrzymuje sie dl-winkamine, a ze zwiazku o wzorze 7, w którym atom wodoru w pozycji 12b i rodnik etylowy w pozycji 1 wystepuja w pozycji trans, otrzymuje sie dl-izowinkamine.W sposobie wedlug wynalazku pochodne indolo- -(2,3-a)-chinolizyny, których podstawniki 12b-H i 1-etylowy wystepuja wzgledem siebie w pozycji cis, nazwano cis-indolo^(2,3-a)-chinolizyna.Podobnie pochodne indolo-(2,3-a)-chinolizyny, któ¬ rych podstawniki 12b-H i 1-etylowy wystepuja wzgledem siebie w pozycji trans, nazwano trans- -indolo-(2,3-a)-chinolizyna.W sposób analogiczny pochodne eburnanu lub E-homo-eburnanu w których polaczenie pierscieni D i E jest w konfiguracji cis nazwano odpowiednio cis-eburnanem i cis E-homo-eburnanem.Podobnie, pochodne eburnanu lub E-homo-ebur¬ nanu w których polaczenie pierscieni D i E jest w konfiguracji trans nazwano odpowiednio trans- -eburnanem i trans-E-homo-eburnanem.Przetwarzanie zwiazku czterocyklicznego o wzo¬ rze 3 w laktam o wzorze 4 prowadzi sie w obec¬ nosci czynnika zasadowego, zwlaszcza mocnej za¬ sady alkalicznej, takiej jak wodorek, amidek lub alkoholan metalu alkalicznego. Korzystnie stosuje sie III-rzed. alkoholan metalu alkalicznego, taki jak III-rzed. amylan sodu, do przetwarzania zwia¬ zku o wzorze 2 w odpowiedni laktam 14-keto-E- -homo-eburnanu z grupy D/E cis.Nastepne stadium polegajace na przetwarzaniu laktamu o wzorze 4 w pochodna hydroksyiminy o wzorze 5, jest jedna z najbardziej charakterystycz¬ nych faz sposobu wedlug wynalazku.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze grupa metyleno¬ wa w polozeniu a do laktamowej grupy karbonylo- wej moze byc nitrozowana, ze wzgledu na niesta¬ bilnosc laktamów wystepujacych w postaci enolo- wej. Cel ten mozna osiagnac za pomoca znanych czynników nitrozujacych, zwlaszcza przez dzialanie azotynem alkilowym o 1—5 atomach wegla, w obec¬ nosci czynnika zasadowego. Jako azotyn stosuje sie azotyn n-propylowy, lub butylowy, taki jak azotyn III-rzed. butylowy lub azotyn izoamylowy. Jako czynnik zasadowy stosuje sie zwykle silna zasade alkaliczna, taka jak wodorek lub III-rzed. alkoho¬ lan metalu alkalicznego, np. wodorek sodu, III-rzed. butylan lub III-rzed. amylan sodu.J152 4 W tych warunkach w grupie D/S cis, wychodzac z 14-keto-E-homo-eburnanu otrzymuje sie 14-keto- -15-hydroksyimino-E-homo-eburnan.Przejscie z pochodnej hydroksyiminowej o wzorze 5 5 do odpowiedniego zwiazku o wzorze 6 prowadzi sie znanymi metodami regeneracji funkcyjnej gru¬ py ketonowej, wychodzac z oksymu. W tym celu, proces prowadzi sie przez przegrupowanie poddajac zwiazek o wzorze 5 reakcji z aldehydem lub keto- 10 nem, takim jak benzaldehyd, formaldehyd, kwas pi- rogronowy, kwas glioksylowy lub kwas lewulinowy, przy czym proces prowadzi sie korzystnie w obec¬ nosci kwasu, takiego jak chlorowodór lub kwas siarkowy. 15 W ten sposób z 14-keto-15-hydro-ksyimino-E-ho- mo-eburnanu otrzymuje sie 14,15-dwuketo-E-homo- -eburnan.Przetworzenie zwiazku dwuketo o wzorze 6 w produkt koncowy o wzorze 1 prowadzi sie w naste- 20 pujacy sposób: Stwierdzono, ze poddanie reakcji zwiazku o wzo¬ rze 6 z metanolanem metalu alkalicznego, takim jak metanolan sodu lub potasu, prowadzi do prze¬ ksztalcenia pierscienia E-homo- w pierscien E 25 .szescioczlonowy, zawierajacego w pozycji 14 grupe funkcyjna OH oraz C02CH8 w usytuowaniu przes¬ trzennym odpowiadajacym naturalnej winkaminie dla zwiazku grupy D/E cis, a w przypadku dla zwiazku z grupy D/E trans, izowinkaminie. 30 Wytwarzanie w tym stadium wylacznie lub z przewaga jednego izomeru stanowi duza korzysc, gdyz nie wymaga dlugich i pracochlonnych proce¬ sów oczyszczania.Mozna równiez wedlug wynalazku zwiazek o 35 wzorze 6 poddac reakcji z czynnikiem kwasowym lub zasadowym, powodujacym powstawanie jonów hydroksylowych OH® takim jak wodorotlenek me¬ talu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. wodorotlenek potasu lub baru, dla uzyskania 40 zwiazku kwasowego o ogólnym wzorze 8, który pod¬ daje sie estryfikacji w znany sposób, np. przez dzialanie dwuazometanem i uzyskuje sie ester me¬ tylowy o wzorze 1.Przejscie ze zwiazku o wzorze 6 do zwiazku o 45 wzorze 1, bezposrednio lub posrednio przez zwiazek o wzorze 8, stanowi takze jedna z bardziej charak¬ terystycznych cech sposobu wedlug wynalazku.Mozna przypuszczac, ze reakcja redukcji pierscienia 7 czlonowego nastepuje przez przerwanie wiazania 50 laktamowego N—C=0, a nastepnie powstanie no¬ wego wiazania miedzy azotem indolowym a weglem funkcyjnej grupy ketonowej lub przez przegrupo¬ wanie typu benzylowego, jednak mechanizm prze¬ biegu reakcji nie ogranicza zakresu wynalazku. 55 Zastosowanie sposobu wedlug wynalazku do zwiazków optycznie czynnych umozliwia uzyskanie koncowego produktu optycznie czynnego, zwlaszcza (+) winkamine identyczna z produktem naturalnym wydzielonym np. z Vinca minor L. Sposób ten 60 umozliwia takze wytwarzanie (—) winkaminy sta¬ nowiacej optyczny antypod poprzednio opisanego zwiazku.Zastosowanie sposobu wedlug wynalazku do enancjomeru cis l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l- 65 -etylo-l-karbometoksyetyloindolo-(2,3-a)-chinolizyny5 o wzorze 2 umozliwia wytwarzanie winkaminy optycznie czynnej. W zaleznosci od uzytego enan- cjomeru otrzymuje sie (+) winkamine wychodzac z enancjomeru 12b/? -H la -etylowego lub (—) win¬ kamine wychodzac z enancjomeru 12b/?-Hl^-etylo- wego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez winkamine optycznie czynna w ten sposób, ze enancjomer cis 1,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l-etylo- -l-karbometoksyetyloindolo-(2,3-a)-chinolizyny pod¬ daje sie dzialaniu czynnika zasadowego w celu uzyskania odpowiedniego enancjomeru cis 14-keto- -E-homo-eburnanu, który poddaje sie reakcji z re¬ agentem nitrozujacym dla wytworzenia odpowied¬ niego enancjomeru cis 14-keto-15-hydroksyimino-E- -homo-eburnanu, który w postaci oksymu poddaje sie dzialaniu reagenta regenerujacego keton dla uzyskania odpowiedniego enancjomeru cis 14,15- -dwuketo-E-homo-eburnanu, który nastepnie pod¬ daje sie dzialaniu metanolanu metalu alkalicznego dla uzyskania, w zaleznosci od uzytego enancjome¬ ru wyjsciowego, '(+) winkaminy lub (—) winka¬ miny.W sposobie wedlug wynalazku wytwarzania (+) winkaminy polega na tym, ze 1,2,3,4,6,7,12,12b-osmio- wodoro-la-etylo-l/?-karbometoksyetylo-12ba-indolo- -(2-3-a)-chinolizyne poddaje sie dzialaniu czynnika zasadowego dla uzyskania 14-keto-3a, 16 mo-eburnanu, który poddaje sie reakcji z reagen¬ tem nitrozujacym dla uzyskania 14-keto-15-hydro- ksyimino-3«, 16a(20)-E-homo-eburnanu, który w postaci oksymu poddaje sie dzialaniu czynnika re¬ generujacego keton dla uzyskania 14,15-dwuketo- -3a, 16 poddaje sie dzialaniu metanolanu metalu alkalicz¬ nego.Sposób ten prowadzi sie identycznie jak wyzej opisano przy uzyciu czynnika zasadowego w reakcji nitrozowania i reagenta regenerujacego keton wy¬ chodzac z odpowiedniego oksymu.Wynalazek dotyczy równiez v*yzej opisanego spo¬ sobu, w którym reakcje koncowa prowadzi sie w dwóch etapach. Sposób ten polega na tym, ze jeden z enancjomerów cis 14,15-dwuketo-E-homo-eburna- nu poddaje sie dzialaniu czynnika kwasowego lub zasadowego, powodujacego powstawanie jonów hy¬ droksylowych dla uzyskania odpowiedniego enan¬ cjomeru cis 14-hydroksy-14-karboksyeburnanu, któ¬ ry nastepnie poddaje sie reakcji z reagentem two¬ rzacym ester metylowy, dla uzyskania winkaminy optycznie czynnej.Szczególnie w celu wytwarzania wedlug powyzsze¬ go sposobu (+) winkaminy, 14,15-dwuketo-3«,16a, (20)-E-homo-eburnan poddaje sie reakcji z czynni¬ kiem kwasowym lub zasadowym powodujacym powstawanie jonów hydroksylowych dla uzyskania kwasu winkaminowego, który nastepnie poddaje sie reakcji z reagentem wytwarzajacym ester me¬ tylowy.W sposobie tym jako ^czynnik zasadowy umozli¬ wiajacy powstawanie jonów hydroksylowych stosu¬ je sie korzystnie wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. wodorotlenek potasu lub baru. Przemiane otrzymanego kwasu 1152 6 w ester metylowy prowadzi sie w znany sposób, np. przez dzialanie dwuazometanem.Enancjomery cis l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l- -etylo-l-karbometoksyetyloindolo-(2,3-a)-chinolizyny b stosowane jako produkt wyjsciowy w wyzej opi¬ sanym sposobie, wytwarza sie w nastepujacy spo¬ sób: Epimery cis i trans l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodo- ro-l-etylo-l-karboksyetylo-4-ketoindolo-(2,3-a) - chi- 10 nolizyny wytwarza sie przez zmydlenie mieszaniny epimerów 1,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l-etylo-l- , karbometoksyetylo-4-ketoindolo-(2,3-a)-chinolizyny, które ewentualnie rozdziela sie sposobami fizyczny¬ mi zwlaszcza przez krystalizacje. 15 Stadium wydzielenia izomeru cis mozna prowa¬ dzic przez wytworzenie soli z zasada optycznie czynna, oddzielenie soli diastereoizomerycznych znanymi sposobami, zwlaszcza przez frakcjonowa¬ na krystalizacje i wydzielenie kazdego z antypo- 20 dów optycznych cis l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro- l-etylo-l-karboksyetylo-4-ketoindolo-(2,3-a) chinoli- zyny przez dzialanie kwasem na odpowiednia sól.Porównanie krzywych dichroizmu kolowego obu otrzymanych enancjomerów z krzywymi dichroizmu (+) winkaminy pochodzenia naturalnego pozwala zidentyfikowac w tym stadium enancjomer o takiej samej konfiguracji jak (+) winkamina; enancjomer lewoskretny w roztworze dwumetylóformamidu w dalszej syntezie prowadzi do (+) winkaminy. 30 Poniewaz konfiguracja (+) winkaminy jest zna¬ na z publikacji K. Blaha i wspólprac. (Chem. and ^ Ind., 1965, str. 1261) wywnioskowac mozna ze izo¬ merem lewoskretnym jest l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowo- doro-la -etylo-1^-karboksyetylo-4-keto-12ba-indolo- -(2,3-a) chinolizyna.Drugim enancjomerem, prawoskretnym w roz¬ tworze dwumetylóformamidu jest odpowiednia po¬ chodna l/?-etylo-12b/?-H prowadzaca w dalszym 40 ciagu syntezy do otrzymania (—) winkaminy.Oddzielenie izomerów cis i trans oraz rozszczepie¬ nie v izomeru cis we wczesnym stadium syntezy umozliwia korzystne wytworzenie winkaminy op¬ tycznie czynnej. W tym celu optycznie czynna cis 45 1,2,3,4,6,7,12- 12b- osmiowodoro-1-etylo-l-karboksy- etylo-4-ketoindolo-(2,3-a) chinolizyne, sposobem ta¬ kim jak opisano przez Kuehne w w/w publikacji, w odniesieniu do produktów racemicznych, prze¬ ksztalca sie w optycznie czynna cis l,2,3,4,6,7,12-12b- 50 - osmiowodoro-1 - etylo -1 -karbometoksyetyloindolo - -(2,3-a)-chinolizyne.Zastosowanie sposobu wedlug wynalazku do tego zwiazku prowadzi do uzyskania winkaminy optycz¬ nie czynnej. 55 Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac (+) winkamine lub (—) winkamine, stosujac pro¬ dukt wyjsciowy otrzymany przez zmydlenie 1,2,3,4, 6,7,12,12b-osmiowodoro-1-etylo-1-karbometoksyetylo- -4-ketoindolo-(2,3-a)-chinolizyny, rozdzielenie izo- 60 merów cis i trans l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l- -etylo-l-karboksyetylo-4-ketoindolo- (2,3-a) -chinoli- zyny, rozszczepienie cis l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodo- ro-l-etylo-l-karboksyetylo-4-ketoindolo-(2,3-a) -chi- nolizyny na jej antypody optyczne, za pomoca za- 65 sady optycznie czynnej, estryfikacje enancjomeru7 cis l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l-etylo-l-karboksy- etylo-4-ketoindolo-(2,3-a)-chinolizyny w enancjomer cis l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l-etylo-l-karbome- toksyetylo-4-ketoindolo-(2,3-a)-chinolizyny, podda¬ nie otrzymanego zwiazku reakcji z pieciosiarczkiem fosforu dla uzyskania odpowiedniego enancjomeru cis l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l-etylo-l-karboksy- metoksyetylo-4-tioketoindolo-(2,3-a)-chinolizyny, od- siarkowanie otrzymanego zwiazku i uzyskanie enancjomeru cis l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l-ety- lo-l-karbometoksyetyloindolo-(2,3-a)-chinolizyny, ja¬ ko zwiazku koncowego syntezy.Stosowana l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-la-etylo- -l/?-karbometoksyetylo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizy- ne, jako produkt wyjsciowy do wytworzenia (+) winkaminy, otrzymuje sie przez zmydlenie 1,2,3,4,6, 7,12,12ty-osmiowodoro-l-etylo-l-karbometoksyetylo- -4-ketoindolo-(2,3-a)-chinolizyny, rozdzielenie izo¬ merów cis i trans 1,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l- -etylo -1 -karboksyetylo-4-ketoindolo-(2,3-a)-chinoli- zyny, rozszczepienie izomeru cis na jego antypody op¬ tyczne za pomoca zasady optycznie czynnej wydziele¬ nie enancjomeru l,2r3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-la-e- tylo-1 i/?-karboksyetylo-4-keto-12ba-indolo-(2, 3-a)- chinolizyny, estryfikacje otrzymanego zwiazku dla uzyskania l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-la-etylo-l/?- -karbometoksyetylo-4-keto-12a-indolo-(2,3-a)-chino- lizyny, poddanie otrzymanego zwiazku reakcji z pieciosiarczkiem fosforu dla wytworzenia 1,2,3,4,6,7, 12,12b-osmiowodoro-la-etylo-l/?-karbometoksyetylo- -4-tioketo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizyny i zadanie otrzymanego zwiazku czynnikiem odsiarczajacym.Powyzsze reakcje prowadzi sie korzystnie w nas¬ tepujacy sposób: zmydlenie prowadzi sie w znany sposób przez dzialanie wodorotlenkiem metalu al¬ kalicznego, takim jak sód lub potas, a rozdzielenie epimerów cis i trans znanymi sposobami fizyczny¬ mi, np. przez krystalizacje frakcyjna. Proces roz¬ dzielenia prowadzi sie korzystnie wychodzac z mie¬ szaniny soli alkalicznych otrzymanych w wyniku zmydlenia, przed uwolnieniem grupy karboksylo¬ wej za pomoca kwasu.W przypadku uzycia, jako czynnika zmydlajace- go, np. wodorotlenku sodu, otrzymane epimeryczne sole sodowe rozdziela sie przez krystalizacje jedne¬ go z epimerów z etanolu lub z mieszaniny etanolu z woda, np. 95% etanolu.Jako zasade optycznie czynna w procesie roz¬ szczepienia izomeru cis, stosuje sie np. 1-efedryne, d-efedryne, chinine, (d)a-fenyloetyloamine, cincho- nine, D(—)- lub L(+)-treo-l-p-nitrofenylo-2-N,N- -dwumetyloaminopropano-1,3-diol, L(+) -treo- 1-p- -nitrofenyloaminopropano-l,3-diol, lub L(—)-treo-5- -amino-6-fenylo-l,3-dioksan.Estryfikacje otrzymanego- kwasu optycznie czyn¬ nego prowadzi sie za pomoca metanolu w obecnos¬ ci katalizatora stanowiacego kwas nieorganiczny, taki jak chlorowodór lub kwas siarkowy. Estryfika¬ cje mozna równiez prowadzic za pomoca dwuazo- metanu.Reakcje odsiarczania prowadzi sie za pomoca niklu Raneya.Nizej podane przyklady objasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Wytwarzanie zwiazków wyjsciowych. \ 152 8 Otrzymanie zwiazku I: l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowo- doro-1-etylo-l-karbometoksyetyloindolo- (2, 3-t)-chi- nolizyny.Stadium A. Wytwarzanie 1,2,3,4,6,7,12,12b-osmio- 5 wodoro-1 -etylo-1-karbometoksyetylo- 4-ketoindolo- -(2,3,-2)-chinolizyny. Mieszanine 231,5 g tryptaminy, - 371 g estru dwumetylowego kwasu 4-etylo-4-formy- lopimelowego otrzymanego sposobem