DE2534858A1

DE2534858A1 - Verfahren zur gewinnung von vincamin und anderen alkaloiden aus der indolreihe

Info

Publication number: DE2534858A1
Application number: DE19752534858
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Buskine SA
Current assignee: Buskine SA
Priority date: 1974-08-09
Filing date: 1975-08-05
Publication date: 1976-02-19
Also published as: CS205003B2; FR2281371B1; SU612632A3; YU201375A; DD120441A1; PL99452B1; AU8385575A; EG12908A; RO77292A; US3979395A; BE832157A; ATA571375A; CA1055031A; AT353985B; SE7508896L; OA05082A; LU73172A1; BG24541A3; JPS5141399A; SE421315B

Description

PATENTANWÄLTE

Dlpl.-Ing. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlpl.-lng. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD ■ Dr. D. GUDEL

281134 β FRANKFURTAM MAIN

TELEFON C081»

287014 GR. ESCHENHEiMER STRASSE

P 25 34 858.7 File: 37 855 SK/Gl-

BUSKIiTB S.A. Freiburg / SCHWEIZ

"Verfahren zur Gewinnung von Vincamin und anderen Älkaloiden aus der Indolreihe".

Gegenstand der Erfindung ist die Gewinnung von Vincamin 'und ähnlichen Alkaloiden, die sich leicht in Vincamin verwandeln lassen.

Das Vincamin, nach Formel

(D

MeOOC

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ist. ein aus Vinca minor (kleines Immergrün, Judenmyrte) gewonnenes Alkaloid, welches heute noch aus diesem und anderen Gewächsen extrahiert wird.

Diese Alkaloide, und ganz besonders das Vincamin, weisen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere für Blutdrucksenkung und als Beruhigungsmittel auf, was es besonders geeignet und v/irksam für eine erfolgreiche Behandlung von Erkrankungen des Blutkreislaufes und des Zentralnervensystems macht.

Es wurden ehedem verschiedene Verfahren zur partiellen bzw. totalen Synthese des Vincamins sowie anderer Alkaloiden derselben Familie vorgeschlagen.

Unter Totalsynthese ist die Gewinnung des betreffenden Stoffes, ausgehend von Verbindungen einfacher Struktur zu verstehen; als Beispiel mag die grundlegende, von Kühne erzielte Synthese (USP 3·4-54-·583) gelten, der von Tryptamin und 4-Äthyl-formyl-dimethyl- -pimeiat ausgehend ein Lactam erhielt, das seinerseits durch Wirkung von Phosphorpentasulfid in Triolactam verwandelt und zu Aminoester entschwefelt, welcher schließlich durch Oxydierurig und saure Hydrolyse in dl-Vincamin verwandelt wurde. Auf diese Synthese stützen sich die ührigen Verfahren der Herstellung durch Synthese, die bisher bekannt geworden sind ( französische Patentschriften 2.081.593, 2.104.959, 2.190.113, 2.14-3.657 und 2.178.024·), wenn sie auch verschiedene Änderungen aufweisen sowohl in Bezug auf die an der Reaktion beteiligten Reagenzien als auch auf die Verhältnisse, unter denen di· Reaktionen stattfinden.
Die als partielle Synthese zu bezeichnenden Verfahren beruhen

dagegen auf der Verwandlung anderer Indolalkaloiden.

Um nur einige der wichtigsten unter diesen Verfahren au nennen, können folgende angeführt werden:

a) französische Patentschrift ITr. 2.108.94-7, die eine reduktive Umsetzung - in Gegenwart von Zink - des Tabersonins hach Formel

_H COOCH₃

zu Aminoester vorsieht; anschließende Oxydierung mittels Quecksilberacetat zu Imonsalz; Reduktion mittels alkalinischem Borhydrid auf d-Aminoester und schließliche Umwandlung mittels Gxydierung und Hydrolyse in d-Vincamin unter Voraussetzung einer Reduktion in irgendeiner Stufe des Verfahrens der Doppelbindung (14—15) des Tabersonins.

b) Die· belgischen Patentschriften Nr. 761.628 und 763.730 sehen ein katalytisches Ilydrogenieren des 'Tabersonins zu Vinca-Bifformin oder 14—15-Dihydrotabersonin nach Formel

