CH646166A5 - Procedimento di sintesi parziale della vincamina e di alcaloidi indolici correlati. - Google Patents
Procedimento di sintesi parziale della vincamina e di alcaloidi indolici correlati. Download PDFInfo
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Description
45 La presente invenzione si riferisce ad un procedimento cosiddetto sintetico parziale per la preparazione della vincamina ed alcaloidi indolici correlati, rappresentati dalla for-
rappresenta la vincamina b) quando X = Y = H, R' = -COOCH3! R = OH, (I) rappresenta la 16-epivincamina 65 c) quando X + Y = doppio legame, R' = OH, R = -COOH3, (I) rappresenta la A14-Vincamina d) quando X + Y ~ doppio legame, R- = -COOH3, R = • -OH, (I) rappresenta la A14-16-epivmcamina
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La vincamina appartiene ad una classe di alcaloidi indolici dotati di interessanti proprietà farmacologiche in particolare del tipo ipotensivo sedativo ed attivante del metabolismo cerebrale.
Tali caratteristiche fanno si che la Vincamina costituisca il principio attivo di farmaci efficaci nel trattamento delle malattie del sistema circolatorio e del sistema nervoso centrale. I metodi per l'ottenimento su scala industriale della Vincamina e di altri alcaloidi indolici possono essere raggruppati in tre schemi distinti:
a) estrattivo b) sintetico totale c) sintetico parziale
I procedimenti di estrazione diretta da specie vegetali hanno una importanza limitata in quanto, a livello delle piante note come possibili fonti di Vincamina, tale sostanza è contenuta in quantità molto basse (0,1-0,2%). Questo fatto rende i processi di estrazione ed ancor più i processi di purificazione notevolmente complessi e laboriosi, causa la forte sproporzione esistente tra le quantità di prodotto vegetale di partenza, di solventi e di reagenti impiegati e la quantità di sostanza ottenuta con grado di purezza accettabile.
I procedimenti di sintesi totale, ovvero la preparazione a partire da composti chimici semplici facilmente reperibili in commercio, presentano il vantaggio di essere indipendenti dall'approvvigionamento dei prodotti vegetali. Tuttavia, data la complessità della struttura chimica della Vincamina, tutti i procedimenti di questo tipo prevedono un numero elevato di passaggi che, insieme ai problemi di natura intrinseca (stereoselettività delle reazioni, separazioni di diastereo-isomeri ed infine ottenimento della (+) Vincamina dalla Vincamina racema) causano forti abbassamenti nelle rese in prodotto finale. Nei procedimenti di sintesi parziale dei composti rappresentati dalla formula (I), è previsto l'impiego, come materie di partenza, di sostanze strutturalmente complesse quali la Vincadifformina e la Tabersonina che sono composti rientranti nella serie rappresentata dalla formula generale (II).
COOCH-j dove, per e) X = Y = H, (II) rappresenta la Vincadifformina, e per f) X + Y = doppio legame, (II) rappresenta la Tabersonina.
I composti (II) sono estraibili con buona resa da specie vegetali ampiamente diffuse in natura. La Vincadifformina può essere inoltre preparata convenientemente per idrogenazione catalitica della Tabersonina. (N. N. Janot, J. Le Men, Compt. Rend. Acad. Sci. 248, 3005 [1959] e N. Piat, J. Le Men e N. N. Janot, Tetr. lett., 271 [1962] J. Le sostanze (II) vengono successivamente trasformate nei composti (I), attraverso una serie limitata di passaggi chimici.
Furono proposti diversi procedimenti di sintesi parziale della Vincamina ed alcaloidi correlati, miranti soprattutto a semplificare le modalità operative ed a ridurre la durata degli stéssi. Una passo'avanti in questo senso venne otte-nutò con l'adozione della reazione di ossidazione diretta della vincadifformina e/o della Tabersonina, in stretta combinazione con l'adozione di specifici composti. Si citano al riguardo le domande (pubblicate) di brevetti francesi NN 7 524 708 e 7 621 432. In sostanza la prima domanda francese descrive un procedimento di preparazione della Vin-5 camina e alcaloidi correlati imperniato sul trattamento con ossigeno, per tempi prolungati (5-10 giorni), della Vincadifformina e/o della Tabersonina in presenza di sali di rame, ferro o cobalto, ;n ambiente di reazione idroalcolico acido. Il prodotto principale e gli altri vengono isolati attraverso croio matografia su colonna del grezzo di reazione. La seconda domanda francese descrive un procedimento secondo il quale la Vincadifformina o la Tabersonina viene dapprima trattata con sodio idruro in tetraidrofurano anidro ed esa-metilenfosfortriamide, in miscela con dimetilformamide e 15 toluene anidri, in presenza di trimetile fosfito. Successivamente, la soluzione viene mantenuta sotto atmosfera di ossigeno, quindi acidificata ed elaborata convenzionalmente. Il grezzo di reazione viene infine sottoposto a cromatografia su colonna e la Vincamina viene in tal modo ottenuta 20 con rese del 28%.
