CS205003B2 - Process for preparing vincamine and similar indole alkaloids - Google Patents
Process for preparing vincamine and similar indole alkaloids Download PDFInfo
- Publication number
- CS205003B2 CS205003B2 CS755512A CS551275A CS205003B2 CS 205003 B2 CS205003 B2 CS 205003B2 CS 755512 A CS755512 A CS 755512A CS 551275 A CS551275 A CS 551275A CS 205003 B2 CS205003 B2 CS 205003B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- vincamine
- process according
- metal salt
- reaction
- starting
- Prior art date
Links
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 229930005303 indole alkaloid Natural products 0.000 title claims abstract description 5
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- GIGFIWJRTMBSRP-UHFFFAOYSA-N DL-Vincadifformin Natural products C1C(C(=O)OC)=C2NC3=CC=CC=C3C22CCN3CCCC1(CC)C23 GIGFIWJRTMBSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- FNGGIPWAZSFKCN-UHFFFAOYSA-N xi-tabersonine Natural products N1C2=CC=CC=C2C2(C34)C1=C(C(=O)OC)CC3(CC)C=CCN4CC2 FNGGIPWAZSFKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 12
- FNGGIPWAZSFKCN-ACRUOGEOSA-N tabersonine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2[C@]2([C@H]34)C1=C(C(=O)OC)C[C@]3(CC)C=CCN4CC2 FNGGIPWAZSFKCN-ACRUOGEOSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- KQRZXSFABBICGL-UHFFFAOYSA-N Tabersonin Natural products COC(=O)C1=C2Nc3ccccc3C24CCN5CC=CC(C1)C45 KQRZXSFABBICGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AMFIJXSMYBKJQV-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);octadecanoate Chemical group [Co+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O AMFIJXSMYBKJQV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical group [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical group Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- -1 alkaloid hydrochloride Chemical class 0.000 claims 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- GIGFIWJRTMBSRP-ACRUOGEOSA-N (-)-vincadifformine Chemical compound C1C(C(=O)OC)=C2NC3=CC=CC=C3[C@@]22CCN3CCC[C@]1(CC)[C@@H]23 GIGFIWJRTMBSRP-ACRUOGEOSA-N 0.000 abstract description 8
- JSLDLCGKZDUQSH-RTBUJCADSA-N 19-epivindolinine Natural products O=C(OC)[C@H]1[C@@]23[C@H](C)[C@]4([C@@H]5N(CC=C4)CC[C@]25c2c(N3)cccc2)C1 JSLDLCGKZDUQSH-RTBUJCADSA-N 0.000 abstract description 4
- KILNDJCLJBOWAN-UHFFFAOYSA-N Tabersonine Natural products CCC12CC(=C3N(C)c4cc(OC)ccc4C35CCN(CC=C1)C25)C(=O)OC KILNDJCLJBOWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- NAMSIRMSFVGAKD-UHFFFAOYSA-N vincadifformine Natural products CCC12CCCN3CCC4(C13)C(Nc1cc(OC)ccc41)=C(C2)C(=O)OC NAMSIRMSFVGAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RXPRRQLKFXBCSJ-HLAWJBBLSA-N 16-epivincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-HLAWJBBLSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 241001247482 Amsonia Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- OKJMLYFJRFYBPS-UHFFFAOYSA-J tetraazanium;cerium(4+);tetrasulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OKJMLYFJRFYBPS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208327 Apocynaceae Species 0.000 description 1
- OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N Apovincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001089218 Schizozygia coffaeoides Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000511964 Tabernaemontana Species 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 241000863486 Vinca minor Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N apovincamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- PXSFGMATQMURKO-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol;propan-2-one Chemical compound OC.ClCCl.CC(C)=O PXSFGMATQMURKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Předložený vynález se týká přípravy vinkaminu a podobných alkaloidů, vhodných k převádění na tuto látku.
Vinkamln, mající obecný vzorec
je alkaloid, který ' byl isolován z . Vinca minor, ze kterého je posud obvykle extrahován právě tak jako z jiných rostlin.
Tato skupina alkaloidů, zvláště vinkamin, vykazuje ' zajímavé farmakologické vlastnosti, zejména hypotenzivního a sedativního typu, které ji činí vhodnou k účinnému léčení chorob oběhového systému a centrálního nervového ' systému.
