Изобретение относитс к усовершен ствованному способу получени индольных алкалоидов, и их 16-эпимеров, .обладающих р дом ценных фармакологических свойств, конкретно к способу получени ИНДОЛЬНЫХ алкалоидов общей формулы и их 1б-эпимеров, где каждый Яэ водород или TJ и R 2 вместе образуют двойную св зь. Известен способ получени винкамина и эпи-винкамина из таберсонина. Способ заключаетс в том, что таберс нин подвергают каталитическому гидри рованию в присутствии среде метанола, образующийс в результате гидрировани винкадифформин обрабаты вают И -нитронадбензойной кислотой в безводном бензоле. Образующийс в результате окислени (-) дегидро-1,2-карбометокси-1б-гидрокси-1б- N-окси-аспидоспермидин подвергают восстано вительной перегруппировке с помощью трифенилфосфина в среде кип щей -лед ной уксусной кислоты и получают смесь винкамина, аповинкамина и эпивинкамина с выходом 31%, 11,9% и 14,1% соответственно . Этот способ вл етс многостадийным и требует применени взрывоопасньос реагентов. Цель изобретени - уменьшение числа стадий и упрощение процесса получени эпимерных ИНДОЛЬНЫХ алкалоидов формулы I. Способ получени индольных алкалоидов р да винкамина формулы I и их 1б-эпимеров заключающийс в том, что соединение общей формулы N R, в виде его гидрохлорида, где и вышеуказанные значени , ввод т во взаимодействие с растворимой органической или неорганической солью металла при соотношении 1:11:5 , выбранного из Си, Fe и Со, причем указанный металл присутствует в высшей валентности в присутствии кис лорода в среде пол рного растворител , предпочтительно метанола или эта нола в присутствии сол ной кислоты при температуре в интервале 10-50 с. Дл получени соединени формулы I и в случае, если К и Яд вместе обра эуют двойную св зь при необходимости ее каталитически гидрируют водородом при атмосферном давлении в присутстВИИ -fc0.2 дл получени соединени фо улы I, где R и R каждый - водород. В качестве растворимой в реакционной 9Реде органической или неорганическо соли используют предпочтительно хлори железа (Ш )/ сульфат меди (И ), стеарат кобальта (Щ). Полученные целевые эпимерные соединени формулы I вьвдел ют и очищают известными методами. Выход целевых продуктов в смеси соетавл ет 30%. Пример 1. 11,4 г (3,10 мол ( -)-винкадифформина гидрохлоридараст вор ют при перемешивании, при 50°С, в 240 мл этилового спирта. К полученному раствору добавл ют смесь 240 мл воды, 60 мл 10%-ной нее и 2,5 г euso X SHjO и нагревают ее при 50°С в токе течение 8 дней. Превращение в винкамин и эпивинкамин контролируют методом тонкослойной хроматографии (теХ) с использованием 2,4% силикагел в качестве адсор бента и смеси хлороформ:метанол (96:4 в качестве элюента. П тна идентифицируют обрызгиванием пластин сульфатом церий-аммони (Ц.А.е.) Винкадифформин дает интенсивное голубое п тно в видимом свете, тогда как винкамин и эпивинкамин имеют более пол рные флуоресцирующие п тна в области 366 м. Реакционную смесь подщелачивают на холоду до рН 8 300 мл раствора 10%-ного КНдОН и затем три раза экстрагируют 500 мл- eHjCe. органические фазыотдел ют, собирают, промывают водой и сушат над безводным . Затем раствор фильтруют и выпаривают при 40 е при пониженном давлении до образовани сухого остатка. Получают около 9 г сырого остатка, который обрабатывают 20 мл смеси, ацетон:хлористый метилен:метанол в соотношении 5:4,9:0,1 И подвергают хрома.тографированию на колонке с сили кагелем, использу в качестве элюент ту же смесь растворителей. Первые 3000 мл элюента отбрасывают , а последующие 1500 мл дают после упаривани растворител (-)-винкадифформин . Выход 0,9 г (10%), т.