Si tratta di procedimenti che, se da un lato hanno adottato tecniche più accettabili rispetto a precedenti procedimenti, mantengono tuttavia, come è il caso della prima domanda di brevetto anzidetto, tempi operativi ancora decisa-25 mente lunghi o, come è il caso della seconda domanda anzidetta, soprattutto condizioni operative particolarmente delicate per la difficile manipolazione dei reagenti e per le restrittive e critiche condizioni della temperatura di esercizio.
In altri termini la Vincadifformina e la Tabersonina, 30 inerti all'azione diretta dell'ossigeno elementare, diventano reattive solo in presenza di composti metallici (domanda francese N. 7 524 708) o di basi forti (dom. francese N. 7 621 432) (le quali in ambiente anidro trasformano la vincadifformina e la tabersonina nei rispettivi anioni bi-35 dentati), perché in queste condizioni ha luogo una reazione tra i substrati così attivati e l'ossigeno elementare con ottenimento dei prodotti desiderati, d'altra parte con rese variabili.
Scopo della presente invenzione è quello di provvedere 40 ad un procedimento di sintesi parziale della vincamina e di alcaloidi indolici correlati rappresentati balla formula generale (I) a partire da uno dei composti della serie rappresentata dalla formula (II), che non richieda l'attivazione di questi ultimi, che di conseguenza si svolga in condizioni ope-45 rative semplici ed in tempi decisamente urevi e che dia una resa di conversione veramente soddisfacente.
Più specificatamente tale procedimento provvede alla preparazione della Vincamina (I-a) come prodotto principale e della 16-epivincamina (I-b) come prodotto secondario a partire dalla Vincadifformina (Il-e) ed alla preparazione della A14 - Vincamina (I-c) come prodotto principale e della A14-16-epivincamina (I-d) come prodotto secondario a partire dalla tabersonina (Il-f).
55 Nell'ideazione della presente invenzione è stata considerata la possibilità offerta dalle tecniche chimico-fisiche grazie alle quali l'ossigeno allo stato elementare è reso attivabile in sito allo stato di singoletto eccitato ai fini di una reazione chimica.
60 Secondo la letteratura (SINGLET ÜXYGEN; Reactions with org. Compounds & polymers pag. j6 by B. Randy and J. Rabek - Ed. J. Wiley) il processo di attivazione fotochimica può essere così rappresentato:
65 hv isc
1Dye0 'Dye -» 3Dyej—302 -> 1Dye» + '02
ovvero:
646166
4
hv 1) eccitazione del sensibilizza-
Ssens -» ^ens tore al suo stadio di singoletto eccitato.
hv 2) «inter-system-crossing» allo
'sens -* 3sens stato singoletto.
3sens + 02 -» !02 + sens 3) trasferimento di energia all'ossigeno allo stato fondamentale.
!02 + A -» Aq2 4) conseguente reazione del l'ossigeno attivato con l'accettare.
Il procedimento secondo l'invenzione comprende la combinazione delle seguenti fasi:
— si impiega come substrato di partenza un composto di formula generale (II)
in cui:
e) quando X = Y = H, (II) rappresenta la vincadifformina f) quando X + Y = doppio legame, (II) rappresenta la tabersonina
— si prepara il mezzo di reazione comprendente un alcole a basso peso molecolare, un Trialchilfosfito come riducente ed un fotosensibilizzatore,
— si addiziona a tale mezzo di reazione il suddetto substrato con il quale il trialchilfosfito è presente in eccesso sul rapporto stechiometrico,
— si assoggetta la miscela di reazione così formata ad una insufflazione di ossigeno gassoso in condizioni di temperatura e di pressione pressoché ambientali e contemporaneamente si sottopone detta miscela, allo scopo di attivare in situ l'ossigeno, ad irraggiamento da sorgente luminosa, per una durata di non più di centocinquanta minuti, ottenendosi così l'ossidazione del substrato e successiva riduzione,
— si acidifica, si alcalinizza e si estrae la miscela di reazione così trattata,
— ed, infine, si sottopone il residuo di estrazione a cristallizzazione frazionata e/o a cromatografia su colonna per separare i singoli prodotti (I) allo stato puro.