opisanym w J.Am.Chem.Soc. 86, (1964), 2946 i 1160 ml benzenu 10 ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny$ odprowadzajac azeotropowo powstajaca wode. Mie¬ szanine poreakcyjna odparowano do sucha w tem¬ peraturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci dodano 463 ml kwasu octowego i ogrze- 15 wano pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut, a nastepnie odparowano do sucha. Pozostalosc wlano do mieszaniny 3000 ml wody z lodem i 231 ml lugu sodowego, po czym mieszanine wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Faze organiczna przemyto wo- 20 da, lugi z przemycia wyplukano chlorkiem metyle¬ nu i polaczone fazy organiczne wysuszono siarcza¬ nem magnezu, odsaczono i przesacz odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu i po¬ zostawiono w temperaturze okolo 0°C w ciagu okolo 25 12 godzin. Wytracony produkt krystaliczny odsa¬ czono, przemyto octanem etylu i wysuszono. Otrzy¬ mano 366,2 g l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l-etylo-l- , -karbometoksyetylo-4-ketoindolo-(2,3-a)-chinolizyny, o temperaturze topnienia 135—140°C. 30 Lugi pokrystaliczne.z octanu metylu odparowano do sucha, pozostalosc zmieszanio z 200 ml kwasu octowego, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 2 godzin, a nastepnie odparowano do sucha. Po¬ zostalosc dodano do mieszaniny 2000 ml wody z lo- 35 dem i 50 ml lugu sodowego, po czym wyekstrahowa¬ no chlorkiem metylenu. Faze organiczna przemyto woda, wysuszono siarczanem magnezu i odparowa¬ no do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu i pozostawiono w temperaturze okolo 0°C w 40 ciagu 4 godzin. Wytracony produkt krystaliczny odsaczono, przemyto octanem etylu z lodu i wysu¬ szono, otrzymujac *drugi rzut zwiazku w ilosci 85,4 g.Stadium B. Wytwarzanie l,2,3,4,6,7,12,12b-osmio- 45 wodoro-1 -etylo-1 -karbometoksyetyloindolo-(2,3-a)- chinolizyny. 250 g l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l- etylo-l-karbometoksyetylo-4-ketoindolo-(2, 3-a) -chi- nolizyny, mieszajac w atmosferze azotu, zawieszono w 2500 ml czterowodorofuranu, po czym dodano 50 172,5 g pieciosiarczku fosforu i mieszano w tempe¬ raturze 25—27°C w ciagu 4 godzin.Mieszanine poreakcyjna odsaczono i saczek prze¬ myto czterowodorofuranem, otrzymujac roztwór A, uzyty do dalszych reakcji. 55 1250 g niklu Raneya przemyto czterowodorofura¬ nem w celu usuniecia wody, po czym nadmiar cie¬ czy zdekantowano i do otrzymanej zawiesiny niklu Raneya dodano, mieszajac w atmosferze azotu, po¬ przednio otrzymany roztwór A, utrzymujac reakcje 60 w temperaturze 25°C, w ciagu 90 minut. Po zakon¬ czeniu reakcji faze organiczna zdekantowano, ni¬ kiel Raneya przemyto czterowodorofuranem i po¬ laczone fazy organiczne odparowano do sucha w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem. «5 Jako pozostalosc otrzymano 181 g mieszaniny 2 izo--9 merów. 176,5 g otrzymanej mieszaniny przekrysta- lizowano z 3150 ml wrzacego metanolu po uprzed¬ nim przesaczeniu na goraco i ochlodzeniu przesaczu do temperatury 20°C, pozostawiajac roztwór w tej temperaturze w ciagu 5 godzin. Wytracony produkt odsaczono i wysuszono otrzymujac 68 g pochodnej trans l,2,3,4,6,;7,12,12b-osmiowodoro-l-etylo-l-karbo- metoksyetyloindolo-(2,3-a)-chinolizyny o temperatu¬ rze topnienia 149°C, uzytej jako produkt wyjsciowy w procesie wytwarzania izowinkaminy.Lugi pokrystaliczne zatezono, ochlodzono do tem¬ peratury 20°C i pozostawiono w tej temperaturze w ciagu 2 godzin, po czym wytracony osad odsa¬ czono i przekrystalizowano z 600 ml wrzacego me¬ tanolu, po ochlodzeniu do temperatury otoczenia.Wytracony osad odsaczono i wysuszono w tempe¬ raturze 40°C otrzymujac 45,8 g pochodnej cis 1,2,3,4, 6,7,12,12b-osmiowodoro-l-etylo-l-karbometoksyety- loindolo-(2,3-a)-chinolizyny o temperaturze topnie¬ nia 140°C, uzytej nastepnie w procesie wytwarzania winkaminy.W celu analizy oba wyzej otrzymane zwiazki przekrystalizowano z cykloheksanu i poddano de- solwatacji za pomoca wrzacej wody.Pochodna trans l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l- etylo-1-karbometoksyetyloindolo- (2,3-a) -chinolizyny jest substancja stala, bezbarwna, o temperaturze topnienia 149°C.Analiza: C21H28O2N2=340,45 Obliczono: C% 74,08 H% 8,28 N% 8,23 Otrzymano: 73,9 8,3 8,4 Widmo w podczerwieni wykazalo pasma 1718 i 1740 cm-i charakterystyczne dla grupy C=0 oraz pasma 3495, 3436 i 3355 cm-i dla grupy NH (kom¬ pleks). _ - .Pochodna cis l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l-ety- lo-l-karbometoksyetyloindolo-(2,3-a)-chinolizyny jest substancja stala o temperaturze topnienia 140°C. * Analiza: C21H28O2N2=340,45 Obliczono: C% 74,08 H% 8,28 N% 8,23 ' _ Otrzymano: 74,3 8,4 8,5 Widmo w podczerwieni wykazalo pasma 1727 i 1736 cm-i charakterystyczne dla grupy C=0 oraz pasmo 3498 ^m-i, dla grupy NH.Zwiazek II: l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-la-ety- lo-l/?-karbometoksyetylo-12b«-indolo-(2,3-a)-chinoli- zyna.Stadium A. Wytwarzanie l,2,3,4,6,7,12,12b-osmio- wodoro-l-etylo-l-karboksyetylo-4-ketoindolo-(2,3-a)- -chinolizyny. Rozdzielanie izomerów cis i trans.Mieszanine zawierajaca 700 g l,2,3,4,6,7,12,12b- -osmiowodoro-l-etylo-l-karbometoksyetylo-4-keto- indolo-(2,3-a)-chinolizyny, otrzymana sposobem opi¬ sanym w stadium A zwiazku I, 158 g wodorotlenku sodu w postaci pastylek i 2,8 1 95% etanolu miesza¬ jac, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym mieszanine poreakcyjna odsaczo¬ no na goraco i otrzymany osad przemyto dwukrot¬ nie 350 ml wrzacego 95% etanolu. 152 10 Otrzymanie izomeru cis. Do otrzymanej oleistej pozostalosci, po usunieciu rozpuszczalnika z prze¬ saczu przez odparowanie, dodano 2,8 1 wody, po czym oddestylowano okolo 300 ml destylatu w celu 5 calkowitego usuniecia etanolu. Pozostalosc podesty¬ lacyjna ochlodzono do temperatury 20°C, po czym dodano 1975 ml 2N kwasu solnego i mieszano w temperaturze 20—24°C w ciagu 2 godzin. Wytra¬ cony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono, io po czym przekrystalizowano z metanolu, otrzymu¬ jac cis l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowpdoro-l-etylo-l-kar- boksyetylo-4-ketoindolo-(2,3-a)-chinolizyne o tem¬ peraturze topnienia 264°C, z wydajnoscia okolo 45%, czyli 90% w stosunku do izomeru cis zawar- 15 tego w produkcie wyjsciowym.Analiza: C2oH24N203=340,41 Obliczono: C% 70,56 H%7,10 N% 8,23 Otrzymano: 70,6 7,2 8,3 20 Otrzymanie izomeru trans. Uprzednio otrzymany osad wymieszano z woda i zakwaszono IN kwasem solnym do wartosci pH=l, po czym osad odsaczono i przekrystalizowano z metanolu, otrzymujac trans 25 l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l-etylo-l-karboksyety- lo-4-ketoindolo-(2,3-a)-chinolizyne o temperaturze topnienia 254°C.Analiza: C20H24N2O8=340,41 30 Obliczono: C% 70,56 H% 7,10 N% 8,23 Otrzymano: 70,6 7,2 8,4 Stadium B. Rozszczepienie cis 1,2,3,4,6,7,12,12b- -osmiowodoro-l-etylo-l-karboksyetylo-4-ketoindolo- 36 -(2,3-a)-chinolizyny. Do roztworu 263 g 1-efedryny w 1450 ml dwuchloróetanu dodano roztwór 525 g izomeru cis, otrzymanego w poprzednim stadium, w 380 ml dwuchloróetanu, po czym mieszajac ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna, a nastepnie oddesty- 40 lowano okolo 380 ml dwuchloróetanu i pozostalosc ochlodzono do temperatury okolo 25°C. Proces krys¬ talizacji zapoczatkowano przez pocieranie bagietka scianek naczynia, po czym mieszanine pozostawiono do calkowitej krystalizacji, W temperaturze 20°C, 45 w ciagu 