H COOCH₃

vor, welches nachher mittels Per-Säuren über mehrere Stufen zu IT-Oxy-16 Hydroxy-Vincadifforrain oxydiert wird. Dieses wird durch Reduktion und Umsetzen in saures Kittel in Vincamin verwandelt, welches in einem Gemisch mit Ξρί-16-Vincamin und Äpovincamin gewonnen wird. Aus diesem Gemisch wird Vincamin durch Chromatogra-

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phie und anschließende Kristallisation gewonnen. Gemäß einem abgewandelten Verfahren wird eine Herstellung des Vincamine aus einem 16-Hydroxyderivat des Vincadifformins durch katalytische Oxydierung von Vincadifformin oder Tabersonin vorgesehen, wozu PtOp als Katalysator bei der Zubereitung in heterogener Phase des 16-Hydroxyvincadifformins verwendet wird. Organische Peroxyde oder Oxyde bzw. Salze oder Oxyde von ochwermetallen finden bei der Zubereitung anderer Oxydierungsderivate Verwendung.

c) In der belgischen Patentschrift Nr. 7S5-795 wird die Herstellung von Enantiomeren des Vincamins gemäß einem ähnlichen Verfahren wie das unter b) geschildert.

d) Die französische Patentschrift Nr. 2.123.521 beschreibt ein Verfahren für sogenannte "Epimerisation", d.h. Verwandlung des 16-Epivincamin in Vincamin.

Mit der bisherigen 'Technik verbundene Nachteile und Hauptprobleme lassen sich kurz zusammenfassen, wie folgt:

1. Die Extraktionsmethoden sind durch die Verfügbarkeit des pflanzlichen Ausgangsstoffes bedingt, geben nur sehr bescheidene Ausbeute und erfordern ziemlich umständliche Vorgänge zum Isolieren des Vincamins aus dem Totalextrakt- und zur Läuterung desselben.

2. Die Verfahren der Totalsynthese setzen eine Vielzahl Teilvorgänge voraus, die an sich schon kompliziert sind und dazu noch eine erhebliche Senkung der Ausbeute mit sich bringen.

3. Die Verfahren der Partialsynthese beruhen ebenfalls auf beachtlichen Reihen von Zwischenstufen (zumindest drei, wenn man die

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Isolierung der Heaktions-Zwischenprodukte berücksichtigt).

Hauptzweck der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens der • Fartialsynthese des Vincamine, bei dem man von leicht herstellbaren Verbindungen, wie die vorbeschriebenen 'Tabersonin oder Vincamindifformin,ausgehend,das gewünschte Endprodukt mit einer geringeren Anzahl Zwischenstufen mit industriemäßig lohnender Ausbeute ge v/innen kann.

Es muß an dieser Stelle klargestellt v/erden, daß 'Tabersonin und Vincadifformin sehr häufig verwendete Alkaloide aus der Indolreihe darstellen, die in verschiedenen Teilen der Pflanzen, aber vor allem in den Samen der zur Familie der Apocynaceae gehörenden Arten, wie:

- Amsonia Tabernaenontana

- Amsonia sps

- Catharanthus sps

- Conopharingia sps

- Crioceras sps

- Schizozygia coffaeoides

- Tabernaemontana sps

- Vinca sps

- Voacanga obtusa

- Voacanga africana

- Voacanga lutescenes

- Voacanga thouarsii

- Voacanga chalotiana

- Voacanga scbweinfurtii

- Voacanga sps

- Rhazya stricta

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vorkommen.

Es hat sich herausgestellt, daß obiger Zweck erfindungsgemäß mit einem Verfahren zur Herstellung von Vincamin und artgleichen Alkaloiden erreicht wird, welches von Tabersonin und/oder Vincadifformin ausgehend die gewünschte Umwandlung in e ^i η e r Stufe in homogener Phase ermöglicht und sich dadurch auszeichnet, daß der Ausgangsverbindung, in einem polaren Lösungsmittel im Verhältnis 1:1 bis 1:5 des Gewichts vom Ausgangsalkaloid gelöst, ein organisches oder anorganisches, im Reaktionsmittel lösbares Salz eines unter Cu, Fe und Go zu wählenden Metalls in dessen höchstem V/ertigkeitszustand zugegeben wird, wobei die Reaktion vorzugsweise in saurem Milieu in Gegenwart von Sauerstoff bei einer Temperatur von +10 bis +5O⁰G während einer Zeitdauer von 5 bis 15 Tagen stattfindet.