V minulosti bylo navrženo několik způsobů syntézy vinkaminu, buďto částečných, nebo úplných, právě tak jako jiných alkaloidů téže skupiny.
Úplnou syntézou se míní příprava látky vycházející ze sloučeniny jednoduché struktury: jako příklad je možno citovat základní syntézu Kuhnovu (US patent 3 454 583), podle . které se ž ' tryptaminu a 4-ethyl-formyl-dimethyl-pimelátu připraví laktam, laktam se 'poté ' převede na thiolaktam reakcí se sirníkem fosforečným, a ' na aminoester desulfurací; aminoester se poté konvertuje na dl-vinkamin oxidací a kyselou hydrolýzou.
Další dosud ' známě '' metody ' ' syntézy jsou založeny ' na této syntéze (Francouzské patenty číslo 2 081 593, ' 2' 104 959, ' 2 190113, 2 143 657 a 2 178 024) třebaže je uvažováno několik obměn, ' buďto 'pokud ' se ' týče' činidel účastnících se ' reakce, ' nebo ' pokud se týče podmínek téže reakce.
Metody, které mohou být uvažovány jako částečné syntézy, jsou naopak založeny na konversi jiných indolových alkaloidů.
Zmíníme-li se pouze o . nejdůležitějších z těchto metod, je možno uvést následující:
a) Francouzský patent č' 2 108 947 popisuje reduktivní transposici, v přítomnosti zinku, 1-tabersoninu vzorce:
na aminoester; následující oxidací , octanem rtuťnatým na imoniovou sůl; redukci - alkalickým borohydridem na - d-amino-ester a závěrečnou konversi - na d-vinkamin oxidací a hydrolysou, za předpokladu, že se v každém kroku procesu redukuje dvojná , - vazba (14-15) tabersoninu.
b) V belgických patentech čí. 761628 a 763 730 se - provádí katalytická hydrogenace tabersoninu na vinkadifformin, neboli 14, 15-dihydrotabersonin vzorce:
(Uf) posledně zmíněný se poté oxiduje peroxokyselinami a v několika. stupních na - N-oxy-16-hydroxy-vinkadifformin. Tato sloučenina se redukcí a transpozlcí v kyselém mediu konvertuje na vinkamin, který se získá jako směs s' 16-epivinkaminem a apo-vinkaminem. Vinkamin se isoluje z této směsi chromatografií a následující krystalizací.
Podle modifikace tohoto procesu -se vinkamin připraví z 16-hydroxy-derivátu vinkadifforminu, který byl získán katalytickou oxidací vincadifforminu nebo - - tabersoninu, s použitím PtO2 jako katalyzátoru pro přípravu téhož 16-hydroxy-vinkadlfforminu v heterogenní - fázi; při přípravě jiných oxidačních derivátů se používá organických peroxidů, nebo ' .kysličníků, nebo solí, či kysličníků těžkých kovů.
c) Příprava enantiomerů vinkaminu metodou - analogickou k metodě - popsané - pod (b) - je uvedena v - belgickém patentu 765 795.
d) Způsob.- pro tak - zvanou epimerizaci, totiž -pro konverzi ' - 16-epivinkaminu - na vlnkamin ' je popsán ve francouzském patentu č. 2 123- 521.
Hlavní problémy a nedostatky těchto způsobů podle předchozích bodů mohou být shrnuty následovně:
1) - extrakční metody, vedle toho, že jsou závislé na ' dostupnosti' rostlinného materiálu, mají závažně nízké výtěžky vinkaminu a zahrnují dosti komplikované stupně pro isolaci a čištění vinkaminu z celkového ' extraktu;
2) metody úplné syntézy vyžadují množství stupňů, což nehledě na své vlastní problémy, nepochybně vede - ke značnému snižování výtěžků;
3) metody částečné syntézy stále zahrnují tři, - nebo více stupňů (bere-11 se v úvahu isolace intermediárního reakčního produktu).
Hlavním účelem předloženého vynálezu je navrhnout způsob částečné syntézy vlnkamlnu který, vycházeje ze snadněji dostupných sloučenin, totiž tabersoninu a vinkadifforminu, jak již bylo zjištěno výše, umožňuje požadovaný produkt získat menším počtem stupňů a s průmyslově výhodnými výtěžky.