пл. 96°е (из метанола) AA 338. Регенерированный винкадифформин возвращают в реакцию. Далее 5000 мл элюата отбрасывают и, к концу, получают две серии фрак2 дий, перва из которых, после выпаривани растворител , дает (+) винкамин. Выход 2,7 г (30%), т.пл. 230-232 с (из метанола) СогЗ +41 (СНсе, с «1), . в D . ИК-спектр полосы при 1765 1074 747; 727 см. После упаривани второй фракции получают (15%) эпивинкамина. т.пл. 190-192 с (из ацетона), М-354, 39(CHCej, СИ). .2 Пример 2. 6,70 г (2,10 мол ) таберсонина, в качестве основани раствор ют в 200 мл этанола. В раствор затем добавл ют 4 мл 10% НСЙ. и 5 г Си504.х5НдО, которые .предварительно раствор ют в смеси, состо щей из 160 мл и 40 мл 10%-ной нес, и затем выдерживают в токе ОдВ термостатированной бане при в течение 10-12 дней, Превращение таберсонина в А -винкамин и Д -эпивинкамин контролируют методом тех с использованием в качестве адсорбента силикагел и смеси ацетон:метиленхлорид:метанол в соотношении 20:80:0,5, в качестве элюента. П тна идентифицируют обрызгиванием пластины Ц.А.е., про вл ют,действием УФ-света ( А 366 нм). После завершени реакции раствор подщелачивают на холоду 10%-ным и затем экстрагируют несколько раз Органические фазы промывают до нейтральной реакции водой, сушат Нс1Д безводным .фильтруют и выпаривают при при пониженном давлении до образовани сухого остатка. Получают 5,6 г необработанного продукта , который разбавл ют в 15 мл смеси ацетон:хлористый метилен (2:8) и подвергают хроматографированию на кол,он-. ке с силикагелем (250 г); элюиру тем же растворителем. Первые фракции содержат л -винкамин (20%) г т.пл. (из метанола) yJiS+llsy /енее,,с i); . УФ-спектр (МеОН) и 223/4,50/, 271/3,95/, 278/3,90/, 28873,70/нм. При элюировании смесью 0,5:5 получают хлороформ.: метанол в соотношении содержащие Д г16-эпивинкамин (10%.), т.пл. из ацетона Г уЛ. +31 (енеез, с-О ; УФ-спектр (EtOH) и fcg-g/: 224/4,30/ 270/3,85/, 280/3,79/, 291/3,60/нм. Пример 3. 3,38 г (10 мол ) винкадифформина, обрабатывают 80 мл воды, 20 мл 10%-ной нес, 100 мл этанола и 2,71 г Fece,при в термостатированной бане в атмосфере Од. Превргццение винкадифформииа в винкамин и 16-эпивинкамин наблюдают с помощью тех при услови х, аналогичных примеру 1 . После 10 дней реакции, реакционную смесь подщелачивают 10%-ной и экстрагируют несколько раз CHeKj. Органические растворы отдел ют, Промывают HjO,. сушат над Na SO фильтр ют и вьтаривают до образовани сухого остатка, при 40С при пониженном давлении . Получают 2,5 г остатка, который разбавл ют 5 мл CHjCe и ncnsep рают хром тографированию на кодузнке с силикагелем при услови х примера 1. Выход винкамина, регенерированного из концентрата использова нных фракций составл ет О,8 г (30%), 2 Пример 4. 6,60 г (2,10 мол винкадифформина раствор ют в 500 мл этанола. В раствор добавл ют 10 мл HjjO/50 мл диметилформамида и 1,5 г CuSO хУНдО. Смесь поддерживают при комнатной температуре, барботиру течение 8 дней, Превращение в винкамин и 16-эпивинкамин наблюдают с помоедью ТСХ согласно примеру 1. Раствор концентрируют до небольшого объема при пониженном давлении, затем доба вл ют 300 мл H,jO, устанавливают рН « 9 добавлением 10%-ного и экстрагируют СНСе,, Объединенные органические растворы промывают водой,сушат над IHoijSQi, фильтруют и концентрируют досуха при высоком вакууме . Получают около 3 г остатка, которы разбавл ют 20 мл СНСвв и подвергёиот хроматографированию на колонк при УСЛОВИЯХ примера 1, выход винками на и 16-эпивинкамина составл ет 8,4% 12% соответственно. Пример 5. Юг гидрохлорида таберсонина раствор ют в 100 мл метилового спирта. В полученный раствор добавл ют 1 г стеарата кобальта и оставл ют на воздухе в течение 15 суток. Превращение