Die Reaktion nach dem erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich folgendermaßen darstellen:

H COOCH₃

wo E., R₂ für Wasserstoff bzw. zusammen für eine Doppelbindung stehen.

Aus obiger graphischer Darstellung wird es klar, daß wenn R^=Rp= *=H die Ausgangsverbindung Vincadifformin ist, wobei ein Gemisch aus Vincamin und Epi-Vincamin das Ergebnis ist; wenri aber R_x. und Rp zusammen eine Doppelbindung bezeichnen, ist die Ausgangs-

A 14·

verbindung Tabersonin und als Ergebnis entstehen Zi -Vincamin A14-

und Zi -Epi-Vincamin, deren katalytische Reduktion zu den entsprechenden Verbindungen anschließend schnell erfolgen kann.

Wie bereits angedeutet, erfolgt die erfindungsgemäße Reaktion unter Einsatz eines unter Cu⁺⁺, Fe⁺⁺⁺, Co^⁺ gewählten Metalls mittels organischer oder anorganischer Säuren. Insbesondere haben sich dabei Kupfersulfat CuSO^, Eisenchlorid FeCl^, Kobaltstearat bewährt.

Das Reaktionslösungsmittel wird vorzugsweise unter Alkohol, hydroalkoholischen Gemischen, Akrylonnitryl, Dimethylformamid und Hexamethylphospphortriamid gewählt.

Um schließlich das saure Reaktionsmilieu herbeizuführen - obwohl der Gebrauch von Tabersonin- oder Vincadifforminchlorhydrat als Ausgangsverbindung an sich schon ausreicht· - ist die Zugabe einer Säure, vorzugsweise einer anorganischen Säure in wässriger Lösung, erwiesenermaßen vorteilhafter. Wenn auch die Entstehungsart der erfindungsgemäßen Reaktion noch nicht geklärt ist, erscheint es als denkbar, daß die Reaktionsverhältnisse die Bildung des 16-Hydroxyderivates im Reaktionsgemisch ermöglichen, ohne · daß jedoch das Stickstoffatom in 4- oxydierend angegriffen wird, d.h. ohne Bildung der N-oxy-16-hydroxy-Verbindung, über die sich

die bisher bekannt gewordenen Partialsynthesen abwickeln. Dieses 16-Hydroxyderivat verwandelt sich wiederum direkt ohne Isolierung und gleich nach seiner Entstehung in die vorgenannten Verbindungen.

Dadurch kann die Reaktion in einer Stufe erfolgen, bei befriedigender Vincamin und A -Vincaminausbeute. Unerklärt bleibt jedoch überraschenderweise die Art der vom Metallsalz ausgehenden Wirkung, wenn man bedenkt, daß dieses in einer Menge zugegeben wird, die die für Katalysatoren sonst üblichen Kengen weitaus übersteigt.

Die Reaktion kann unter Rühren vor sich gehen, oder in einer Luft- oder besser Sauerstoffströmung. Die Dauer geht von 5 bi 15 Tagen und die Temperatur ist zwischen +10 und +50⁰G zu wählen.

Am Schluß der Reaktion wird Ammoniakwasser bis zur Neutralisierung zugesetzt und die Extraktion mit Chloroform ausgeführt. Der Chloroformrückstand wird auf Silikagel chromatographiert und mit Chloroform und zunehmenden Mengen MeOH eluiert.

Folgende Beispiele erklären die Erfindung ohne jedoch deren Schutzbereich einzuengen.