Je třeba poukázat na to, že tabersonin a vincadifformin jsou velmi rozšířené indolové alkaloidy, které jsou přítomny v různých částech rostlin a hlavně v semenech různých botanických druhů čeledi Apocynaceae:
— Amsonia Tabernaemontana — Amsonia sp — Oatharanthus sp — Oonopharingla sp — Orioceras sp — Schizozygia coffaeoides — Tabernaemontana sp — Vinca sp — Voacanga obtusa — Voacanga afrícana — Voacanga lutescenes — Voacanga thouarsii — Voacanga chalotiana — Voacanga schweifurtii — Voacanga sp — Rhazya stricta.
Nyní bylo zjištěno, že uvedeného cíle se dosáhne podle vynálezu způsobem přípravy vinkaminu a podobných alkaloidů, vycházeíícím z tabersoninu a/nebo vinkadifforminu a - za použití kovové soli a umožňujícím získat požadovanou konverzi pouze v jednom stupni v homogenní fázi; Jeho podstata spočívá v tom, že k výchozí sloučenině ve formě kyselého- roztoku v polárním rozpouštědle se přidává v poměru - 1 : 1 až 1 : 10 (vztaženo - na hmotnost výchozího alkaloidu) sůl kovu zvoleného ze skupiny zahrnující - měď, železo a kobalt, rozpustná v - reakčním mediu, přičemž ' se příslušný kov nalézá ve stavu svého nejvyššího mocenství a aniontovou částí molekuly soli je radikál síranový, chloridový nebo stearanový a reakce se provádí v přítomnosti kyslíku při teplotě mezi 10 a - 50 °O' po dobu 5 až 15 dní.
Reakce podle předloženého vynálezu může být schematicky znázorněna takto:
kde
Ri a R2 značí vodík, nebo popřípadě společně dvojnou vazbu.
Z předcházejícího schématu je zřejmé, že jestliže Ri = Rž = H, je výchozí sloučeninou vinkadifformin, a směs vinkaminu a epivinkaminu se získá, když naopak Ri a R2 společně představují dvojnou vazbu, výchozí látkou je tabesonin a výslednými sloučeninami jsou A14-vinkamin a An-epivinkamin, jejichž katalytická redukce na odpovídající výše zmíněné sloučeniny ' je dobře a snadno proveditelná.
Jak již bylo uvedeno, provádí se reakce podle předloženého vynálezu za působení soli kovu zvoleného ze skupiny Cu ++, Fe+ ++, Co++ s kyselinou sírovou, chlorovodíkovou nebo stearovou. Pro . postup podle vynálezu jsu vhodné zejména síran měďnatý CuSOi, chlorid železitý FeC13 a stearát kobaltu.
Pokud se týká reakčního rozpouštědla, je s výhodou voleno ze skupiny, zahrnující alkoholy, vodně-alkoholické směsi, akryloniaril, dimethylformamid a hexamethylfosfortriamid.
Za účelem zajištění kyselého reakčního prostředí, i když použití hydrochloridu tabersoninu nebo vinkadifforminu je postačující, se mnohem výhodnějším jeví přidávání vodného roztoku anorganické kyseliny k reakční směsi.
I když reakční mechanismus nebyl dosud objasněn, zdá se pravděpodobné, že reakční podmínky umožňují v reakční směsi vytváření 16-hydroxyderivátu bez oxidačního ataku na dusíkovém atomu v poloze 4, totiž bez vytvoření N-oxy-16-hydroxysloučeniny, přes kterou probíhají v podstatě všechny dosud známé ' metody částečné syntézy. Sloučeniny jako 16-hydroxyderivát jsou přímo konvertovány bez izolace, jakmile se vytvoří, na konečnou sloučeninu výše zmíněnou.
Reakce tedy může probíhat pouze v jednom stupni a s uspokojivými výtěžky vinkaminu, nebo Ai4-vinkaminu.
Neznámý a překvapující je účinek kovové soli, přičemž je třeba vzít ' v úvahu, že se přidává v množství značně vyšším, než je množství normálně používané pro katalyzátory.
Reakce může být prováděna za míchání, nebo za udržování reakční směsi pod proudem vzduchu, nebo s výhodou kyslíku, po dobu 5 až 15 dnů při teplotě 10 až 50 °C.