20 godzin. Wytracony osad odsaczono otrzy¬ mujac sól prawoskretna [a] 20 =+ 137° ± 3°(c = 1%, dwumetyloformamid), z której po zadaniu rozcien¬ czonym kwasem solnym otrzymano zwiazek w pos¬ taci kwasu prawoskretnego o temperaturze topnie- 50 nia okolo 293°C, oraz [a] 20= +235° + 3°(c = 1%, dwumetyloformamid).Do uprzednio otrzymanego przesaczu dodano 390 ml roztworu wodnego zawierajacego 130 ml stezonego kwasu solnego i mieszano w temperatu¬ rze okolo 20°C w ciagu 2,5 godzin, po czym wytra¬ cony osad odsaczono, otrzymujac 157 g lewoskret- nego kwasu stanowiacego (—) cis l,2,3,4,6,7,12,12b- -osmiowodoro-1-etylo-1-karboksyetylo-4-ketoindolo- 6e -(2,3-a)-chinolizyne o temperaturze topnienia okolo 293°C; okreslonej róznicowa analiza termiczna; [a] 2P = —235° (c = 1%, dwumetyloformamid).Porównanie krzywych dichroizmu z krzywymi (+) winkaminy stanowiacej winkamine optycznie 65 czynna pochodzenia naturalnego, wykazalo ze kon-83152 11 12 figuracja izomeru lewoskretnego jest podobna do konfiguracji (+) winkaminy.Izomer lewoskretny otrzymany sposobem wyzej opisanym stanowi l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-la- -etylo-l/?-karbooksyetylo-4-keto-12ba-indolo-(2,3-a)- chinolizyne, a izomer prawoskretny, [a] 20 =+235°, stanowi l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l^-etylo-la- -karboksyetylo-4-keto-12b^-indplo-(2,3-a) -chinolizy- ne.Lugi pokrystaliczne izomeru lewoskretnego od¬ parowano do sucha, po czym pozostalosc przekry- stalizowano z etanolu, otrzymujac 159 g wyjsciowe¬ go kwasu racemicznego, który moze byc uzyty po¬ nownie do rozszczepiania.Skrecalnosc soli 1-efedryny l,2,3,4,6,7,12,12b-os- miowodoro-1 -indolo-(2,3-a)-chinolizyny odpowiadala [a] 20 = — —154°(c=l%, dwumetyloformamid).Jezeli proces rozszczepiania prowadzi sie przy uzyciu d-efedryny zamiast 1-efedryny, mniej roz¬ puszczalna sola, w tym przypadku jest sól kwasu lewoskretnego czyli sól d-efedryny l,2,3,4,6,7,12,12b- -osmiowodoro-1 a -etylo-1 /? -karboksyetylo-4-keto- -12ba-mdolo-(2,3-a)-chinolizyny o skrecalnosci plasz¬ czyzny polaryzacji [a]20 =—137°±3° (c=l%, dwume¬ tyloformamid).Przez poddanie otrzymanej soli reakcji z rozcien¬ czonym kwasem solnym otrzymano l,2,3,4,6,7,12,12b- - osmiowodoro-1a-etylo-1 p -karboksyetylo- 4- keto - 12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizyne identyczna ze zwiaz¬ kiem wyzej otrzymanym.Powyzsze zwiazki nie sa opisane w literaturze.Stadium C. Wytwarzanie l,2,3,4,6,7,12,12b-osmio- wodoro-la-etylo-l/?-karbometoksyetylo-4-keto-12ba- -indolo-(2,3-a)-chinolizyny. Do 130 ml metanolu za¬ wierajacego 4 g/l kwasu siarkowego wprowadzono 32,4 g izomeru lewoskretnego, otrzymanego w sposób opisany w poprzednim stadium C i mieszajac ogrze¬ wano w atmosferze azotu w ciagu 2 godz,, po czym ochlodzono do temperatury 25°C i mieszanine pore¬ akcyjna zobojetniono przez dodanie 1,2 ml pirydy¬ ny, a nastepnie mieszajac dodano powoli 1300 ml wody. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono otrzymujac 33,35 g l,2,3,4,6,7,12,12b-os- miowodoro-1 a -etylo-1 /?-karboksyetylo-4-keto-12ba- -indolo-(2,3-a)-chinolizyny, [a] 20 = —205° ± 3,5° (c = 0,5%, etanol, [a] 20= — 212°±1,5 °(c = 1%, dwume¬ tyloformamid), o temperaturze topnienia 152°C, „a nastepnie 161°C (Kofler) Analiza: C21H26N2Os = 354,44 Obliczono: C% 71,17 H% 7,39 N% 7,90 Otrzymano: 71,1 7,4 7,9 Powyzsze zwiazki nie sa opisane w literaturze.Stadium D. Wytwarzanie l,2,3,4,6,7,12,12b-osmio- wodoro-la-etylo-l/?-karbometylooksyetylo-12ba-in- dolo-(2,3-a)-chinolizyny, 200 g zwiazku otrzymanego sposobem opisanym w stadium C zawieszono w 2000 ml czterowodorofuranu, po czym dodano 138 g pieciosiarczku fosforu i mieszano w temperaturze okolo 25°C w atmosferze azotu w ciagu 4 godzin, po czym odsaczono i saczek przemyto czterowodo- jofuranem. Otrzymany przesacz stanowil roztwór 20 l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-la-etylo-l/?-karbome- toksyetylo-4-tioketo-12b [alg* = — 204° (c=l%, dwumetyloformamid), o licz¬ bie zmydlenia KOH 157 mg (g) teoretycznie (151) 5 i zawartosci siarki 8,75% (teoretycznie 8,65%) Zwia¬ zek identyfikowano analiza chromatograficzna w cienkiej warstwie, Rf=0,7.Otrzymany przesacz wyprowadzono powoli, mie¬ szajac w atmosferze azotu, w temperaturze 25°C, do 10 1000 g niklu Raneya uprzednio przemytego cztero- wodorofuranem i mieszanine reakcyjna pozostawio¬ no w tych warunkach w ciagu 90 minut. Z miesza¬ niny poreakcyjnej odsaczono nikiel i przesacz od¬ parowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, 15 otrzymujac 173 g l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-la- -etylo-l-^-karbometoksyetylo-12ba-indolo-(2,3-a)- -chinolizyny, zidentyfikowanej analiza chromatogra¬ ficzna cienkowarstwowa Rf okolo 0,39.Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Zwiazek III: l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l^-ety- lo-la-karbometoksyetylo-12b/?-indolo-(2,3-a)-chinoli- zyna.Wychodzac z l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l^-ety- lo-la -karboksyetylo-4-keto-12b^-indolo- (2,3-a) -chi- 25 nolizyny otrzymanej w stadium B zwiazek II, przez zastosowanie sposobu opisanego w stadiach C i D dla zwiazku II, otrzymano kolejno: l,2,3,4,6,7,12,12b- -osmiowodoro-lfi -etylo-la-karbometoksyetylo-4-ke- to-12b/?-indolo-(2,3-a)-chinolizyne. l,2,3,4,6,7,12,12b- 30 osmiowodoro-1 ^-etylo-1a-karbometoksyetylo-4- tio- keto-12b^-indolo-(2,3-a)-chinolizyne oraz 1,2,3,4,6,7, 12,12b-osmiowodoro-l/?-etylo-la-karbometoksyetylo- -12b/Mndolo-(2,3-a)-chinolizyne.Powysze zwiazki nie sa opisane w literaturze. 35 Przyklad I. Wytwarzanie dl-winkaminy.Stadium A. Wytwarzanie izomeru dl-cis 14-keto E-homo-eburnanu. lOg pochodnej cis 1,2,3,4,6,7,12, 12b-osmiowodoro-1 -etylo-1-karbometoksyetyloindo- 40 lo-(2,3-a)-chinolizyny otrzymanej sposobem opisa¬ nym w stadium B dla zwiazku I rozpuszczono mie¬ szajac w atmosferze azotu, w 140 ml roztworu III - -rzed. amylanu sodu w toluenie o stezeniu sodu 1,45 g/100 ml i mieszano w temperaturze 21—22°C, 45 w ciagu 10 minut, po czym otrzymana mieszanine wlano do roztworu 10 g chlorku amonowego w 300 ml wody. Mieszanine poreakcyjna wyekstrahowano toluenem, faze organiczna przemyto woda i wysu¬ szono bezwodnym siarczanem sodu, a nastepnie od- 50 parowano do sucha. Pozostalosc wymieszano z 30 ml eteru, odsaczono, osad przemyto eterem i wysuszo¬ no, otrzymujac 6,43 g izomeru dl-cis 14-keto-E-ho- mo-eburnanu, w postaci substancji stalej, bezbar¬ wnej, o temperaturze topnienia 164°C, z wydajnos- 55 cia 71%.Analiza: C2oH24ON2 = 308,4 Obliczono: C% 77,88 H% 7,84 N% 9,08 Otrzymano: 77,7 7,8 9,0 60 Widmo w podczerwieni wykazalo obecnosc grupy c=o.Widmo w ultrafiolecie, roztwór w etanolu: Max przy 242 mu E 1% = 538 1 cm 65 Max przy 268—269 mu E 1% =351 00 1 cm83 152 posrednie do Max przy Max przy 13 273 mu 292 mu 301 mu Ei% =337 l cm E l°/o = 163 l cm Ei% =153 1 cm Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium B. Wytwarzanie izomeru dl-cis 14-keto- -15-hydroksyimino-E-homo-eburnanu. Do 80,5 ml toluenu dodano 12,2 g izomeru dl cis 14-keto-E-ho- mo-eburnanu i 36,6 ml azotynu III-rzed. butylu, a nastepnie 80,5 ml roztworu III-rzed. amylanu sodu w toluenie o stezeniu sodu 1,7 g/100 ml, i pozosta¬ wiono w temperaturze 24—26°C, w atmosferze azotu w ciagu 1 godz. Otrzymana mieszanine wlano do roztworu 25 g chlorku amonu w 300 ml wody i wy¬ ekstrahowano toluenem, faze organiczna przemyto woda, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i