Come solvente si può impiegare il metanolo. Come riducente si può adottare il trietilfosfito che sta in eccesso di 1.1 -1.5 equivalenti rispetto al substrato. Come fotosensibilizzatori si può usare ad esempio il rosa-bengala (3', 6'--dicloro-2, 4, 5, 7-tetraiodofluoresceina - sale bisodico), la eosina - y (2', 4', 5', 7', tetrabromofluoresceina - sale bisodico), l'ematoporfirina (acido 7,12 bis (1-idrossietil) - 3,8, 13, 17 - tetrametil - 21 H, 23 H, - porfin - 2,18 - dipropanoi-co). Se lo si desidera, il fotosensibilizzatore, presente nel mezzo di reazione preferibilmente in quantità compresa tra lo 0,006%0 e 0,1 % (p/v) rispetto al mezzo di reazione, viene stabilizzato nel mezzo stesso ad esempio mediante aggiunta di una base some sodio idrossido o sodio carbamato.
La miscela di reazione così ottenuta viene sottoposta ad una insufflazione di ossigeno preferibilmente pari a 5-10 £/oia, in condizioni di temperatura <20-25°) e di pressione pressoché ambientali per la durata di 30 a 90 minuti e contemporaneamente viene esposta all'irraggiamento di una lampada ad incandescenza. Se per il trattamento con ossigeno si impiega l'aria atmosferica la miscela di reazione viene sottoposta ad una insufflazione d'aria preferibilmente pari a 5-10 1/ora per 60-150 minuti in condizioni pressoché ambientali di temperatura e di pressione.
Con l'espressione «pressoché ambientale» riferita a temperatura e pressione s'intendono appunto temperatura e pressione che possono discostarsi in leggero eccesso dai valori convenzionali, cioè rispettivamente oltre a 15°C ed oltre a 1 atm.
Nel procedimento secondo la presente invenzione, l'ossigeno allo stato fondamentale viene attivato in situ ad ossigeno eccitato allo stato di singoletto per azione dell'irraggiamento emesso da una sorgente luminosa in presenza di un fotosensibilizzatore.
L'ossigeno attivato (!02), generato dall'ossigeno elementare, reagisce con la tabersonina o con la vincadifformina per dare luogo alla tabersonina-idroperossido o alla vinca-difformina-idroperossido. Questi idroperossidi in presenza di riducenti quali gli alchil-fosfiti (in generale vedi L. Fieser and M. Fieser in Reagents for org. synt., vol. 1, pagi. 1213, [1967]. [Ed. J. Wiley]) ed in ambiente acido, vengono trasformati nei composti (I). In particolare la vincadifformina idroperossido viene trasformata in mia miscela ottenuta allo stato puro per cristallizzazione frazionata e/o cromatografia su colonne mentre la tabersonina-idroperossido analogamente viene trasformata in una miscela di A14-16 epivin-camina e di A14-Vincamina dalla quale i singoli composti vengono isolati allo stato puro per cristallizzazione frazionata e/o per cromatografia su colonna.
Vengono ora indicati alcuni esempi.
Esempio 1
Sciogliere 2 g di Vincadifformina in 140 mi di alcole metilico tecnico contenente lo 0,006%0 (p/v) di rosa bengala come fotosensibilizzatore. Aggiungere 5 mi di NaOH 2N e 1.5 mi di trietilfosfito ed erraggiare con una lampada a tungsteno da 300 W per circa un'ora, mantenendo nella soluzione un flusso costante di ossigeno e la temperatura a 20-25°C. Terminata la reazione, concentrare la soluzione a residuo sotto pressione ridotta, riprendere con cloroformio e filtrare su allumina neutra. Evaporare il solvente a secco, riprendere il residuo con una miscela MeOH/AcOH IM = I/I scaldando 20-30 minuti a 60°C. Raffreddare, alcalinizzare a pH 8.5-9 con ammonio idrossido concentrato ed estrarre con cloroformio. Riunire gli estratti organici, lavare con acqua, essiccare su sodio solfato anidro, filtrare e concentrare a residuo. Ricristallizzare da alcole metilico e/o da acetone.
Si ottengono 1 g ca. di Vincamina (resa 50%) e 0,4 g (circa) di 16-Epivincamina. Le caratteristiche chimico-fisiche dei prodotti ottenuti sono identiche a quelle dei composti di riferimento corrispondenti.