Na konci reakce se přidává vodný amoniak dokud není dosaženo neutrality a poté se směs extrahuje chloroformem. Chloroformový zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu, eluováním s chloroformem a vzrůstajícími množstvími MeOH.
Následující příklady ilustrují vynález, aniž by jakkoliv omezovaly jeho rozsah.
P ř ík la d-l
11,4 g (asi 31,10-2 molu] (-)-vinkadifformin-hydrochloridu se . rozpustí za míchání při 50 °C ve 240 ml ethylalkoholu. K výslednému roztoku se přidá směs 240 ml H2O, 60 ml 10 % HC1 a 2,5 g CuSOi . 5 H2O a udržuje· se pod proudem· O2 při 50 °C po . dobu asi 8 dní. Konverse na vinkamin a epivinkamin se sleduje chromatografií na tenké vrstvě, za použití 2,4 % . NaOH silikagelu jako adsorbentu a směsi chloroform-methanol (96 : : 4) jako eiučního činidla. Skvrny byly detekovány postříkáním desky síranem cerito-amonným jako reagencií (Stáhl reag. No.34) a vyhodnocovány pod Woodovým světlem a pod normálním světlem.
Vinkadifformin je podrobněji identifikován intenzivní modrou skvrnou pod viditelným světlem, kdežto vinkamin a epivinkamin jsou identifikovány polárnějšími a více fluoreskujícími skvrnami . při 366 nm. Reakční směs se za studená zalkalizuje na pH 8 přidáním asi 300 ml roztoku 10 % ΝΗ4ΟΗ a poté se třikrát extrahuje podíly vždy po 500 m.l CHCI3. Organické fáze se oddělí, spojí, promyjí vodou a vysuší bezvodým Na2SOi. Roztok se potom zfiltruje a odpařuje při 40 °C za sníženého tlaku až do získání suchého zbytku.
Získá se asi 9 g surového zbytku, který se smísí s 20 ml směsi aceton, methylenchlorid, methanol v poměru 5 : 4,9 : 0,1 a podrobí se sloupcové chromatografií za použití silikagelu jako adsorbentu a téže směsí rozpouštědel jako eiučního činidla.
Prvních 3 000 ml eluátu se odloží, kdežto následujících asi 1 500 ml poskytuje po odpaření rozpouštědla (-)-vinkadifformin (asi
0,9 g = 10 %), t. t. 96 °C z methanolu, M+ = 338.
Získaný vinkadifformin se recykluje do reakce. Odloží se dalších 5 000 ml eluátu a na konec se získají dvě série frakcí; první poskytuje po odpaření rozpouštědla ( + )vinkamin (2,7 g = 30 %), t. t. 230 až 232 °C, z MeOH:
(rlo20 =* 41° (CHC13, c — 1), M+ = 354.
I. R. (nujol) pásy při: 1756, 1074, 747, 727 (cm-1), a epivinkamin (1,35 g = 15 %), t. t. 190 až 192 °C z acetonu, M+ = 354; trio20 = —39° (CHClj, c = 1).
Příklad 2
6,70 g (2 . 102 mol) tabersoninu jako báze se rozpustí ve 200 ml ethanolu. К roztoku se poté přidají 4 ml 10 % HC1 a 5 gramů CuSCh . 5 H2O předešle rozpuštěné ve směsi 160 ml H2O a 40 ml 10 % HC1 a poté se udržuje pod proudem O2 v termostatované lázni na 50 °C po dobu 10 až 12 dní.