od¬ parowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc wymieszano z eterem, odsaczono, osad przemyto eterem i wysuszono, otrzymujac 7,8 g izomeru dl cis 14-keto-15-hydroksyimino-E-homo- -eburnanu. Przez odparowanie lugów pokrystalicz- nych i przekrystalizowanie pozostalosci z eteru otrzymano drugi rzut w ilosci 0,375 g powyzszego zwiazku w postaci substancji stalej, bezbarwnej, o temperaturze topnienia 260°C.Analiza: C2oH2802N8 = 337,4 Obliczono: C% 71,19 H% 6,87 N% 12,44 Otrzymano: 71,1 6,8 12,8 Widmo w ultrafiolecie w roztworze etanolu: Max przy 217 mu Ei% = 507 i cm Max przy 259 mu Ei% = 556 l cm Max przy 307 mu Ei% = 133 i cm Widmo w ultrafiolecie, N/10 HCL w etanolu: Max przy posrednie do Max przy Max przy 216 mu 220 mu 254 mu 307 mu Ei% 1 cm El% 1 cm El% 1 cm El% 1 cm = 551 = 509 = 588 = 165 Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium C. Wytwarzanie izomeru dl cis 14,15- dwuketo-E-homo-eburnanu. Mieszanine 6,78 g izo¬ meru dl cis 14-keto-15-hydroksyimino-E-homo- -eburnanu, 34 ml 40% aldehydu mrówkowego i 17 ml wody rozpuszczono przez dodanie 17 ml kw.asu solnego, po czym ogrzewano w temperaturze 75°C w ciagu 15 minut, a nastepnie ochlodzono. Miesza¬ nine poreakcyjna zalkalizowano za pomoca amonia¬ ku i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Faze or¬ ganiczna przemyto woda, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu, odsaczono i przesacz odparowano do sucha. Pozostalosc oczyszczono chromatograficz¬ nie i krystalizacje z eteru, otrzymujac 1,38 g izo¬ meru dl cis 14,15-dwuketo-E-homo-eburnanu w postaci substancji stalej o zóltym zabarwieniu i temperaturze topnienia 158°C.Analiza: C20H22O2N2 = 322,50 Obliczono: C% 74,5 H% 6,87 N% 8,69 Otrzymano: 74,3 7,1 8,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14 Widmo w ultrafiolecie w roztworze etanolu posrednie do 224 mu "E,1^° =-¦ Max przy 255 mu Max przy 305 mu Eicm =343 E?cm =459 Efcm =123 Widmo w podczerwieni wykazalo nieobecnosc grupy OH oraz obecnosc grupy C=0, pasma 1728 i 1690cm-i.Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium D. Wytwarzanie dl-winkaminy w 50 ml metanolu rozpuszczono 0,25 g sodu, ochlodzono do temperatury 25°C, dodano w atmosferze azotu 0,50 g izomeru dl cis 14,15-dwuketo-E-homo-ebur¬ nanu, i pozostawiono w temperaturze otoczenia w ciagu 1 godziny, po czym roztwór zobojetniono przez dodanie 0,65 ml kwasu octowego, a nastepnie metanol odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc zmieszano z woda, odsaczono osad, przemyto woda i wysuszono w temperaturze 60°C.Otrzymano 0,471 g dl-winkaminy w postaci sub¬ stancji stalej bezbarwnej o temperaturze topnienia 265°C (blok Kofflera) oraz 239,5°C oznaczonej za pomoca róznicy temperatur, przez zmieszanie z próbka wzorcowa.Analiza: C21H2608N2 = 354,44 Obliczono: C% 71,15 H% 7,39 N% 7,90 Otrzymano: 70,9 7,4 7,9 Widmo M.R.J.Triplet etylowy przy 46,53 oraz 61 H2x, COOCH8 przy 229,5 H2, Proton katowy przy 234 H2, OH przy 275 H2, Pierscien aromatyczny przy 426, 429 i 449 H2.Widmo w spektrografie masowym oraz widmo w podczerwieni odpowiadaja widmom winkaminy naturalnej.Przyklad II. Wytwarzanie dl-izowinkaminy.Stadium A. Wytwarzanie izomeru dl trans 14- -keto-E-homo-eburnanu. W 200 ml czteroworofura- nu zdyspergowano 4,2 g wodorku sodu w postaci 50% roztworu w oleju nieorganicznym i mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 10 minut, po czym dodano roztwór 20 g pochodnej trans 1,2,3,4, 6,7,12,12b-osmiowodoro-l-etylo-1 -karbometoksyety- lo-indolo-(2,3-a)-chinolizyny otrzymanej w sposób jak opisano w stadium B wytwarzania zwiazku I w 400 ml czterowodofuranu i mieszano w tempera¬ turze 25°C w ciagu 15 minut. Otrzymano roztwór izomeru trans 14-keto-E-homo-eburnanu, który uzyto w nastepnym stadium reakcji.W celu rozdzielenia izomerów, otrzymany roztwór wlano do 4% roztworu wodnego chlorku amonu, czterowodorofuran odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wyestrahowano chlorkiem metylenu, po czym faze organiczna wysuszono bez¬ wodnym siarczanem sodu, a nastepnie odparowano do sucha. Do pozostalosci dodano 50 ml metanolu, po czym odparowano do sucha, pozostalosc dodano do 60 ml metanolu i pozostawiono w ciagu 2 go-83152 15 dzin, po czym odsaczono i osad wysuszono w tem¬ peraturze 60°C. Otrzymany staly produkt rozpusz¬ czono w chlorku metylenu i z otrzymanego roztwo¬ ru wytracono osad przez dodanie metanolu, po czym osad odsaczono i wysuszono w temperaturze 40°C. Otrzymano 13,4 g izomeru dl trans 14-keto- -E-homo-eburnanu, w postaci substancji bezbar¬ wnej o temperaturze topnienia 132°C.Analiza: Obliczono: C% Otrzymano: C20H24ON2 =^308,4 77,88 H% 7,84 N% 9,08 77,6 7,8 9,1 Widmo w ultrafiolecie: w etanolu Max przy 242 mu Max przy 267 mu posrednie do 273 mu EWm = 327 Max przy 293 mu Max przy 301 mu E11°/cm=563 Efcm=351 E^m=154 Ei cm = 150 w N/10 HC1 w etanolu Max przy Max przy 240—241 mu Ei% = 565 1 cm 264 mu Ei% = 349 1 cm Ei% = 323 1 cm posrednie do 269—270 mu Ei% = 323 1 cm [ax przy -290 mu Ei% = 182 1 cm 299 mu Ei% = 181 1 cm Max przy Max przy Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium B. Wytwarzanie izomeru dl trans 14-ke- to-15-hydroksyimino-E-homo-eburnanu. Do roztwo¬ ru izomeru dl trans 14-keto-E-homo-eburnanu w czteroworofuranie, otrzymanego w stadium A, do¬ dano 60 ml azotynu III-rzed. butylu i pozostawiono w temperaturze 25°C, w atmosferze azotu, w ciagu 15 minut, po czym mieszanine reakcyjna wlano do roztworu 40 g chlorku amonu w 1500 ml wody, mieszano w ciagu kilku minut, po czym czterowo- dorofuran odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc wyekstrahowano chlorkiem me¬ tylenu, faze organiczna przemyto woda, a nastepnie wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wymieszano z 50 ml metanolu, odparowano do su¬ cha, po czym pozostalosc przemacerowano z 100 ml metanolu, pozostawiono dwa dni w szafie chlodni¬ czej/ a nastepnie osad odsaczono i wysuszono.Otrzymano 10,45 g surowego produktu, który oczyszczono przez krystalizacje z etanolu, w tem¬ peraturze 24°C. Po wysuszeniu osadu otrzymano izomer dl trans 14-keto-15-hydroksyimino-E-homo- -eburnanu w postaci substancji stalej o zóltym za¬ barwieniu i temperaturze topnienia 226°C. Wydaj¬ nosc krystalizacji 57%.Analiza: C2oH2802N3 = 337,4 Obliczono: C% 71,19 H% 6,87 N% 12,44 Otrzymano: 70,9 6,8 12,4 Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium C. Wytwarzanie izomeru dl trans 14,15- 25 30 35 16 -dwuketo-E-homo-eburnanu. Mieszanine 2 g izome¬ ru dl trans 14-keto^l5-hydroksyimino-E-homo-ebur- nanu 10 ml 5 N kwasu solnego i 10 ml 40% alde¬ hydu mrówkowego ogrzewano w temperaturze 85°C 5 w ciagu 15 minut, po czym mieszanine poreakcyjna wylano na lód. Mieszanine doprowadzono do war¬ tosci pH=10, przez dodanie wody amoniakalnej, po czym wyestrahowano chlorkiem metylenu, odsaczo¬ no i oddzielona faze organiczna wysuszono siarcza- 10 nem magnezu, a nastepnie odparowano do sucha.Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine chlorku metylenu z acetonem, w proporcji 10:2.Eluat odparowano do sucha otrzymujac 1,15 g izo- 15 meru dl trans 14,15-dwuketo-E-homo-eburnanu w postaci substancji stalej o zóltym zabarwieniu i temperaturze topnienia 143°C.Widmo w ultrafiolecie: 20 w.N/10 HC1 w etanolu i% posrednie do 214 mu Ej Max przy 249 mu Ej0/£r posrednie do 263 mu EJ0/£m =266 = 361 = 354 Max przy Max przy 289 mu E i% 1 cm = 125 ?l% 302 mu Eju/cm = 124 w N/10 NaOH w etanolu Max przy posrednie do Max przy posrednie do Max przy 229 mu 277 mu 282 mu 290 mu 335 mu p.i% = 811 1 cm EfSm=194 Efcm = 1" E}0/cm=164 bjl cm — 10 Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium D. Wytwarzanie kwasu dl-3-izowinka- 40 minowego. Mieszanine 1,1 g izomeru dl trans 14,15- -dwuketo-E-homoeburnanu, 100 ml 95% alkoholu i 10 g potasu w pastylkach ogrzewano pod chlodnia zwrotna w atmosferze azotu, w ciagu 8 godzin, po czym odparowano do sucha pod zmniejszonym 45 cisnieniem i do pozostalosci dodano 60 g lodu. Mie¬ szanine zobojetniono przez dodanie 12 ml kwasu solnego i 0,4 ml kwasu octowego, po czym pozosta¬ wiono w ciagu 2 godzin. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono w temperaturze 40°C, 50 otrzymujac 0,61 g kwasu dl-3-izowinkaminowego w postaci substancji stalej o temperaturze topnienia 247°C.Widmo w podczerwieni (nujol). Stwierdzono ab- sorbcje charakterystyczna dla OH i —N < grupy 55 kwasowej OH oraz C=0 w pasmie 1630cm-i.Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium E. Wytwarzanie dl-izowinkaminy. Do 2 ml roztworu dwuazometanu w chlorku metylenu dodano 30 mg kwasu dl-3-izowinkaminowego i po- 60 zostawiono w temperaturze otoczenia w ciagu 15 minut. Nadmiar dwuazometanu rozlozono przez do¬ danie kwasu octowego, pozostalosc odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac dl-3-izowinkamine w postaci bezbarwnej substancji 65 stalej.17 Widmo w podczerwieni, wykazalo obecnosc C=0 w pasmach 1730 i 1755cm-i c=C w pasmie 1638cm-i oraz OH i —N= Równiez izomer dl-izowinkaminy mozna otrzymac w sposób nastepujacy. Mieszanine 0,50 g izomeru dl trans 14-keto-15-hydroksyimino-E-homo-eburna- nu, 2,5 ml 5N kwasu solnego i 2,5 ml 40% aldehydu mrówkowego ogrzewano w temperaturze 85°C, w atmosferze azotu, w ciagu 15 minut, po czym ochlo¬ dzono i dodano lodu, a nastepnie doprowadzono mieszanine do wartosci pH=10 przez dodanie wo¬ dy amoniakalnej. Mieszanine poreakcyjna wy¬ ekstrahowano chlorkiem metylenu, odsaczono, faze organiczna wysuszono siarczanem magnezu i odpa¬ rowano do sucha. Pozostalosc wymieszano z 25 ml roztworu metylanu sodu w metanolu (o stezeniu 5 g sodu w 100 ml roztworu) i pozostawiono w temperaturze 25—27°C, w atmosferze azotu, w ciagu 1 godziny. Nadmiar metylanu sodu rozlozono przez dodanie kwasu octowego. Mieszanine odsaczono, osad przemyto woda i wysuszono w temperaturze 80°C, otrzymujac 0,21 g dl-izowinkaminy o tempe¬ raturze topnienia 229°C.Analiza: C21H2603N2 = 354,44 Obliczono: C% 71,15 H% 7,39 N% 7,90 Otrzymano: 70,5 7,2 7,9 Widmo w podczerwieni. Stwierdzono obecnosc pasma OH grupy karboksylowej, C=C oraz grupy aminowej trzeciorzedowej.Przyklad III. Wytwarzanie (+) winkaminy.Stadium A. Wytwarzanie 14-keto-3a,16a-(20)-E- -homo-eburnanu. Do 173 g l,2,3,4,6,7,12,12b-osmio- wodoro-la-etylo-l/?-karbometoksyetylo-12ba-indolo- -(2,3-a)-chinolizyny otrzymanej w sposób jak opisa¬ no w stadium D wytwarzania zwiazku II, dodano 1025 ml roztworu IH-rzed. amylanu sodu w tolu¬ enie, o stezeniu 19 g sodu w 1 litrze roztworu.Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 24— 25°C, w atmosferze azotu, w ciagu 15 minut, po czym wlano do 1 1 wody zawierajacej 200 g chlorku amonu. Po oddzieleniu fazy organicznej, faze wodna wyekstrahowano toluenem. Polaczone fazy orga¬ niczne przemyto woda az do odczynu obojetnego, po czym wysuszono siarczanem magnezu i odparo¬ wano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc wykrystalizowano z eteru i otrzymano 89,4 g E-homo-eburnamoniny optycznie czynnej, od¬ powiadajacej izomerowi 14-keto-3a, 16 mo-eburnanu.Uprzednio otrzymane warstwy wodne odparowa¬ no do sucha i poddano reakcji z IH-rzed. amylanem sodu. Otrzymano w ten sposób drugi rzut w ilosci 23,25 g 14-keto-3a, 16a-(20)-E-homo-eburnanu, iden¬ tyczny z produktem otrzymanym w pierwszym rzu¬ cie. Otrzymany produkt mial temperature topnie¬ nia 151°C, [a]g : + 17,5°±l°(c=l%, dwumetylofor- mamid).Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium B. Wytwarzanie 14-keto-15-hydroksyimi- no-3ci-16a-(20)-E-homo-eburnanu. Do mieszaniny 110 g 14-keto-3a, 16a-(20)-E-homoeburnanu, 660 mi 1152 18 toluenu i 440 ml azotynu IH-rzed. butylu, w postaci zawiesiny dodano 670 ml roztworu IH-rzed. amylanu sodu w toluenie, o stezeniu 19 g sodu w 1 litrze roz¬ tworu. Mieszanine pozostawiono w temperaturze 5 21—22°C w ciagu 1 godziny, po czym wlano do 5,5 1 wody zawierajacej 138 g chlorku amonu, a nastepnie mieszano w ciagu 15 minut i rozdzielono warstwy.Faze wodna wyekstrahowano toluenem, i polaczono z faza organiczna, po czym polaczone warstwy prze- 10 myto woda az do uzyskania odczynu obojetnego, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano jako pozostalosc 14-keto-15-hydroksyimino-3 -(20)-E-homo-eburnan. Otrzymany produkt oczysz- 15 czono przy pomocy chromatografii cienkowarstwo¬ wej, Rf=0,22, na zelu krzemionkowym F, stosujac jako eluent mieszanine chlorku etylenu z acetonem w proporcji 5:1. Oczyszczony produkt wykazal [a] p = + 55° (c=l%, dwumetyloformamid). 20 Widmo w podczerwieni wykazalo obecnosc: C=0, OH oraz C=C pierscienia aromatycznego.Widmo w ultrafiolecie, N/10 HC1 w etanolu posrednie do 220 mu Ej0/" =447 25 1 cm Max przy 253,5 mu E}0/« =470 c * \ i cm Max przy 307 mu Ej0/»m = 139 30 Dichroizm kolowy: 294 — 3,8 260—262 + 7,7 222—220 + 6,2 85 Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium C. Wytwarzanie 14,15-dwuketo-3a, 16a- (20)-E-homo-eburnanu. Otrzymany w poprzednim stadium produkt zmieszano z 600 ml 40% forma¬ liny, 300 ml wody i 300 ml kwasu solnego, a nas- 40 tepnie mieszajac ogrzewano w temperaturze 75°C w atmosferze azotu, w ciagu 20 minut, po czym wlano do 2000 g lodu. Mieszanine zobojetniono przez dodanie powoli 300 g kwasnego weglanu sodu, a nastepnie dodano 500 ml chlorku metylenu, 100 g 45 kwasnego weglanu sodu i mieszano w ciagu 15 mi¬ nut. Warstwe organiczna oddzielono, po czym war¬ stwe wodna wyekstrahowano chlorkiem metylenu i polaczone warstwy organiczne przemyto mala ilos¬ cia wody i odparowano do sucha. Pozostalosc 50 oczyszczono chromatograficznie na krzemianie mag¬ nezu stosujac jako eluent chlorek metylenu. Otrzy¬ mano 30,8 g 14,15-dwuketo-3a, 16a-(20)-E-homo- eburnanu. Przez uzycie do lugów macierzystych acetonu jako eluenta odzyskano 21,8 g produktu 55 wyjsciowego. Otrzymany 14,15-dwuketo-3«, 16a- [20]-E-homo-eburnan mial temperature topnienia 118°C.Widmo w podczerwieni wykazalo obecnosc C=0.Widmo w ultrafiolecie, N/10 HC1 w etanolu Max przy 244 mu Ej°/°m =477 Max przy 262 mu E}% =324 ^" 1 cm Max przy 293—294 mu *&\%cm = 163 Max przy 301—302 mu E}0/° = 170 G5 1 cm19 Dichroizm kolowy: 302 + 1,5 278 — 0,9 (±20%) 255 + 2,9 (± 10%) 200—208 + 4,1 (± 30%) Powyzszy zwiazek mie jest opisany w literaturze.Stadium D. Wytwarzanie (+) winkaminy. Pro¬ dukt otrzymany w poprzednim stadium zdyspergo- wano w 100 ml metanolu i wlano do roztworu 15 g sodu w 2500 ml metanolu, po czym mieszano w tem¬ peraturze okolo 25°C, w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny. Po rozlozeniu nadmiaru reagentów przez dodanie 37 ml kwasu octowego, otrzymana miesza¬ nine zatezono przez destylacje do objetosci okolo 300 ml, po czym ochlodzono do temperatury 25°C i pozostawiono w tej temperaturze w ciagu 30 mi¬ nut. Wytracony osad odsaczono, przemyto i wysu¬ szono. Otrzymana surowa winkamine oczyszczono przez przeprowadzenie jej w octan, a nastepnie roz¬ lozenie octanu trójetyloamina. Otrzymano 22,8 g (+) winkaminy o temperaturze topnienia 272*C [<*]d = + 41° (c=l%, pirydyna).Analiza: C2iH26N208 = 354,44 Obliczono: C% 71,15 H% 7,39 N 7,90 Otrzymano: 70,9 , 7,1 7,9 Widmo w ultrafiolecie Max przy 220 mu Ej0/Jlm =893 Max przy 268 mu E}0/Jm = 242 Otrzymany zwiazek jest identyczny z winkamina wyekstrahowana z Vinca Minor. (¦+) winkamine takze otrzymano w nastepujacy sposób: 14,15-dwuketo-3a, 16a-(20)-E-homo-eburnan zalano roztworem wodorotlenku potasu w 95% al¬ koholu etylowym i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, po czym odparowano do sucha, dodano wody i zobojetniono w tempera¬ turze 0°C, przez dodanie kwasu solnego. Mieszanine pozostawiono w ciagu kilku godzin, a nastepnie wy¬ tracony 14/?