BEISPIEL 1

11_}4 S (ca. 3·10 mol) (-)Vincadifformin-Chlorhydrat werden unter Rühren bei 50⁰C in 240 ml Äthylalkohol aufgelöst. Der somit entstehenden Lösung wird eine aus 240 ml HpO, 60 ml HGl(IO^) und 2,5 OuSOn.5HpO bestehende Mischung zugesetzt und das Ganze wird dann in einer Strömung von Op ca. 8 Tage lang gehalten. Die Umwandlung in Vincamin und Epi-Vincamin durch Dünnschichtchromato-

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graphie beobachtet, wobei Silikagel 2,5$ NaOH als Adsorbens und ein Ghloroform/Kethanol-Gemisch im Verhältnis 96:4 als Eluiermittel verwendet wird. Die Flecken v/erden durch Anspritzen der Platte mit Zerium-Ammonsulfat (C.A.S., Stahl reag. Nr.34), entwickelt bei Wood'schem und normalem Licht, sichtbar gemacht.

Insbesondere erscheint Vincadiffifformin als dunkelblauer Fleck, während Vincamin und Spi-Vincamin stärker polare, hoch fluoreszierende Flecken bei =366 nia ergeben. Das Reaktionsgemisch wird auf pH 8 durch Zugabe im kalten Zustand von ca. 300 ml einer 10# Lösung NH^OH alkalisiert und dann mit 3x500 CHCl^ extrahiert. Die organischen Phasen werden abgetrennt, zusammengetan, mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem NapSO. getrocknet. Die Lösung wird dann filtriert und bei 40⁰G unter mäßigem Druck bis zum trockenen Rückstand abgedampft. Es bleiben dabei ca. 9g eines rohen Rückstandes zurück, die in 20 ml eines Aceton/Kethylenchlorid/Kethanol-Gemisches im Verhältnis 5 "4-,3'. O₁I aufgenommen und auf Säule chromatographiert v/erden, wobei man Silikagel als Adsorbens und dasselbe Lösungsmittel als Eluiermittel verwendet.

Die ersten 3000 ml Eluat werden ausgeschieden. Die nächsten 1500 ml ca. liefern nach Abdampfen des Lösungsmittels (-)Vincadifformin (ca. 0,9 g = 10$) mit Schmelzpunkt 96°C aus Methanol M⁺= 338. Das zurückgewonnene Vincadifformin wird dem Kreislauf wieder zugeführt. Weitere 5000 ml Eluat werden ausgeschieden und schließlich verbleiben zwei Reihen Fraktionen, die erste nach Ausdünsten des Lösungsmittels (+)Vincamin (2,7g = 30$) mit Schmelzpunkt 230-232⁰G aus MeOH, (cc)_D ²⁰= +41 (GHGl₅, 0=1), M⁺= =354 abgibt.

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I.R. (Nujol) Banden zu: 1756, 1074, 747, 727 ( in cm""¹) und 16-Epi-Vincamin (1,35 S =
Schmelzpunkt 190-192° aus Aceton
M⁺ =354

BEISPIEL 2

6,70 g (2.10 mol) Sabersonin-3ase v/erden in 200 ml Äthanol aufgelöst. Der Lösung v/erden dann 4 ml HGl ΛΟρ und 5 g CuSO^.

O zugegeben, die vorher in einem Gemiscli von 160 ml HpO mit 4-0 ml HGl 10;<? gelöst vmrden-, die Lösung bleibt dann 10 bis 12 Tage in einem thermostatisch auf 50⁰C stabilisierten Bad unter Op-Strömung.

Die ünvaiidlung des Tabersonins in Λ -Vincamin und A -16- -Epi-Vincamin wird durch Dünnschichtchromatographie beobachtet, wobei Silikagel als Adsorbens und ein Aeeton-I-Iethylenchlorid- -Kethanol-Gemisch (=20/80/0,5) als Eluiermittel verwendet werden. Die Flecken werden durch Bespritzen der Platte mit GAS entwickelt und im UV-Licht ( λ = 366 nm) sichtbar gemacht. Am Schluß der Reaktion wird die Lösung alkalisiert durch Zugabe von NELOH(I0/Q in kaltem Zustand und mehrmals mit CHpCIp extrahiert. Die organischen Phasen werden mit HpO neutral gewaschen, auf wasserfreiem l'TapSO^, getrocknet, gefiltert und schließlich unter mäßigem Druck bei ^- 40⁰C bis zum trockenen Rückstand konzentriert. Es bleiben 5j6 g eines rohen Produktes zurück, das in 15 ml Aceton- -Methylenchlorid-Gemisch (2/8) und auf Silikagelsäule (250g) chromatographiert wird. Das Aceton-GHpClp-Eluat enthält eine erste Reihe Fraktionen, die Λ -Vincamin (20Jj), mit Schmelz-