Konverse tabersoninu na A14-vinkamin a A14-epivinkamin se sleduje chromatografií ha tenké vrstvě s použitím silikagelu jako adsorbentu a směsi aceton-methylenchlorid-methanol (20 : 80 : 0,5) jako elučního činidla. Skvrny se detekují postříkáním desky síranem cerito-amonným a vyhodnocují pomocí UV světla (A = 366 nm). Na konci reakce se roztok za studená zalkalizuje přidáním 10 % NH4OH a několikrát extrahuje CH2CI2. Organické fáze se promývají vodou, dokud nejsou neutrální, vysuší bezvodým Na2SO4, zfiltrují a poté koncentrují při > 40 stupních Celsia za sníženého tlaku, až do získání suchého zbytku. Získá se 5,6 g surového produktu, který se smísí s 15 ml směsi aceton-methylenchlorid (2 : 8) a podrobí chromatografii na sloupci silikagelu (250 gramů). Aceton — CH2CI2 eluát obsahuje první sérii frakcí obsahující A14-vinkamln (20 %), t. t. 218 °C z methanolu [/)n 20 = = -)-115° (CHCls, c = 1); M+ = 352 UV (MeOH) A = 223 (4,50), 271 (3,95), 278 (3,90), 288 (3,70) A = (nm) (log ε), kdežto eluát СНС1з-М,еОН (95 : 5) poskytuje druhou sérii frakcí obsahující A14-16-epivinkamin (10 %), t. t. 184 °C z acetonu (/Jd20 — = 4-31° (CHC13, c = 1); M+ = 352; UV (EtOH) A nm (log ε) = 224 (4,30), 270 (3,85), 280 (3,79), 291 (3,60).
Příklad 3
3,38 g vinkadifformínu (10-2 molu), jako volné báze se zpracuje 80 ml vody, 20 ml 10 % HC1, 100 ml ethanolu a 2,71 g FeCh při 50 °C v termostatové lázni pod O2 atmossférou. Konverse vinkadifformínu na vinkamin a 16-epivinkamin se sleduje chromatografií na tenké vrstvě za stejných podmínek jako v příkladu 1.
Po asi 10 dnech reakce se reakční směs zalkalizuje přidáním 10 % NH4OH a několikrát extrahuje CHCI3.
Organické roztoky se oddělí, promyjí H2O, vysuší Na2SOi, zfiltrují a zahustí až do vzniku suchého zbytku, při 40 °C a za sníženého tlaku. Získá se 2,5 g zbytku, které se vnesou do 5 ml CHC13 a podrobí se chromatografii na sloupci silikagelu za podmínek jako v příkladu 1. Výtěžek vinkaminu získaný z koncentrace použitých frakcí je 0,8 g (30%).
Příklad 4
6,60 g vinkadifformínu (2 . 10“2 mol) se rozpustí v 500 ml ethanolu. К roztoku se přidá 10 ml H2O, 50 ml dimethylformamidu (DMF) a 1,5 g CuSO4 . 5 H2O. Směs se udržuje při teplotě místnosti za probublávání Оз směsí po dobu asi 8 dní.
Konverse vinkaminu a 16-epivinkaminu se sleduje chromatografií na tenké vrstvě, za použití elučního systému podle příkladu 1.
Roztok se poté zahustí na malý objem za sníženého tlaku, poté se přidá 300 ml vody, přidáním 10 % NH4OH se upraví pH na hodnotu O a extrahuje se СНС1з. Spojené organické roztoky se promyjí vodou, vysuší NaaSOi, zfiltrují a zahustí do sucha za vysokého vakua.
Získají se asi 3 g zbytku, které se vnesou do 20 ml CHCls a podrobí se sloupcové chromatografii za podmínek podle příkladu 1, přičemž výtěžky vinkaminu a 16-epivinkaminu byly 8,4 % resp. 12 %.
Příklad 5 g tabersoninu HC1 se rozpustí ve 100 mililitrech methylalkoholu. К výslednému roztoku se přidá 1 g stearátu kobaltnatého a nechá se stát na vzduchu po dobu 15 dní. Konverze se sleduje chromatografií na tenké vrstvě na silikagélu s použitím 2,5 NaOH jako adsorbentu a směsi chloroform-methanol (96 :4) jako elučního činidla. Po zmizení tabersoninu se roztok za studená zneutralizuje přidáním 5 % NH4OHzředěným ÍOÚ ml H2O a extrahuje se třikrát 100 ml díly chloroformu.
Spojené extrakty se odvodní K2CO3 a chloroformový roztok se zahušťuje za sníženého tlaku pří 30 až 40 °C až do získání stálého zbytku. Získá se 9 g zbytku, ktoré se vnesou do 20 ml CHCI3 a vedou na chromatografickou kolonu naplněnou 250 g silikagelu.