-hydroksy-14a-karboksy-3a, 16a-(20)- -eburnan czyli kwas winkaminowy oddzielono przez odsaczenie, przemycie i wysuszenie. Otrzymany kwas winkaminy zestryfikowano dwuazometanem, otrzymujac (+) winkamine identyczna z produktem wyzej opisanym.Przyklad IV. Wytwarzanie (-^) winkaminy.Wychodzac z l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l/?-ety- lo-l«-karbometoksyetylo-12b/Mndolo-(2,3-a)-chinoli- zyny otrzymanej przy wytwarzaniu zwiazku III, przez zastosowanie sposobu opisanego w stadiach A, B, C, D, przykladu III, otrzymano kolejno 14-ke- to-3/?, 16/?-(20)-E-homo-eburnan, 14-keto-15-hydro- ksyimino-3/?, 16/?-(20)-E-homo-eburnan, 14-15-dwu- keto-3/?, 16/?-(20)-E-homo-eburnan oraz (—) winka¬ mine.Powyzsze zwiazki nie sa opisane w literaturze. 152 20 PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania alkaloidów pentacyklicz- nych o ogólnym wzorze 1, znamienny tym, ze zwia- s zek czterocykliczny o ogólnym wzorze 3 poddaje sie reakcji z czynnikiem zasadowym dla wytworze- ia laktamu o ogólnym wzorze 4, otrzymany laktam poddaje sie reakcji z reagentem nitrozujacym, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 5 w postaci jego 10 oksymu poddaje sie reakcji z czynnikiem regeneru¬ jacym keton i wytworzony dwuketon o ogólnym wzorze 6, poddaje sie reakcji z metanolanem me¬ talu alkalicznego. 152. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany dwuketon o wzorze 6 poddaje sie reakcji z czynnikiem kwasowym lub zasadowym powoduja¬ cym powstawanie jonów hydroksylowych OH e , dla wytworzenia zwiazku kwasowego o ogólnym wzo- 20 rze 8, który poddaje sie estryfikacji dla wytworze¬ nia estrów metylowych o wzorze 1.3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym wzorze 1, 25 stanowiacego dl-winkamine lub winkamine optycznie czynna, cis l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l-etylo-l- karbometoksyetylo-indolo-(2,3-a)-chinolizyne, race- miczna lub optycznie czynna, poddaje sie reakcji z czynnikiem zasadowym dla wytworzenia odpowied- 30 niego cis 14-keto-E-homo-eburnanu, po czym otrzy¬ many zwiazek poddaje sie reakcji z reagentem ni¬ trozujacym dla wytworzenia odpowiedniego cis 14- -keto-15-hydroksyimino-E-homo-eburnanu i otrzy¬ many zwiazek, w postaci jego oksymu, poddaje sie 35 reakcji z reagentem regenerujacym keton dla wy¬ tworzenia odpowiedniego cis 14,15-dwuketo-E-ho- mo-eburnanu, po czym otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z metanolanem metalu alkalicznego. 404. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym wzorze 1, stanowiacego dl-winkamine, racemiczna, cis 1,2,3, 4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l-etylo-l-karbometoksyety- 45 loindolo-(2,3-a)-chinolizyne poddaje sie reakcji z czynnikiem zasadowym dla wytworzenia odpowied¬ niego cis 14-keto-E-homo-eburnanu, po czym otrzy¬ many zwiazek poddaje sie reakcji z reagentem ni¬ trozujacym dla wytworzenia odpowiedniego cis 14- • -keto-15-hydroksyimino-E-homo-eburnanu, po czym otrzymany zwiazek, w postaci jego oksymu, poddaje sie reakcji z reagentem regenerujacym keton dla wytworzenia odpowiedniego cis 14,15-dwuketo-E- -homo-eburnanu, a nastepnie otrzymany zwiazek 55 poddaje sie reakcji z metanolanem metalu alkalicz¬ nego.5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym wzorze 60 1, stanowiacego (+) winkamine, poddaje sie reakcji 1,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-1 a-etylo-1 /?-karbome- toksyetylo-12ba-indolo-(2,3-a)-chinolizyne z czynni¬ kiem zasadowym dla wytworzenia 14-keto-3a, 16a- -(20)-E-homo-eburnanu, po czym otrzymany zwia- 65 zek poddaje sie reakcji z reagentem nitrozujacym83152 21 dla wytworzenia 14-keto-15-hydroksyimino-3a, 16a- -(20)-E-homo-eburnanu, a nastepnie otrzymany zwiazek w postaci jego oksymu poddaje sie reakcji z reagentem regenerujacym keton i wytworzony 14, 15-dwuketo-3a, 16a-(20)-E-homo-eburnan poddaje sie reakcji z metanolanem metalu alkalicznego.6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania^winkaminy optycznie czyn¬ nej, wyjsciowy zwiazek stanowiacy cis 1,2,3,4,6,7,12, 12b-osmiowodoro-l-etylo-1 -karbometoksyetyloindo- lo-(2,3-a)-chinolizyne optycznie czynna otrzymuje sie przez zmydlenie 1,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro- -l-etylo-l-karbometoksyetylo-4 -keto-indolo- (2,3-a)- -chinolizyny, rozdzielenie izomerów cis i trans 1,2, 3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l-etylo-l-karboksyetylo- 22 -4-keto-indolo-(2,3-a)-chinolizyny, rozszczepienie cis l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l-etylo-l-karboksyety- lo-4-keto-indolo-(2,3-a)-chinolizyny na jej antypody optyczne za pomoca zasady optycznie czynnej, estry- fikacje enancjomeru cis l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodo- ro-l-etylo-l-karboksyetylo-4-keto-indolo- (2,3-a) -chi- nolizyny w enancjomer cis l,2,3,4,6,7,12,12b-osmio- wodoro-1-etylo-1 -karbometoksyetylo- 4-keto-indolo- -(2,3-a)-chinolizyny, poddanie reakcji otrzymanego zwiazku z pieciosiarczkiem fosforu dla wytworzenia odpowiedniego enancjomeru cis l,2,3,4,6,7,12,12b- os- miowodoro-l-etylo-l-karbometoksyetylo-4-tioketoin- dolo-(2,3-a)-chinolizyny, a nastepnie przeprowadzenie otrzymanego zwiazku w zadany enancjomer cis 1,2, 3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-l-etylo-l-karbometoksy- etyloindolo-(2,3-a)-chinolizyny. H3CO2C—-z WZOR 4 H^COgC H3COyC WZÓR 2 WZÓR 383152 H ^Aj^s h/k HO' WZÓR 5 H3po2c WZÓR 5 WZÓR 7 HOjC- LDA — Zaklad 2, Typo — Zam. 840/76 — 110 egz. Cena 10 zl PL PL PL PL PL
PL1971147087A 1970-03-31 1971-03-23 Process for preparing pentacyclic alkaloids[us3770724a] PL83152B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7011406A FR2081593A1 (en) 1970-03-31 1970-03-31 Vincamine process
FR7032889A FR2104959A2 (en) 1970-09-10 1970-09-10 Vincamine process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL83152B1 true PL83152B1 (en) 1975-12-31

Family

ID=26215644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1971147087A PL83152B1 (en) 1970-03-31 1971-03-23 Process for preparing pentacyclic alkaloids[us3770724a]

Country Status (16)

Country Link
US (1) US3770724A (pl)
JP (3) JPS5144960B1 (pl)
AT (1) AT309699B (pl)
BE (1) BE765006A (pl)
CA (1) CA937570A (pl)
CH (1) CH546777A (pl)
DE (3) DE2115718C3 (pl)
DK (1) DK149345C (pl)
GB (3) GB1351262A (pl)
HU (1) HU163769B (pl)
IL (1) IL36474A (pl)
IT (1) IT8048032A0 (pl)
NL (1) NL158497B (pl)
PL (1) PL83152B1 (pl)
SE (2) SE390414B (pl)
SU (1) SU505365A3 (pl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL153199B (nl) * 1971-10-25 1977-05-16 Omnium Chimique Sa Werkwijze voor de bereiding van esters van vincaminezuur, alsmede werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel dat een dergelijke ester bevat en gevormd geneesmiddel dat aldus is verkregen.