punkt.218°C aus Methanol cc ^⁰= +115 (CHCl,, 0=1) M⁺= 352

UV (KeOH)A= 223(4,50), 271(3,95), 278(3,90), 288(3,70) X = =(nm) (1Og £ ) enthalten, während das OHOl, KeOH-Eluat (95/5) eine zweite Reihe Fraktionen liefert, welche Δ -16-Epi-Vincamin mit Schmelzpunkt 184° aus Aceton

M⁺ =352

UV (StOH) ληΐϋ(ΐθ g S ) = 224-(4-,5O), 270 (3,85), 280(3,79), 291(3,60) enthalten.

BEISPIEL 3

3,38 g Vincadiffornin-Base (10~² nol) werden mit 80 ml H₂O, 20 ml HOl (10#), 100 ml Äthanol und 2,71 g FeCl- bei 50⁰O im thermostatisch geregelten Bad in Op-AtmoSphäre behandelt. Die Umwandlung des Vincadifformins in Vincamin und 16-Epi-Vincamin wird durch DünnschichtChromatographie beobachtet unter gleichen Bedingungen wie bei Beispiel 1.

Nach ca. 10 Tagen der Behandlung wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von NH^OH (10$) alkalisiert und mehrmals mit CHOl, extrahiert.

Die organischen Lösungen werden getrennt, mit HpO gewaschen, auf NapSO. getrocknet, gefiltert und unter mäßigem Druck bei 4-0⁰C bis zum trockenen Rückstand konzentriert. Es bleiben 2,5 g des Rückstandes zurück, die in 5 ml CHOIv aufgenommen und auf SiIikagelsäule unter gleichen Bedingungen wie bei Beispiel 1 chromatographiert werden. Die Vincaminausbeute aus der Konzentration' der brauchbaren Fraktionen ist gleich 0,8 g (30;Q.

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BEISPIEL 4

6,60 g Vine adif for min (2.10 *~πι) werden in 500 ml Äthanol aufgelöst. Der Lösung werden 10 nil HpO, 50 ml Dimethylformamid (Di-IF) und 1,5 S CuSO^. 5 HpO zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Durchblasen mit Op während ca. 8 Tagen gehalten.

Die Umwandlung in Vincamin und 16-Epi-Vincamin wird durch Dünnschichtchromatographie beobachtet nach dem Eluierverfahren von Beispiel 1.

Dann wird die Lösung unter mäßigem Druck auf kleines Volumen konzentriert und anschließend mit 300 ml HpO versetzt, auf pH9 mit ITH.OH (10$) gebracht und mit GrIGl-, extrahiert. Die vereinten organischen Lösungen werden mit HpO gewaschen, auf Ka₀SO. getrocknet, filtriert und unter Hochvakuum bis zum trockenen Rückstand konzentriert.

Es bleiben ca. 3 g zurück, axe in 20 ml GHGl₅. aufgenommen und unter gleichen Bedingungen wie bei Beispieli auf Säule chromatographiert werden, wodurch 8,4;a Vincamin und 12# 16-Epi-Vincamin zurückgewonnen v/erden.

BEISPIEL 5

10 g Tabersonin HGl werden in 100 ml Methylalkohol aufgelöst. Dieser Lösung wird 1 g Kobaltstearat zugesetzt und das Ganze 15 Tage lang an der Luft ruhig gehalten. Die Umwandlung wird durch Dünnschichtchromatographie beobachtet, wobei Silikagel 2,5/J KaOH als Adsorbens und ein Ghloroform-Kethano!-Gemisch (96/4) als Eluiermittel verwendet v/erden. Beim Schwinden des Tabersonins wird die Lösung mit NELOH (5?0 in kaltem Zustand neutrali-

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siert, mit 100 ml HpO verdünnt und mit 3x100 ml Chloroform extrahiert.