Esempio 2
Sciogliere 500 mg di Vincadifformina in 75 mi di alcole metilico contenente lo 0,0066%0 (p/v) di ematoporfirina come sensibilizzatore. Aggiungere 350 mi di trietilfosfito, 0,25 mi di NaOH 2N ed irraggiare con una lampada a tungsteno, mentre nella soluzione viene fatta passare una corrente di ossigeno (55-10 ^/ora) a 20°C - per 90' circa. Terminata la reazione, diluire con 75 mi di acqua contenente 10 mi di acido acetico glaciale e 1 g di sodio acetato tri-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
646166
idrato e scaldare all'ebollizione per 20'. Concentrare a metà volume la soluzione, alcalinizzare con NH40H ed estrarre con ACOEt-Lavare la fase organica con acqua, seccare su Na^C^ anidro, filtrare, concentrare a residuo sotto pressione ridotta. Ricristallizzare da alcole metilico e/o da acetone. Si ottengono 250 mg di vincamina pura (resa 47%) e 50 mg di 16 epivincamina pura (resa 9,5%).
Esempio 3
Come l'esempio 1, usando aria invece di ossigeno. In questo caso per il completamento della reazione, l'irraggiamento e l'immissione di aria vengono protratti per 120-150'. Le rese di Vincamina pura ed in 16 epivincamina pura sono analoghe a quelle dell'esempio 1.
Esempio 4
Sciogliere 500 mg di Vincadifformina in 75 mi di metanolo, contenente lo 0,066%0 di eosina come sensibilizzatore. Aggiungere 0,25 mi di NaOH 2N, 350 mi di (ETO) 3P ed irraggiare con una lampada a tungsteno, mantenendo nella soluzione un flusso di Ö2 pari a 5-10 f/ora per 60' a 20°C. Terminata la reazione, diluire a 300 mi con H20 contenente 10 mi di CH3 COOH e 1 g di CH3 COONa. 3H20 e scaldare a ricadere per 20 minuti.
Raffreddare ed elaborare secondo le modalità operative dell'esempio 1. Si ottengono:
230 mg di Vincamina (resa: 44%)
70 mg di epivincamina (resa: 13%).
Esempio 5
Come l'esempio 4, usando aria invece di ossigeno. Per il completamento della reazione, l'irraggiamento e l'immissione di aria vengono protratti per 120-150'.
Le rese di conversione in Vincamina pura ed in 16-epivincamina pura, sono analoghe a quelle dell'esempio 4.
Esempio 6
Sciogliere 1 g di Tabersonina in 150 mi di metanolo contenente lo 0,0066%0 (p/v) di rosa bengala come fotosensibilizzatore. Aggiungere 2 mi di NaOH 2N e 1,5 mi di trietil-5 fosfito ed irraggiare con una lampada a tungsteno da 300 W per circa 50 minuti, mantenendo nella soluzione un flusso costante di ossigeno pari a 5-10 //ora e la temperatura a 20°C. Terminata la reazione, concentrare la soluzione a residuo sotto pressione ridotta, riprendere con cloroformio io e filtrare su allumina neutra. Evaporare il solvente a secco, riprendere il residuo con 20 mi di AcOH glaciale e 2 g di AcONa. 3H20, aggiungere 150 mi di metanolo e diluire a 300 mi con acqua e scaldare a ricadere per 15 minuti. Raffreddare, alcalinizzare a pH 8,5-9 con ammonio idrossi-i5 do concentrato ed estrarre con cloroformio. Riunire gli estratti organici, lavare con acqua, essiccare su sodio solfato, filtrare e concentrare a residuo.
Ricristallizzare da metanolo. Si ottengono 600 mg di Aw-vincamina (resa = 57%) e 200 mg di A14-16-epivinca-20 mina (resa = 19%). Le caratteristiche chimico-fisiche dei prodotti ottenuti sono identiche a quelle dei composti di riferimento corrispondenti.
Esempio 7
25 Come l'esempio 6, usando aria invece di ossigeno. In questo caso, per il completamento della reazione, l'irraggiamento e l'immissione di aria vengono protratti per 120-150 minuti. Le rese in Aw-vincamina pura e in A"-16-epivincamina pura sono analoghe a quelle dell'esempio 6. » Da quanto precede risultano evidenti i vantaggi del procedimento oggetto della presente invenzione. Anzitutto tale procedimento si svolge in condizioni operative semplici, sia per le temperature ambientali che per la sorgente luminosa generata da lampade ad incandescenza. Inoltre con tale pro-35 cedimento si opera con reagenti chimici e con solventi che non sono aggressivi, instabili ed inquinanti. Infine i tempi complessivi del procedimento sono contenuti in due o tre ore, mentre le rese di conversione sono elevate.