CH578001A5 (pl) * 1972-04-14 1976-07-30 Sandoz Ag
FR2179620B1 (pl) * 1972-04-14 1975-12-26 Roussel Uclaf
US4033969A (en) * 1972-06-19 1977-07-05 Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) Vincamine derivatives
FR2259612B1 (pl) * 1974-01-31 1977-09-09 Synthelabo
CH625239A5 (pl) * 1974-08-09 1981-09-15 Buskine Sa
JPS536264U (pl) * 1976-06-30 1978-01-20
HU174502B (hu) * 1976-12-30 1980-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh oktagidro-indolo/2,3-a/-khinolizina
US4315011A (en) * 1978-07-12 1982-02-09 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. 1-Alkyl-9-bromohexahydroindolo quinolizium salts and use thereof to increase blood flow
FR2445328A1 (fr) * 1978-07-12 1980-07-25 Richter Gedeon Vegyeszet Derives du 14-oxo-e-homo-eburnane, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicament
US4428877A (en) 1978-07-12 1984-01-31 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Cis-10-bromo-E-homoeburnanes
US4316028A (en) * 1978-11-20 1982-02-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing eburnane derivatives
AU532001B2 (en) * 1978-11-20 1983-09-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Polycyclic indole derivatives
HU179292B (en) * 1978-12-01 1982-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing ester derivatives of apovincaminic acid
HU180928B (en) * 1979-08-06 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new brominated 15-hydroxy-e-homo-eburane derivatives
HU181496B (en) * 1979-08-13 1983-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 10-bromo-15-hydroxy-e-homo-eburnanes
JPS5689589U (pl) * 1979-12-13 1981-07-17
JPS5693693U (pl) * 1979-12-14 1981-07-25
HU185305B (en) * 1981-08-23 1985-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing vincine and apovincine
HU183234B (en) * 1980-10-17 1984-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan
HU182411B (en) * 1981-11-03 1984-01-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing eburnamonine derivatives
HU186891B (en) * 1981-06-12 1985-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing esters of apovincaminic acid
HU182380B (en) * 1981-09-30 1983-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing esters of vincaminic acid
JPS59258U (ja) * 1982-06-24 1984-01-05 日本ピラ−工業株式会社 平板形電子管式表示装置
HU187139B (en) * 1982-06-30 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new eburnan derivatives
HU187733B (en) * 1982-06-30 1986-02-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing apovincaminic acid derivatives
HU187140B (en) * 1982-06-30 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new aburnan-oxima ethers
JPS59105767U (ja) * 1983-01-06 1984-07-16 日本ピラ−工業株式会社 平板形電子管式表示装置
JPS6032240A (ja) * 1983-07-30 1985-02-19 Sony Corp 螢光表示装置
AP2005003232A0 (en) 2002-08-19 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
CN105143203A (zh) 2013-04-17 2015-12-09 辉瑞大药厂 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
WO2020150473A2 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Dogma Therapeutics, Inc. Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
CN111205288B (zh) * 2020-02-19 2021-03-30 四川大学 一种(1S,12bS)内酰胺酯化合物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
AT309699B (de) 1973-07-15
US3770724A (en) 1973-11-06
JPS5144960B1 (pl) 1976-12-01
DE2115718B2 (de) 1978-11-02
NL7104275A (pl) 1971-10-04
JPS5337360B2 (pl) 1978-10-07
DE2115718A1 (de) 1971-10-14
BE765006A (fr) 1971-09-30
JPS5163197A (pl) 1976-06-01
JPS5163198A (pl) 1976-06-01
CH546777A (fr) 1974-03-15
CA937570A (en) 1973-11-27
DE2167043A1 (de) 1977-10-13
DK149345C (da) 1986-10-13
SE386179B (sv) 1976-08-02
DK149345B (da) 1986-05-12
DE2167044A1 (de) 1977-11-10
IL36474A0 (en) 1971-05-26
IL36474A (en) 1975-08-31
NL158497B (nl) 1978-11-15
GB1351261A (en) 1974-04-24
JPS5227160B2 (pl) 1977-07-19
IT8048032A0 (it) 1980-02-28
GB1351263A (en) 1974-04-24
DE2115718C3 (de) 1979-07-19
DE2167044C2 (de) 1983-07-14
SE390414B (sv) 1976-12-20
HU163769B (pl) 1973-10-27
GB1351262A (en) 1974-04-24
SU505365A3 (ru) 1976-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL83152B1 (en) Process for preparing pentacyclic alkaloids[us3770724a]
US7442809B2 (en) Method for producing 1,3-dioxolan-4,6-dione compound
US4992561A (en) Simple conversion of artemisinic acid into artemisinin
SU843749A3 (ru) Способ получени 4а,9в-транс- гЕКСАгидРО- -КАРбОлиНА
US3976641A (en) Cephalosporin intermediates and process therefor
SU1055333A3 (ru) Способ получени алкалоидов типа лейрозина или их кислых аддитивных солей
SU612632A3 (ru) Способ получени индольных алкалоидов и их 16-эпимеров
Frenette et al. Stereoselective reduction of. gamma.-oxobenzenebutanoic acids
Panetta et al. Trichloroacetylation of dipeptides by hexachloroacetone in dimethyl sulfoxide under neutral conditions
Taguchi et al. Thermal Behavior of dl-trans-and dl-cis-2-Iodo-N, N-dimethylcyclohexylamines1
US3124587A (en) Process for the production of pyrtooxal-
US4162255A (en) Process for extracting aristolochic acids
Grunewald et al. Synthesis of bridgehead hydroxyl-substituted benzobicyclo [3.2. 1] octenes and-octadienes via an acyloin rearrangement in the benzobicyclo [2.2. 2] octene ring system
Meinwald et al. D-nor steroids. VI. Stereochemical effects on carbonium ion reactions of C/D cis D-nor steroids
CA1112241A (en) Process for the rearrangement of 10,11-epoxy-10,11- dihydro-5h-dibenz¬b,f|azepine-5-carboxamide to 10- oxo-10,11-dihydro-5h-dibenz¬b,f|azepine-5- carboxamide
US2947757A (en) Process for preparing 5-hydroxy-tryptamine through new intermediates
CN109096047B (zh) 一种(1r)-1,3-二苯基-1-丙醇的制备方法
EP0009290B1 (en) 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and process for their preparation
CA2425014A1 (en) Processes for the production of methyl dithiocarbazinate
US3047578A (en) Substituted reserpine and process of making the same
US3331868A (en) A-nor-b-norsteroids and intermediates
US3969404A (en) Process for preparation of 2-methoxy-3,6-dichloro-benzoic acid
US2990407A (en) Co cha
EP0038619B1 (en) Process for preparing vincamine and related alkaloids
PL85488B1 (pl)