наблюдают методом ТСХ на силикагеле, содержащем 2,5% NbOH в качестве адсорбента и смеси хлороформ:метанол (96:4) в качестве элюента. По мере расходовани таберсонина, раствор нейтрализуют в результате добавлени на холоду 5%-но го разбавленного 100 мл HgO и экстрагируют три раза по 100 мл хлоро форма. Объединенные экстракты сушат над KjCOj и хлороформный раствор концентрируют при пониженном давлении при 30-40 С до получени посто нного остатка. Получают 9 г остатка, который разбавл ют 20 мл CHCEj и подают в хроматографическую колонку, набитую 250 г силикагел . Хлороформный элюат включает первы серии фракций, содержащих д -винкамин (2 г), т.пл. 218°С (из метанола) ) +115( С г. 1). .f УФ-спектр (МеОН): 223 (4,50) 271 (3,95), 278 (3,90), 288 (3,70) нм Элюат хлороформ .метанол (95:5) дает вторые серии фракций, содержащие Д -эпивинкамин (3 г). т.пл. 184 (из ацетона) +31° (СНСе,, с 1) М 352 УФ-спектр ( € + ОН ) 224 (4,3 280 (3J79), 280 (з)79) , 291 (3,60) Пример 6. Юг винкадиффорина НС$ раствор ют в 100 мл метанола К полученному раствору добавл ют , г стеарата кобальта и оставл ют то ть на 15 дней. Превращение наблюгиот с петлощью ТСХ, с использованием иликагел , содержащего 2,5% НаОНв каестве адсорбента и смеси МеОН (96:4) в качестве элюента. По мере расходовани винкадифформина ,. раствор нейтрализуют холодным 5%-Hte раствором разбавл ют 100 мл воды и экстрагируют три раза по 100 мл CHCtj Объединенные экстракты обезвоживают над КдСОд и хлороформный раствор концентрируют при пониженнем давлении, при 30-4О С до образовани посто нного остатка. Получают 7,5-7,8 г остатка, который разбавл ют 20-25 мл CHCt, и загружают в хроматографическую колонку с 250 г силикагел в качестве адсорбента.Хлороформный элюат включает первые серии фракций,, содержащих 1,9 г винкамина, т.пл. 230-232 С ( из МеОН); M s354, тогда как элюат из CHCe : МеОЯ (93:7) дает вторые серии фракций , содержащих около 2,5 г 16-зпивинкамина , т.пл. 190-192 С (из ацетона ); (СНСез, с 1), . Пример 7. 4г А -винкамина и 1,5 г А -зпивинкамина раствор ют в метаноле. В полученный раствор добавл ют 1,1 г P-tOj (катализатор АдамсаУ и реакционную массу гидрируют при интенсивном перемешивании, при нормальной температуре и давлении до прекращени поглощени водорода. За ходом реакции можно следить с помощью по методике, описанной в примере 2. По окончании реакции катализатор отфильтровьюают и затем фильтратконцентрируют при пониженном давлении до получени остатка. Получают 5,45 г. кристаллического продукта, включающего винкамин и эпивинкамин с выходом около 99%. Компоненты сырого продукта мосут быть разделены и получены в виде чистых веществ практически с количественными выходами путем пропускани через хроматографическую колонку услови х, описанных в примере 1. Формула изобретени Способ получени индольных алкалоидов общей формулы НзСООС Н -R, CjHs их 16-эпимеров, где каждый из R и - водород, или К и К вместе
Образуют двойную св зь, отличающийс тем, что с целью упрощени прбцесса, соединение общей формулы
в виде его гидрохлорида,
где и 2 имеют вьпаеуказанные значени ввод т во взаимодействие с растворимой органической или неорганической солью металла, при соотношении 1:1 - 1:5, выбранного из Си,
Реи Со, причем указанный металл присутствует в высшей валентности, в присутствии кислорода в среде пол рного растворител при температуре в инт:ервале 10-50 С, дл получени соединени формулы I и в случае, когда Ti и Rjвместе образуют двойную св зь, при необходимости ее каталитически гидрируизт водородом в .присутствии Р 02дл получени соединени формулы, где каждый из R и R - водород, с последующим выделением целевого продукта .