Die vereinten Extrakte v/erden mit KpCO^ wasserfrei gemacht und die Chloroformlösung unter mäßigem Druck bei 30-. 40⁰C bis zu konstantem Rückstand konzentriert. Die so erhaltenen 9 g Rückstand werden in 20 ml CHCl₇- aufgenommen und einer mit 250 g Silikagel ausgeglichenen Chromatographiesäule zugeführt.

Das Chloroformeluat umfaßt eine erste Reihe Fraktionen, die Zi -Vincamin (2g) mit Schmelzpunkt 218°C aus Methanol enthalten.

oc ψ= +115 (CHCl₃ : C = 1)
M⁺ = 352

UV - MeOH Λ = 223 (4,50), 271 (3,95), 278 (3,90), 283 (3,70). Das ChlorofoiTn-KeOII-iiluat (95/5) liefert eine zweite Reihe Fraktionen, die das A -Epi-Vinccjnin (3 g) enthalten: Schmelzpunkt 184° aus Aceton.

M⁺ = 352

UV = EtOIiA- 224 (4,30), 270 (3,85), 280 (3,79), 291 (3-60).

BEISPIEL 6

10 g Vincadifformin HCl werden in 100 ml Methanol aufgelöst. Die entstandene Lösung wird mit 1 g Kobaltstearat versetzt und 15 Tage an der Luft ruhen gelassen. Die Umwandlung wird durch Dünnschichtchromatographie beobachtet wozu Silikagel 2,5# 1"TaOH als Adsorbens und ein CHCl^-IieOH-Gemisch ( = 96/4) als Eluiermittel verwendet werden.

Nach Schwinden des Vincadifformins wird die Lösung mit NH^OH 5# kalt neutralisiert, mit 100 ml HpO verdünnt und mit 3x100 ml

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CHCl-, extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit K₀CO, 3 2 3

wasserfrei gemacht und die Chloroformlösung unter mäßigem Druck bei 30-4-0 C bis zu konstantem .Rückstand konzentriert.

Kan erhält somit 7»5 - 7₅8 g Hückstand, die in 20-25 ml CHCl-, aufgenommen und einer mit 250 g Silikagel ausgeglichenen Chromatographiesäule zugeführt werden. Das Chloroformeluat umfaßt eine erste Seihe Fraktionen, die Vincamin (1,9 g) nit folgenden Eigenschaften enthalten:

Schmelzpunkt 230 - 232⁰C aus ΐ-ieOH
OC_Ώ = + 41 (CHCl₃ C=1)
M⁺ = 354.

Das CHCl^-i'ieOH-Jiluat (=93/7) liefert eine zweite Reihe Fraktionen, die 16-Spi-Vincaraat mit folgenden Eigenschaften enthalten: Schmelzpunkt 190 - 192⁰C aus Aceton

syf t^\j _WXQ f Πυρ"] Γ¹ A )

θ O9 Β 0 8/105O

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Vincamin und verwandten Indolalkaloiden, ausgehend von Tabersonin oder Vincadif.formin, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung der Ausgangsverbindung in einem polaren Lösungsmittel mit der einfachen bis fünffachen Menge (bezogen auf das eingesetzte Alkaloid) eines organischen oder anorganischen, im Lösungsmittel löslichen Salzes von Cu¹"¹", Fe⁺⁺⁺ oder Co⁴^₁ vorzugsweise in saurem Milieu, in Gegenwart von Sauerstoff bei einer Temperatur von +10 bis +50⁰C 5 bis 15 Tagen erhitzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Metallsalz Kupfersulfat, Eisenchlorid oder ein Kobaltsalz einerMonocarbonsäure verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Bildung des sauren Milieus eine verdünnte Mineralsäure verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Bildung des sauren Milieus das Ausgangsalkaloid in Form seines Chlorhydrats verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß als polaresLösungsmittel ein Alkohol, wässrige Alkoholgemische, Acrylnitril, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid verwendet wird.

Der Patentanwalt:

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