v
Claims (10)
- 6461662RIVENDICAZIONI 1. Procedimento cosidetto sintetico parziale per la preparazione della Vincamina e di alcaloidi indolici correlati rappresentati dalla formula generale (I)in cui:a) quando X = Y = H, R' = -OH, R = -COOH3, (I) rappresenta la vincamina b) quando X = Y = H, R' = -COOCH3, R = -OH, (I) rappresenta la 16-epivincamina c) quando X + Y = doppio legame, R' = -OH, R = -COOH3, (I) rappresenta la A14-Vincamina d) quando X + Y = doppio legame, R' = COOH3, R = -OH, (I) rappresenta la A14-16-epivincamina caratterizzato dalla combinazione delle seguenti fasi: —. si impiega come substrato di partenza un composto di formula generale (II)in cui:e) quando X = Y = H, (II) rappresenta la vincadiffor-mina f) quando X + Y = doppio legame, (II) rappresenta la tabersonina— si prepara a tale mezzo di reazione il suddetto substrato con il quale il trialchilfosfito è presente in eccesso sul rapporto stechiometrico,— si addiziona a tale mezzo di reazione il suddetto substrato con il quale il trialchilfosfito è presente in eccesso sul rapporto stechiometrico,— si assoggetta la miscela di reazione così formata ad una insufflazione di ossigeno gassoso in condizioni di temperatura e di pressione pressoché ambientali e contemporaneamente si sottopone detta miscela, allo scopo di attivare m situ l'ossigeno, ad irraggiamento da sorgente luminosa, per una durata di non più di centocinquanta minuti, ottenendosi così l'ossidazione del supporto e successiva riduzione,— si acidifica, si alcalinizza e si estrae la miscela di reazione così trattata,— ed infine, dal residuo di estrazione si separano i singoli prodotti (I) allo stato puro.
- 2. Procedimento come alla rivendicazione 1, per la preparazione della vincamina (I-a) come prodotto principale e della 16-epivincamina (I-b) come prodotto secondario, caratterizzato dal fatto che come substrato di partenza si impiega la vincadifformina (Il-e).
- 3. Procedimento come alla rivendicatone 1, per la preparazione della A14-vincamina (I-c) come prodotto principale e della A14-16-epivincamina (I-d) come prodotto secondario, caratterizzato dal fatto che come substrato di parten-5 za si impiega la tarbersonina (H-f).
- 4. Procedimento come alla rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che come solvente si impiega il metanolo,
- 5. Procedimento come alla rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che come riducente si impiega il trietilfosfito,10 in rapporto stechiometrico da 1,1 a 1,5 rispetto al substrato.
- 6. Procedimento come alla rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che nel mezzo di reazione l'agente fotosensibilizzante è presente in quantità compresa tra lo 0,006%0e lo 0,1% (p/v) rispetto al mezzo di reazione.15 7. Procedimento come alla rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che come fotosensibilizzante viene usato un composto scelto fra il sale disodico della 2', 4', 5', 7' tetra-bromofluoresceina (eosina-y), l'acido 7,12 - bis - (1-idrossi-etil) - 3,8, 13,17 - tetrametil 21H, 23H - porfin 2,18 - dipro->0 panoico (ematoporfirina) ed il sale bisodico della 3', 6' - dicloro 2, 4, 5, 7 - tetraidofluoresceina (rosa bengala).
- 8. Procedimento come alla rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che nel mezzo di reazione l'agente fotosensibilizzante viene stabilizzato per addizione di una base del ti-25 po sodio idrossido o sodio carbonato.
- 9. Procedimento come alla rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la miscela di reazione viene sottoposta ad una insufflazione di ossigeno pari a 5-10 litri/ora in condizioni di temperatura e di pressione ambientali per la durata30 di 30 a 90 minuti e nel contempo viene assoggettato ad irraggiamento luminoso da lampada ad incandescenza.
- 10. Procedimento come alla rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la miscela di reazione viene sottoposta ad una insufflazione di aria pari a 5-10 litri/ora per 60-15035 minuti in condizioni di temperatura e di pressione pressoché ambientali e nel contempo viene assogettata ad un irraggiamento luminoso da lampada ad incandescenza.
- 11. Procedimento come alla rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che alla fine del procedimento i singoli pro-40 dotti (I) puri vengono ottenuti sottoponendo il residuo di estrazione a cristallizzazione frazionata o a cromatografia su colonna.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUE | Assignment |
Owner name: NUOVA LINNEA S.A. |
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| PFA | Name/firm changed |
Owner name: NUOVA LINNEA S.A. TRANSFER- LINNEA SA |
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| PL | Patent ceased |