Chloroformový eluát zahrnuje první sérii frakcí obsahující A14-vinkamin (2 g), t. t. 218 °C z methanolu; [r]D20=+115° (CHClj c = l); M+=36'2; UV = MeOH A=223 (4,50), 271 (3,95), 278 (3,90), 288 (3,70). Eluát chloroform-MeOH (95:5) poskytuje druhou sérii frakcí obsahující A14-epivinkamin (3 g), t. t. 184 ‘C z acetonu; [/]D20 = +31° (CHC13, c = l); M+=352; UV = EtOH A = 224 (4,30), 270 ( 3,79), 280 ( 3,79), 291 (3,60).
Příklad 6 g vinkadifformin.HCl se rozpustí ve 100 ml methanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 1 g stearátu kobaltnatého a nechá se 15 dní stát. Konverze se sleduje chromatografií na tenké vrstvě, s použitím silikagelu jako adsorbentu a směsi CHChMeOH (96 : 4) jako elučního činidla.
Po zmizení vinkadifforminu se roztok zneutralizuje studeným NHiOH, zředěným 100 mililitrů vody a extrahuje se třikrát 100 ml díly CHC13. Spojené extrakty se odvodní K2СОз a chloroformový roztok se zahustí za sníženého tlaku při 30 až 40 0 až к získání stálého zbytku.
Získá se 7,5 až 7,8 g zbytku, které se vnesou do 20 až 25 ml CHCI3 a dávkují do chromatogrefické kolony naplněné 250 g silikagelu. Chloroformový eluát zahrnuje první sérii frakcí, obsahující vinkamin (1,9 g), 1.1. 230 až 232 QC z MeOH (y)D20 = +41 Q(CHC13, c=l), M+=354, kdežto eluát z CHCljMeOH (93:7) poskytuje druhou sérii frakcí obsahující 16-epivinkamin (asi 2,5 g), 1.1. 190 až 192 °C z acetonu [yjo20-—39 ° (CHCI3, c=l), M+ = 354.
Claims (7)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob přípravy vinkaminu a podobných indolových alkaloidů, vycházející z tabersoninu a/nebo vinkadifforminu a za použití kovové soli, vyznačený tím, že se к výchozí sloučenině ve formě kyselého roztoku v polárním rozpouštědle přidává v poměru 1:1 až 1:10, vztaženo na hmotnost výchozího alkaloidu, sůl kovu ze skupiny zahrnující měď, železo a kobalt, rozpustná v reakčním médiu, přičemž se kov nachází ve stavu svého nejvyššílho mocenství a aniontovou částí molekuly soli je radikál síranový, chloridový nebo stearový, a reakce se provádí v přítomnosti kyslíku při teplotě 10 až 50 °C po dobu 5 až 15 dní.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že jako soli kovu se používá síranu měďnatého.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že jako soli kovu se používá chloridu železitého.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že jako soli kovu se používá stearanu kobaltu.
- 5. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že kyselé prostředí se získává použitím hydrochloridu výchozího alkaloidu.
- 6. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že kyselé prostředí se získává přidáním vodného roztoku anorganické kyseliny к reakční směsi.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že jako polárního rozpouštědla se používá alkoholů, vodně-alkoholických směsí, akrylorilu, dimethylformamidu nebo hexamethylfosfortriamidu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1094074A CH625239A5 (cs) | 1974-08-09 | 1974-08-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS205003B2 true CS205003B2 (en) | 1981-04-30 |
Family
ID=4368425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS755512A CS205003B2 (en) | 1974-08-09 | 1975-08-08 | Process for preparing vincamine and similar indole alkaloids |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3979395A (cs) |
| JP (1) | JPS5141399A (cs) |
| AR (1) | AR207475A1 (cs) |
| AT (1) | AT353985B (cs) |
| BE (1) | BE832157A (cs) |
| BG (1) | BG24541A3 (cs) |
| CA (1) | CA1055031A (cs) |
| CH (1) | CH625239A5 (cs) |
| CS (1) | CS205003B2 (cs) |
| DD (1) | DD120441A1 (cs) |
| DE (1) | DE2534858A1 (cs) |
| DK (1) | DK141248B (cs) |
| EG (1) | EG12908A (cs) |
| ES (1) | ES440120A1 (cs) |
| FR (1) | FR2281371A1 (cs) |
| GB (1) | GB1514337A (cs) |
| IN (1) | IN142318B (cs) |
| LU (1) | LU73172A1 (cs) |
| NL (1) | NL7509118A (cs) |
| NO (1) | NO752683L (cs) |
| OA (1) | OA05082A (cs) |
| PL (1) | PL99452B1 (cs) |
| RO (1) | RO77292A (cs) |
| SE (1) | SE421315B (cs) |
| SU (1) | SU612632A3 (cs) |
| YU (1) | YU201375A (cs) |
| ZA (1) | ZA754757B (cs) |
| ZM (1) | ZM11275A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2358412A1 (fr) * | 1976-07-13 | 1978-02-10 | Parcor | Procede de preparation de la vincamine et d'alcaloides apparentes |
| DE2745415C2 (de) * | 1977-10-08 | 1983-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Herstellung von (-)-Vincamin |
| US4285949A (en) * | 1978-12-11 | 1981-08-25 | Omnichem Societe Anonyme | Vincamine derivatives, their preparation and therapeutical use |
| CH646166A5 (it) * | 1980-09-30 | 1984-11-15 | Linnea Sa | Procedimento di sintesi parziale della vincamina e di alcaloidi indolici correlati. |
| CH657617A5 (it) * | 1982-10-25 | 1986-09-15 | Istituto Chemioterapico Di Lod | Procedimento per la preparazione di vincamina. |
| CN102875547B (zh) * | 2011-07-15 | 2015-05-27 | 海南灵康制药有限公司 | 一种长春西汀化合物及其制法 |
| CN102911171B (zh) * | 2012-10-15 | 2015-03-04 | 绍兴民生医药有限公司 | 一种长春西汀的半合成方法 |
| CN103333166B (zh) * | 2013-06-26 | 2016-07-06 | 上海交通大学 | 利用固体酸碱催化合成长春西汀的方法 |
| CN116478161B (zh) * | 2023-04-13 | 2024-09-17 | 海南师范大学 | 一种新的单萜吲哚生物碱类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3454583A (en) * | 1965-07-19 | 1969-07-08 | Us Health Education & Welfare | Synthesis of vincamine |
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| FR2179620B1 (cs) * | 1972-04-14 | 1975-12-26 | Roussel Uclaf | |
| FR2211004A5 (cs) * | 1972-12-15 | 1974-07-12 | Synthelabo |
-
1974
- 1974-08-09 CH CH1094074A patent/CH625239A5/it not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259926A patent/AR207475A1/es active
- 1975-07-22 GB GB30701/75A patent/GB1514337A/en not_active Expired
- 1975-07-23 ZA ZA00754757A patent/ZA754757B/xx unknown
- 1975-07-24 AT AT571375A patent/AT353985B/de active
- 1975-07-25 IN IN1466/CAL/75A patent/IN142318B/en unknown
- 1975-07-29 CA CA232,439A patent/CA1055031A/en not_active Expired
- 1975-07-30 NO NO752683A patent/NO752683L/no unknown
- 1975-07-31 NL NL7509118A patent/NL7509118A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-08-01 ZM ZM112/75A patent/ZM11275A1/xx unknown
- 1975-08-02 BG BG030715A patent/BG24541A3/xx unknown
- 1975-08-05 DE DE19752534858 patent/DE2534858A1/de not_active Withdrawn
- 1975-08-05 YU YU02013/75A patent/YU201375A/xx unknown
- 1975-08-05 JP JP50094806A patent/JPS5141399A/ja active Pending
- 1975-08-06 BE BE158964A patent/BE832157A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-06 US US05/602,520 patent/US3979395A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-08-06 RO RO7583094A patent/RO77292A/ro unknown
- 1975-08-07 FR FR7524708A patent/FR2281371A1/fr active Granted
- 1975-08-07 LU LU73172A patent/LU73172A1/xx unknown
- 1975-08-07 DD DD187741A patent/DD120441A1/xx unknown
- 1975-08-07 SE SE7508896A patent/SE421315B/xx unknown
- 1975-08-08 CS CS755512A patent/CS205003B2/cs unknown
- 1975-08-08 PL PL1975182637A patent/PL99452B1/pl unknown
- 1975-08-08 ES ES440120A patent/ES440120A1/es not_active Expired
- 1975-08-08 SU SU752163172A patent/SU612632A3/ru active
- 1975-08-08 DK DK360475AA patent/DK141248B/da unknown
- 1975-08-09 EG EG479/75A patent/EG12908A/xx active
- 1975-08-09 OA OA55582A patent/OA05082A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG24541A3 (en) | 1978-03-10 |
| ZM11275A1 (en) | 1976-04-21 |
| SE421315B (sv) | 1981-12-14 |
| BE832157A (fr) | 1975-12-01 |
| IN142318B (cs) | 1977-06-25 |
| SE7508896L (sv) | 1976-02-10 |
| ATA571375A (de) | 1979-05-15 |
| SU612632A3 (ru) | 1978-06-25 |
| YU201375A (en) | 1982-06-30 |
| CA1055031A (en) | 1979-05-22 |
| DE2534858A1 (de) | 1976-02-19 |
| JPS5141399A (en) | 1976-04-07 |
| RO77292A (ro) | 1981-08-17 |
| PL99452B1 (pl) | 1978-07-31 |
| NL7509118A (nl) | 1976-02-11 |
| LU73172A1 (cs) | 1976-03-02 |
| US3979395A (en) | 1976-09-07 |
| DK141248C (cs) | 1980-08-11 |
| FR2281371B1 (cs) | 1979-02-02 |
| ES440120A1 (es) | 1977-03-01 |
| AT353985B (de) | 1979-12-10 |
| ZA754757B (en) | 1976-07-28 |
| DD120441A1 (cs) | 1976-06-12 |
| FR2281371A1 (fr) | 1976-03-05 |
| CH625239A5 (cs) | 1981-09-15 |
| AR207475A1 (es) | 1976-10-08 |
| DK360475A (cs) | 1976-02-10 |
| AU8385575A (en) | 1977-02-17 |
| OA05082A (fr) | 1981-01-31 |
| NO752683L (cs) | 1976-02-10 |
| DK141248B (da) | 1980-02-11 |
| GB1514337A (en) | 1978-06-14 |
| EG12908A (en) | 1980-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1528320A3 (ru) | Способ получени 2-бром- @ -эргокриптина или его кислотно-аддитивных солей | |
| DE2606265A1 (de) | Camptothecin-derivate | |
| CS205003B2 (en) | Process for preparing vincamine and similar indole alkaloids | |
| Pachter et al. | The Alkaloids of Hortia arborea Engl. | |
| Snyder et al. | The Insecticidal Principles of Haplophyton cimicidum. I. Haplophytine1 | |
| NO134006B (cs) | ||
| Nielsen | Bimolecular reduction of isoquinoline. Epimeric 1, 1', 2, 2', 3, 3', 4, 4'-octahydro-1, 1'-biisoquinolines and derivatives | |
| Castonguay et al. | Synthesis of nornicotine analogs to use as haptens for immunoassays | |
| Johns et al. | Elcteocarpus alkaloids. III. The structure of elaeocarpidine, a new indole alkaloid | |
| US3887565A (en) | Vincadioline | |
| US4749787A (en) | Process of isolating vinblastine from the plant catharanthis roseus | |
| SU657751A3 (ru) | Способ получени винкамина и или эпи-16-винкамина | |
| Bradsher et al. | Electrophilic substitution of the pyrido [2, 1-a] isoindole system | |
| Crow | The Alkaloids of Lupinus varius L. III. The Structure of Base LV-1 | |
| Brown et al. | Cyclic nitrones. I. Reactions of α-keto nitrones at nitrone carbon | |
| GB2109378A (en) | Method of preparing 1-formyl congeners of indole-dihydroindole dimers | |
| KR800000062B1 (ko) | 빈카민 및 이와 유사한 인돌 알카로이드의 제조방법 | |
| Nagarajan et al. | Synthesis and reactions of 4, 6, 7, 8-tetrahydro-5 (1H)-cinnolinones | |
| DE2938313C2 (cs) | ||
| JPS61286390A (ja) | ２−ブロモ−α−エルゴクリプチンの製造方法 | |
| US3018286A (en) | Methoxy-z-j | |
| KR910009816B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| EP0038619B1 (en) | Process for preparing vincamine and related alkaloids | |
| DE2926433C2 (cs) | ||
| HU189817B (en) | Process for preparing vincristine and addition salts thereof |